技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物提取
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及用于治療經(jīng)前期綜合征的藥物制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：經(jīng)前期綜合征(PremenstrualSyndrome，PMS)是指婦女在月經(jīng)周期的后期表現(xiàn)出的一系列生理和情感方面的不適癥狀，癥狀與精神和內(nèi)科疾病無關(guān)，并在卵泡期緩解，在月經(jīng)來潮后自行恢復(fù)到?jīng)]有任何癥狀狀態(tài)。其主要表現(xiàn)有煩躁易怒、失眠、緊張、壓抑以及頭痛、乳房脹痛、顏面浮腫等一系列的癥狀，嚴(yán)重者可影響婦女的正常生活。從經(jīng)前期綜合征的臨床癥狀看，該病是育齡婦女發(fā)病率較高的疾病之一。同時，經(jīng)前期綜合征是一種生理和社會心理等綜合因素導(dǎo)致的一種婦女疾病。目前嚴(yán)重經(jīng)前期綜合征經(jīng)前期癥狀的定義并不一致。但在最近的研究中，這一診斷標(biāo)準(zhǔn)已基本得到統(tǒng)一，并已用于診斷這一系列具有多種表現(xiàn)的嚴(yán)重的經(jīng)前期癥狀(經(jīng)前期煩躁不安精神障礙)---以至少5種癥狀為基礎(chǔ)，同時包括4種核心心理癥狀之一(出自包含17種生理、心理癥狀的表格。這17種癥狀是：抑郁、無助和負(fù)罪感、焦慮/壓力大、情緒不穩(wěn)、易怒/持續(xù)憤怒、興趣降低、注意力不集中、疲勞、食欲亢進(jìn)、睡眠障礙、無自控力或易受打擊、協(xié)助能力差、頭痛、疼痛、水腫/體重增加、抽搐、乳房脹痛)并在經(jīng)前期加重，月經(jīng)后減輕或消失等。經(jīng)前安主要有柴胡、枳殼、合歡皮、郁金、香附、青皮、路路通、橘核、當(dāng)歸、白芍、川芎、茯苓、大腹皮、甘草等原料制備而成，是治療經(jīng)前期緊張癥的有效藥物；產(chǎn)品為薄膜衣片，除去包衣顯棕褐色；氣芳香，味苦、微辛。功能主治：舒肝理氣，活血通絡(luò)。用于婦女經(jīng)前期緊張癥、中醫(yī)辨證屬于肝郁氣滯者，癥見經(jīng)前情緒激動，煩燥易怒，情緒低落，憂郁，乳房脹痛，胸脅脹痛，少腹痛或頭痛，或有不同程度水腫，經(jīng)量或多或少，色暗，舌質(zhì)暗，脈弦。經(jīng)前安片的批準(zhǔn)日期是2010-3-26，生產(chǎn)單位是山東翔宇健康制藥有限公司，是本發(fā)明的申請人。申請人前期的經(jīng)前安相關(guān)發(fā)明專利“經(jīng)前安片制備工藝及其檢測方法”，通過添加原料藥，提高了藥效，但是存在組方復(fù)雜，原料成本較高等缺陷。申請人在制藥過程中發(fā)現(xiàn)，該藥物原料提取方法相對單一，對多種原料采用相同提取工藝，存在有效成分流失的缺陷；而且對已知藥物進(jìn)行配方和工藝改進(jìn)，可以節(jié)省企業(yè)前期的研發(fā)成本，是近年來企業(yè)研究的熱點。技術(shù)實現(xiàn)要素：為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提出用于治療經(jīng)前期綜合征的藥物制劑，其節(jié)省了原料，藥效好，優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。本發(fā)明還公開了上述藥物制劑的制備方法。本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案來實現(xiàn)的：用于治療經(jīng)前期綜合征的藥物制劑，其由如下重量的原料制備而得：柴胡320g枳殼320g合歡皮320g郁金320g香附320g青皮240g路路通280g橘核240g當(dāng)歸320g白芍320g川芎240g茯苓240g大腹皮240g甘草120g。具體地，所述制備方法包括如下步驟：步驟1）將柴胡和枳殼在粉碎機(jī)中粉碎，過100目篩，然后鋪成3mm厚度的平層，置于紫外線下照射45min，收集粉末置于容器中，再添加兩倍重量的70%（v/v）的乙醇，加熱至40℃，然后300rpm攪拌提?。