本發(fā)明屬于中藥技術(shù)應(yīng)用領(lǐng)域，具體涉及一種肉桂提取物及制備方法及其在帕金森病治療中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

帕金森?。≒D）又名震顫麻痹，是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一。流行病學(xué)顯示，患病率為15～328/10萬人口，>65歲人群約1%；發(fā)病率為10～21/10萬人口/年。PD病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與社會(huì)因素、藥物因素、患者因素等有關(guān)。PD病理改變?yōu)椋褐心X黑質(zhì)致密部藍(lán)斑神經(jīng)元色素脫失，黑質(zhì)色素變淡及出現(xiàn)路易小體。PD神經(jīng)生化改變?yōu)椋褐心X黑質(zhì)致密部藍(lán)斑神經(jīng)元脫失致上述部位及其神經(jīng)末梢處多巴胺（DA）減少，（DA減少≥70%時(shí)產(chǎn)生PD臨床表現(xiàn)），而黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)中與DA功能拮抗的乙酰膽堿（ACH）作用相對(duì)亢進(jìn)，DA與ACH平衡失調(diào)。

帕金森病最常見的臨床癥狀有三種：震顫、僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩，在疾病的早期一般不容易被發(fā)現(xiàn)，但臨床上如果出現(xiàn)精細(xì)活動(dòng)下降，比如包餃子是捏不上皮，吃飯時(shí)筷子老拿不穩(wěn)，甚至有些人早期出現(xiàn)嗅覺下降等癥狀。目前，帕金森病的治療要采用綜合治療的手段，主要包括藥物治療、手術(shù)治療、康復(fù)治療、神經(jīng)心理治療等。但現(xiàn)有的醫(yī)療技術(shù)暫不能根治帕金森病。對(duì)患者的治療，主要從減輕病痛、延緩疾病發(fā)展，提高患者的生活質(zhì)量著手。因此治療的重點(diǎn)之一只能是采用以運(yùn)動(dòng)療法為主的綜合康復(fù)治療，改善患者功能，提高生活質(zhì)量。

肉桂（拉丁學(xué)名：Cinnamomum cassia Presl），為樟科植物肉桂的干燥樹皮。樹皮芳香，可作香料，亦是一種名貴中藥。具有補(bǔ)元陽，暖脾胃，除積冷，通血脈等功效。能夠治命門火衰，肢冷脈微，亡陽虛脫，腹痛泄瀉，寒疝奔豚，腰膝冷痛，經(jīng)閉癥瘕，陰疽，流注，及虛陽浮越，上熱下寒。發(fā)明人在對(duì)肉桂及其提取物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)肉桂及其提取物對(duì)改善帕金森病的臨床癥狀具有顯著作用，采用肉桂尤其是其提取物對(duì)減輕病痛、提高患者生活質(zhì)量具有顯著效果。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
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本發(fā)明公開一種肉桂提取物及制備方法及其在帕金森病治療中的應(yīng)用，首先是對(duì)肉桂進(jìn)行熱水浸提，得到肉桂提取物。其對(duì)改善帕金森病的臨床癥狀具有顯著作用，采用肉桂尤其是其提取物對(duì)減輕病痛、提高患者生活質(zhì)量具有顯著效果。

本發(fā)明一種肉桂提取物，包括如下質(zhì)量組分組成肉桂多酚30-60Wt％，肉桂多糖含量 20-40 Wt％，及肉桂醛0.1-5Wt%，肉桂酸0.01-1Wt%，肉桂醇0.01-1Wt%，香豆素0.01-1Wt%，余量為肉桂纖維。

本發(fā)明的另一目的是一種肉桂提取物的制備方法，以肉桂為原料，浸提過程為（1）選將肉桂原料粉碎至20-100目，得粉碎肉桂；（2）向粉碎肉桂中加水，制成粉碎肉桂水溶液，（3）將粉碎肉桂水溶液加熱，保溫1-5小時(shí)；（4）離心或過濾分離，收集上清液，為原濾液；（5）將原濾液經(jīng)減壓濃縮，得濃縮濾液；將濃縮濾液經(jīng)干燥得肉桂提取物。

