本發(fā)明涉及一種氯吡格雷-阿司匹林復(fù)合緩釋藥物組合物及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

心血管疾病包括冠心病、腦卒中或周圍血管病，是導(dǎo)致人類死亡的主要病因。我國(guó)心血管疾病從1990年起持續(xù)為居民首位死亡原因，2008年《中國(guó)衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展情況統(tǒng)計(jì)公報(bào)》顯示，心血管疾病導(dǎo)致的死亡人數(shù)已占全國(guó)總死亡人數(shù)的40.27％，尤其35～54歲青壯年死亡人數(shù)增加最為迅猛。1998年世界衛(wèi)生組織(WHO)全球健康報(bào)告顯示，若不加以控制，到2030年我國(guó)冠心病患病率將比2000年增加3.7倍。因此控制心血管疾病蔓延成為我國(guó)21世紀(jì)提高人民健康水平的重中之重(中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)、中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì).心血管疾病一級(jí)預(yù)防中國(guó)專家共識(shí).中華內(nèi)科雜志，2010年2月，49(2)，174-185)。

阿司匹林為非甾體抗炎藥，曾經(jīng)僅僅被當(dāng)作一種解熱鎮(zhèn)痛藥，但近年來(lái)研究表明其有抗血小板聚集作用。它是通過(guò)抑制血小板的環(huán)氧酶，減少前列腺素的生成而起作用；可用于抗血栓：對(duì)血小板聚集有抑制作用，可防止血栓形成，臨床用于預(yù)防一過(guò)性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、心房顫動(dòng)、人工心臟瓣膜、動(dòng)靜脈萎縮或其他手術(shù)后的血栓形成；也可用于治療不穩(wěn)定型心絞痛。已有超過(guò)100項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)匯總分析表明，在心血管高?；颊咧锌寡“逅幬锇⑺酒チ只蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽長(zhǎng)期治療能夠使嚴(yán)重血管事件聯(lián)合終點(diǎn)發(fā)生率降低約1/4，其中非致死性心肌梗死的危險(xiǎn)減低1/3，非致死性卒中的危險(xiǎn)減低1/4，血管事件死亡率減低1/6(中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)、中華心血管病雜志編輯委員會(huì).阿司匹林在動(dòng)脈硬化性心血管疾病中的臨床應(yīng)用：中國(guó)專家共識(shí)(2005).繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，第20卷第1期，36-39；非專利文獻(xiàn)3：缺血性腦血管病阿司匹林規(guī)范應(yīng)用共識(shí)專家組.規(guī)范應(yīng)用阿司匹林治療缺血性腦血管病的專家共識(shí).中華內(nèi)科雜志，2006年1月，第45卷第1期，81-82)。目前國(guó)內(nèi)外已上市的阿司匹林口服制劑有阿司匹林分散片、阿司匹林片、阿司匹林腸溶片、阿司匹林咀嚼片以及阿司匹林泡騰片等。

氯吡格雷或其藥學(xué)上可接受的鹽屬血小板聚集抑制劑，是一種高選擇性二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑。其作用機(jī)制是選擇性地抑制二磷酸腺苷與它的血小板受體結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GP IIb/IIIa復(fù)合物的活化，因此可抑制血小板聚集；其抑制血小板聚集的另一個(gè)機(jī)制是還能通過(guò)阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化的擴(kuò)增，抑制其它激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板聚集；它對(duì)血栓素A、前列環(huán)素合成及磷酸脂酶活性沒有影響；可用于預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療患者急性冠狀動(dòng)脈綜合征、缺血性腦中風(fēng)、急性缺血或淤血、經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)或內(nèi)支架植入術(shù)后血栓形成、腦梗死或冠心病經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管重建術(shù)(PCI)。目前國(guó)內(nèi)外上市的氯吡格雷口服制劑有硫酸氫氯吡格雷片、氯吡格雷片、鹽酸氯吡格雷片、苯磺酸氯吡格雷片以及樹脂酸氯吡格雷片等。

