本發(fā)明屬于中藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及一種治療牙周炎的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：牙周炎是侵犯牙齦和牙周支持組織的慢性破壞性疾病，其主要特征為牙周袋形成和袋壁的炎癥。牙槽骨吸收和牙齒松動(dòng)，同時(shí)伴見(jiàn)牙齦紅腫出血等癥狀。它是導(dǎo)致成年人牙齒喪失的主要原因。由于牙周炎是口腔中最常見(jiàn)的疾病，成年人中患病率高達(dá)90％，病程長(zhǎng)，治愈率低，給患者造成極大的痛苦，損害健康，影響生命質(zhì)量。牙周炎屬中醫(yī)“牙宣”、“齒衄”、“齒牙動(dòng)搖”、“風(fēng)疳”、“食床”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為，牙齦發(fā)炎、出血、紅腫、疼痛及口臭，大多由胃火上蒸、腎陰不足、火熱邪毒外侵所致。治以先養(yǎng)陰清熱，攻毒敗毒，止痛消腫為主，中醫(yī)認(rèn)為“齒為骨之余，腎主骨，故與腎關(guān)系密切，腎陰虧虛，火熱毒邪循經(jīng)上犯所致，故后期應(yīng)以滋補(bǔ)腎陰，以清虛熱”?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)常以局部治療為主，制定周密而長(zhǎng)期的治療計(jì)劃，往往因病人難以堅(jiān)持良好的自我菌斑控制而導(dǎo)致疾病的再度發(fā)生，費(fèi)時(shí)費(fèi)事而收效甚微。白細(xì)胞介素8(IL-8)是近十年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種新的細(xì)胞趨化因子,在白細(xì)胞介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子-A(tumornecrosisfactor-A,TNF-A)、脂多糖等刺激下單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、牙齦成纖維細(xì)胞等都能產(chǎn)生IL-8。IL-8主要通過(guò)影響中性粒細(xì)胞的功能在炎癥過(guò)程中造成組織病理?yè)p害。目前已在多種疾病中檢測(cè)出高水平IL-8,有學(xué)者認(rèn)為IL-8可能是造成組織損害的重要因子之一,抑制IL-8的產(chǎn)生可減輕組織病損程度。牙周炎時(shí)齦溝液和齦組織中均含有較高水平IL-8。藤檀：本品為豆科黃檀屬植物藤黃檀DalbergiahanceiBenth.的藤莖。全年可采，洗凈切碎，曬干?！拘晕丁啃?，溫?！竟δ苤髦巍坷須庵雇?。主治胸肋通，胃脘痛，腹痛，勞傷疼痛?！驹参镄螒B(tài)】藤本。枝纖細(xì)，幼枝略被柔毛，小枝有時(shí)變鉤狀或旋扭。羽狀復(fù)葉長(zhǎng)5-8厘米;托葉膜質(zhì)，披針形，早落;小葉3-6對(duì)，較小狹長(zhǎng)圓或倒卵狀長(zhǎng)圓形，長(zhǎng)10-20毫米，寬5-10毫米，先端鈍或圓，微缺，基部圓或闊楔形，嫩時(shí)兩面被伏貼疏柔毛，成長(zhǎng)時(shí)上面無(wú)毛?？偁罨ㄐ蜻h(yuǎn)較復(fù)葉短，幼時(shí)包藏于舟狀、覆瓦狀排列、早落的苞片內(nèi)，數(shù)個(gè)總狀花序常再集成腋生短圓錐花序;花梗長(zhǎng)1-2毫米，與花萼和小苞片同被褐色短茸毛;基生小苞片卵形，副萼狀小苞片披針形，均早落;花萼闊鐘狀，長(zhǎng)約3毫米，萼齒短，闊三角形，除最下1枚先端急尖外，其余的均鈍或圓，具緣毛;花冠綠白色，芳香，長(zhǎng)約6毫米，各瓣均具長(zhǎng)柄，旗瓣橢圓形，基部?jī)蓚?cè)稍呈截形，具耳，中間漸狹下延而成一瓣柄，翼瓣與龍骨瓣長(zhǎng)圓形;雄蕊9，單體，有時(shí)10枚，其中1枚對(duì)著旗瓣;子房線形，除腹縫略具緣毛外，其余無(wú)毛，具短的子房柄，花柱稍長(zhǎng)，柱頭小。莢果扁平，長(zhǎng)圓形或帶狀，無(wú)毛，長(zhǎng)3-7厘米，寬8-14毫米，基部收縮為一細(xì)果頸，通常有1粒種子，稀2-4粒;種子腎形，極扁平，長(zhǎng)約8毫米，寬約5毫米?；ㄆ?-5月。收載于中藥大辭典。鐮葉瘤足蕨：為瘤足蕨科瘤足蕨屬植物鐮葉瘤足蕨PlagiogyriarankanensisHayata[P.distinctissimaChing;P.adnataBedd.]的全草或根莖。夏、秋季采收，洗凈，曬干。【性味】辛；涼。【歸經(jīng)】入膀胱、肺、肝三經(jīng)?！竟δ苤髦巍堪l(fā)表清熱；祛風(fēng)止癢；透疹。主流行性感冒；麻疹；皮膚瘙癢；血崩；扭傷。【原植物形態(tài)】植株高30-45cm。具直立或斜升的根莖。