本發(fā)明涉及一種藥品的生產(chǎn)方法，特別涉及一種提高注射液澄 明度的生產(chǎn)方法。
背景技術：
目前行業(yè)內(nèi)注射用三七總皂苷原料藥生產(chǎn)過程中有一個項目指標很難達到要求，即澄明度（藥用按注射制劑配制方法，配成后）該項目之所以難達到要求，關鍵的因素就是在提取分離的過程中雜質(zhì)成分很難有效分離到要求范圍內(nèi)。行業(yè)內(nèi)三七總皂苷提取分離過程中大概有3—5道除去雜質(zhì)的工序，若每道工序不能有效的、最大程度的除去相應的雜質(zhì)，則最后澄明度，即水溶后澄清度是很難到達要求的，因此行業(yè)內(nèi)對提取后的藥液上柱前要做相應的前處理，經(jīng)過多次的試驗證明這道工序除雜質(zhì)的有效性對后續(xù)分離提取有很大的影響，也是保證澄明度的很關鍵因素。
目前行業(yè)內(nèi)提取后的藥液前處理的方法大概有以下幾種：醇提水沉法、澄清劑法和高速離心法。以上幾種方法中，醇提水沉法是最為常用的方法，其方法簡單，能除去部分脂溶性雜質(zhì)，但效果十分有限，若后續(xù)的過濾設備精度較差的話，則基本不能除去過多的雜質(zhì)，基本不能滿足針劑生產(chǎn)的需要；澄清劑法在口服液的生產(chǎn)中比較常用，能除去色素等大分子的雜質(zhì)，但應用于針劑原料的處理基本是不可能的，主要是因為澄清劑本身成分引入后，變成雜質(zhì)就很難有效除去；高速離心法，該法必須要使用高轉(zhuǎn)速離心機，轉(zhuǎn)速要達到1萬轉(zhuǎn)/min，才能除去部分大分子的雜質(zhì)。該法使用首先是設備限制，投入比較大，其次是高速離心的過程中藥液泡沫很大，給生產(chǎn)帶來很大的不便，不利于生產(chǎn)進行，再就是高速離心機的在次工序使用不合理，原因是該工序為提取的藥液，雜質(zhì)很多，成分很多，僅僅靠分子量的不同高速分離的難度很大，分離效果十分有限，達不到實質(zhì)的效果。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的旨在于克服現(xiàn)有技術的缺陷，提供一種工藝簡單、成本低且能有效保證注射液澄清度的提高注射用三七總皂苷澄明度的預處理方法。
本發(fā)明所述的提高注射用三七總皂苷澄明度的處理方法，其處理步驟如下：
a．將三七總皂苷的提取液采用水沉的方法將三七總皂苷中的雜質(zhì)去除，水沉處理方法為：三七用乙醇提取液，濃縮到相對密度1.15-1.20的浸膏，將浸膏放入帶攪拌帶加熱的錐形醇沉罐內(nèi)，加入浸膏量4-5倍量的純化水，攪拌均勻，并加熱煮沸10-30min,之后用循環(huán)水強制冷卻至室溫，此步驟操作能沉淀水溶性較差的淀粉類、揮發(fā)油、樹脂、脂溶性色素以及泥沙等雜質(zhì)；
b．經(jīng)過水沉處理的三七提取物，分離沉淀后的上清液，用三足式離心機按1000-3000轉(zhuǎn)/min的轉(zhuǎn)速進行過濾，主要除去水沉不徹底的雜質(zhì)，主要有泥沙、揮發(fā)油、樹脂、脂溶性色素以及少許淀粉等雜粗粉質(zhì)；
c．經(jīng)離心機過濾雜質(zhì)后的提取液過石英砂柱，除去色素類小分子雜質(zhì)，其方法為
（1） 石英砂柱準備，柱子規(guī)格為400×3500，石英砂裝量高度為3000，一顆石英砂柱可以處理500kg三七剪口提取液；使用前用飲用水洗干凈即可；
（2） 經(jīng)過離心機處理后的藥液，再經(jīng)過石英砂柱，為原純化水用水處理石英砂，流速控制在500-800L/h；
（3） 藥液過完石英砂柱后，用水將石英砂內(nèi)的藥液沖出，流速控制在500L/h，沖出后用空壓及飲用水反復正沖洗，反沖洗進行對石英砂沖洗干凈，以備再用；
