本發(fā)明涉及治療骨折或加速骨折愈合的藥物領(lǐng)域，尤其涉及一種治療骨折或加速骨折愈合的藥物組合物、其制備方法及制劑。

背景技術(shù)：

骨折，外傷或疾病所致之骨部分或完全折斷者，見《外臺秘要》卷二十九，又名折骨、折傷、傷折、折瘍。骨折系指由于外傷或病理等原因致使骨質(zhì)部分或完全斷裂的一種疾病。其主要臨床表現(xiàn)為：骨折部有局限性疼痛和壓痛，局部腫脹和出現(xiàn)瘀斑，肢體功能部位或完全喪失，完全性骨質(zhì)尚可出現(xiàn)肢體畸形及異?；顒?。骨折是臨床上的常見病癥，多由外力作用下引發(fā)的，骨折不僅給患者帶來疼痛，還會在臨床表現(xiàn)上出現(xiàn)一系列并發(fā)癥，如發(fā)熱癥狀，及患者常因廣泛的軟組織損傷、大量出血、劇烈疼痛或并發(fā)內(nèi)臟損傷等而引起休克，重要周圍組織損傷，重要血管損傷，周圍神經(jīng)損傷。骨筋膜室綜合征，損傷性關(guān)節(jié)炎等。目前治療骨折的方法愈合較慢，用藥時間長，療效不夠理想。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明提供一種治療骨折或加速骨折愈合的藥物組合物、其制備方法及制劑，能夠縮短愈合時間，且療效高。

本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實現(xiàn)的：

一種治療骨折或加速骨折愈合的藥物組合物，包括如下質(zhì)量百分比的原料：

優(yōu)選地，所述血竭為超微粉碎的血竭。

優(yōu)選地，所述超微粉碎的血竭的粒徑為10～25μm。

本發(fā)明還提供了上述一種治療骨折或加速骨折愈合的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：

將狗骨粉碎，并向其中加入水，加熱煎煮，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度1.21～1.23的第一清膏，低溫干燥至含水量10％以下，制成狗骨膠，粉碎成第一細(xì)粉；將土鱉蟲、骨碎補(bǔ)、自然銅、黃芪、當(dāng)歸、大黃、乳香、沒藥、韭菜子、甜瓜子、黃瓜子中加入水，煎煮，同時收集揮發(fā)油，濾過，濾液濃縮至相對密度1.33～1.35的第二清膏，第二清膏噴霧制粒、干燥，粉碎成第二細(xì)粉；

所述第一細(xì)粉、所述第二細(xì)粉、血竭噴霧制粒、干燥、整粒；噴加揮發(fā)油，混勻，即得藥物組合物。

優(yōu)選地，所述血竭為超微粉碎的血竭；所述超微粉碎的血竭的粒徑為10～25μm。

優(yōu)選地，所述第一清膏與所述第二清膏的溫度均為50～70℃。

本發(fā)明還提供了一種制劑，由上述治療骨折或加速骨折愈合的藥物組合物制成。

優(yōu)選地，所述制劑為顆粒劑、膠囊劑、片劑、丸劑、口服液或糖漿劑。

本發(fā)明提供了一種治療骨折或加速骨折愈合的藥物組合物、其制備方法及制劑，該藥物組合物中包括土鱉蟲、骨碎補(bǔ)、狗骨、自然銅、黃芪、當(dāng)歸、血竭、大黃、乳香、沒藥、韭菜子、甜瓜子、黃瓜子共十三味，制得的藥物組合物具有接骨續(xù)筋、活血散瘀、消腫止痛、用于骨折治療，主治新鮮骨折、骨缺損，不僅能促進(jìn)骨折愈合，而且能促進(jìn)新生骨的構(gòu)建；愈合時間短，效果好，長期使用不會帶來副作用。本發(fā)明提供的藥物組合物按照君、臣、佐、使的原則加減而成，該藥物組合物既不失中藥特色，臨床使用又行之有效。

具體實施方式

本發(fā)明公開了一種治療骨折或加速骨折愈合的藥物組合物、其制備方法及制劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實現(xiàn)。特別需要指出的是，所述類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及引用已經(jīng)通過較佳實施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動或適當(dāng)變更與組合，來實現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。