混o置12小時，過濾，收集濾液，然后低溫旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收乙醇，再冷凍干燥，即得柴胡枳殼提取物；步驟2）將郁金、香附、青皮、當(dāng)歸以及川芎混合，用蒸餾法提取揮發(fā)油，藥渣備用，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精制成包合物，備用；將上述藥渣加8倍重量水煎煮2次，第一次1小時，第二次0.5小時，合并煎煮液，濾過，收集濾液A；將剩余原料混合，加水煎煮2次，第一次加10倍重量水煎煮2小時，第二次加8倍重量水煎煮1小時，合并煎煮液，濾過，收集濾液B；合并濾液A和濾液B，減壓濃縮至密度為1.20-1.25g/mL的浸膏，放冷，加入乙醇，使含醇量為55%（v/v），靜置24小時，濾過，沉淀用55%（v/v）乙醇洗滌，濾過，合并濾液，回收乙醇減壓濃縮至密度為1.20-1.25g/mL的浸膏，噴霧干燥得到粉末；步驟3）往步驟2）所得粉末中加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物和柴胡枳殼提取物，混勻，制成顆粒，干燥，加輔料羧甲基淀粉，硬脂酸鎂適量，混勻，壓成1000片，包薄膜衣，即得。優(yōu)選地，所述紫外線的強(qiáng)度為2000uW/cm2。優(yōu)選地，所述攪拌提取的參數(shù)為：攪拌提取過程中控制微波功率為500W，提取時間為90min。本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)的特點主要包括但是不限于以下幾個方面：本發(fā)明動物試驗提示本發(fā)明的制劑具備較好的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜功能，柴胡和枳殼原料使用量減少，并且效果優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)，無毒性，可進(jìn)行進(jìn)一步臨床試驗研究；本發(fā)明制備方法簡單可行，對不同的中藥成分采用不同技術(shù)進(jìn)行處理，提高了各原料有效成分的浸出，增加了藥效，減少了原料浪費；柴胡皂苷和柴胡多糖是柴胡中的主要有效成分，提取通常采用水提醇沉法，提取分離時柴胡皂苷易發(fā)生化學(xué)變化，而且導(dǎo)致柴胡多糖成分浸出率低；枳殼提取時，采用煎煮的方式，容易導(dǎo)致酮類物質(zhì)的分解；本發(fā)明采用較小的粒徑能夠提高柴胡枳殼有效組分的浸出率，采用紫外照射配合微波醇提的方式可獲得更高的提取率，避免了成分的流失和原料浪費。具體實施方式為了使本
技術(shù)領(lǐng)域：
的人員更好地理解本申請中的技術(shù)方案，下面將結(jié)合本申請具體實施例，對本發(fā)明進(jìn)行更加清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本申請一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本申請中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都應(yīng)當(dāng)屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。實施例1用于治療經(jīng)前期綜合征的藥物制劑，其由如下重量的原料制備而得：柴胡320g枳殼320g合歡皮320g郁金320g香附320g青皮240g路路通280g橘核240g當(dāng)歸320g白芍320g川芎240g茯苓240g大腹皮240g甘草120g；上述藥物制劑的制備方法包括如下步驟：將柴胡和枳殼在粉碎機(jī)中粉碎，過100目篩，然后鋪成3mm厚度的平層，置于強(qiáng)度為2000uW/cm2的紫外線下照射45min，收集粉末置于容器中，再添加兩倍重量的70%（v/v）的乙醇，加熱至40℃，然后300rpm攪拌提取，提取過程中控制微波功率為500W，提取時間為90min；靜置12小時，過濾，收集濾液，然后低溫旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