（4）藥液進過石英砂柱的目的淺層介質(zhì)過濾器（Shallow medium filter），它是利用石英沙作為過濾介質(zhì)，在一定的壓力下，把濁度較高的水通過一定厚度的粒狀或非粒的石英砂過濾，有效的截留除藥液中的懸浮物、有機物、膠質(zhì)顆粒、微生物、氯、嗅味及部分重金屬離子等，最終達到降低藥液濁度、藥液效果的一種高效過濾設備，能夠深度的除去水不溶物主要有泥沙、揮發(fā)油、樹脂、脂溶性色素以及少許淀粉等雜粗粉質(zhì)；
d．將除去色素類小分子雜質(zhì)的提取液再過活性炭柱，除去色素類大分子雜質(zhì)；過完石英砂柱藥液繼續(xù)經(jīng)過，顆?；钚蕴恐?，活性炭柱規(guī)格為400*3500，活性炭裝量高度為3000。藥液過炭柱的流速控制在400-600L/h。此步驟目的在于活性炭過濾作用，活性炭過濾器的工作是通過炭床來完成的。組成炭床的活性炭顆粒有非常多的微孔和巨大的比表面積，具有很強的物理吸附能力，是針對大分子有機物進行的,比如色素類的進行吸附，同時還吸附小分子有機物對藥液中膠體、色素、重金屬離子等有較明顯的吸附去除作用；
e．最后，按以上組合的前處理方法，預處理的藥液按三七總皂苷生產(chǎn)注射劑用工藝繼續(xù)往下生產(chǎn)獲得的注射用三七總皂苷澄明度將得到很大提高，并能滿足注射用三七總皂苷原料質(zhì)量需求。
所述的離心機為三足離心機。
所述的石英砂為水處理過濾石英砂。
所述的活性炭柱為顆?；钚蕴恐?。
本發(fā)明所述的提高注射用三七總皂苷澄明度的處理方法，是經(jīng)過多年三七總皂苷生產(chǎn)經(jīng)驗及實驗室長期的研究的結果，特別是在針劑三七總皂苷生產(chǎn)工藝中發(fā)明的提取液上柱前的前處理方法，該方法能有效除去泥沙、色素等大分子雜質(zhì)及大多脂溶性等雜質(zhì)。用該法處理后，有利于后續(xù)樹脂的分離純化，能夠滿足針劑三七總皂苷原料的生產(chǎn)需要，且本發(fā)明主要為物理的方法，對有效成分不會造成不良的影響；本方法中水沉及離心過濾是有效除去脂溶性的雜質(zhì)的，之后過石英砂柱的目的是保障除去水沉及離心過濾工序不能完全除去脂溶性雜質(zhì)的方法，而且還能除去部分色素類雜質(zhì)。之后的活性炭柱，使用的是顆?；钚蕴恐摴ば蚴潜ＷC除去色素類大分子的有效方法，經(jīng)過過該道工序后剩余的部分色素在大孔樹脂柱的后續(xù)處理時就能有效徹底的出去了。通過本發(fā)明的方法處理的注射用三七總皂苷澄明度附合藥典的生產(chǎn)要求，且工藝簡單效果明顯。
本發(fā)明所述提高注射用三七總皂苷澄明度的預處理方法，處理后進行檢測和對比試驗，其結果如下：
1、 注射用三七總皂苷原料藥澄明度檢測方法：
稱取156克三七總皂苷用2000亳升注射用水，電爐加熱溶解后加氯化鈉24克，后加入12克活性碳渚沸10分鐘，放冷至50℃左右，過濾、放置至室溫后放入4℃冰箱8-12小時后，用0.22um的濾膜自然過濾,再加入12g活性炭煮沸10min,放至70℃左右過濾，放至室溫稀配至3000亳升后調(diào)pH值至5.8-6.0之間后再用0.22um的濾膜過濾,罐封,滅菌，之后在以下時間內(nèi)在燈檢檢測儀下進行澄明度檢測。檢測時間點為：0、5、10、15、20、25、30、40、50、60天。
2、澄明度試驗對比情況
按以上澄明度檢測方法，對比經(jīng)過預處理及未處理生產(chǎn)的注射用三七總皂苷原料藥進行澄明度對比試驗，試驗結果如下：
（1）經(jīng)過預處理生產(chǎn)的原料藥樣號：Y2014001、Y2014002、Y2014003、Y2014004、Y2014005；
（2）未經(jīng)預處理的原料藥樣號：2014001、2014002、2014003、2014004、2014005；
（3）樣品處理方法：