本發(fā)明提供了一種治療骨折或加速骨折愈合的藥物組合物，包括如下質(zhì)量百分比的原料：

本發(fā)明以土鱉蟲、骨碎補(bǔ)、狗骨、自然銅、黃芪、當(dāng)歸、血竭、大黃、乳香、沒藥、韭菜子、甜瓜子、黃瓜子為原料，制得的藥物組合物具有接骨續(xù)筋、活血散瘀、消腫止痛、用于骨折治療，主治新鮮骨折、骨缺損，不僅能促進(jìn)骨折愈合，而且能促進(jìn)新生骨的構(gòu)建；愈合時間短，效果好，長期使用不會帶來副作用。本發(fā)明提供的藥物組合物按照君、臣、佐、使的原則加減而成，該藥物組合物既不失中藥特色，臨床使用又行之有效。

君藥是指對處方的主證或主病起主要治療作用的藥物，它體現(xiàn)了處方的主攻方向，其藥力居方中之首，是方劑組成中不可缺少的藥物，該藥物組合物中，土鱉蟲，骨碎補(bǔ)，狗骨為君藥。

土鱉蟲具有破血逐瘀，續(xù)筋接骨的功效；在本發(fā)明中，土鱉蟲占藥物組合物質(zhì)量的5wt％～7wt％；在本發(fā)明的實施例中，土鱉蟲的質(zhì)量百分比為5.5wt％～6.5wt％。

骨碎補(bǔ)具有活血續(xù)傷，補(bǔ)腎壯骨，能通行血脈，接骨續(xù)筋，療傷止痛的功效；在本發(fā)明中，骨碎補(bǔ)占藥物組合物質(zhì)量的4.5wt％～6wt％；在本發(fā)明的實施例中，骨碎補(bǔ)站藥物組合物質(zhì)量的5wt％～5.5wt％。

狗骨具有通經(jīng)活絡(luò)，活血生肌，以骨補(bǔ)骨，補(bǔ)腎壯骨的功效；在本發(fā)明中，狗骨占藥物組合物質(zhì)量的45wt％～60wt％；在本發(fā)明的實施例中，狗骨占藥物組合物質(zhì)量的50wt％～60wt％。

臣藥意義有二，一是輔助君藥加強(qiáng)治療主病和主證的藥物；二是針對兼病或兼證起治療作用的藥物，在本發(fā)明提供的藥物組合物中中，自然銅、黃芪、當(dāng)歸、血竭為臣藥。

自然銅具有散瘀止痛，接骨理損，助君藥接骨續(xù)筋的功效；在本發(fā)明中，自然銅占藥物組合物質(zhì)量的4.5wt％～6wt％；在本發(fā)明的實施例中，自然銅占藥物組合物質(zhì)量的5wt％～5.5wt％。

血竭入血分而散瘀止痛為傷科要藥，長于促進(jìn)骨折愈合；在本發(fā)明中，血竭占藥物組合物質(zhì)量的1wt％～3wt％；在本發(fā)明的實施例中，血竭占藥物組合物質(zhì)量的1.5wt％～2.5wt％。

在本發(fā)明的實施例中，為了使藥物組合物的藥效發(fā)揮到最大，血竭為超微粉碎的血竭；在本發(fā)明的其他實施例中，超微粉碎的血竭的粒徑為10～25μm。

黃芪具有大補(bǔ)脾胃元氣，使氣旺而推動血行，并可使祛瘀不傷正的功效；在本發(fā)明中，黃芪占藥物組合物質(zhì)量的4.5wt％～6wt％；在本發(fā)明的實施例中，黃芪占藥物組合物質(zhì)量的5wt％～5.5wt％。

當(dāng)歸具有活血化瘀，且有化瘀而不傷血之妙；在本發(fā)明中，當(dāng)歸占藥物組合物質(zhì)量的1wt％～3wt％；在本發(fā)明的實施例中，當(dāng)歸占藥物組合物質(zhì)量的1.5wt％～2.5wt％。

佐藥意義有三，一為佐助藥，即協(xié)助君、臣藥加強(qiáng)治療作用，或直接治療次要兼證的藥物；二為佐制藥，即用以消除或減緩君、臣藥的毒性或烈性的藥物；三為反佐藥，即根據(jù)病情需要，使用與君藥藥性相反而又能在治療中起相成作用的藥物，在藥物組合物中，大黃、乳香、沒藥、狗骨、韭菜子、甜瓜子、黃瓜子為佐藥。

