本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種緩釋藥物及其制備方法，尤其涉及使用該方法制備的美他沙酮片及齊留通緩釋片。

背景技術(shù)：

隨著藥學(xué)科學(xué)和藥物制劑技術(shù)的發(fā)展，人們認(rèn)識(shí)到控制口服固體制劑的釋放速率是非常重要的，合適的藥物釋放速率既能達(dá)到理想的治療效果，又能減少副作用的發(fā)生。在實(shí)際應(yīng)用中，為了達(dá)到控制藥物釋放的目的，往往需要使用較多的控制藥物釋放的輔料，然而大量輔料的使用必然導(dǎo)致最終制劑的重量和體積較大，對(duì)于劑量比較大的藥物(例如活性成分含量在500毫克/片以上的藥物)，其最終制劑的體積就更加難以吞咽，給患者的服藥帶來(lái)了不便。根據(jù)美國(guó)FDA的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，美國(guó)有1600萬(wàn)人有吞咽困難，在這其中，有8％的人發(fā)生過(guò)由于制劑太大難以吞咽而沒(méi)有嚴(yán)格按醫(yī)囑服用藥物的情況，更有4％的人由于無(wú)法咽下某種制劑而放棄了使用該種制劑進(jìn)行治療。因此對(duì)于劑量較大的藥物，如何控制輔料的用量，使其既能達(dá)到良好的控制釋放的效果，又具有盡量小的制劑體積，是一個(gè)非常有實(shí)際意義的課題。本發(fā)明的目的之一就是提供一種控制口服固體藥物制劑釋放速率的方法，該方法以少量的輔料即可達(dá)到理想的控制釋放效果。

美他沙酮是一種中樞性肌肉松馳藥，可阻斷脊髓多突觸通路，具有鎮(zhèn)靜作用，也具有抗膽堿和解熱鎮(zhèn)痛作用。臨床上主要用于輔助休息、物理治療和緩解急性骨骼肌疼痛導(dǎo)致的不適等。當(dāng)前在市場(chǎng)上銷售的美他沙酮制劑主要為800mg規(guī)格的片劑，原研制劑由美國(guó)King Pharmaceutial公司生產(chǎn)，商品名為

口服固體片劑從藥物釋放的快慢上通常分為普通制劑和緩釋制劑，普通制劑一般在45分鐘內(nèi)崩解并釋放完全，而緩釋制劑釋放時(shí)間達(dá)幾個(gè)小時(shí)以上。美他沙酮片雖然在藥品分類中被歸類為普通制劑，但是其釋放行為卻更多的具有緩釋制劑的特征。例如美國(guó)藥典規(guī)定，美他沙酮片劑的釋放標(biāo)準(zhǔn)為在槳法100轉(zhuǎn)/分鐘、900毫升含有0.5％的月桂基硫酸鈉(SLS)溶液為溶出介質(zhì)、37攝氏度的條件下，60分鐘內(nèi)的釋放量不少于標(biāo)示量的60％。以上的釋放度方法中，槳法100轉(zhuǎn)的條件是非常劇烈的，并且釋放標(biāo)準(zhǔn)(60％)也比通常的普通制劑終點(diǎn)釋放標(biāo)準(zhǔn)80％低很多。如果將以上條件中的槳速降低至常用的50轉(zhuǎn)/分鐘而其他條件不變的話，則美他沙酮片達(dá)到80％以上的釋放需要超過(guò)4個(gè)小時(shí)，由此可見，美他沙酮片實(shí)際上的釋放行為具有明顯的緩釋特征。

齊留通是一種白三烯抑制劑，用于預(yù)防和治療哮喘的藥物。市場(chǎng)上銷售的齊留緩釋制劑是由CHIESI USA INC公司生產(chǎn)的商品名為Zyflo CR的片劑，其緩釋效果達(dá)到12個(gè)小時(shí)。由于齊留通的劑量為600mg/片，導(dǎo)致其緩釋片劑體積很大，難于吞咽。因此本發(fā)明的另一個(gè)目的是制備一種齊留通緩釋片劑，并且該片劑僅使用很少的輔料即可達(dá)到理想的緩慢釋放效果。

