本發(fā)明屬于藥品注射液
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種左乙拉西坦注射液的生產(chǎn)方法，以及依據(jù)該生產(chǎn)方法而制得的產(chǎn)品，即一種左乙拉西坦注射液。
背景技術(shù)：
：癲癇(epilepsy)即俗稱的“羊角風”或“羊癲風”，是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。據(jù)中國最新流行病學資料顯示，國內(nèi)癲癇的總體患病率為7.0‰，年發(fā)病率為28.8/10萬，1年內(nèi)有發(fā)作的活動性癲癇患病率為4.6‰。據(jù)此估計中國約有900萬左右的癲癇患者，其中500～600萬是活動性癲癇患者，同時每年新增加癲癇患者約40萬，在國內(nèi)，癲癇已經(jīng)成為神經(jīng)科僅次于頭痛的第二大常見病。左乙拉西坦是一種有效的抗癲癇藥(EP0162036B)，其化學名稱為(S)-α-乙基-2-氧合-1-乙酰胺吡咯烷((-)-(S)-α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide)，其分子式為C8H14N2O2，分子量為170.21，具體結(jié)構(gòu)式如下：左乙拉西坦為白色至類白色結(jié)晶性粉末，易溶于水(104.0g/100mL)，氯仿(65.3g/100mL)和甲醇(53.6g/100mL)，溶于乙醇(16.5g/100mL)，微溶于乙腈(5.7g/100mL)，不溶于正己烷。左乙拉西坦注射液作為成年癲癇癥患者的部分性癲癇發(fā)作的輔助用藥；當口服用藥暫時不可行時，左乙拉西坦注射液可作為替代治療。左乙拉西坦作為一種全新抗癲癇藥物，具有良好的線性藥代動力學，以原型從腎臟排出，無肝臟毒性，藥物間相互作用少，有效率高，耐受性強，無嚴重不良反應。有望在全面性和部分癲癇中得到廣泛應用。并且，臨床試驗證明，其右旋對映異構(gòu)體(R)-α-乙基-2-氧合-1-乙酰胺吡咯烷完全沒有抗癲癇活性(AJ.Gowe等，Eur.J.Pharmacol.，222，1992，193-203)。左乙拉西坦的確切抗癲癇作用機制尚不完全明確。目前普遍認為其與傳統(tǒng)抗癲癇藥物的作用機制不同，對γ-氨基丁酸能及谷氨酸能神經(jīng)傳導通路無直接作用，與苯二氮卓受體無親和力，對神經(jīng)元的電壓門控鈉離子通道、低電壓門控T型鈣離子通道無直接聯(lián)系。目前的研究表明，其主要通過以下途徑發(fā)揮作用：①與中樞神經(jīng)元內(nèi)廣泛分布的突觸小泡蛋白2A發(fā)生作用，調(diào)節(jié)突觸囊泡的胞外分泌功能和突觸前神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。動物實驗表明SV2A基因敲除小鼠表現(xiàn)出生長受限、神經(jīng)元興奮性增加及嚴重的驚厥易感性。左乙拉西坦與SV2A在腦內(nèi)有很高的親和性，并與抑制癇性放電密切相關(guān)。②對抗γ-氨基丁酸受體阻滯劑，從而間接增強γ-氨基丁酸受體的作用、抑制海馬CA3區(qū)等處神經(jīng)元的興奮性。③抑制高電壓激活的N型鈣離子通道。④神經(jīng)元興奮性增高與海馬內(nèi)用于合成腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及神經(jīng)肽γ的mRNA水平上調(diào)有關(guān)。左乙拉西坦則可減少這些基因表達的上調(diào)，從而抑制與之相關(guān)的神經(jīng)元興奮性增高。