葉簇生，二型；營(yíng)養(yǎng)葉柄長(zhǎng)14-18cm，基部三棱形，有1-2對(duì)氣囊體，向上略呈三棱形或半圓形；葉片狹長(zhǎng)三角形或卵狀披針形，長(zhǎng)17-25cm，基部寬8-11cm，一回羽狀分裂；羽片紙質(zhì)，15-20對(duì)，互生，長(zhǎng)4-6cm，寬8-13mm，上下面均為綠色，漸尖頭，向上微彎呈鐮狀披針形，基部不對(duì)稱，上側(cè)沿葉軸上延，下側(cè)圓形，邊緣近全緣或有齒；葉脈羽狀，側(cè)脈單一或二叉狀。孢子葉葉柄長(zhǎng)30-40cm；葉片一回羽狀，長(zhǎng)14-22cm，寬4-6cm；羽片15-25對(duì)，極度收縮呈線形，長(zhǎng)5-7cm，寬2-3mm；側(cè)脈通常二叉，伸至葉邊1/2處。孢子囊生于小脈頂部，成熟時(shí)布滿羽片下面。收載于中藥大辭典。常春藤皂苷元（Hederagenin）：CAS號(hào)465-99-6，分子式C30H48O4，分子量472.70?！旧锘钚浴靠拐婢?。【成分來(lái)源】白頭翁Pulsatillachinensis，川續(xù)斷Dipsacusasperoides，關(guān)木通Aristolochiamanshuriensis，黃花敗醬Patriniascabiosaefolia，金銀花Lonicerajaponica，鹿草Rhaponticumcarthamoides，木通Akebiaquinata，威靈仙Clematischinensis。地榆皂苷II（ZiyuglycosideII）：CAS號(hào)35286-59-0，分子式C35H56O8，分子量604.81?！旧锘钚浴繘鲅?，止血。【成分來(lái)源】地榆Sanguisorbaofficinalis。光甘草寧（Glabranin）：CAS號(hào)41983-91-9，分子式C20H20O4，分子量324.38?！舅幚碜饔谩坑写萍に鼗钚?，未成熟大鼠口服能增加子宮重量,但對(duì)卵巢重量影響小。【用途】性激素，作用于子宮?！境煞謥?lái)源】傘形科植物裸禾蕨Platytaeniaabsinthifolia根，豆科植物光甘草GlycyrrhizaglabraL.。桑辛素D（MoracinD）：CAS號(hào)69120-07-6，分子式C19H16O4，分子量308.33?！舅幚碜饔谩靠拐婢??！境煞謥?lái)源】桑葉Morusalba。4個(gè)原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)：光甘草寧（Glabranin）常春藤皂苷元（Hederagenin）地榆皂苷II（ZiyuglycosideII）桑辛素D（MoracinD）。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是克服
背景技術(shù)：
的不足，提供一種有效治療牙周炎的藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：制成該治療牙周炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：常春藤皂苷元5-15重量份藤檀262-268重量份鐮葉瘤足蕨222-226重量份地榆皂苷II13-16重量份光甘草寧7-9重量份桑辛素D3-5重量份。優(yōu)選的用于治療牙周炎的藥物組合物，是由如下重量份的原料藥組成：常春藤皂苷元10重量份藤檀264重量份鐮葉瘤足蕨224重量份地榆皂苷II15重量份光甘草寧8重量份桑辛素D4重量份。一種治療牙周炎的藥物組合物，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種治療牙周炎的藥物組合物，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成的治療牙周炎藥物。一種治療牙周炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：原料藥的組成和重量份為：常春藤皂苷元5-15重量份藤檀262-268重量份鐮葉瘤足蕨222-226重量份地榆皂苷II13-16重量份光甘草寧7-9重量份桑辛素D3-5重量份；制備方法：（1）按原料藥配比取常春藤皂苷元、藤檀、鐮葉瘤足蕨、地榆皂苷II、光甘草寧、桑辛素D，混勻，用重量百分比濃度29%乙醇作為溶劑，在31℃溫浸提取，提取次數(shù)為16次，每次提取時(shí)間為8小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的24倍，濾過(guò)，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.07，濾過(guò)，藥液通過(guò)LK07大孔吸附樹(shù)脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