本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種克拉霉素片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：克拉霉素用于克拉霉素敏感菌所引起的下列感染：1.鼻咽感染：扁桃體炎、咽炎、副鼻竇炎；2.下呼吸道感染：包括支氣管炎、細(xì)菌性肺炎、非典型肺炎；3.皮膚感染，膿皰病、丹毒、毛囊炎、癤和傷口感染。幽門螺桿菌病是一種螺旋形、微厭氧、對(duì)生長條件要求十分苛刻的細(xì)菌。1983年首次從慢性活動(dòng)性胃炎患者的胃黏膜活檢組織中分離成功，是目前所知能夠在人胃中生存的惟一微生物種類。預(yù)防和控制胃癌已日益引起人們的關(guān)注。研究指出，幽門螺桿菌生存于人體胃幽門部位，是最常見的細(xì)菌病原體之一。世界有多半人口受到過幽門螺桿菌的感染，而在有些國家?guī)缀?0％的人都感染過這種細(xì)菌。人們通常是在幼年時(shí)就受到感染，5歲以下達(dá)到50％。這種細(xì)菌感染首先引起慢性胃炎，并導(dǎo)致胃潰瘍和胃萎縮，嚴(yán)重者則發(fā)展為胃癌。據(jù)統(tǒng)計(jì)，初次感染幽門螺桿菌年齡較早的人群萎縮性胃炎及胃癌發(fā)生率高，幽門螺桿菌感染與胃癌死亡率的高低呈現(xiàn)平行關(guān)系。幽門螺桿菌寄生在胃黏膜組織中，67％～80％的胃潰瘍和95％的十二指腸潰瘍是由幽門螺桿菌引起的。慢性胃炎和消化道潰瘍患者的普遍癥狀為：食后上腹部飽脹、不適或疼痛，常伴有其他不良癥狀，如暖氣、腹脹、反酸和食欲減退等。有些患者還可出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作性劇烈腹痛、上消化道少量出血等。據(jù)此，專家們認(rèn)為，及早發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染者，及時(shí)而有效地用抗菌素殺滅幽門螺桿菌，對(duì)預(yù)防和控制胃癌有重大意義。目前單獨(dú)使用克拉霉素對(duì)幽門螺旋桿菌有一定的效果，而且溶出不穩(wěn)定。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于通過對(duì)制劑的處方和工藝進(jìn)行大量試驗(yàn)研究，最終獲得了一種效果明顯、溶出快的克拉霉素片及其制備方法。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：一種用于治療幽門螺旋桿菌的克拉霉素片，由克拉霉素、連翹苷、葛根素添加輔料組成。所述用于治療幽門螺旋桿菌的克拉霉素片，輔料包括填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑。所述用于治療幽門螺旋桿菌的克拉霉素片，所述填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉和預(yù)膠化淀粉中的一種或多種。所述用于治療幽門螺旋桿菌的克拉霉素片，所述黏合劑為羧丙基甲基纖維素、阿拉伯樹膠、乙基纖維素中的一種或多種。所述用于治療幽門螺旋桿菌的克拉霉素片，所述崩解劑為交聯(lián)羥甲基纖維素、谷物淀粉中的一種或多種。所述用于治療幽門螺旋桿菌的克拉霉素片，所述潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉和硬脂富馬酸鈉中的一種或多種。所述用于治療幽門螺旋桿菌的克拉霉素片，制備方法包括如下步驟：將黏合劑溶解在水溶液中，加入克拉霉素、連翹苷、葛根素，添加填充劑、崩解劑制粒，加入潤滑劑混合均勻，壓片。所述用于治療幽門螺旋桿菌的克拉霉素片，克拉霉素、連翹苷、葛根素的重量比例為2-4:1-3:1-3。所述用于治療幽門螺旋桿菌的克拉霉素片，克拉霉素、連翹苷、葛根素的重量比例為2:1:1。所述用于治療幽門螺旋桿菌的克拉霉素片，原輔料的重量為：克拉霉素25g、連翹苷12.5g、葛根素12.5g、微晶纖維素100g、羧丙基甲基纖維素20g、交聯(lián)羥甲基纖維素20g、硬脂酸鎂2g。