本發(fā)明涉及一種泡騰栓劑及其制備方法和用途，特別涉及一種用于治療宮頸炎、宮頸糜爛的泡騰栓劑及其制備方法和用途，本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

治糜靈是一種治療宮頸炎、宮頸糜爛的療效較為確切的中成藥，由黃柏、苦參、兒茶、枯礬和冰片制備而成。方中黃柏清熱燥濕，瀉火解毒為君；苦參清熱燥濕、祛風(fēng)殺蟲為臣；兒茶收濕、斂瘡、止血，枯礬解毒殺蟲，祛風(fēng)止癢為佐，冰片清熱止痛為佐，諸藥合用，共湊清熱解毒，燥濕殺蟲，斂瘡止血之功?，F(xiàn)代研究證實，黃柏含小檗堿，具有廣譜抗菌作用；苦參含苦參堿，對葡萄球菌、綠膿桿菌及滴蟲、多種真菌有抑制作用。具有抗感染，提高細胞吞噬功能的作用；兒茶含80％兒茶鞣酸，能使糜爛深層次的腺體徹底破壞，有祛腐生肌止痛的作用，對多種真菌有不同程度的抑制作用，并有抗病毒作用；枯礬酸澀，含硫酸鉀鋁，吸附燥濕，有凝固蛋白的作用，與兒茶配伍加強收斂效應(yīng)，抑制腺體分泌，減少炎性分泌物，使表面干燥，形成一種乳黃色的有韌性的保護膜，覆蓋在子宮糜爛面上，防止細菌侵入。冰片對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌有較強的抑制作用。無論從傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論還是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究來看，以上諸藥的配伍正切合宮頸糜爛的病因病理。自上市以來，用于治療婦女宮頸糜爛取得了可靠的療效。

治糜靈目前已經(jīng)上市的劑型有治糜靈泡騰片和治糜靈栓，國內(nèi)外均未見治糜靈泡騰栓制劑的公開報道。本研究對治糜靈泡騰栓進行處方優(yōu)化及篩選，采用水提醇沉工藝對藥材進行提純，使黃柏、苦參中有效成分小檗堿、苦參堿等的含量顯著提高；采用制劑新技術(shù)如固體分散技術(shù)、環(huán)糊精包合技術(shù)、微囊技術(shù)等提高易揮發(fā)性成分冰片在制劑中的穩(wěn)定性。

經(jīng)試驗證明，本發(fā)明研制的治糜靈泡騰栓可提高患者的順應(yīng)性，延長藥物滯留時間，提高生物利用度，進而提高藥物的療效，以期更加適合患者的需求，為飽受宮頸糜爛折磨的患者提供治愈的希望。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有“治糜靈栓”、“治糜靈泡騰片”中冰片易揮發(fā)，穩(wěn)定性差，同時栓劑存在著藥物易流出、滯留性差等缺點，提出了制備一種新的治療宮頸炎、宮頸糜爛的泡騰栓的方法，由該方法制備得到的泡騰栓具有使用方便、起效快和臨床療效好等優(yōu)點。

本發(fā)明所需解決的技術(shù)問題是通過以下技術(shù)途徑來實現(xiàn)的：

本發(fā)明的一種用于治療宮頸糜爛、宮頸炎的泡騰栓劑，其是由中藥原料藥以及泡騰崩解劑、栓劑基質(zhì)和附加劑作為原料制備而成，其中所述的中藥原料藥由黃柏、苦參、兒茶、枯礬、冰片五味中藥組成，優(yōu)選的，所述的泡騰栓劑中五味中藥的重量份為：黃柏40-60重量份、苦參40-60重量份、兒茶40-60重量份、枯礬30-50重量份、冰片5-20重量份。

在本發(fā)明中，優(yōu)選的，將兒茶、枯礬粉粹成細粉；冰片制備成冰片固體分散體、冰片環(huán)糊精包合物或冰片微囊；黃柏、苦參進行有效成分的提取并粉粹成細粉。

在本發(fā)明中，優(yōu)選的，所述的冰片是通過以聚乙二醇、聚維酮、表面活性劑、有機酸、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂為載體，選用熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、溶劑-噴霧干燥法、研磨法、雙螺旋擠壓法等方法制備成冰片固體分散體；或以β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精等為包合材料，選用飽和水溶液法、研磨法、冷凍干燥法、噴霧干燥法等方法制備成冰片環(huán)糊精包合物；或以明膠、海藻酸鹽、殼聚糖、纖維醋法酯、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)等為微囊的載體材料，選用單凝聚法、復(fù)凝聚法、改變溫度法、液中干燥法等制備成冰片微囊；

