本發(fā)明涉及中藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種具有治療支氣管哮喘作用的巴布劑及其制備工藝與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

如何預(yù)防及減少支氣管哮喘(簡稱哮喘)復(fù)發(fā)是該病治療及管理過程中的棘手問題。相當(dāng)一部分患者需要長期治療以有效改善其復(fù)發(fā)的頻率及程度。目前治療方法包括長期使用激素類藥物如吸入型新型皮質(zhì)激素普米克、信必可都保等，口服順爾寧等，也有部分患者采用針灸等外治方法。吸入性糖皮質(zhì)激素長期使用會(huì)帶來口腔潰瘍、骨質(zhì)疏松及激素依賴與抵抗等諸多問題，依然一部分患者不能滿意控制其復(fù)發(fā)。針灸等外治法對預(yù)防該病的復(fù)發(fā)具有較好的療效，但需要患者相當(dāng)一段時(shí)間內(nèi)來醫(yī)院治療，給其依從性帶來問題。

穴位貼敷數(shù)百年來被廣泛用于預(yù)防哮喘復(fù)發(fā)的治療中，取得了較好的臨床療效，目前用于穴位貼敷的中藥組方多源自于清代《張氏醫(yī)通》的白芥子貼，主要由白芥子、生甘遂、延胡索、細(xì)辛等組成。各地根據(jù)患者特點(diǎn)及地域在此基本中藥組方基礎(chǔ)上進(jìn)行加減而成，可以有效改善哮喘復(fù)發(fā)的頻率及程度。穴位貼敷常用劑型為傳統(tǒng)手工制作貼膏，是將多種中藥分別打粉，過80～120目篩，按照一定比例充分混勻，再加入凡士林等藥物制成，直接貼敷于患者皮膚進(jìn)行治療。該劑型存在藥物有效成分難以充分發(fā)揮作用、制備工藝費(fèi)時(shí)費(fèi)力，藥物混合不均勻，藥貼重量難以統(tǒng)一，儲(chǔ)存及使用不方便等許多問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種具有治療支氣管哮喘作用的巴布劑及其制備工藝與應(yīng)用，通過減輕肺間質(zhì)內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤情況及減輕肺間質(zhì)增寬的程度，達(dá)到治療支氣管哮喘緩解期、預(yù)防哮喘復(fù)發(fā)的目的。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)解決方案為：一種具有治療支氣管哮喘作用的巴布劑，由以下重量份的原料藥組成：白芥子1.5～2.5份、延胡索1.5～2.5份、細(xì)辛0.5～1.5份、生甘遂0.5～1.5份、麻黃0.5～1.5份、葶藶子0.5～1.5份、肉桂0.5～1.5份、丁香0.5～1.5份和豬牙皂粉末0.5～1.5份。

優(yōu)選地，所述的具有治療支氣管哮喘作用的巴布劑，由以下重量份的原料藥組成：白芥子2份、延胡索2份、細(xì)辛1份、生甘遂1份、麻黃1份、葶藶子1份、肉桂1份、丁香1份和豬牙皂粉末1份。

一種如所述具有治療支氣管哮喘作用的巴布劑的制備工藝，包括以下步驟：

(1)將白芥子、延胡索、細(xì)辛、生甘遂、麻黃、葶藶子、肉桂、丁香和豬牙皂粉末分別過80目篩，然后按重量份比例混合均勻，密封干燥保存待用；

(2)將處方量甘羥鋁、EDTA加入盛有處方量甘油的燒杯中，磁力攪拌混合均勻，再加入NP-700混合均勻，作為A相；

(3)將處方量PVP K90和酒石酸溶解在蒸餾水中，混合均勻后加入步驟(1)中配制的藥物粉末，磁力攪拌混合均勻作為B相；

(4)將B相加入A相中，并用玻璃棒攪拌混合均勻得到A、B兩相的混合物；

(5)將A、B兩相的混合物倒于無紡布上，蓋上防黏層，壓平置于60℃的干燥箱中干燥1小時(shí)后取出，剪裁得到巴布劑。

優(yōu)選地，步驟(1)所述白芥子、延胡索、細(xì)辛、生甘遂、麻黃、葶藶子、肉桂、丁香和豬牙皂粉末的重量份比例為2:2:1:1:1:1:1:1:1。

優(yōu)選地，步驟(2)所述甘羥鋁、EDTA、甘油、NP-700的重量份比例為4:20:3000:5。

優(yōu)選地，步驟(3)所述PVP K90、酒石酸、蒸餾水、藥物粉末的重量份比例為10:1:125:25。

優(yōu)選地，步驟(4)所述A、B兩相的重量比為11:20。

所述的具有治療支氣管哮喘作用的巴布劑在制備治療支氣管哮喘緩解期、預(yù)防哮喘復(fù)發(fā)藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其顯著優(yōu)點(diǎn)為：(1)以水溶性高分子材料為主要基質(zhì)，其內(nèi)水溶性高分子材料及背襯材料對皮膚很少有刺激，減少了皮膚過敏反應(yīng)機(jī)率；(2)能更好的吸收和承載多種水溶性和脂溶性的藥物和促滲劑，有利于本中藥組方中藥物有效成分的滲透，同時(shí)易于藥物的儲(chǔ)存和方便使用；(3)一次用藥可使藥物長時(shí)間以恒定的速率進(jìn)入體內(nèi)，控制藥物進(jìn)入體內(nèi)的速率，維持平穩(wěn)的血藥濃度，降低了毒副作用。