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制劑創(chuàng)造性地將克拉霉素與連翹苷、葛根素配伍，并選擇特定比例的輔料，在溶出速率方面獲得了預(yù)料不到的效果。具體實(shí)施例以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明的制備過程和有益效果，實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實(shí)施例1克拉霉素25g、連翹苷12.5g、葛根素12.5g、微晶纖維素100g、羧丙基甲基纖維素20g、交聯(lián)羥甲基纖維素20g、硬脂酸鎂2g，將黏合劑溶解在水溶液中，加入克拉霉素、連翹苷、葛根素，添加填充劑、崩解劑制粒，加入潤滑劑混合均勻，壓片。實(shí)施例2克拉霉素20g、連翹苷15g、葛根素15g、乳糖100g、乙基纖維素20g、谷物淀粉20g、滑石粉2g，將黏合劑溶解在水溶液中，加入克拉霉素、連翹苷、葛根素，添加填充劑、崩解劑制粒，加入潤滑劑混合均勻，壓片。實(shí)施例3克拉霉素30g、連翹苷20g、葛根素20g、淀粉150g、乙基纖維素40g、交聯(lián)羥甲基纖維素40g、滑石粉2g，將黏合劑溶解在水溶液中，加入克拉霉素、連翹苷、葛根素，添加填充劑、崩解劑制粒，加入潤滑劑混合均勻，壓片。對(duì)比實(shí)施例1克拉霉素25g、微晶纖維素100g、羧丙基甲基纖維素20g、交聯(lián)羥甲基纖維素20g、硬脂酸鎂2g，將黏合劑溶解在水溶液中，加入克拉霉素，添加填充劑、崩解劑制粒，加入潤滑劑混合均勻，壓片。對(duì)比實(shí)施例2克拉霉素20g、乳糖100g、乙基纖維素20g、谷物淀粉20g、滑石粉2g，將黏合劑溶解在水溶液中，加入克拉霉素，添加填充劑、崩解劑制粒，加入潤滑劑混合均勻，壓片。對(duì)比實(shí)施例3克拉霉素30g、淀粉150g、乙基纖維素40g、交聯(lián)羥甲基纖維素40g、滑石粉2g，將黏合劑溶解在水溶液中，加入克拉霉素，添加填充劑、崩解劑制粒，加入潤滑劑混合均勻，壓片。實(shí)施例4溶出度測定試驗(yàn)對(duì)實(shí)施例1-3及對(duì)比實(shí)施例1-3制備的片劑抽樣測定溶出度，介質(zhì)醋酸鹽緩沖液(pH5.0)(取0.1mol/L醋酸鈉溶液，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至5.0)1000ml，槳法50rpm，分別在5min、30min取樣，檢測。實(shí)施例溶出度測定結(jié)果從表1的試驗(yàn)結(jié)果可以看出：本發(fā)明實(shí)施例1-3制備的片子溶出迅速，5min基本完全溶出；對(duì)比實(shí)施例1-3由于沒有添加連翹苷、葛根素，對(duì)崩解產(chǎn)生影響，導(dǎo)致溶出也較慢。實(shí)施例5：藥理實(shí)驗(yàn)1)供試菌株幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，Hp)標(biāo)準(zhǔn)菌株ATCC43504購于美國菌種保存中心(AmericanTypeCultureCollection，ATCC)。15株Hp臨床菌株采自江蘇省人民醫(yī)院消化科、江蘇省中醫(yī)院檢驗(yàn)科和南京市兒童醫(yī)院胃鏡室接受胃鏡檢查的患者；在連續(xù)胃鏡檢查中對(duì)消化性潰瘍、十二指腸球炎或疣狀胃炎的患者，先經(jīng)快速尿素酶實(shí)驗(yàn)確定為Hp陽性者，再取胃竇黏膜1-2塊，切碎后接種于含8％馬血清、三甲氧芐氨嘧啶(trimethropin,TMP)1.25g/L、多粘菌素(polymyxin)B2500U/L、萬古霉素(vancomycin)10mg/L的Columbia選擇性瓊脂培養(yǎng)基中，于37℃在微氧環(huán)境下(5％O2,10％CO2和85％N2)培養(yǎng)72小時(shí)。收集細(xì)菌，經(jīng)涂片革蘭氏染色，氧化酶、觸酶和尿素酶鑒定為陽性后，傳代純培養(yǎng)，所得菌株作為實(shí)驗(yàn)菌株。2)菌株培養(yǎng)我們采用微需氧袋(購自上海醫(yī)科大學(xué))進(jìn)行HP的菌株培養(yǎng)，它可通過化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生Hp所需要的微需氧環(huán)境。