阿司匹林和氯吡格雷或其藥學(xué)上可接受的鹽組合成劑量固定配比的復(fù)方制劑，用于預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療患者心腦血管病，如與動(dòng)脈粥樣硬化或糖尿病有關(guān)的血栓栓塞疾患，如急性冠狀動(dòng)脈綜合征、不穩(wěn)定性心絞痛、大腦病發(fā)作、血管成形、動(dòng)脈內(nèi)膜切除或安放血管內(nèi)金屬支架后的再狹窄，或者與血栓溶解后再栓塞、心肌梗死、局部缺血致癡呆、外周動(dòng)脈疾病、血液透析、耳纖維性顫動(dòng)有關(guān)的血栓栓塞疾病，還用在使用血管移植體、冠狀動(dòng)脈架橋時(shí)，或者用于放療時(shí)減輕副作用。聯(lián)合用藥的益處在于：不同作用機(jī)制的藥物作用可以累加、協(xié)同或互補(bǔ)，并鈍化反向調(diào)節(jié)代償，提高療效；減少單一藥用量過(guò)大而引起的藥物不良反應(yīng)，增加用藥安全性；兼顧患者存在的多種危險(xiǎn)因素和相關(guān)疾病，有利于個(gè)體化治療；改善患者的生活質(zhì)量，提高患者的順應(yīng)性；可協(xié)同加強(qiáng)對(duì)器官的保護(hù)。因此當(dāng)前國(guó)內(nèi)外一致推薦采用包括劑量固定配比的復(fù)方制劑在內(nèi)的聯(lián)合用藥方案治療心腦血管疾病患者。

硫酸氫氯吡格雷阿司匹林片，國(guó)外已經(jīng)上市，規(guī)格分別為：75mg/75mg、75mg/100mg、75mg/150mg和150mg/300mg，用于預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療急性冠脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療、支架植入、心肌梗死或溶栓。

普通片劑常因崩解和藥物溶出緩慢而影響藥物的充分吸收，老人、兒童和吞咽困難的患者服用常有困難；當(dāng)藥品劑量、規(guī)格較大或需一次服用片數(shù)較多時(shí)，問題尤為突出。液體制劑雖服用方便，但穩(wěn)定性較差，包裝、運(yùn)輸、貯存均不便，且不易準(zhǔn)確掌握服用劑量。分散片兼有片劑和液體制劑的優(yōu)點(diǎn)，克服了兩者的不足；與普通片劑相比，分散片具有分散迅速均勻、崩解時(shí)間短、藥物溶出迅速、藥物吸收快、生物利用度高、不良反應(yīng)少和服用方便的特點(diǎn)。分散片可以加水分散后口服，也可將分散片含于口中吮服或吞服。

國(guó)外在20世紀(jì)80年代即有分散片上市。英國(guó)藥典從1980年版起即收載了分散片，歐洲藥典2003版、中國(guó)藥典2000年版及以后的版本也均收載。目前，中國(guó)已批準(zhǔn)多個(gè)品種的分散片上市，例如阿司匹林分散片、阿司匹林維生素C分散片、厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片、依那普利氫氯噻嗪分散片、纈沙坦氫氯噻嗪分散片、羅紅霉素氨溴索分散片、莫西林克拉維酸鉀分散片(4∶1)、阿奇霉素分散片、阿莫西林分散片、阿托伐他汀鈣分散片、伊曲康唑分散片、頭孢克肟分散片和羅紅霉素分散片。

由于阿司匹林難溶于水；而氯吡格雷不溶于中性溶液，但溶于pH為1的溶液中。因此本發(fā)明將氯吡格雷和阿司匹林制成分散片，不僅符合中國(guó)藥典要求，而且具有比普通片劑和膠囊劑崩解更快、藥效發(fā)揮更快、溶出度高、生物利用度顯著性提高等優(yōu)點(diǎn)，給臨床用藥帶來(lái)了方便，獲得了意想不到的治療效果。