然而，在實際生產(chǎn)中，左乙拉西坦注射液里往往存在一些雜質(zhì)，從而降低了左乙拉西坦的有效含量，其中最主要的雜質(zhì)為左乙拉西坦的R異構(gòu)體和左乙拉西坦酸；美國藥典、英國藥典以及歐洲藥典中均明確規(guī)定應當控制上述雜質(zhì)的限度，并且顯示在左乙拉西坦中存在較高含量的R異構(gòu)體等雜質(zhì)；因此，在配制注射液時，應當有效控制該R異構(gòu)體和左乙拉西坦酸雜質(zhì)的含量?，F(xiàn)有技術(shù)中，存在一系列左乙拉西坦注射液的配方與相應的生產(chǎn)工藝，例如：中國專利CN101623250A公開了一種含有左乙拉西坦的注射用藥物組合物及其制備方法，包括：左乙拉西坦20％、氯化鈉0.9％、冰醋酸1.0％、氫氧化鈉1.1％、甘露醇77.0％以及注射用水，其使用常規(guī)的注射液配制工藝進行制備。中國專利申請CN101919811A公開了一種左乙拉西坦注射液配方，其使用了安瓿瓶作為封裝容器，然而仍然采用了常規(guī)的注射液配制工藝進行制備。又如，中國專利申請CN102525900A公開了一種左乙拉西坦注射液的制備方法，該制備方法包括稱取各組分，攪拌溶解，加入0.05％～0.2％(W/V)的針用活性碳，加壓過濾藥液去除熱原，調(diào)節(jié)溶液的pH值在5.0～6.0范圍內(nèi)，然后先用0.45μm濾膜粗濾，再用0.22μm濾膜精濾，質(zhì)檢合格后灌裝入5ml的西林瓶中，壓蓋密封；然后在121℃，15分鐘的終端滅菌條件下滅菌后即得最終產(chǎn)品。然而，該制備方法不能有效降低左乙拉西坦的R異構(gòu)體和左乙拉西坦酸的含量。由此可見，目前亟需提供一種全新的左乙拉西坦注射液的生產(chǎn)工藝，在確保有效降低R異構(gòu)體和左乙拉西坦酸等雜質(zhì)含量的基礎(chǔ)上，以簡單的操作步驟和較低的生產(chǎn)成本配制出高品質(zhì)的左乙拉西坦注射液。技術(shù)實現(xiàn)要素：針對上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷與不足，發(fā)明人旨在提供一種能夠有效降低R異構(gòu)體和左乙拉西坦酸等雜質(zhì)含量的左乙拉西坦注射液的生產(chǎn)工藝；發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，采用特定的原輔料加入順序可以制備出高品質(zhì)的左乙拉西坦注射液，具有優(yōu)異的穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明的第一方面，提供了一種左乙拉西坦注射液的生產(chǎn)方法，包括以下步驟：(1)稱取占處方量60v％～90v％的注射用水，注入已清潔消毒的配液罐中，開啟攪拌，然后分別加入處方量的氯化鈉和處方量的醋酸鈉，攪拌溶解完全；(2)向該配液罐中加入醋酸溶液，調(diào)節(jié)混合溶液的pH值至5.5±0.5；(3)向該配液罐中加入處方量的左乙拉西坦，攪拌溶解；并且，根據(jù)pH值偏離情況，再次使用醋酸溶液調(diào)節(jié)混合溶液的pH值至5.5±0.5；(4)補加所述注射用水至全量，繼續(xù)攪拌，混合均勻得左乙拉西坦混合液；(5)向上述左乙拉西坦混合液中加入活性炭，在50℃～70℃下攪拌10～30min；(6)過濾，濾除活性炭；(7)調(diào)整裝量符合規(guī)定后，濾液灌裝于安瓿瓶中，熔封，滅菌，質(zhì)檢，貼簽，包裝后即得左乙拉西坦注射液產(chǎn)品。優(yōu)選地，在上述左乙拉西坦注射液的生產(chǎn)方法中，所述注射用水的溫度≤80℃。其中，注射用水符合《中國藥典》2015年版通則0261制藥用水項下的規(guī)定；并且，在本發(fā)明所提供的技術(shù)方案中，其它作為溶劑的水也為注射用水，例如，醋酸溶液中所使用的水。優(yōu)選地，在上述左乙拉西坦注射液的生產(chǎn)方法中，所述醋酸溶液的濃度為1wt％～5wt％。