本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種治療甲狀腺疾病的藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

甲狀腺功能減退癥（hypothyroidism，簡稱甲減）是由多種原因引起的甲狀腺激素分泌減少，導(dǎo)致機體代謝和各種功能下降的臨床綜合征，臨床以血清甲狀腺激素水平（T3、T4、FT3、FT4）降低，促甲狀腺激素（TSH）升高為主要特征，以倦怠乏力、畏寒怕冷等低基礎(chǔ)代謝率癥候群甚至出現(xiàn)粘液性水腫為主要表現(xiàn)，約占甲狀腺功能減退癥的 96%。有調(diào)查報告顯示，成人型甲減多見于女性，一般以 20-0 歲之間為多，男女之比為 1:5。普通人群發(fā)病率為0.8%-1.0%，近年來隨著甲狀腺疾病發(fā)病率的不斷增高，甲減的發(fā)病率也有明顯增高的趨勢，而且?？赏瑫r伴有或?qū)е滦难?、腦血管、消化、呼吸、腎上腺、性腺等多系統(tǒng)多臟器的損害，病情重者可發(fā)生甲減危象、心腎功能衰竭等嚴(yán)重的合并癥，甚至危及生命而導(dǎo)致死亡。因此對本病的研究，正愈來愈受到國內(nèi)外學(xué)者的重視。

目前，西醫(yī)治療本病主要采取以甲狀腺激素替代療法為主的對癥治療方法，這種替代療法對于甲狀腺激素的補充效果較好，但對其他內(nèi)分泌腺體紊亂的療效并不令人滿意，并且替代療法治標(biāo)不治本，副作用較大，病人往往因耐受性差而不能堅持治療。中醫(yī)學(xué)古代文獻中無“甲狀腺功能減退癥”的病名，根據(jù)主要臨床表現(xiàn)所見元氣虧乏、氣虛不足、臟腑受損的癥狀，當(dāng)屬“虛勞”范疇；根據(jù)有“浮腫”的臨床表現(xiàn)，亦屬“水腫”的范疇。中醫(yī)治療本病從整體調(diào)節(jié)入手，辨證施治，取得了較好的療效，顯示了中醫(yī)藥的優(yōu)勢。

藏錦雞兒：本品為豆科植物鬼箭錦雞兒Caragana jubata(pall.)Poir. 及昌都錦雞兒Caragana changduensis fiauf的木部心材?？橙『旨t色木部，切斷，陰干?！拘晕丁繚?、寒?！竟δ芘c主治】破血，化瘀，降壓。用于高山多血癥，高血壓癥及月經(jīng)不調(diào)。【性狀】本品為外表栓皮多已除凈的心材，呈圓柱形或不規(guī)則塊片,略彎曲，長20～40cm,直徑可達5cm。表面有刀斧痕，平滑，有縱向彎曲的細縱或網(wǎng)狀紋理和小枝的疤痕，有的顯黃白色木紋。莖枝殘基處可見黃白色的內(nèi)皮及深棕色木栓層。質(zhì)堅硬而致密，難折斷。切斷面可見年輪。無臭,味淡微辣。收載于衛(wèi)生部頒藏藥標(biāo)準(zhǔn)（第一冊），標(biāo)準(zhǔn)編號：WS3-BC-0134-95。

黃礬：本品為硫酸鹽類礦物黃礬Fibrofessite的礦石?！拘晕丁克?；澀；咸；寒；有毒?！練w經(jīng)】肝；大腸經(jīng)?！竟δ苤髦巍拷舛練⑾x；斂瘡。主痔瘺；惡瘡；疥癬；聤耳出膿?！拘誀睢勘酒范喑什灰?guī)則塊狀。淡黃色。微透明；絹絲光澤或珍珠光澤。體較輕，硬度近于指甲。微有鐵銹氣，味咸、酸，微澀。以色淡黃、有光澤、無雜質(zhì)者為佳。【化學(xué)成份】 主要含硫酸鐵(Fe₂O₃·2SO₃·10H₂O)，其中三氧化硫(SO₃)32%，三氧化二鐵(Fe₂O₃)32%，水(H₂O)36%?！驹螒B(tài)】 單斜晶系。結(jié)晶者不多見，常為細小纖維狀之集合體。顏色淡黃。光澤呈絹絲狀或珍珠狀。微透明。硬度2-2.5。比重1.8-1.9。收載于中藥大辭典。