CN104434844 A公開了一種非洛地平琥珀酸美托洛爾緩釋片及其制備方法，非洛地平緩釋顆粒即采取藥物與羥丙甲纖維素K100M共同制粒的方法制備緩釋顆粒。傳統(tǒng)的濕法制粒方法中，為了達(dá)到控制藥物釋放速率的效果，均使用具有較大粘度的水溶性高分子材料(例如：羥丙甲纖維素，聚維酮，海藻酸鈉，聚氧乙烯等)與藥物一起進(jìn)行制粒，由于水溶性高分子材料的存在，其較高的粘度減緩了顆粒崩解的速率，因此可以達(dá)到延緩藥物釋放的效果。但是該方法的局限性在于所制得的顆粒自身所能達(dá)到的緩釋效果有限，隨著水溶性高分子材料的溶解，顆粒逐漸崩解，藥物也就隨之溶解而釋放出來(lái)，若要達(dá)到較好的緩釋效果，則需要大大增加緩釋高分子材料的用量，導(dǎo)致制劑的體積增大。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種緩釋藥物及其制備方法，該藥物可控制藥物的釋放時(shí)間，可降低輔料的用量，減小藥物的體積，更加易于吞咽。

為達(dá)到此發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

第一方面，本發(fā)明提供一種緩釋藥物，所述緩釋藥物包括水不溶性材料。

本發(fā)明中，使用水難溶性材料的溶液作為粘合劑制備含藥緩釋顆粒，該顆粒在干燥后會(huì)在內(nèi)部形成水不溶性材料結(jié)成的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，從而使該顆粒在釋放過(guò)程中基本不崩解，進(jìn)而控制藥物釋放速率。

優(yōu)選地，所述緩釋藥物還包括溶解所述水不溶性材料的有機(jī)溶劑。

本發(fā)明中，所述有機(jī)溶劑的作用是將水難溶性的材料溶解，從而可以均勻的分散并粘合藥物及其他輔料，起到控釋藥物釋放的作用。

優(yōu)選地，所述水不溶性材料為醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂或聚醋酸乙烯酯中的任意一種或至少兩種的組合。

優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙二醇、二氯甲烷、丙酮或氯仿中的任意一種或至少兩種的組合。

第二方面，本發(fā)明提供一種如第一方面所述的緩釋藥物的制備方法，包括如下步驟：

(1)配制水不溶性材料的粘合劑溶液；

(2)將治療劑量的活性藥物或活性藥物與內(nèi)加輔料的混合物與步驟(1)中所配制的粘合劑溶液進(jìn)行制粒，再進(jìn)行干燥和整粒，從而獲得含藥顆粒。

本發(fā)明所公開的制粒方法，既可以使用普通的濕法制粒機(jī)進(jìn)行制粒，也可以采取流化床進(jìn)行制粒。

優(yōu)選地，所述方法還包括將制備得到的含藥顆粒與外加輔料混合后壓制成片劑。

優(yōu)選地，所述方法還包括將制備得到的含藥顆粒與外加輔料進(jìn)行填裝制成膠囊劑。

優(yōu)選地，所述活性藥物為美他沙酮和/或齊留通。

優(yōu)選地，所述輔料為賦形劑、稀釋劑、載體、調(diào)味劑、粘合劑和填充劑中的任意一種或至少兩種的組合。

第三方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包含如第一方面所述的緩釋藥物。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

(1)本發(fā)明造性的采取了水難溶性的材料的溶液對(duì)原料藥及內(nèi)加輔料進(jìn)行制粒，使得水難溶性材料在制粒過(guò)程中將藥物(或藥物與輔料的混合物)粘合在一起，并在顆粒內(nèi)部形成了不溶性材料結(jié)成的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，在釋放過(guò)程中，由于該三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)不會(huì)溶解，因此客觀上限制了顆粒的崩解，因此達(dá)到了良好的控制藥物釋放的效果；

(2)本發(fā)明的方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，在達(dá)到相同的控制藥物釋放效果的前提下，輔料的使用量至少可以降低10-20％，甚至可以降低50％以上，因此最終制劑的體積明顯減小，更加易于吞咽。

附圖說(shuō)明

圖1本發(fā)明美他沙酮片的釋放曲線；

圖2本發(fā)明齊留通緩釋片的釋放曲線。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)具體實(shí)施方式來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明了，所述實(shí)施例僅僅是幫助理解本發(fā)明，不應(yīng)視為對(duì)本發(fā)明的具體限制。