收乙醇，再冷凍干燥，即得柴胡枳殼提取物；吸光度法檢測柴胡多糖總得率為6.61%，HPLC法測得柴胡皂苷總得率為5.39%，枳殼新橙皮苷和柚皮苷的總得率為13.2%；將郁金、香附、青皮、當(dāng)歸以及川芎混合，用蒸餾法提取揮發(fā)油，藥渣備用，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精制成包合物，備用；將上述藥渣加8倍重量水煎煮2次，第一次1小時，第二次0.5小時，合并煎液，濾過，收集濾液A；將剩余原料（合歡皮、路路通、橘核、白芍、茯苓、大腹皮、甘草）混合，加水煎煮2次，第一次加10倍重量水煎煮2小時，第二次加8倍重量水煎煮1小時，合并煎煮液，濾過，收集濾液B；合并濾液A和濾液B，減壓濃縮至密度為1.20-1.25g/mL的浸膏，放冷，加入乙醇，使含醇量為55%（v/v），靜置24小時，濾過，沉淀用55%（v/v）乙醇洗滌，濾過，合并濾液，回收乙醇減壓濃縮至密度為1.20-1.25g/mL的浸膏，噴霧干燥，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物和柴胡枳殼提取物，混勻，制成顆粒，干燥，加輔料羧甲基淀粉，硬脂酸鎂適量，混勻，壓成1000片，包薄膜衣，即得。上述制備方法制備的片劑為薄膜衣片，除去包衣顯棕褐色；氣芳香，味苦、微辛?！疽?guī)格】每片重0.37g（薄膜衣片）【貯藏】密閉，置陰涼干燥處。實施例2動物毒性試驗健康昆明品系小鼠40只，雌雄各半，體重為19.8±2.2g，將40只小鼠隨機(jī)分為兩組，每組雌雄各半，其中20只為對照組，灌以常水；另外20只小鼠給予實施例1制備的制劑，劑量為200mg/kg，每天三次，應(yīng)用小鼠進(jìn)行毒性實驗表明：與對照組比較，給藥后小鼠未見明顯差異，實驗連續(xù)觀察三周，小鼠全身狀況、攝食、飲水、體重增長均正常。給藥當(dāng)天及給藥后三周內(nèi)，未見動物死亡，提示該藥毒性低，臨床用藥安全。實施例3一、鎮(zhèn)痛試驗：選擇雌性昆明小鼠60只，體重范圍為20.2±2.3g，健康無病，本公司實驗動物中心飼養(yǎng)。隨機(jī)分為3組，分別為生理鹽水組、實施例1組（實施例1制備的制劑）、對照組(經(jīng)前安片，0.37g/片，山東翔宇健康制藥有限公司)；每天給藥兩次，每次劑量為200mg/kg(實施例1組和對照組分別給予藥物，生理鹽水組給予同等重量的生理鹽水)，連續(xù)灌胃給藥3天，于末次灌胃給藥1小時后，腹腔注射0.6％冰乙酸0.2ml/只，觀察30min內(nèi)小鼠扭體次數(shù)，結(jié)果見表1。表1組別小鼠數(shù)目30min內(nèi)扭體次數(shù)生理鹽水組2034.2±13.9對照組208.4±2.7實施例1組207.3±1.9二、鎮(zhèn)靜試驗：選擇雌性昆明小鼠60只，體重范圍為20.4±2.1g，健康無病，本公司實驗動物中心飼養(yǎng)。隨機(jī)分為3組，分別為生理鹽水組、實施例1組（實施例1制備的制劑）、對照組(經(jīng)前安片，0.37g/片，山東翔宇健康制藥有限公司)；每天給藥兩次，每次劑量為200mg/kg(實施例1組和對照組分別給予藥物，生理鹽水組給予同等重量的生理鹽水)，連續(xù)灌胃給藥3天，于末次灌胃給藥30min后，分別對小鼠腹腔注射戊巴比妥鈉50mg/kg。以翻轉(zhuǎn)反射消失及恢復(fù)為睡眠指標(biāo)，記錄小鼠注射后的睡眠時間。具體結(jié)果見表2：表2組別小鼠數(shù)目睡眠時間（min）生理鹽水組2053.4±22.1對照組2076.7±25.3實施例1組2080.9±18.5以上列舉的僅是本發(fā)明的最佳具體實施例。顯然，本發(fā)明不限于以上實施例，還可以有許多變形。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能從本發(fā)明公開的內(nèi)容直接導(dǎo)出或聯(lián)想到的所有變形，均應(yīng)認(rèn)為是本發(fā)明的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3