本發(fā)明所述一種肉桂提取物的制備方法，優(yōu)選2）所述加水為去離子水，控制加入去離子水的量為肉桂質(zhì)量的8-20倍，制成粉碎肉桂水溶液，3）控制加熱溫度為40-90℃。

優(yōu)選所述一種肉桂提取物的制備方法，其5）所述減壓濃縮，控制將原濾液濃縮至原濾液重量的1/8-1/12，得濃縮濾液，所述干燥是將濃縮濾液經(jīng)真空干燥、熱風(fēng)干燥或噴霧干燥得肉桂提取物。

所述一種肉桂提取物的制備方法，1）所述將肉桂粉碎是將肉桂粉碎至60-100目得粉碎肉桂。

本發(fā)明另一目的是一種肉桂提取物及其制劑在帕金森病治療中的應(yīng)用或肉桂提取物及其制劑和中草藥物在帕金森病治療中的應(yīng)用。

本發(fā)明所述中草藥物優(yōu)選為黃芪，黨參，制首烏，枸杞，丹參，熟地，按相同的質(zhì)量比混合制成。

優(yōu)選是控制所述中草藥物每一組分的質(zhì)量分別為10-20。

本發(fā)明優(yōu)選是所述帕金森病治療中起到改善下列癥狀或病理特征中的一種或多種 ：

（1）震顫，

（2）僵直，

（3）運(yùn)動(dòng)遲緩，

（4）中腦黑質(zhì)致密部藍(lán)斑神經(jīng)元色素脫失，

（5）黑質(zhì)色素變淡及出現(xiàn)路易小體，

（6）神經(jīng)末梢處多巴胺（DA）減少。

本發(fā)明一種肉桂提取物，包括如下質(zhì)量組分肉桂多酚30-65Wt％，肉桂多糖含量 20-45 Wt％，及肉桂醛0.1-5Wt%、肉桂酸0.01-1Wt%、肉桂醇0.01-1Wt%、香豆素0.01-1Wt%組分，余量為肉桂纖維。本發(fā)明所述肉桂提取物中還包括香豆酸0.01-0.5Wt%。其單獨(dú)的使用或與中草藥制劑一同使用可用于對(duì)帕金森病治療中的應(yīng)用，所述的中草藥制劑是將上述各組分的黃芪，黨參，制首烏，枸杞，丹參，熟地等各10-20質(zhì)量份制成藥劑學(xué)上的制劑如制成水劑，制水劑按中草藥通用制水劑方法進(jìn)行制備，用法與用量按現(xiàn)有的中草藥水劑方法同。制成的中草藥水劑與肉桂提取物一同使用用于防治帕金森病治療效果更佳。

上述肉桂提取物及其制劑可應(yīng)用在治療帕金森病防治中，本發(fā)明所述制劑為藥劑學(xué)上的制劑，其經(jīng)適當(dāng)方法制成藥劑學(xué)上的片劑、膠囊劑、散劑、丸劑等劑型。

本發(fā)明的肉桂提取物是以肉桂為原料，浸提過程為（1）選將肉桂原料粉碎至20-100目，得粉碎肉桂；（2）向粉碎肉桂中加入占粉碎肉桂8-20倍重量的水；所述水為去離子水，制成粉碎肉桂水溶液，（3）將粉碎肉桂水溶液加熱到40-90℃，保溫1-5小時(shí)；（4）離心或過濾分離，收集上清液，為原濾液；（5）將原濾液經(jīng)減壓濃縮至原濾液重量的1/8-1/12，得濃縮濾液；（6）將濃縮濾液經(jīng)真空干燥、熱風(fēng)干燥或噴霧干燥得肉桂提取物。 肉桂提取物經(jīng)適當(dāng)方法制成片劑、膠囊劑、散劑、丸劑等劑型。