度38%乙醇溶液洗脫LK07大孔吸附樹(shù)脂柱，收集重量百分比濃度38%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度48%乙醇作為溶劑，加熱回流提取18次，每次提取時(shí)間為0.5小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的11倍，濾過(guò)，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.16，濾過(guò)，藥液通過(guò)XAD-7大孔吸附樹(shù)脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度79%乙醇溶液洗脫XAD-7大孔吸附樹(shù)脂柱，收集重量百分比濃度79%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。優(yōu)選的一種治療牙周炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：原料藥的組成和重量份為：常春藤皂苷元10重量份藤檀264重量份鐮葉瘤足蕨224重量份地榆皂苷II15重量份光甘草寧8重量份桑辛素D4重量份份；制備方法：（1）按原料藥配比取常春藤皂苷元、藤檀、鐮葉瘤足蕨、地榆皂苷II、光甘草寧、桑辛素D，混勻，用重量百分比濃度29%乙醇作為溶劑，在31℃溫浸提取，提取次數(shù)為16次，每次提取時(shí)間為8小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的24倍，濾過(guò)，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.07，濾過(guò)，藥液通過(guò)LK07大孔吸附樹(shù)脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度38%乙醇溶液洗脫LK07大孔吸附樹(shù)脂柱，收集重量百分比濃度38%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度48%乙醇作為溶劑，加熱回流提取18次，每次提取時(shí)間為0.5小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的11倍，濾過(guò)，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.16，濾過(guò)，藥液通過(guò)XAD-7大孔吸附樹(shù)脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度79%乙醇溶液洗脫XAD-7大孔吸附樹(shù)脂柱，收集重量百分比濃度79%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。一種治療牙周炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種治療牙周炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成治療牙周炎藥物。藥物組合物治療牙周炎療效顯著。具體實(shí)施方式實(shí)施例1：治療牙周炎的藥物組合物及其制備方法治療牙周炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：常春藤皂苷元10g藤檀264g鐮葉瘤足蕨224g地榆皂苷II15g光甘草寧8g桑辛素D4g；制備方法：（1）按原料藥配比取常春藤皂苷元、藤檀、鐮葉瘤足蕨、地榆皂苷II、光甘草寧、桑辛素D，混勻，用重量百分比濃度29%乙醇作為溶劑，在31℃溫浸提取，提取次數(shù)為16次，每次提取時(shí)間為8小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的24倍，濾過(guò)，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.07，濾過(guò)，藥液通過(guò)LK07大孔吸附樹(shù)脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度38%乙醇溶液洗脫LK07大孔吸附樹(shù)脂柱，收集重量百分比濃度38%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度48%乙醇作為溶劑，加熱回流提取18次，每次提取時(shí)間為0.5小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的11倍，濾過(guò)，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