具體實(shí)施方式

一種具有治療支氣管哮喘作用的巴布劑，由以下重量份的原料藥組成：白芥子1.5～2.5份、延胡索1.5～2.5份、細(xì)辛0.5～1.5份、生甘遂0.5～1.5份、麻黃0.5～1.5份、葶藶子0.5～1.5份、肉桂0.5～1.5份、丁香0.5～1.5份和豬牙皂粉末0.5～1.5份。

優(yōu)選地，所述的具有治療支氣管哮喘作用的巴布劑，由以下重量份的原料藥組成：白芥子2份、延胡索2份、細(xì)辛1份、生甘遂1份、麻黃1份、葶藶子1份、肉桂1份、丁香1份和豬牙皂粉末1份。

一種如所述具有治療支氣管哮喘作用的巴布劑的制備工藝，包括以下步驟：

(1)將白芥子、延胡索、細(xì)辛、生甘遂、麻黃、葶藶子、肉桂、丁香和豬牙皂粉末分別過80目篩，然后按重量份比例混合均勻，密封干燥保存待用；

(2)將處方量甘羥鋁、EDTA加入盛有處方量甘油的燒杯中，磁力攪拌混合均勻，再加入NP-700混合均勻，作為A相；

(3)將處方量PVP K90和酒石酸溶解在蒸餾水中，混合均勻后加入步驟(1)中配制的藥物粉末，磁力攪拌混合均勻作為B相；

(4)將B相加入A相中，并用玻璃棒攪拌混合均勻得到A、B兩相的混合物；

(5)將A、B兩相的混合物倒于無紡布上，蓋上防黏層，壓平置于60℃的干燥箱中干燥1小時(shí)后取出，剪裁得到巴布劑。

優(yōu)選地，步驟(1)所述白芥子、延胡索、細(xì)辛、生甘遂、麻黃、葶藶子、肉桂、丁香和豬牙皂粉末的重量份比例為2:2:1:1:1:1:1:1:1。

優(yōu)選地，步驟(2)所述甘羥鋁、EDTA、甘油、NP-700的重量份比例為4:20:3000:5。

優(yōu)選地，步驟(3)所述PVP K90、酒石酸、蒸餾水、藥物粉末的重量份比例為10:1:125:25。

優(yōu)選地，步驟(4)所述A、B兩相的重量比為11:20。

所述的具有治療支氣管哮喘作用的巴布劑在制備治療支氣管哮喘緩解期、預(yù)防哮喘復(fù)發(fā)藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明具有治療支氣管哮喘作用的巴布劑，具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)生物利用度高，可避免胃腸道pH值及酶等對藥物引起的降解和肝臟的首過效應(yīng)；(2)載藥量大，適合于中藥多組分、大劑量的用藥特點(diǎn)；(3)基質(zhì)含水、甘油、山梨醇等保濕成分，有利于活性成分經(jīng)皮吸收；(4)一次用藥可使藥物長時(shí)間以恒定的速率進(jìn)入體內(nèi)，起到長效、緩釋的作用；(5)控制藥物進(jìn)入體內(nèi)的速率，維持平穩(wěn)的血藥濃度，降低了毒副作用；(6)貼敷舒適，對皮膚的生物相容性、親和性好，透氣，揭下無疼痛感，皮膚無殘留，接觸汗液不發(fā)粘(交聯(lián)型)、對皮膚無刺激性及致敏性；(7)使用方便，方便調(diào)整用藥劑量，可隨時(shí)使用或停止藥物治療；(8)作用持久，在溫度、濕度變化的儲(chǔ)藏條件下軟硬適宜，不變質(zhì)，穩(wěn)定性高；(9)生產(chǎn)工藝簡單，適合工業(yè)化、自動(dòng)化批量生產(chǎn)，每帖藥物劑量規(guī)范，無“三廢”產(chǎn)生。

實(shí)施例1

一、本實(shí)施例具有治療支氣管哮喘作用的巴布劑的制備工藝，包括以下步驟：

(1)將白芥子、延胡索各20g，細(xì)辛、生甘遂、麻黃、葶藶子、肉桂、丁香和豬牙皂粉末各10g分別過80目篩，然后按重量份比例混合均勻，密封干燥保存待用；

(2)將處方量甘羥鋁、EDTA加入盛有處方量甘油的燒杯中，磁力攪拌混合均勻，再加入NP-700混合均勻，作為A相；所述甘羥鋁、EDTA、甘油、NP-700的重量份比例為4:20:3000:5；