本發(fā)明所述的肉桂提取物可用于帕金森病的預(yù)防及治療，可改善下列癥狀或病理中的一種或多種 ：

（1）震顫

（2）僵直

（3）運(yùn)動(dòng)遲緩

（4）中腦黑質(zhì)致密部藍(lán)斑神經(jīng)元色素脫失

（5）黑質(zhì)色素變淡及出現(xiàn)路易小體

（6）神經(jīng)末梢處多巴胺（DA）減少

下面是利用本發(fā)明肉桂提取物或和中草藥物一同用于帕金森病的預(yù)防及治療應(yīng)用情況說明如下。

臨床療效總結(jié) ：

一般性資料 ：一種肉桂提取物應(yīng)用于臨床觀察病例41 例，年齡 52 - 75 歲，平均年齡64歲，其中男 28 例，女 13 例。 病程 3 個(gè)月-6 年。對(duì)照組38 例，年齡 53 - 74 歲，平均年齡65歲，其中男 25 例，女 13 例。 病程 6 個(gè)月-6 年。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)遲緩，并且至少存在靜止性震顫或強(qiáng)直這兩項(xiàng)主征的一項(xiàng)。對(duì)所有核心主征的檢查必須按照 MDS-統(tǒng)一帕金森病評(píng)估量表（MDS-UPDRS）中所描述的方法進(jìn)行。

一旦明確診斷為帕金森綜合征，按照以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷：

臨床確診帕金森病（PD）需要具備：

1. 不符合絕對(duì)排除標(biāo)準(zhǔn)

2. 至少兩條支持性標(biāo)準(zhǔn)，且

3. 沒有警示征象（red flags）

診斷為很可能 PD 需要具備：

1. 不符合絕對(duì)排除標(biāo)準(zhǔn)；

2. 如果出現(xiàn)警示征象（red flags）需要通過支持性標(biāo)準(zhǔn)來抵消：

如果出現(xiàn) 1 條警示征象，必須需要至少 1 條支持性標(biāo)準(zhǔn)

如果出現(xiàn) 2 條警示征象，必須需要至少 2 條支持性標(biāo)準(zhǔn)

注：該分類下不允許出現(xiàn)超過 2 條警示征象。

對(duì)上述幾個(gè)名詞的解釋：

1. 支持性標(biāo)準(zhǔn)

（1）對(duì)多巴胺能藥物治療具有明確且顯著的有效應(yīng)答。在初始治療期間，患者的功能恢復(fù)正?；蚪咏Ｋ?。在沒有明確記錄的情況下，初始治療顯著應(yīng)答可分為以下兩種情況：

a. 藥物劑量增加時(shí)癥狀顯著改善，減少時(shí)癥狀顯著加重；不包括輕微的改變。以上改變通過客觀評(píng)分（治療后 UPDRS-III 評(píng)分改善超過 30%）或主觀（可靠的患者或看護(hù)者提供明確證實(shí)存在顯著改變）記錄；

b. 明確且顯著的「開/關(guān)」期波動(dòng)；必須在某種程度上包括可預(yù)測(cè)的劑末現(xiàn)象。

（2）出現(xiàn)左旋多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥

（3）臨床體格檢查記錄的單個(gè)肢體靜止性震顫（既往或本次檢查）

（4）存在嗅覺喪失或心臟 MIBG 閃爍顯像法顯示存在心臟去交感神經(jīng)支配

2. 絕對(duì)排除標(biāo)準(zhǔn)

出現(xiàn)下列任何一項(xiàng)即可排除 PD 診斷：

（1）明確的小腦異常，比如小腦性步態(tài)、肢體共濟(jì)失調(diào)、或者小腦性眼動(dòng)異常（持續(xù)凝視誘發(fā)的眼震、巨大的方波急跳、超節(jié)律掃視）

（2）向下的垂直性核上性凝視麻痹，或者選擇性的向下的垂直性掃視減慢

（3）在發(fā)病的前 5 年內(nèi)，診斷為很可能的行為變異型額顳葉癡呆或原發(fā)性進(jìn)行性失語（根據(jù) 2011 年發(fā)表的共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)）

（4）發(fā)病超過 3 年仍局限在下肢的帕金森綜合征的表現(xiàn)