其中，優(yōu)選的，所述的聚乙二醇包括PEG 4000、PEG 6000、所述的聚維酮包括PVP K-15、PVP K-30、所述的表面活性劑包括泊洛沙姆、聚氧乙烯、所述的有機酸包括枸櫞酸、酒石酸，所述的聚丙烯酸樹脂包括Eudragit L100、Eudragit S100。

在本發(fā)明中，優(yōu)選的，所述的黃柏、苦參的有效物質(zhì)的提取是按照以下方法進行：黃柏、苦參加水煎煮三次，第一次2小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，加乙醇使溶液中含乙醇量為75％，靜置使沉淀，取上清液回收乙醇，濃縮，干燥。

在本發(fā)明中，優(yōu)選的，所述的泡騰崩解劑由氣源和有機酸組成，氣源選碳酸氫鈉，有機酸選自枸櫞酸、酒石酸及其鹽、富馬酸及其鹽中的至少一種，其中，碳酸氫鈉與有機酸的比例要根據(jù)所選用的有機酸種類與碳酸氫鈉的化學(xué)反應(yīng)式確定，使泡騰栓劑的pH處于3.5-4.5。

在本發(fā)明中，優(yōu)選的，所述的栓劑基質(zhì)為油脂性基質(zhì)和水溶性基質(zhì)，油脂性基質(zhì)包括可可豆脂、半合成或全合成脂肪酸甘油酯，水溶性基質(zhì)包括甘油明膠、聚乙二醇、聚氧乙烯(40)單硬脂酸脂類(S40)、泊洛沙姆，優(yōu)選的，所述的半合成或全合成脂肪酸甘油酯包括半合成椰油酯、半合成山蒼子油脂、半合成棕櫚油酯、硬脂酸丙二醇酯。

在本發(fā)明中，優(yōu)選的，所述的附加劑包括硬化劑、增稠劑、乳化劑、吸收促進劑、著色劑、抗氧劑和防腐劑中的一種或多種，其中硬化劑包括白蠟、鯨蠟醇、硬脂酸，增稠劑包括氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鋁，吸收促進劑包括表面活性劑、Azone，抗氧劑包括叔丁基羥基茴香醚、叔丁基對甲酚、沒食子酸酯，防腐劑包括苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸酯。

在本發(fā)明中，優(yōu)選的，中藥原料藥、泡騰崩解劑、栓劑基質(zhì)和附加劑的重量比例為10-30：0.5-5：1-5：0.1-0.5，更優(yōu)選的，中藥原料藥、泡騰崩解劑、栓劑基質(zhì)和附加劑的重量比例為20：1：4：0.2。

進一步的，本發(fā)明還提出了一種所述的泡騰栓劑的方法，包括以下步驟：

1)兒茶、枯礬粉粹成細粉；

2)冰片以聚乙二醇、聚維酮、表面活性劑、有機酸、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂為載體，選用熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、溶劑-噴霧干燥法、研磨法、雙螺旋擠壓法等方法制備成冰片固體分散體；或以β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精等為包合材料，選用飽和水溶液法、研磨法、冷凍干燥法、噴霧干燥法等方法制備成冰片環(huán)糊精包合物；或以明膠、海藻酸鹽、殼聚糖、纖維醋法酯、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)等為微囊的載體材料，選用單凝聚法、復(fù)凝聚法、改變溫度法、液中干燥法等制備成冰片微囊；

3)黃柏、苦參加水煎煮三次，第一次2小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，加乙醇使溶液中含乙醇量為75％，靜置使沉淀，取上清液回收乙醇，濃縮，干燥；

2)取栓劑基質(zhì)，加入泡騰崩解劑及附加劑混勻，將步驟(1)-(3)得到的中藥藥粉加入混勻后的基質(zhì)中；

3)混勻，澆模，冷卻，脫模，即得泡騰栓劑。

更進一步的，本發(fā)明還提出了所述的泡騰栓劑在制備治療宮頸糜爛、宮頸炎藥物中的用途。

相較于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的優(yōu)點在于：

本發(fā)明泡騰栓在制劑成型過程中，采用制劑新技術(shù)如固體分散技術(shù)、環(huán)糊精包合技術(shù)、微囊技術(shù)等提高易揮發(fā)性成分冰片在制劑中的穩(wěn)定性，采用水提醇沉工藝對藥材進行提純，使黃柏、苦參中有效成分小檗堿、苦參堿等的含量顯著提高。此外，泡騰劑碳酸氫鈉的加入，保證藥物在4-5s快速崩解，起效迅速，持續(xù)時間55-60min，由于崩解產(chǎn)生的大量泡沫增加了藥物與病變部位的直接接觸，使藥物更加廣泛地分布于陰道皺褶深部，可延長藥物在陰道內(nèi)的滯留時間，有利于提高生物利用度，從而能提高臨床療效，更好地治療宮頸炎、宮頸糜爛。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例來進一步描述本發(fā)明，本發(fā)明的優(yōu)點和特點將會隨著描述而更為清楚。但這些實施例僅是范例性的，并不對本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下可以對本發(fā)明技術(shù)方案的細節(jié)和形式進行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。