稱取156克三七總皂苷用2000亳升注射用水，電爐加熱溶解后加氯化鈉24克，后加入12克活性碳渚沸10分鐘，放冷至50℃左右，過濾、放置至室溫后放入4℃冰箱8-12小時后，用0.22um的濾膜自然過濾,再加入12g活性炭煮沸10min,放至70℃左右過濾，放至室溫稀配至3000亳升后調(diào)pH值至5.8-6.0之間后再用0.22um的濾膜過濾,罐封,滅菌，之后在以下時間內(nèi)在燈檢檢測儀下進行澄明度檢測。檢測時間點為：0、5、10、15、20、25、30、40、50、60天。
（4）試驗結果記錄及分析
澄明度判斷規(guī)則：灌封后的安培瓶藥液在燈檢儀下肉眼觀察，清亮無乳光最好為；清亮有少些乳光為 ；清亮有較多乳光或有少許沉淀無乳光為；有較多沉淀為
試驗結果分析：
（1）Y2014001-05，5個樣均為經(jīng)過前處理后生產(chǎn)的注射用三七總皂苷樣品，從試驗結果來看，澄明度效果比較均勻，都較好，說明此法處理后生產(chǎn)的三七總皂苷質(zhì)量均勻，穩(wěn)定性較好
（2）2014001-05，5個樣為未經(jīng)過預處理生產(chǎn)的三七總皂苷，從試驗結果來看，澄明度效果不均勻，證明產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定；
（3）從試驗結果來看，經(jīng)過預處理生產(chǎn)的三七總皂澄明度明顯要比未經(jīng)過預處理生產(chǎn)三七總皂苷澄明度好很多，證明預處理工序?qū)Ξa(chǎn)品澄明度是有明顯效果的。
由以上檢測和對比試驗結果看，經(jīng)過預處理的三七總皂苷注射液澄清度穩(wěn)定、且預處理過程科學簡單，雖然增加了一些預處理的成本，但是提高了產(chǎn)品的合格率，從而降低了產(chǎn)品的生產(chǎn)成本，節(jié)約了資源，本發(fā)明有效地克服了現(xiàn)有技術的缺陷，使三七總皂苷類注射液能更普遍推廣具有重要意義。
具體實施方式
下面結合實施例對本發(fā)明做進一步的說明，但不限于實施例。
實施例1
本發(fā)明所述的提高注射用三七總皂苷澄明度的處理方法，其處理步驟如下：
a．將三七總皂苷的提取液采用水沉的方法將三七總皂苷中的雜質(zhì)去除，水沉處理方法為：三七用乙醇提取液，濃縮到相對密度1.15-1.20的浸膏，將浸膏放入帶攪拌帶加熱的錐形醇沉罐內(nèi)，加入浸膏量4-5倍量的純化水，攪拌均勻，并加熱煮沸10-30min,之后用循環(huán)水強制冷卻至室溫，此步驟操作能沉淀水溶性較差的淀粉類、揮發(fā)油、樹脂、脂溶性色素以及泥沙等雜質(zhì)；
b．經(jīng)過水沉處理的三七提取物，分離沉淀后的上清液，用離心機按1000-3000轉(zhuǎn)/min的轉(zhuǎn)速進行過濾，主要除去水沉不徹底的雜質(zhì)，主要有泥沙、揮發(fā)油、樹脂、脂溶性色素以及少許淀粉等雜粗粉質(zhì)；
c．經(jīng)離心機過濾雜質(zhì)后的提取液過石英砂柱，除去色素類小分子雜質(zhì)，其方法為：
（1） 石英砂柱準備，柱子規(guī)格為400×3500，石英砂裝量高度為3000，一顆石英砂柱可以處理500kg三七剪口提取液；使用前用飲用水洗干凈即可；
（2） 經(jīng)過離心機處理后的藥液，再經(jīng)過石英砂柱，為原純化水用水處理石英砂，流速控制在500-800L/h；
（3） 藥液過完石英砂柱后，用水將石英砂內(nèi)的藥液沖出，流速控制在500L/h，沖出后用空壓及飲用水反復正沖洗，反沖洗進行對石英砂沖洗干凈，以備再用；
（4）藥液進過石英砂柱的目的淺層介質(zhì)過濾器（Shallow medium filter），它是利用石英沙作為過濾介質(zhì)，在一定的壓力下，把濁度較高的水通過一定厚度的粒狀或非粒的石英砂過濾，有效的截留除藥液中的懸浮物、有機物、膠質(zhì)顆粒、微生物、氯、嗅味及部分重金屬離子等，最終達到降低藥液濁度、藥液效果的一種高效過濾設備，能夠深度的除去水不溶物主要有泥沙、揮發(fā)油、樹脂、脂溶性色素以及少許淀粉等雜粗粉質(zhì)；