下述實(shí)施例中所使用的實(shí)驗(yàn)方法如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法。

下述實(shí)施例中所用的材料、試劑等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑得到。

實(shí)施例1美他沙酮片的制備

(1)按照表1中的組分與用量，首先將乙基纖維素與95％的乙醇配制成溶液；

(2)將美他沙酮原料藥與含藥顆粒部分的微晶纖維素加入濕法制粒機(jī)中，在攪拌槳轉(zhuǎn)速75轉(zhuǎn)/分鐘、切刀轉(zhuǎn)速500轉(zhuǎn)/分鐘的條件下混合3分鐘；

(3)將濕法制粒機(jī)的攪拌槳轉(zhuǎn)速不變(仍為75轉(zhuǎn)/分鐘)，切刀轉(zhuǎn)速提高至1000轉(zhuǎn)/分鐘，并將乙基纖維素溶液緩慢加入到濕法制粒機(jī)中，加入過(guò)程大約持續(xù)2分鐘；

(4)將步驟(3)中的濕顆粒過(guò)Quadro Comil濕整粒，然后以流化床進(jìn)行干燥，進(jìn)風(fēng)溫度45℃，風(fēng)機(jī)頻率20赫茲，每隔5分鐘取樣測(cè)定干燥失重，直至干燥失重值小于1％后停止干燥，再以Quadro Comil進(jìn)行粉碎并過(guò)20目篩；

(5)將制得的顆粒與外加輔料(微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮與淀粉)在25轉(zhuǎn)/分鐘下混合10分鐘，再加入硬脂酸鎂在25轉(zhuǎn)/分鐘下混合1分鐘；

(6)將步驟(5)中的顆粒以19×7.9mm的膠囊形沖壓制成每片含美他沙酮800mg的片劑既得。

表1

美他沙酮片的釋放曲線如圖1所示，從圖1可以看出在槳法100轉(zhuǎn)/分鐘的劇烈條件下，該美他沙酮片劑仍然能夠緩慢釋放藥物達(dá)到120分鐘，顯示出良好的緩釋效果。

實(shí)驗(yàn)例2齊留通緩釋片的制備

(1)按照表2中的組分與用量，首先將聚醋酸乙烯酯與無(wú)水乙醇配制成溶液，然后將異丙醇加入到該溶液中混勻；

(2)將齊留通原料藥加工作體積約1升的剪切制粒機(jī)中，開啟切刀并將步驟(1)中制得的粘合劑溶液緩慢加入到濕法制粒機(jī)中，加入過(guò)程大約持續(xù)1分鐘；

(3)將步驟(2)中的濕顆粒過(guò)Quadro Comil濕整粒，然后以流化床進(jìn)行干燥，進(jìn)風(fēng)溫度50℃，風(fēng)機(jī)頻率10赫茲，每隔5分鐘取樣測(cè)定干燥失重，直至干燥失重值小于1％后停止干燥，再以Quadro Comil進(jìn)行粉碎并過(guò)20目篩；

(4)將制得的顆粒與外加輔料(羥丙甲纖維素、微晶纖維素及羥丙基纖維素)在25轉(zhuǎn)/分鐘下混合10分鐘，再加入硬脂酸在25轉(zhuǎn)/分鐘下混合1分鐘，以17×8.5mm的橢圓形沖壓制成每片含齊留通600mg的片劑既得。

表2

齊留通緩釋片的釋放曲線如圖2所示，從圖2可以看出，在槳法75轉(zhuǎn)的相對(duì)較為劇烈的條件下，所制備的齊留通緩釋片可以緩慢釋放藥物達(dá)12個(gè)小時(shí)，顯示出優(yōu)異的緩釋性能。

申請(qǐng)人聲明，本發(fā)明通過(guò)上述實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的工藝方法，但本發(fā)明并不局限于上述工藝步驟，即不意味著本發(fā)明必須依賴上述工藝步驟才能實(shí)施。所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該明了，對(duì)本發(fā)明的任何改進(jìn)，對(duì)本發(fā)明所選用原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍和公開范圍之內(nèi)。