[實施例1]本發(fā)明泡騰栓劑的制備

按下述重量稱取各原料：黃柏500g、苦參500g、兒茶500g、枯礬400g、冰片100g；以上五味中藥中，兒茶、枯礬粉碎成粉，以PEG 6000為載體置于蒸發(fā)皿中，80℃水浴中加熱，待完全融化后加入冰片，攪拌至冰片完全溶解，立即轉(zhuǎn)移至冷水浴中冷卻成固體，置于干燥箱中干燥至恒重，取出，研細，過120目篩，得固體分散體；黃柏、苦參加水煎煮三次，第一次2小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，加乙醇使溶液中含乙醇量為75％，靜置使沉淀，取上清液回收乙醇，濃縮，干燥，粉粹成細粉。取400g栓劑基質(zhì)聚氧乙烯(40)單硬脂酸脂類(S40)，加入100g泡騰崩解劑(枸櫞酸：碳酸氫鈉＝1:0.8)、20g吸收促進劑Azone混勻，將上述藥物細粉加入基質(zhì)中，混勻，澆模，冷卻，脫模，即得。

[實施例2]本發(fā)明泡騰栓劑的制備

按下述重量稱取各原料：黃柏500g、苦參500g、兒茶500g、枯礬400g、冰片100g；以上五味中藥中，兒茶、枯礬粉碎成粉，以丙交酯乙交酯共聚物為載體采用復(fù)凝聚法將冰片制備成微囊并粉粹成細粉；黃柏、苦參加水煎煮三次，第一次2小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，加乙醇使溶液中含乙醇量為75％，靜置使沉淀，取上清液回收乙醇，濃縮，干燥，粉粹成細粉。取400g栓劑基質(zhì)聚氧乙烯(40)單硬脂酸脂類(S40)，加入100g泡騰崩解劑(枸櫞酸：碳酸氫鈉＝1:0.8)、20g吸收促進劑Azone混勻，將上述藥物細粉加入基質(zhì)中，混勻，澆模，冷卻，脫模，即得。

[實施例3]本發(fā)明泡騰栓劑的制備

按下述重量稱取各原料：黃柏500g、苦參500g、兒茶500g、枯礬400g、冰片100g；以上五味中藥中，兒茶、枯礬粉碎成粉，以PEG 6000為載體采用熔融法將冰片制備成固體分散體并粉粹成細粉；黃柏、苦參加水煎煮三次，第一次2小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，加乙醇使溶液中含乙醇量為75％，靜置使沉淀，取上清液回收乙醇，濃縮，干燥，粉粹成細粉。取400g栓劑基質(zhì)半合成脂肪酸甘油酯，加入100g泡騰崩解劑(枸櫞酸：碳酸氫鈉＝1:0.8)、20g吐溫-80混勻，將上述藥物細粉加入基質(zhì)中，混勻，澆模，冷卻，脫模，即得。

[實施例4]本發(fā)明泡騰栓劑的制備

按下述重量稱取各原料：黃柏500g、苦參500g、兒茶500g、枯礬400g、冰片100g；以上五味中藥中，兒茶、枯礬粉碎成粉，以羥丙基-β-環(huán)糊精為包合材料采用噴霧干燥法將冰片制備成包合物并粉粹成細粉；黃柏、苦參加水煎煮三次，第一次2小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，加乙醇使溶液中含乙醇量為75％，靜置使沉淀，取上清液回收乙醇，濃縮，干燥，粉粹成細粉。取400g栓劑基質(zhì)聚氧乙烯(40)單硬脂酸脂類(S40)，加入100g泡騰崩解劑(枸櫞酸：碳酸氫鈉＝1:0.8)混勻，將上述藥物細粉加入基質(zhì)中，混勻，澆模，冷卻，脫模，即得。