瘀血阻滯經(jīng)脈，日久郁而化熱，故用大黃蕩滌留瘀敗血，以引瘀血下行，本藥擅長活血祛瘀，無論新瘀、久瘀，皆有良效，并能涼血清熱解毒；在本發(fā)明中，大黃占藥物組合物質(zhì)量的1wt％～3wt％；在本發(fā)明的實施例中，大黃占藥物組合物質(zhì)量的1.5wt％～2.5wt％。

乳香具有活血祛瘀，行氣止痛，去腐生肌，亦為傷科要藥；在本發(fā)明中，乳香占藥物組合物質(zhì)量的1wt％～3wt％；在本發(fā)明的實施例中，乳香占藥物組合物質(zhì)量的1.5wt％～2.5wt％。

沒藥具有活血止痛，消腫生肌，乳、沒合用則行氣活血，化瘀通絡(luò)止痛，使氣血流暢的功效；在本發(fā)明中，沒藥占藥物組合物質(zhì)量的1wt％～3wt％；在本發(fā)明的實施例中，沒藥占藥物組合物質(zhì)量的1.5wt％～2.5wt％。

韭菜子具有溫補(bǔ)肝腎，壯陽固精，強(qiáng)壯筋骨的功效；在本發(fā)明中，韭菜子占藥物組合物質(zhì)量的4.5wt％～6wt％；在本發(fā)明的實施例中，韭菜子占藥物組合物質(zhì)量的5wt％～5.5wt％。

甜瓜子具有清熱排膿，散結(jié)消瘀，圖佐助君臣之功；在本發(fā)明中，甜瓜子占藥物組合物質(zhì)量的4.5wt％～6wt％；在本發(fā)明的實施例中，甜瓜子占藥物組合物質(zhì)量的5wt％～5.5wt％。

黃瓜子具有補(bǔ)腎接骨，止痛排毒的功效；在本發(fā)明中，黃瓜子占藥物組合物質(zhì)量的4.5wt％～6wt％；在本發(fā)明的實施例中，黃瓜子占藥物組合物質(zhì)量的5wt％～5.5wt％。

使藥意義有二，一是引經(jīng)藥，即引方中諸藥直達(dá)病所的藥物；二是調(diào)和藥，即調(diào)和諸藥的作用，使其合力祛邪。

本發(fā)明還提供了一種治療骨折或加速骨折愈合的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：

將狗骨粉碎，并向其中加入水，加熱煎煮，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度1.21～1.23的第一清膏，低溫干燥至含水量10％以下，制成狗骨膠，粉碎成第一細(xì)粉；將土鱉蟲、骨碎補(bǔ)、自然銅、黃芪、當(dāng)歸、大黃、乳香、沒藥、韭菜子、甜瓜子、黃瓜子中加入水，煎煮，同時收集揮發(fā)油，濾過，濾液濃縮至相對密度1.33～1.35的第二清膏，第二清膏噴霧制粒、干燥，粉碎成第二細(xì)粉；

第一細(xì)粉、第二細(xì)粉、血竭噴霧制粒、干燥、整粒；噴加揮發(fā)油，混勻，即得藥物組合物。

其中，鱉蟲、骨碎補(bǔ)、狗骨、自然銅、黃芪、當(dāng)歸、血竭、大黃、乳香、沒藥、韭菜子、甜瓜子、黃瓜子均同上所述，在此不再贅述。

本發(fā)明中狗骨熬膠入藥，達(dá)到以骨補(bǔ)骨，寓補(bǔ)腎于接骨之中，增強(qiáng)了與人體組織的親和力，提高了藥物的療效；血竭直接入藥，保留其散瘀止痛的目的；其余11味原料收集揮發(fā)油。采用本發(fā)明提供的技術(shù)方案制備得到的藥物組合物能夠接骨續(xù)筋、活血散瘀、消腫止痛、用于骨折治療，主治新鮮骨折、骨缺損，不僅能促進(jìn)骨折愈合，而且能促進(jìn)新生骨的構(gòu)建。

在本發(fā)明的實施例中，血竭為超微粉碎的血竭；所述超微粉碎的血竭的粒徑為10～25μm。

在本發(fā)明的實施例中，第一清膏與第二清膏的溫度均為50～70℃。

本發(fā)明還提供了一種制劑，由上述治療骨折或加速骨折愈合的藥物制成。

其中，藥物組合物同上，在此不再贅述。

在本發(fā)明的實施例中，制劑為顆粒劑、膠囊劑、片劑、丸劑、口服液或糖漿劑；在本發(fā)明的其他實施例中，制劑為膠囊劑。

本發(fā)明提供的制劑通過藥效學(xué)試驗發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的制劑具有抗炎、鎮(zhèn)痛、活血、促進(jìn)骨折愈合等功能。通過臨床試驗，愈合率98.0％，且愈合時間短骨折愈合療效高。另外通過隨訪結(jié)果看，它不僅能促進(jìn)骨折的愈合，而且能促進(jìn)新生骨的改建。