優(yōu)選地，在上述左乙拉西坦注射液的生產(chǎn)方法中，所述活性炭的加入質(zhì)量為所述左乙拉西坦混合液總體積的0.05％～0.2％(w/v)。優(yōu)選地，在上述左乙拉西坦注射液的生產(chǎn)方法中，步驟(6)包括：使含活性炭的左乙拉西坦混合液流經(jīng)鈦棒過濾器，再經(jīng)0.45μm及二級0.22μm的過濾器過濾至緩沖罐，以濾除活性炭并降低微生物負荷。值得說明的是，所述活性炭為針用活性炭，主要用于去除熱原并降低微生物負荷。優(yōu)選地，在上述左乙拉西坦注射液的生產(chǎn)方法中，步驟(7)中的滅菌包括：將熔封后的安瓿瓶推入滅菌柜進行加熱滅菌，滅菌溫度為121～124℃，滅菌時間為15～18分鐘。優(yōu)選地，在上述左乙拉西坦注射液的生產(chǎn)方法中，步驟(7)中的質(zhì)檢包括：滅菌結(jié)束后進行色水檢漏；燈檢，調(diào)節(jié)照度至1000～1500lux，逐支檢查。進一步優(yōu)選地，在上述左乙拉西坦注射液的生產(chǎn)方法中，所述處方量的注射用水：所述處方量的氯化鈉：所述處方量的醋酸鈉：所述處方量的左乙拉西坦＝5ml：45mg：8.2mg：0.5g。此外，醋酸溶液的用量根據(jù)實際情況而定，以保證混合溶液的pH值至5.5±0.5時的用量為準。此外，上述各物質(zhì)是優(yōu)選按上述比例投料的，例如，在大規(guī)模生產(chǎn)時，使用250L注射用水、2.25kg氯化鈉、410g醋酸鈉和25kg左乙拉西坦；同樣采用適量醋酸溶液調(diào)節(jié)混合溶液的pH值至5.5±0.5。本發(fā)明的第二方面，提供了一種左乙拉西坦注射液，其由本發(fā)明第一方面所述的左乙拉西坦注射液的生產(chǎn)方法制得。優(yōu)選地，上述左乙拉西坦注射液中，相對于左乙拉西坦的總質(zhì)量，其中的左乙拉西坦酸的含量≤0.20wt％，其中的R異構(gòu)體的含量≤0.08wt％。本發(fā)明所提供的左乙拉西坦注射液的生產(chǎn)方法，能夠在確保有效降低R異構(gòu)體和左乙拉西坦酸等雜質(zhì)含量的基礎(chǔ)上，以簡單的操作步驟和較低的生產(chǎn)成本配制出高品質(zhì)的左乙拉西坦注射液；該生產(chǎn)方法的原輔料加入順序，為本技術(shù)方案的關(guān)鍵，意外地獲得了比現(xiàn)有常規(guī)生產(chǎn)工藝更高品質(zhì)的左乙拉西坦注射液。依據(jù)本發(fā)明所述生產(chǎn)方法制得的左乙拉西坦注射液，相對于左乙拉西坦的總質(zhì)量，其中的左乙拉西坦酸的含量≤0.20wt％，其中的R異構(gòu)體的含量≤0.08wt％，遠小于現(xiàn)有常規(guī)生產(chǎn)工藝中結(jié)果。此外，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010年修訂)(衛(wèi)生部令第79號)中規(guī)定：注射用水的制備、貯存和分配應當能夠防止微生物的滋生，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。左乙拉西坦注射液在放大生產(chǎn)過程中，如果采用常規(guī)生產(chǎn)工藝，則往往需要先將注射用水降溫處理，并且之后進行活性炭除熱源步驟時又需升高溫度至60℃～70℃，這種操作會造成能源上的浪費，而且生產(chǎn)步驟繁瑣；采用本發(fā)明所提供的左乙拉西坦注射液的生產(chǎn)方法時，無需降低注射用水的溫度，生產(chǎn)可操作性更強，且高溫更易于抑制微生物的增長，從而有效地降低過濾前藥液的微生物負荷，多方面提高左乙拉西坦注射液的品質(zhì)。眾所周知，左乙拉西坦原料藥在堿性高溫條件下容易發(fā)生降解，在pH值5.0～6.0的高溫條件下最穩(wěn)定。