[實施例5]本發(fā)明泡騰栓劑的制備

按下述重量稱取各原料：黃柏500g、苦參500g、兒茶500g、枯礬400g、冰片100g；以上五味中藥中，兒茶、枯礬粉碎成粉，以羥丙基-β-環(huán)糊精為包合材料采用研磨法將冰片制備成包合物并粉粹成細粉；黃柏、苦參加水煎煮三次，第一次2小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，加乙醇使溶液中含乙醇量為75％，靜置使沉淀，取上清液回收乙醇，濃縮，干燥，粉粹成細粉。取400g栓劑基質(zhì)半合成脂肪酸甘油酯，加入100g泡騰崩解劑(枸櫞酸：碳酸氫鈉＝1:0.8)、20g吐溫-80混勻，將上述藥物細粉加入基質(zhì)中，混勻，澆模，冷卻，脫模，即得。

[實施例6]本發(fā)明泡騰栓劑的制備

按下述重量稱取各原料：黃柏500g、苦參500g、兒茶500g、枯礬400g、冰片100g；以上五味中藥中，兒茶、枯礬粉碎成粉，以β-環(huán)糊精為包合材料，取冰片和β-環(huán)糊精(冰片：β-CD＝1:8)，向研缽中加入3倍量水與β-CD相混合并研勻，邊研邊緩緩滴加冰片乙醇溶液，室溫研磨2h，置于4℃冰箱過夜，取出待抽濾后先用水洗滌3次，再用乙酸乙酯洗滌3次，干燥，粉碎過篩，得到冰片環(huán)糊精包合物；黃柏、苦參加水煎煮三次，第一次2小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，加乙醇使溶液中含乙醇量為75％，靜置使沉淀，取上清液回收乙醇，濃縮，干燥，粉粹成細粉。取400g栓劑基質(zhì)聚氧乙烯(40)單硬脂酸脂類(S40)，加入100g泡騰崩解劑(枸櫞酸：碳酸氫鈉＝1:0.8)、20g吸收促進劑Azone混勻，將上述藥物細粉加入基質(zhì)中，混勻，澆模，冷卻，脫模，即得。測定泡騰栓的起泡時間為5s，持續(xù)時間60min，最大發(fā)泡量為20mL。

本發(fā)明對該處方進行含量測定，每枚栓中含黃柏以鹽酸小檗堿計，其平均含量為3.86mg。在60℃溫度條件下，將冰片β-CD包合物與冰片粉末進行比較，結(jié)果見表1。

表1冰片制劑熱穩(wěn)定性結(jié)果(x±s，n＝3)

本發(fā)明進一步對[實施例6]泡騰栓的抗炎作用進行二甲苯致小鼠耳廓腫脹實驗研究。取雌性標(biāo)重ICR小鼠50只，隨機分為空白泡騰栓模型組、本發(fā)明的治糜靈泡騰栓低、中、高劑量組和陽性對照組(醋酸潑尼松片)，每組10只。空白泡騰栓對照組給予空白栓水溶液(0.8125g/kg/次)，治糜靈泡騰栓低、中、高劑量組分別給予本發(fā)明的治糜靈泡騰栓水溶液(0.8125g/kg/次、1.6250g/kg/次、2.4375g/kg/次，分別為擬臨床用量的2.5倍、5倍和7.5倍)，陽性對照組給予醋酸潑尼松水溶液(2.5mg/kg)。于小鼠左耳廓內(nèi)外兩面涂搽藥物溶液0.05mL/20g體重，每隔20分鐘(待涂藥干燥后)，用溫?zé)崴p輕洗去藥物溶液并拭干，再次涂搽藥物溶液，連續(xù)3次。給藥三次后20分鐘，用溫?zé)崴p輕洗去藥物溶液并拭干后，用移液槍吸取0.05ml二甲苯均勻涂布于小鼠左耳廓兩面引起炎癥。40分鐘后將小鼠斷頸處死(應(yīng)保證滴二甲苯至處死的時間間隔各小鼠保持一致)，迅速剪下左右兩耳，用8mm打孔器打下兩耳，稱重，左右兩耳重量差為腫脹度，并計算腫脹抑制率。

本發(fā)明的治糜靈泡騰栓對二甲苯致小鼠耳廓腫脹實驗結(jié)果見表2，與空白泡騰栓對照組比較，治糜靈泡騰栓低、中、高劑量組可顯著抑制二甲苯所致耳廓腫脹(P＜0.001)，腫脹抑制率分別為16.84％、26.31％和30.10％，各劑量組組間比較，小鼠耳腫脹度差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，呈現(xiàn)一定的量效關(guān)系。陽性藥物對照組即醋酸潑尼松組，對炎癥的抑制率達到了35.50％。實驗結(jié)果表明本發(fā)明的治糜靈泡騰栓有一定的抗炎作用。

表2治糜靈泡騰栓對二甲苯致小鼠耳腫脹的影響(n＝10)