d．將除去色素類小分子雜質(zhì)的提取液再過活性炭柱，除去色素類大分子雜質(zhì)；過完石英砂柱藥液繼續(xù)經(jīng)過，顆?；钚蕴恐?，活性炭柱規(guī)格為400*3500，活性炭裝量高度為3000。藥液過炭柱的流速控制在400-600L/h。此步驟目的在于活性炭過濾作用，活性炭過濾器的工作是通過炭床來完成的。組成炭床的活性炭顆粒有非常多的微孔和巨大的比表面積，具有很強的物理吸附能力，是針對大分子有機物進行的,比如色素類的進行吸附，同時還吸附小分子有機物對藥液中膠體、色素、重金屬離子等有較明顯的吸附去除作用；
e．最后，按以上組合的前處理方法，預處理的藥液按三七總皂苷生產(chǎn)注射劑用工藝繼續(xù)往下生產(chǎn)獲得的注射用三七總皂苷澄明度將得到很大提高，并能滿足注射用三七總皂苷原料質(zhì)量需求。
實施例2
本發(fā)明所述的提高注射用三七總皂苷澄明度的處理方法，其處理步驟如下：
a．將三七總皂苷的提取液采用水沉的方法將三七總皂苷中的雜質(zhì)去除，水沉處理方法為：三七用乙醇提取液，濃縮到相對密度1.15-1.20的浸膏，將浸膏放入帶攪拌帶加熱的錐形醇沉罐內(nèi)，加入浸膏量4-5倍量的純化水，攪拌均勻，并加熱煮沸10-30min,之后用循環(huán)水強制冷卻至室溫，此步驟操作能沉淀水溶性較差的淀粉類、揮發(fā)油、樹脂、脂溶性色素以及泥沙等雜質(zhì)；
b．經(jīng)過水沉處理的三七提取物，分離沉淀后的上清液，用三足式離心機按1000-3000轉(zhuǎn)/min的轉(zhuǎn)速進行過濾，主要除去水沉不徹底的雜質(zhì)，主要有泥沙、揮發(fā)油、樹脂、脂溶性色素以及少許淀粉等雜粗粉質(zhì)；
c．經(jīng)離心機過濾雜質(zhì)后的提取液過石英砂柱，除去色素類小分子雜質(zhì)，其方法為
（1） 石英砂柱準備，柱子規(guī)格為400×3500，石英砂裝量高度為3000，一顆石英砂柱可以處理500kg三七剪口提取液；使用前用飲用水洗干凈即可；
（2） 經(jīng)過離心機處理后的藥液，再經(jīng)過石英砂柱，為原純化水用水處理石英砂，流速控制在500-800L/h；
（3） 藥液過完石英砂柱后，用水將石英砂內(nèi)的藥液沖出，流速控制在500L/h，沖出后用空壓及飲用水反復正沖洗，反沖洗進行對石英砂沖洗干凈，以備再用；
（4）藥液進過石英砂柱的目的淺層介質(zhì)過濾器（Shallow medium filter），它是利用石英沙作為過濾介質(zhì)，在一定的壓力下，把濁度較高的水通過一定厚度的粒狀或非粒的石英砂過濾，有效的截留除藥液中的懸浮物、有機物、膠質(zhì)顆粒、微生物、氯、嗅味及部分重金屬離子等，最終達到降低藥液濁度、藥液效果的一種高效過濾設備，能夠深度的除去水不溶物主要有泥沙、揮發(fā)油、樹脂、脂溶性色素以及少許淀粉等雜粗粉質(zhì)；
d．將除去色素類小分子雜質(zhì)的提取液再過顆?；钚蕴恐ド仡惔蠓肿与s質(zhì)；過完石英砂柱藥液繼續(xù)經(jīng)過，顆粒活性炭柱，活性炭柱規(guī)格為400*3500，活性炭裝量高度為3000。藥液過炭柱的流速控制在400-600L/h。此步驟目的在于活性炭過濾作用，活性炭過濾器的工作是通過炭床來完成的。組成炭床的活性炭顆粒有非常多的微孔和巨大的比表面積，具有很強的物理吸附能力，是針對大分子有機物進行的,比如色素類的進行吸附，同時還吸附小分子有機物對藥液中膠體、色素、重金屬離子等有較明顯的吸附去除作用；
e．最后，按以上組合的前處理方法，預處理的藥液按三七總皂苷生產(chǎn)注射劑用工藝繼續(xù)往下生產(chǎn)獲得的注射用三七總皂苷澄明度將得到很大提高，并能滿足注射用三七總皂苷原料質(zhì)量需求。