（5）采用多巴胺受體阻滯劑或多巴胺耗竭劑治療，且劑量和時(shí)間過程與藥物誘導(dǎo)的帕金森綜合征一致

（6）盡管病情至少為中等嚴(yán)重程度，但對(duì)高劑量的左旋多巴治療缺乏可觀察到的治療應(yīng)答

（7）明確的皮層性的感覺喪失（如在主要感覺器官完整的情況下出現(xiàn)皮膚書寫覺和實(shí)體辨別覺損害），明確的肢體觀念運(yùn)動(dòng)性失用或者進(jìn)行性失語

（8）突觸前多巴胺能系統(tǒng)功能神經(jīng)影像學(xué)檢查正常

（9）明確記錄的可導(dǎo)致帕金森綜合征或疑似與患者癥狀相關(guān)的其他疾病，或者基于整體診斷學(xué)評(píng)估，專業(yè)評(píng)估醫(yī)生感覺可能為其他綜合征，而不是 PD

3. 警示征象（Red Flags）

（1）在發(fā)病 5 年內(nèi)出現(xiàn)快速進(jìn)展的步態(tài)障礙，且需要規(guī)律使用輪椅

（2）發(fā)病 5 年或 5 年以上，運(yùn)動(dòng)癥狀或體征完全沒有進(jìn)展；除非這種穩(wěn)定是與治療相關(guān)的

（3）早期出現(xiàn)的球部功能障礙：發(fā)病 5 年內(nèi)出現(xiàn)的嚴(yán)重的發(fā)音困難或構(gòu)音障礙（大部分時(shí)候言語難以理解）或嚴(yán)重的吞咽困難（需要進(jìn)食較軟的食物，或鼻胃管、胃造瘺進(jìn)食）

（4）吸氣性呼吸功能障礙：出現(xiàn)白天或夜間吸氣性喘鳴或者頻繁的吸氣性嘆息

（5）在發(fā)病 5 年內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能障礙，包括：

a. 體位性低血壓——在站起后 3 分鐘內(nèi)，收縮壓下降至少 30 mmHg 或舒張壓下降至少 15 mmHg，且患者不存在脫水、其他藥物治療或可能解釋自主神經(jīng)功能障礙的疾??；

b. 在發(fā)病 5 年內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重的尿潴留或尿失禁（不包括女性長期或小量壓力性尿失禁），且并不是簡(jiǎn)單的功能性尿失禁。對(duì)于男性患者，尿潴留不是由于前列腺疾病引起的，且必須與勃起障礙相關(guān)。

（6）在發(fā)病 3 年內(nèi)由于平衡損害導(dǎo)致的反復(fù)（>1 次/年）摔倒

（7）發(fā)病 10 年內(nèi)出現(xiàn)不成比例地頸部前傾（肌張力障礙）或手足攣縮

（8）即使是病程到了 5 年也不出現(xiàn)任何一種常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，包括睡眠障礙（保持睡眠障礙性失眠、日間過度嗜睡、快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙），自主神經(jīng)功能障礙（便秘、日間尿急、癥狀性體位性低血壓）、嗅覺減退、精神障礙（抑郁、焦慮、或幻覺）

（9）其他原因不能解釋的錐體束征，定義為錐體束性肢體無力或明確的病理性反射活躍（包括輕度的反射不對(duì)稱以及孤立性的跖趾反應(yīng)）

雙側(cè)對(duì)稱性的帕金森綜合癥?；颊呋蚩醋o(hù)者報(bào)告為雙側(cè)起病，沒有任何側(cè)別優(yōu)勢(shì)，且客觀體格檢查也沒有觀察到明顯的側(cè)別性

用法用量 ：臨床應(yīng)用時(shí)，治療組采用肉桂提取物，每劑含肉桂提取物0.6g，一天一劑，30 劑為一療程，早、中、晚三次飯前半小時(shí)溫水送服。對(duì)照組采用鹽酸苯海索片，開始一日1～2mg（0.5-1片），以后每3-5日增加2mg（1片），至療效最好而又不出現(xiàn)副反應(yīng)為止，一日不超過10mg（5片）。