中國(guó)專利CN1359294A和歐洲專利EP1178809A1公開了具有蓋倫單位劑型并且同時(shí)含有由乙酰水楊酸和氯吡格雷硫酸氫鹽組成的具有抗血小板凝聚活性的活性成分的藥物組合物。

中國(guó)專利CN1211922A和美國(guó)專利US5989578A公開了涉及一種包含活性成分組合的藥物組合物，其中活性成分是氯吡格雷和阿司匹林，這兩種成分以游離態(tài)或藥學(xué)可接受鹽的形式存在。

中國(guó)專利CN1305483A和日本專利JP2002518399T公開了一種新的斜方多晶型氯吡格雷硫酸氫鹽或(+)-(S-)-α-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氫噻嗯并[3，2-C]吡啶基-5-乙酸甲酯的硫酸氫鹽及其制備方法。

歐洲專利EP99802A1和美國(guó)專利US4529596A涉及了氯吡格雷化合物以及在作為血小板凝聚抑制劑的應(yīng)用。

美國(guó)專利US2890240A、美國(guó)專利US3235583A涉及了阿司匹林的晶型和制備方法。

中國(guó)專利CN101237868A公開了包含納米粒氯吡格雷和阿司匹林組合或其鹽或衍生物的組合物，其具改進(jìn)的氯吡格雷生物利用度。所述組合物的納米粒氯吡格雷微粒和任選納米粒阿司匹林微粒的有效平均粒徑小于約2000nm，其用于預(yù)防和治療由血小板凝集引起的病變。還可將氯吡格雷和阿司匹林微粒配制為控釋聚合物包衣遞藥系統(tǒng)或基質(zhì)遞藥系統(tǒng)。

中國(guó)專利CN101584680A公開了一種使各活性成分互相不接觸片劑膠囊，由膠囊和膠囊內(nèi)的片劑組成，膠囊包括上囊體和下囊體，膠囊內(nèi)至少含有一個(gè)氯吡格雷硫酸氫鹽片和一個(gè)乙酰水楊酸片，而且上述二種片劑中的活性成分之間存在與二者均不發(fā)生物理或化學(xué)反應(yīng)的原料或輔料組成的藥劑學(xué)上的適當(dāng)形式。

中國(guó)專利CN101703513A公開了一種復(fù)方組合物的緩釋制劑，即阿司匹林與氯吡格雷或其藥學(xué)上可接受的鹽的復(fù)方緩釋制劑，由主藥、起緩釋作用的輔料和其他輔料組成，其中主藥與起緩釋作用的輔料的質(zhì)量比為1：0.01～1：20，阿司匹林和氯吡格雷或其藥學(xué)上可接受的鹽的質(zhì)量比為0.1：1～10：1。所述復(fù)方組合物用于預(yù)防和治療血小板聚集引起的疾病，將該復(fù)方組合物制成緩釋制劑，能減少藥物對(duì)胃腸道的刺激作用，改善患者依從性，避免了普通制劑服藥后在血液中的峰谷現(xiàn)象，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生，提高用藥安全性和療效，達(dá)到了穩(wěn)定、持續(xù)起效的效果。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種氯吡格雷-阿司匹林復(fù)合緩釋藥物組合物及其制備方法。

本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

第一方面，本發(fā)明提供了一種氯吡格雷-阿司匹林復(fù)合緩釋藥物組合物，其包括氯吡格雷、阿司匹林、至少一種醫(yī)學(xué)上可接受的起緩釋作用的輔料和至少一種醫(yī)學(xué)上可接受的非緩釋作用性質(zhì)的輔料，其中，所述氯吡格雷的重量百分?jǐn)?shù)為30～50％，所述阿司匹林的重量百分?jǐn)?shù)為20～30％。

作為優(yōu)選方案，所述醫(yī)學(xué)上可接受的起緩釋作用的輔料選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素或羧甲基纖維素鈉中的至少一種。