為了進(jìn)一步說明本發(fā)明，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明提供的治療骨折或加速骨折愈合的藥物組合物、其制備方法及制劑進(jìn)行詳細(xì)描述。

實施例1

原料的配方：土鱉蟲150g、骨碎補(bǔ)125g、狗骨1250g、自然銅125g、黃芪125g、當(dāng)歸50g、血竭50g、大黃50g、乳香50g、沒藥50g、韭菜子125g、甜瓜子125g、黃瓜子125g。

將狗骨粉碎，并向其中加入10倍量的水，加熱煎煮2h，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度1.21的第一清膏(60℃)，低溫干燥至含水量10％，制成狗骨膠，粉碎成第一細(xì)粉；將土鱉蟲、骨碎補(bǔ)、自然銅、黃芪、當(dāng)歸、大黃、乳香、沒藥、韭菜子、甜瓜子、黃瓜子中加入水，煎煮，同時收集揮發(fā)油，濾過，濾液濃縮至相對密度1.33的第二清膏(60℃)，第二清膏噴霧制粒、干燥，粉碎成第二細(xì)粉；

第一細(xì)粉、第二細(xì)粉、粒徑為血竭噴霧制粒、干燥、整粒；噴加揮發(fā)油，混勻，制成膠囊。

實施例2

原料的配方：土鱉蟲150g、骨碎補(bǔ)135g、狗骨1350g、自然銅135g、黃芪135g、當(dāng)歸30g、血竭30g、大黃30g、乳香30g、沒藥30g、韭菜子135g、甜瓜子135g、黃瓜子135g。

將狗骨粉碎，并向其中加入10倍量的水，加熱煎煮2h，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度1.22的第一清膏(50℃)，低溫干燥至含水量10％，制成狗骨膠，粉碎成第一細(xì)粉；將土鱉蟲、骨碎補(bǔ)、自然銅、黃芪、當(dāng)歸、大黃、乳香、沒藥、韭菜子、甜瓜子、黃瓜子中加入水，煎煮，同時收集揮發(fā)油，濾過，濾液濃縮至相對密度1.35的第二清膏(60℃)，第二清膏噴霧制粒、干燥，粉碎成第二細(xì)粉；

第一細(xì)粉、第二細(xì)粉、粒徑為血竭噴霧制粒、干燥、整粒；噴加揮發(fā)油，混勻，制成膠囊。

實施例3

原料的配方：土鱉蟲150g、骨碎補(bǔ)129g、狗骨1290g、自然銅129g、黃芪129g、當(dāng)歸64g、血竭64g、大黃64g、乳香64g、沒藥64g、韭菜子129g、甜瓜子129g、黃瓜子129g。

將狗骨粉碎，并向其中加入10倍量的水，加熱煎煮2h，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度1.23的第一清膏(60℃)，低溫干燥至含水量10％，制成狗骨膠，粉碎成第一細(xì)粉；將土鱉蟲、骨碎補(bǔ)、自然銅、黃芪、當(dāng)歸、大黃、乳香、沒藥、韭菜子、甜瓜子、黃瓜子中加入水，煎煮，同時收集揮發(fā)油，濾過，濾液濃縮至相對密度1.34的第二清膏(50℃)，第二清膏噴霧制粒、干燥，粉碎成第二細(xì)粉；

第一細(xì)粉、第二細(xì)粉、粒徑為血竭噴霧制粒、干燥、整粒；噴加揮發(fā)油，混勻，制成片劑。

實施例4

原料的配方：土鱉蟲150g、骨碎補(bǔ)136g、狗骨1360g、自然銅136g、黃芪136g、當(dāng)歸41g、血竭41g、大黃41g、乳香41g、沒藥41g、韭菜子136g、甜瓜子136g、黃瓜子136g。

將狗骨粉碎，并向其中加入10倍量的水，加熱煎煮2h，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度1.21的第一清膏(70℃)，低溫干燥至含水量10％，制成狗骨膠，粉碎成第一細(xì)粉；將土鱉蟲、骨碎補(bǔ)、自然銅、黃芪、當(dāng)歸、大黃、乳香、沒藥、韭菜子、甜瓜子、黃瓜子中加入水，煎煮，同時收集揮發(fā)油，濾過，濾液濃縮至相對密度1.33的第二清膏(50℃)，第二清膏噴霧制粒、干燥，粉碎成第二細(xì)粉；