.16，濾過(guò)，藥液通過(guò)XAD-7大孔吸附樹(shù)脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度79%乙醇溶液洗脫XAD-7大孔吸附樹(shù)脂柱，收集重量百分比濃度79%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實(shí)施例2：治療牙周炎的藥物組合物及其制備方法治療牙周炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：常春藤皂苷元5g藤檀268g鐮葉瘤足蕨222g地榆皂苷II16g光甘草寧7g桑辛素D5g；制備方法：（1）按原料藥配比取常春藤皂苷元、藤檀、鐮葉瘤足蕨、地榆皂苷II、光甘草寧、桑辛素D，混勻，用重量百分比濃度29%乙醇作為溶劑，在31℃溫浸提取，提取次數(shù)為16次，每次提取時(shí)間為8小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的24倍，濾過(guò)，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.07，濾過(guò)，藥液通過(guò)LK07大孔吸附樹(shù)脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度38%乙醇溶液洗脫LK07大孔吸附樹(shù)脂柱，收集重量百分比濃度38%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度48%乙醇作為溶劑，加熱回流提取18次，每次提取時(shí)間為0.5小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的11倍，濾過(guò)，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.16，濾過(guò)，藥液通過(guò)XAD-7大孔吸附樹(shù)脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度79%乙醇溶液洗脫XAD-7大孔吸附樹(shù)脂柱，收集重量百分比濃度79%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實(shí)施例3：治療牙周炎的藥物組合物及其制備方法治療牙周炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：常春藤皂苷元15g藤檀262g鐮葉瘤足蕨226g地榆皂苷II13g光甘草寧9g桑辛素D3g；制備方法：（1）按原料藥配比取常春藤皂苷元、藤檀、鐮葉瘤足蕨、地榆皂苷II、光甘草寧、桑辛素D，混勻，用重量百分比濃度29%乙醇作為溶劑，在31℃溫浸提取，提取次數(shù)為16次，每次提取時(shí)間為8小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的24倍，濾過(guò)，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.07，濾過(guò)，藥液通過(guò)LK07大孔吸附樹(shù)脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度38%乙醇溶液洗脫LK07大孔吸附樹(shù)脂柱，收集重量百分比濃度38%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度48%乙醇作為溶劑，加熱回流提取18次，每次提取時(shí)間為0.5小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的11倍，濾過(guò)，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.16，濾過(guò)，藥液通過(guò)XAD-7大孔吸附樹(shù)脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度79%乙醇溶液洗脫XAD-7大孔吸附樹(shù)脂柱，收集重量百分比濃度79%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實(shí)施例4：片劑的制備取實(shí)施例1藥物組合物146g，加入淀粉137g，混勻，制粒，干燥，加微晶纖維素76g，硬脂酸鎂3g，混勻，壓制成1100片，即得藥物組合物片劑。實(shí)施例5：膠囊的制備取實(shí)施例2藥物組合物155g，加入淀粉275g，混勻，制粒，干燥，整粒，加入適量硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊1100粒，即得藥物組合物膠囊。