一柱香：為茜草科假耳草屬植物一柱香Anotis ingrata (wall.) Hook. F.[Neanotis yngrata(Wall.ex Hook .f,)W.H.Lewis]的全草。夏、秋季收采全草，除盡泥土、雜物，曬干備用?！拘晕丁课缎粒恍詻觥！練w經(jīng)】心；肝經(jīng)?！竟δ苤髦巍壳甯螢a火。主無名腫毒；目赤紅腫；毒蛇咬傷?！驹参镄螒B(tài)】 多年生草木，高達1m。莖不分枝或有少數(shù)分枝，直立或下部臥地。葉對生；葉柄短；托葉下部近三角形，連合，著生于兩葉柄之間，邊緣具細絨毛；葉片薄紙質(zhì)，卵圓形或長卵圓形至卵狀披針形，長4-9cm，寬約1.8cm,先端漸尖，基部楔形，全緣，兩面均被短柔毛。二歧聚傘花序頂生，總花梗和分枝均有狹翅狀棱角；花白色，無?；蛴卸坦?；花萼4裂，裂片三角狀披針形，花冠長約5mm，冠管稍寬，內(nèi)生柔毛；雄蕊4，花藥露出花冠外；子房下位，2室，柱頭2裂。蒴果近球形，稍側(cè)扁，寬約2mm。種子小而多數(shù)，平凸，有小疣點。花期6-7月，果期7-8月。收載于中藥大辭典。

蒲公英賽醇（Taraxerol ）：CAS號127-22-0，分子式C₃₀H₅₀O，分子量426.73?！舅幚碜饔谩靠?jié)儯刮杆岱置??！境煞謥碓础烤湛浦参餁W蒲公英根；柿樹科柿樹屬植物，殼斗科屬植物，橄欖屬植物。

葫蘆素L（ Cucurbitacin L）：CAS號1110-02-7，分子式C₃₀H₄₄O₇，分子量516.67。【生物活性】抗腫瘤 (動物Ehrlich 腹水癌 in vivo，生命延長率38％～42％），細胞毒（KB in vitro，ED50=0.01～0.1ug/ml，HeLa in vitro,ED50=0.1ug/ml）?！境煞謥碓础堪诪a根 Bryonia alba，噴瓜 Ecballium elaterium，無卷須西瓜 Citrullus ecirrhosus，藥西瓜 Citrullus colocynthis。

2個原料藥的結(jié)構(gòu)：

葫蘆素L（ Cucurbitacin L） 蒲公英賽醇（Taraxerol ）。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是克服背景技術(shù)的不足，提供一種有效治療甲狀腺疾病的藥物組合物及其制備方法。

本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

制成該治療甲狀腺疾病的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：

黃礬124-128重量份 一柱香120-122重量份 蒲公英賽醇12-16重量份 藏錦雞兒110-118重量份 葫蘆素L6-8重量份。

優(yōu)選的用于治療甲狀腺疾病的藥物組合物，是由如下重量份的原料藥組成：

黃礬126重量份 一柱香121重量份 蒲公英賽醇14重量份 藏錦雞兒114重量份 葫蘆素L7重量份。

一種治療甲狀腺疾病的藥物組合物，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。

一種治療甲狀腺疾病的藥物組合物，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成的治療甲狀腺疾病藥物。