在使用肉桂提取物對(duì)帕金森綜合癥進(jìn)行防治時(shí)，可單獨(dú)使用，也還可和上述中草藥組分制成的水劑對(duì)帕金森綜合癥的防治效果更佳，上述中草藥組分制成的制劑的用法與用量按現(xiàn)有上述各組分用法與用量確定。上述均可用于帕金森病的相關(guān)的障礙治療，預(yù)防或延緩其進(jìn)展。

療效標(biāo)準(zhǔn) ： 治愈 ：臨床癥狀完全消失； 顯效 ：臨床癥狀改善； 無效 ：臨床癥狀無變化或加重。

治療效果 ：臨床觀察病例中，治療組服藥 1-3個(gè)療程，治愈 25例，顯效 15例，無效 1例。治療期間未發(fā)生毒副作用。對(duì)照組治愈 15例，顯效 20例，無效 3例，治療期間偶有口干、視物模糊等副作用，停藥后副作用消失。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示肉桂提取物對(duì)于帕金森病的治療效果優(yōu)于鹽酸苯海索片。

附圖說明：

圖1，為本發(fā)明制備的肉桂提取物的HPLC譜圖；

圖2，為本香豆酸、香豆素、肉桂醇、肉桂醛和桂皮酸混合對(duì)照品的HPLC譜圖。

說明：對(duì)照品溶液的制備，是分別精密稱取香豆酸、香豆素、肉桂醇、肉桂醛和桂皮酸對(duì)照品5.12 mg、7.31 mg、14.27 mg、12.50 mg、4.44 mg，分別置于25 mL量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，制成含香豆酸 0.2048 mg·mL^-1、香豆素 0.2924 mg·mL^-1、肉桂醇 0.5708 mg·mL^-1、肉桂醛0.5000 mg·mL^-1和桂皮酸0.1776 mg·mL^-1的對(duì)照品儲(chǔ)備溶液，備用。精密吸取香豆酸、香豆素、肉桂醇、肉桂醛和桂皮酸對(duì)照品儲(chǔ)備溶液各1mL置于10 mL容量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，即得含香豆酸 0.02048 mg·mL^-1、香豆素 0.02924 mg·mL^-1、肉桂醇 0.05708 mg·mL^-1、肉桂醛0.05000 mg·mL^-1和桂皮酸0.01776 mg·mL^-1的對(duì)照品混合溶液。

樣品溶液 ：

取本發(fā)明的肉桂提取物在真空干燥箱中80℃下干燥4 h，精密稱取約5 mg，置于10 mL容量瓶，用流動(dòng)相溶解后定容。所有樣品溶液均用0.45 μm濾膜過濾，濾液用于液相色譜進(jìn)樣分析。

色譜條件：

色譜柱為Kromasil C18柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流動(dòng)相為甲醇∶水∶磷酸（45∶55∶0.1，v/v/v）；流速0.8 mL·min^-1；檢測(cè)波長280 nm；柱溫為30℃；以香豆酸、香豆素、肉桂醇、肉桂醛和桂皮酸計(jì)，理論塔板數(shù)均大于6000；香豆酸、香豆素、肉桂醇、肉桂醛和桂皮酸混合對(duì)照品溶液和肉桂提取物色譜。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：取肉桂100kg粉碎至60-100目后，得粉碎肉桂；向粉碎肉桂中加入去離子水溶液800kg拌勻，制成粉碎肉桂水溶液，將制成的粉碎肉桂水溶液加熱到50℃提取3小時(shí)，并保溫2小時(shí)，過濾，收集上清液，為原濾液，將原濾液減壓濃縮至100kg，真空干燥得到肉桂提取物。將上述制備的肉桂提取物按醫(yī)學(xué)方法制備成藥劑學(xué)上的制劑。如取肉桂提取物加淀粉和微晶纖維素制粒、壓片，每片含肉桂提取物0.2g， 各階段尤其是1-2階段帕金森病患者每日服用3片，30天為一個(gè)療程。正常老年人亦可將本品作保健品服用，用于預(yù)防帕金森病的發(fā)生發(fā)展。