實(shí)施例6：滴丸的制備稱取聚乙二醇6000133g水浴(80℃)加熱煮熔，加入實(shí)施例3藥物組合物11g，充分?jǐn)嚢杈鶆颍砸后w石蠟為冷卻劑，置玻璃管（4*80cm）中，冷卻溫度為-4℃，滴口內(nèi)外徑為7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面為2.0cm，滴速以每分49滴為最佳條件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝劑，即得藥物組合物滴丸。實(shí)施例7：治療牙周炎的藥物組合物治療牙周炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：常春藤皂苷元22重量份地榆皂苷II25重量份光甘草寧35重量份桑辛素D1重量份。實(shí)施例8：治療牙周炎的藥物組合物治療牙周炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：常春藤皂苷元35重量份地榆皂苷II15重量份光甘草寧20重量份桑辛素D2重量份。實(shí)施例9：治療牙周炎的藥物組合物治療牙周炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：常春藤皂苷元26重量份地榆皂苷II10重量份光甘草寧5重量份桑辛素D4重量份。實(shí)驗(yàn)例1：治療牙周炎的試驗(yàn)研究一.材料與方法1.來(lái)源選擇成人牙周炎患者24例,男10例,女14例。每例口中選患牙1個(gè)。記錄牙齦指數(shù)(ging-ivalindex,GI)0-3；牙周袋深度(pocketdepth,PD)3-7mm,每個(gè)患牙牙周袋最深處≥6mm；附著水平(attachmentlevel,AL)3-8mm。受試者無(wú)明顯全身疾患,3個(gè)月內(nèi)未用過(guò)抗菌藥、止痛藥和免疫抑制劑。2.齦溝液采集、定量將患者隨機(jī)分為兩組,每組12人,齦上潔治后用無(wú)菌干棉條擦干牙面,隔濕。將已制備好的2mm×20mm的WhatmanI號(hào)濾紙條分別插入患牙的近中、遠(yuǎn)中、頰及舌側(cè)牙周袋內(nèi),2分鐘后取出。測(cè)量濾紙浸潤(rùn)面積的長(zhǎng)和寬,用浸潤(rùn)面積換算齦溝液量。測(cè)量后將濾紙條的浸潤(rùn)部分剪入含300μl生理鹽水的凍存管中,每管收集1個(gè)患牙的4條濾紙,收集的樣本立即保存于-70℃冰箱內(nèi)待測(cè)?；颊啐l上潔治后,一組服用藥物組合物（實(shí)施例1藥物組合物）,另一組不服用任何藥物。所有患者1周后均作齦下潔治術(shù)(在無(wú)麻醉情況下,去除齦下牙石和袋壁上的部分肉芽)。1個(gè)月后復(fù)診,用同樣方法采集齦溝液。3.GCF中IL-8檢測(cè)用IL-8ELISA試劑盒(第四軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)教研室提供)對(duì)樣本中IL-8進(jìn)行檢測(cè)。上述樣本常溫下解凍,各取100μl加入已包被好IL-8抗體的96孔板中,并用生理鹽水設(shè)空白對(duì)照。根據(jù)ELISA間接夾心法進(jìn)行檢測(cè),反應(yīng)中止后,用酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀在波長(zhǎng)為410nm處測(cè)定OD值,用標(biāo)準(zhǔn)品繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,并根據(jù)該曲線換算樣本中IL-8濃度。二.結(jié)果1.治療前后患牙各項(xiàng)臨床指標(biāo)比較:患牙經(jīng)治療1個(gè)月后,兩組患牙牙齦指數(shù)值均較治療前顯著下降(P<0.05),但兩組間無(wú)顯著差別；服藥組治療后齦溝液量較治療前顯著下降(P<0.05),而對(duì)照組治療前后齦溝液量無(wú)顯著改變,治療后兩組間齦溝液量的差異有顯著性(P<005)；其余各項(xiàng)臨床指標(biāo)均無(wú)顯著變化。2.治療前后齦溝液中IL-8的變化1個(gè)月后,服用固齒膏組齦溝液中IL-8水平顯著降低(P<0.01)；對(duì)照組齦溝液中IL-8水平無(wú)明顯改變(P>0.05)；治療后齦溝液中IL-8水平顯著低于對(duì)照組(P<0.01),見(jiàn)表1。表1治療前后齦溝液中IL-8水平(mg/L,x±s)組別例數(shù)治療前治療后服藥組120.711±0.4720.376±0.306**對(duì)照組120.725±0.6180.813±0.514注：與對(duì)照組比較，**P<0.01。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3