一種治療甲狀腺疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：

原料藥的組成和重量份為：黃礬124-128重量份 一柱香120-122重量份 蒲公英賽醇12-16重量份 藏錦雞兒110-118重量份 葫蘆素L6-8重量份；

制備方法：

（1）按原料藥配比取黃礬、一柱香、蒲公英賽醇、藏錦雞兒、葫蘆素L，混勻，用重量百分比濃度32%乙醇作為溶劑，在33℃溫浸提取，提取次數(shù)為10次，每次提取時間18小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的53倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.02，濾過，藥液通過D900大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度19%乙醇溶液洗脫D900大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度19%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度58%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的37倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.13，濾過，藥液通過LSA21大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度74%乙醇溶液洗脫LSA21大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度74%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

優(yōu)選的一種治療甲狀腺疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：

原料藥的組成和重量份為：黃礬126重量份 一柱香121重量份 蒲公英賽醇14重量份 藏錦雞兒114重量份 葫蘆素L7重量份；

制備方法：

（1）按原料藥配比取黃礬、一柱香、蒲公英賽醇、藏錦雞兒、葫蘆素L，混勻，用重量百分比濃度32%乙醇作為溶劑，在33℃溫浸提取，提取次數(shù)為10次，每次提取時間18小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的53倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.02，濾過，藥液通過D900大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度19%乙醇溶液洗脫D900大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度19%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度58%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的37倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.13，濾過，藥液通過LSA21大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度74%乙醇溶液洗脫LSA21大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度74%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

一種治療甲狀腺疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。

一種治療甲狀腺疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成治療甲狀腺疾病藥物。

藥物組合物治療甲狀腺疾病療效顯著。

具體實施方式

實施例1：治療甲狀腺疾病的藥物組合物及其制備方法

治療甲狀腺疾病的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：黃礬126g 一柱香121g 蒲公英賽醇14g 藏錦雞兒114g 葫蘆素L7g；

制備方法：

（1）按原料藥配比取黃礬、一柱香、蒲公英賽醇、藏錦雞兒、葫蘆素L，混勻，用重量百分比濃度32%乙醇作為溶劑，在33℃溫浸提取，提取次數(shù)為10次，每次提取時間18小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的53倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.02，濾過，藥液通過D900大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度19%乙醇溶液洗脫D900大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度19%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度58%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的37倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.13，濾過，藥液通過LSA21大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度74%乙醇溶液洗脫LSA21大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度74%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

實施例2：治療甲狀腺疾病的藥物組合物及其制備方法

治療甲狀腺疾病的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：黃礬124g 一柱香122g 蒲公英賽醇12g 藏錦雞兒118g 葫蘆素L6g；

制備方法：

（1）按原料藥配比取黃礬、一柱香、蒲公英賽醇、藏錦雞兒、葫蘆素L，混勻，用重量百分比濃度32%乙醇作為溶劑，在33℃溫浸提取，提取次數(shù)為10次，每次提取時間18小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的53倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.02，濾過，藥液通過D900大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度19%乙醇溶液洗脫D900大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度19%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度58%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的37倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.13，濾過，藥液通過LSA21大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度74%乙醇溶液洗脫LSA21大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度74%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

實施例3：治療甲狀腺疾病的藥物組合物及其制備方法

治療甲狀腺疾病的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：黃礬128g 一柱香120g 蒲公英賽醇16g 藏錦雞兒110g 葫蘆素L8g；

制備方法：

（1）按原料藥配比取黃礬、一柱香、蒲公英賽醇、藏錦雞兒、葫蘆素L，混勻，用重量百分比濃度32%乙醇作為溶劑，在33℃溫浸提取，提取次數(shù)為10次，每次提取時間18小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的53倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.02，濾過，藥液通過D900大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度19%乙醇溶液洗脫D900大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度19%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度58%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的37倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.13，濾過，藥液通過LSA21大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度74%乙醇溶液洗脫LSA21大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度74%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

實施例4：片劑的制備

取實施例1藥物組合物132g，加入淀粉238g，混勻，制粒，干燥，加微晶纖維素170g，硬脂酸鎂10g，混勻，壓制成1600片， 即得藥物組合物片劑。

實施例5：膠囊的制備

取實施例2藥物組合物160g，加入淀粉370g，混勻，制粒，干燥，整粒，加入適量硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊1200粒，即得藥物組合物膠囊。