然而，在常規(guī)的生產(chǎn)工藝中，左乙拉西坦溶解時的環(huán)境中性偏堿(pH值約7.0～7.5)，因此，易生成酰胺鍵降解后的雜質(zhì)左乙拉西坦酸，同時導致左乙拉西坦的R異構(gòu)體含量升高；與此不同，在本發(fā)明所提供的技術(shù)方案中，左乙拉西坦溶解時的環(huán)境pH值約為5.5，為弱酸性環(huán)境，因此可有效避免左乙拉西坦酸和R異構(gòu)體的生成，顯著提高產(chǎn)品品質(zhì)。綜上所述，本發(fā)明所提供的左乙拉西坦注射液的生產(chǎn)方法，以及依據(jù)該生產(chǎn)方法而制得的產(chǎn)品，均具有良好的應用前景。附圖說明圖1為不同注射用水溫度下，實施例1所制得的左乙拉西坦注射液產(chǎn)品(A1，B1，C1，D1)與左乙拉西坦注射液對比例產(chǎn)品(A2，B2，C2，D2)中左乙拉西坦酸雜質(zhì)含量的對比柱狀圖；圖2為不同注射用水溫度下，實施例1所制得的左乙拉西坦注射液產(chǎn)品(A1，B1，C1，D1)與左乙拉西坦注射液對比例產(chǎn)品(A2，B2，C2，D2)中R異構(gòu)體雜質(zhì)含量的對比柱狀圖。具體實施方式下面結(jié)合具體實施方式對本發(fā)明作進一步闡述，但本發(fā)明并不限于以下實施方式。第一方面，本發(fā)明提供了一種左乙拉西坦注射液的生產(chǎn)方法，包括以下步驟：(1)稱取占處方量60v％～90v％的注射用水，注入已清潔消毒的配液罐中，開啟攪拌，然后分別加入處方量的氯化鈉和處方量的醋酸鈉，攪拌溶解完全；(2)向該配液罐中加入醋酸溶液，調(diào)節(jié)混合溶液的pH值至5.5±0.5；(3)向該配液罐中加入處方量的左乙拉西坦，攪拌溶解；并且，根據(jù)pH值偏離情況，再次使用醋酸溶液調(diào)節(jié)混合溶液的pH值至5.5±0.5；(4)補加所述注射用水至全量，繼續(xù)攪拌，混合均勻得左乙拉西坦混合液；(5)向上述左乙拉西坦混合液中加入活性炭，在50℃～70℃下攪拌10～30min；(6)過濾，濾除活性炭；(7)調(diào)整裝量符合規(guī)定后，濾液灌裝于安瓿瓶中，熔封，滅菌，質(zhì)檢，貼簽，包裝后即得左乙拉西坦注射液產(chǎn)品。在一個優(yōu)選實施例中，所述注射用水的溫度≤80℃。在一個優(yōu)選實施例中，所述醋酸溶液的濃度為1wt％～5wt％。在一個優(yōu)選實施例中，所述活性炭的加入質(zhì)量為所述左乙拉西坦混合液總體積的0.05％～0.2％(w/v)。在一個優(yōu)選實施例中，步驟(6)包括：使含活性炭的左乙拉西坦混合液流經(jīng)鈦棒過濾器，再經(jīng)0.45μm及二級0.22μm的過濾器過濾至緩沖罐，以濾除活性炭并降低微生物負荷。在一個優(yōu)選實施例中，步驟(7)中的滅菌包括：將熔封后的安瓿瓶推入滅菌柜進行加熱滅菌，滅菌溫度為121～124℃，滅菌時間為15～18分鐘。在一個優(yōu)選實施例中，步驟(7)中的質(zhì)檢包括：滅菌結(jié)束后進行色水檢漏；燈檢，調(diào)節(jié)照度至1000～1500lux，逐支檢查。在一個進一步優(yōu)選的實施例中，所述處方量的注射用水：所述處方量的氯化鈉：所述處方量的醋酸鈉：所述處方量的左乙拉西坦＝5ml：45mg：8.2mg：0.5g。第二方面，本發(fā)明提供了一種左乙拉西坦注射液，其由本發(fā)明第一方面所述的左乙拉西坦注射液的生產(chǎn)方法制得。在一個優(yōu)選實施例中，上述左乙拉西坦注射液中，相對于左乙拉西坦的總質(zhì)量，其中的左乙拉西坦酸的含量≤0.20wt％，其中的R異構(gòu)體的含量≤0.08wt％。