作為優(yōu)選方案，所述的非緩釋作用性質(zhì)的輔料包含一種以上的填充劑，一種以上的固體粘合劑，一種以上的潤(rùn)滑劑，和一種以上的腸溶衣輔料。

作為優(yōu)選方案，所述填充劑為淀粉、乳糖、麥芽糖、甘露醇或環(huán)糊精中的任意一種或兩種以上按任意比例混合的混合物；所述固體粘合劑為PEG4000、PEG 6000或PEG8000中的任意一種或兩種以上按任意比例混合的混合物；所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂或滑石粉中的任意一種或兩種以上按任意比例混合的混合物。

第二方面，本發(fā)明還提供了一種如前述的氯吡格雷-阿司匹林復(fù)合緩釋藥物組合物片劑。

第三方面，本發(fā)明還提供了一種如前述的氯吡格雷-阿司匹林復(fù)合緩釋藥物組合物片劑的制備方法，其包括如下步驟：

將氯吡格雷、阿司匹林、至少一種醫(yī)學(xué)上可接受的起緩釋作用的輔料和至少一種醫(yī)學(xué)上可接受的非緩釋作用性質(zhì)的輔料分別過(guò)篩至40～80目后，混合均勻，加入蒸餾水，得到糊狀物；

將所述糊狀物送至壓片機(jī)中進(jìn)行壓片，得到所述氯吡格雷-阿司匹林復(fù)合緩釋藥物組合物片劑。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的有益效果：

本發(fā)明所述的的分散片，每天給藥1～3次，優(yōu)選為每天1次，這樣患者使用非常方便，可有效地預(yù)防或治療患者心腦血管病例如急性冠脈綜合征或不穩(wěn)定型心絞痛，同時(shí)改善了患者服藥順應(yīng)性，提高患者的生活質(zhì)量。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。以下實(shí)施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)。這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例1

本實(shí)施例涉及一種氯吡格雷-阿司匹林復(fù)合緩釋藥物組合物片劑的制備方法，其包括如下步驟：

一、將30g氯吡格雷、30g阿司匹林、30g羥丙甲基纖維素、5g麥芽糖、5gPEG4000分別過(guò)40目篩后，混合均勻，加入蒸餾水，調(diào)制成糊狀物；

二、將步驟一制得的糊狀物送入壓片機(jī)中，進(jìn)行壓片，得到氯吡格雷-阿司匹林復(fù)合緩釋藥物組合物片劑。

實(shí)施例2

本實(shí)施例涉及一種氯吡格雷-阿司匹林復(fù)合緩釋藥物組合物片劑的制備方法，其包括如下步驟：

一、將50g氯吡格雷、20g阿司匹林、20g羥丙基纖維素、5g麥芽糖、2gPEG4000和3g硬脂酸鎂分別過(guò)60目篩后，混合均勻，加入蒸餾水，調(diào)制成糊狀物；

二、將步驟一制得的糊狀物送入壓片機(jī)中，進(jìn)行壓片，得到氯吡格雷-阿司匹林復(fù)合緩釋藥物組合物片劑。

實(shí)施例3

本實(shí)施例涉及一種氯吡格雷-阿司匹林復(fù)合緩釋藥物組合物片劑的制備方法，其包括如下步驟：

一、將40g氯吡格雷、25g阿司匹林、20g羧甲基纖維素鈉、5g麥芽糖、2gPEG4000、3g硬脂酸鎂和5g甘露醇分別過(guò)80目篩后，混合均勻，加入蒸餾水，調(diào)制成糊狀物；

二、將步驟一制得的糊狀物送入壓片機(jī)中，進(jìn)行壓片，得到氯吡格雷-阿司匹林復(fù)合緩釋藥物組合物片劑。

以上對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施例進(jìn)行了描述。需要理解的是，本發(fā)明并不局限于上述特定實(shí)施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在權(quán)利要求的范圍內(nèi)做出各種變形或修改，這并不影響本發(fā)明的實(shí)質(zhì)內(nèi)容。