實施例6：滴丸的制備

稱取聚乙二醇 6000 127g水浴(80℃)加熱煮熔，加入實施例3藥物組合物11g，充分攪拌均勻，以液體石蠟為冷卻劑，置玻璃管（4*80cm）中，冷卻溫度為5℃，滴口內(nèi)外徑為7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面為2.2cm，滴速以每分60滴為最佳條件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝劑，即得藥物組合物滴丸。

實驗例1：治療甲狀腺疾病的試驗研究

1 材料與方法

1．1試驗藥物

藥物組合物: 實施例1藥物組合物，加水制成1g/ml的溶液，備用。

1．2 動物

雄性 Wistar 大鼠，200～220g，30只，購于北京市維通利華實驗動物技術(shù)有限公司，動物許可證號: SCXK( 京) 2006-0009。

1．3 試劑

LPS 注射液的制備: 脂多糖( Escherichia coli endo-toxin 055B5，L2880，LPS)，Sigma 公司生產(chǎn)。無菌條件下，用生理鹽水將 LPS 配成濃度為 20μg/ml 的 LPS 注射液，備用。IL-1-RIA 試劑盒、IL-2-RIA 試劑盒、IL-6-RIA 試劑盒(批號:20110105)，T3-RIA 試劑盒、T4-RIA 試劑盒、TSH-RIA 試劑盒(批號: 20101228) 均由北京華英生物技術(shù)研究所提供。

1．4 儀器

電腦數(shù)字溫度計 MC-3B 型: OMROM 歐姆龍(大連)有限公司生產(chǎn)。塑料鋼化筒: 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn): Q/WHC02-2002。SN2695B型智能放免γ測量儀: 上海核所日環(huán)光電儀器有限公司。

1．5 方法

實驗動物于 25℃ 室溫下適應(yīng)性飼養(yǎng) 4d，于第 5d 每日測體溫( 肛溫) 兩次，連續(xù)2d 單次體溫大鼠超過 39℃或兩次體溫波動超過0.5℃的動物剔除不用，取兩次測得的平均值作為基礎(chǔ)體溫。將符合條件的大鼠隨機分為對照組、脾虛發(fā)熱模型組、藥物組合物組共3 組，每組 10 只。除對照組外其余各組大鼠采用飲食失節(jié) +游泳疲勞法制備脾虛模型。模型復(fù)制第18 天開始，藥物組合物組大鼠分別按劑量2.5g/kg給予相應(yīng)的藥物灌胃，對照組和脾虛發(fā)熱模型組給予同體積蒸餾水，每日 1 次，連續(xù) 5 天。于造模第22 d 的上午 8: 00，脾虛發(fā)熱模型組和各給藥組大鼠腹腔注射 LPS( 80μg/kg)，對照組注射等量生理鹽水，之后各組分別給與相應(yīng)的灌胃處理。斷頭取血 3ml 室溫放置 20min，2500rpm離心15min，取血清，冰箱-20℃保存。外周血 IL-1β、IL-2、IL-6、T3、T4、TSH，均用放免法測定，按試劑盒說明操作。

2 結(jié)果

2．1 藥物組合物對脾虛發(fā)熱模型大鼠甲狀腺相關(guān)指標(biāo)的影響

與對照組相比，脾虛發(fā)熱模型組大鼠血 T3、T4、TSH 含量降低(P＜0.01)。與脾虛發(fā)熱模型組相比，藥物組合物組大鼠血 T3、T4、TSH 含量升高(P＜0.05或P＜0.01)。

2．2 藥物組合物對脾虛發(fā)熱模型大鼠外周血中免疫因子的影響

與對照組相比，脾虛發(fā)熱模型組大鼠血 IL-1β、IL-2含量降低，IL-6含量升高。與脾虛發(fā)熱模型組相比，藥物組合物組 IL-1β、IL-2 含量升高，IL-6 含量降低。