實施例1按照本發(fā)明所提供的生產(chǎn)方法制備左乙拉西坦注射液，其中，處方組成如下表1所示：原輔料名稱單劑量用量左乙拉西坦0.5g醋酸鈉8.2mg氯化鈉45mg醋酸溶液(2wt％)調(diào)節(jié)pH值至5.5±0.5注射用水加至5ml實施例2按照本發(fā)明所提供的生產(chǎn)方法制備左乙拉西坦注射液，其中，處方組成如下表2所示：原輔料名稱單劑量用量左乙拉西坦2.5g醋酸鈉41mg氯化鈉225mg醋酸溶液(4wt％)調(diào)節(jié)pH值至5.5±0.5注射用水加至25ml實施例3按照本發(fā)明所提供的生產(chǎn)方法制備左乙拉西坦注射液，其中，處方組成如下表3所示：原輔料名稱單劑量用量左乙拉西坦10g醋酸鈉164mg氯化鈉900mg醋酸溶液(5wt％)調(diào)節(jié)pH值至5.5±0.5注射用水加至100ml實施例4按照本發(fā)明所提供的生產(chǎn)方法制備左乙拉西坦注射液，其中，處方組成如下表4所示：原輔料名稱單劑量用量左乙拉西坦25kg醋酸鈉410g氯化鈉2.25kg醋酸溶液(5wt％)調(diào)節(jié)pH值至5.5±0.5注射用水加至250L對比例(1)稱取占處方量60v％～90v％的注射用水，注入已清潔消毒的配液罐中，開啟攪拌，同時加入處方量的氯化鈉、處方量的醋酸鈉、處方量的左乙拉西坦，攪拌溶解完全，所得混合溶液的pH值為7.0～7.5；(2)向該配液罐中加入醋酸溶液(1wt％～5wt％)，調(diào)節(jié)混合溶液的pH值至5.5±0.5；(3)補加所述注射用水至全量，繼續(xù)攪拌，混合均勻得左乙拉西坦混合液；(4)向上述左乙拉西坦混合液中加入0.05％～0.2％(w/v)的針用活性炭，在50℃～70℃下攪拌10～30min；(5)依次用0.45μm和0.22μm的微孔濾膜過濾，以濾除活性炭；(7)調(diào)整裝量符合規(guī)定后，濾液灌裝于玻璃瓶中，密封，熱壓滅菌(121℃/15min或者115℃/30min)，質(zhì)檢，貼簽，包裝后即得左乙拉西坦注射液對比例產(chǎn)品。此外，發(fā)明人采用不同注射用水溫度，進一步檢測并考察了實施例1所制得的左乙拉西坦注射液產(chǎn)品與左乙拉西坦注射液對比例產(chǎn)品的各項指標，主要包括性狀、pH值、有效含量、左乙拉西坦酸含量以及R異構(gòu)體含量，具體如下表5所示(表中的百分比為質(zhì)量百分比)：注：“N.D”代表“未檢出”。結(jié)合附圖1和2可以更直觀的看出，采用本發(fā)明所述生產(chǎn)方法所制得的左乙拉西坦注射液中所含的雜質(zhì)(主要為左乙拉西坦酸含量以及R異構(gòu)體)更少，左乙拉西坦注射液產(chǎn)品品質(zhì)更高。進一步地，發(fā)明人按照實施例4所述工藝制備了3批左乙拉西坦注射液產(chǎn)品，批量250L(相當于5萬支/批)，并進行了加速穩(wěn)定性試驗(40℃/RH75％)，所測得的數(shù)據(jù)如下表6所示：由此可見，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明本發(fā)明所提供的左乙拉西坦注射液產(chǎn)品具有優(yōu)異的穩(wěn)定性。以上對本發(fā)明的具體實施例進行了詳細描述，但其只是作為范例，本發(fā)明并不限制于以上描述的具體實施例。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，任何對本發(fā)明進行的等同修改和替代也都在本發(fā)明的范疇之中。因此，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下所作的均等變換和修改，都應涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當前第1頁1 2 3