第一細(xì)粉、第二細(xì)粉、粒徑為血竭噴霧制粒、干燥、整粒；噴加揮發(fā)油，混勻，制成丸劑。

實施例5

原料的配方：土鱉蟲150g、骨碎補(bǔ)127g、狗骨1270g、自然銅127g、黃芪127g、當(dāng)歸58g、血竭58g、大黃58g、乳香58g、沒藥58g、韭菜子127g、甜瓜子127g、黃瓜子127g。

將狗骨粉碎，并向其中加入10倍量的水，加熱煎煮2h，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度1.22的第一清膏(70℃)，低溫干燥至含水量10％，制成狗骨膠，粉碎成第一細(xì)粉；將土鱉蟲、骨碎補(bǔ)、自然銅、黃芪、當(dāng)歸、大黃、乳香、沒藥、韭菜子、甜瓜子、黃瓜子中加入水，煎煮，同時收集揮發(fā)油，濾過，濾液濃縮至相對密度1.34的第二清膏(70℃)，第二清膏噴霧制粒、干燥，粉碎成第二細(xì)粉；

第一細(xì)粉、第二細(xì)粉、粒徑為血竭噴霧制粒、干燥、整粒；噴加揮發(fā)油，混勻，制成顆粒。

一、安全性試驗：

將實施例1～5制備得到的藥劑按高、低兩種劑量分別給大鼠連續(xù)灌胃140日，未見任何不良反應(yīng)和毒性癥狀，無一只動物死亡。連續(xù)灌胃140日，停藥后繼續(xù)觀察10日，亦未見后遺不良反應(yīng)。對用藥140日和停藥10日大鼠的紅細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白量、白細(xì)胞計數(shù)及分類計數(shù)、血小板計數(shù)、出血時間以及肝、腎功能總膽紅素和心電活動均無不良影響。尸檢所有被試鼠結(jié)果：肉眼觀察和光鏡下組織學(xué)檢查主要臟器組織，均未發(fā)現(xiàn)任何病理損害，對各臟器濕重均無明顯影響。結(jié)論：實施例1～5制備得到的治療骨折或加速骨折愈合制劑長期服用安全可靠，無毒、無后遺效應(yīng)。

二、將實施例1得到的制劑進(jìn)行臨床試驗，結(jié)果如下：

1、分組設(shè)計：

健康家兔80只，雌雄各半，體重1.77～2.25kg隨機(jī)分為3組。3％戊巴比妥麻醉(30mg/kg/vi)，用咬骨鉗將左橈骨中段咬斷，造成3mm缺損，骨折位于旋前園肌肌止點的遠(yuǎn)端，不作任何外固定。于術(shù)后當(dāng)日開始給藥，3組家兔分別于術(shù)后1～4周全部作x線檢查，在相同條件下拍傷肢X線平片，以觀察骨痂出現(xiàn)的時間、數(shù)量和鈣化情況。

參照郭氏分類標(biāo)準(zhǔn)，用“-”表示無骨痂形成；“+”表示骨折邊緣趨向模糊，有少量骨痂出現(xiàn)；“++”表示骨折邊緣明顯模糊，有中等量的骨痂出現(xiàn)；“+++”表示骨折邊緣接近消失，有較多的骨痂出現(xiàn)；“++++”表示骨折線基本消失，兩骨折端已完全連接，有大量密度高的骨痂，密度接近正常骨。

3組家兔分為對照組、高劑量組、低劑量組分別于術(shù)后2、3、4周每組隨機(jī)抽樣5只處死作下列檢查：①抗折強(qiáng)度測定：取橈骨全干，用WE10B型液壓式萬能試驗機(jī)(中國長春材料試驗機(jī)廠)測試橈骨干抗折彎強(qiáng)度(以骨缺損為中心，跨距70mm)；②組織學(xué)觀察：切取帶骨痂標(biāo)本，10％甲醛固定，10％硝酸脫鈣，常規(guī)石蠟包埋，切片，以H.E染色，光學(xué)顯微鏡下觀察。

表1給藥1周對骨痂形成的影響

表2給藥2周對骨痂形成的影響

表3給藥3周對骨痂形成的影響

表4給藥4周對骨痂形成的影響

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。