(3)將處方量PVP K90和酒石酸溶解在水中，混合均勻后加入步驟(1)中配制的藥物粉末，磁力攪拌混合均勻作為B相；所述PVP K90、酒石酸、蒸餾水、藥物粉末的重量份比例為10:1:125:25；

(4)將B相加入A相中，并用玻璃棒；攪拌混合均勻得到A、B兩相的混合物；所述A、B兩相的重量比為11:20；

(5)將A、B兩相的混合物倒于無紡布上，蓋上防黏層，壓平置于60℃的干燥箱中干燥1小時(shí)后取出，剪裁得到巴布劑。

二、觀察本組方中藥巴布劑穴位貼敷對慢性哮喘大鼠肺組織促炎細(xì)胞因子的影響

將48只Wistar大鼠隨機(jī)分成六組：正常組、哮喘模型組、地塞米松組、假穴位貼敷組、穴位貼敷組、布地奈德組，每組8只。與模型組比較，正常組、地塞米松組、布地奈德組大鼠肺泡灌洗液中白介素4、6、13含量明顯降低；穴位貼敷組支氣管肺泡灌洗液中白介素6、13含量明顯降低，而白介素4含量有降低趨勢，與地塞米松組、布地奈德組相比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究結(jié)果表明，本組方巴布劑可以明顯改善慢性哮喘模型大鼠肺泡組織病理變化，其可能的機(jī)制是通過降低支氣管氣泡中白介素6、13含量。而本組方巴布劑以《張氏醫(yī)通》中白芥子、延胡索、甘遂、細(xì)辛為基礎(chǔ)，加以葶藶子、肉桂、麻黃、丁香等辛溫之品，具有溫肺化痰、行氣利氣、消腫散結(jié)的功效。研究表明，白芥子主要成分是硫代異氰酸對羥芐酯，小劑量即能引起反射性增加氣管分泌，有祛痰的作用，其水解產(chǎn)物白芥油可導(dǎo)致皮膚充血、發(fā)泡；甘遂水煎劑提取物可使實(shí)驗(yàn)小鼠抗羊紅細(xì)胞抗體產(chǎn)生，并可明顯抑制由SRBC誘導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)。

通過復(fù)制大鼠模型，研究本組方巴布劑穴位貼敷對TH1相關(guān)抑炎細(xì)胞因子IFN-γ、IL-2、IL-12含量的影響，并與地塞米松、布地奈德的作用比較，從而探討該貼劑改善慢性氣道炎癥的可能作用機(jī)制。觀察到本組方巴布劑穴位貼敷可使慢性哮喘大鼠BALF中IFN-γ、IL-12含量明顯升高(P<0.05)，IL-2含量呈現(xiàn)升高趨勢(P>0.05)，說明穴位貼敷可通過增加氣道抑炎因子IFN-γ、IL-12含量來改善慢性氣道炎癥。而其中甘遂水煎劑可提高免疫復(fù)合物與巨噬細(xì)胞的結(jié)合能力，且表現(xiàn)出量效關(guān)系。延胡索中所含的延胡索乙素等成分可解除支氣管痙攣，促進(jìn)滲出物吸收。麻黃的水提物及其醇提物有降低血清溶血素、抗變態(tài)反應(yīng)及抗補(bǔ)體作用，其有效成分麻黃堿，具有舒張支氣管平滑肌、解除支氣管痙攣的作用。細(xì)辛含揮發(fā)油甲基丁香酚，具有抗炎、抗組胺、抑制IL-2受體表達(dá)，緩解氣道痙攣。

其他實(shí)驗(yàn)研究也表明，穴位貼敷及地塞米松干預(yù)治療的哮喘大鼠肺組織中T-bet mRNA表達(dá)顯著增加，同時(shí)GATA-3mRNA的表達(dá)下調(diào)，使T-bet/GATA-3恢復(fù)平衡，也就在一定程度上使Th1/Th2恢復(fù)平衡，從而改善慢性氣道炎癥。哮喘大鼠地塞米松治療后肺間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤減少，基底膜和平滑肌增生減輕，膠原纖維增生減輕?？却ＹN敷治療后同樣出現(xiàn)肺間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤減輕，膠原纖維增生減輕。提示本組方巴布劑可能通過減輕肺間質(zhì)內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤情況及減輕肺間質(zhì)增寬的程度達(dá)到治療哮喘的目的。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，在三伏天使用本組方巴布劑治療哮喘緩解期患者，可以有效改善其治療結(jié)束后一年內(nèi)哮喘復(fù)發(fā)的次數(shù)，減少住院率及門診就診率。治療結(jié)束時(shí)與治療前比較，可以降低哮喘患者血漿中IgE含量，合并過敏性鼻炎的哮喘患者更為明顯。