3)生物活性測定采用紙片法(Microbiologicalpapermethod)測定化合物對(duì)幽門螺桿菌的抑制作用，用瓊脂稀釋法來測定供試樣品的最低抑菌濃度(minimalinhibitoryconcentration,MIC)。I.紙片法實(shí)驗(yàn)(A)準(zhǔn)備培養(yǎng)基將配制好的Columbia培養(yǎng)基經(jīng)高壓蒸汽滅菌后，冷卻至50-60℃，加8％馬血清或綿羊血，混勻傾注于已經(jīng)滅菌的培養(yǎng)皿中，每皿7-10ml，培養(yǎng)基厚度為1.5mm(無菌操作)。(B)轉(zhuǎn)接實(shí)驗(yàn)菌(涂菌)用微量取樣器取稀釋好的108CFU/ml(1OD660＝108CFU/ml)Hp的菌懸液0.1ml均勻地涂抹在適宜的培養(yǎng)皿表面。倒置于37℃烘干箱中15min后取出，目的使瓊脂表面干燥，備用。(C)貼樣品紙片用微量取樣器取6μl待測樣品(質(zhì)量濃度2mg/ml)注入已經(jīng)滅菌的圓濾紙片上。用無菌鑷子鑷取含樣品的紙片和對(duì)照空白紙片，按無菌操作分別紙片緊貼于含菌瓊脂表面，每隔一定距離貼一張紙片。每種菌做3皿，所得結(jié)果求其平均值。(D)培養(yǎng)將各平皿置于微需氧袋中，封口，打開氣體發(fā)生器，再置于37℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72h。(E)測抑菌圈直徑取出平板后，分別測量各紙片周圍抑菌圈直徑的大小。參照對(duì)照組的結(jié)果，可得出待測樣品敏感實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。重復(fù)三次。II.瓊脂稀釋法測定MIC(A)藥物平板的制備首先將測試的化合物用二甲基亞砜(DMSO)溶液配制成0.5mg/ml的母液，再用無菌水稀釋，最終配成10.0，8.0，6.0，4.5，4.0，3.5，3.0，2.5，2.0，1.5，1.0，0.5和0.25μg/ml的濃度系列，DMSO在介質(zhì)中的濃度小于1％。將1ml配制好的測試化合物溶液與保溫于50℃的9ml哥倫比亞培養(yǎng)基另加1ml保溫于50℃的馬血清充分混勻，澆制入培養(yǎng)皿中冷卻即成。(B)轉(zhuǎn)接實(shí)驗(yàn)菌(涂菌)用微量取樣器吸取稀釋好的1×108CFU/mlHp的菌懸液0.1ml均勻地涂抹在培養(yǎng)皿表面，倒置于37℃烘干箱中15min后取出，目的使瓊脂表面干燥，備用。(C)確定MIC將待測培養(yǎng)皿在微需氧袋(含：85％N2,10％CO2和5％O2)中，保溫37℃培養(yǎng)72小時(shí)，觀察Hp生長情況，與空白組相對(duì)照，以完全沒有菌生長的樣品最低濃度為最低抑菌濃度(minimalinhibitoryconcentration,MIC)值。陽性對(duì)照為氨芐西林(Ampicillin)。3、藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果體外實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明具有很強(qiáng)的抗幽門螺旋桿菌活性，紙片法顯示其抑菌圈直徑為16mm(ATCC43504)。用瓊脂稀釋法顯示它能完全抑制5個(gè)隨機(jī)的臨床菌株(Hp001、Hp003、Hp004、Hp018和Hp036)和1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)菌株(ATCC43504)的生長，最小抑菌濃度(MIC)如。實(shí)施例抑菌測定結(jié)果實(shí)施例最小抑菌濃度(MIC)實(shí)施例10.24μg/ml實(shí)施例20.19μg/ml實(shí)施例30.27μg/ml對(duì)比實(shí)施例13.2μg/ml對(duì)比實(shí)施例23.0μg/ml對(duì)比實(shí)施例33.5μg/ml結(jié)論：本發(fā)明抑制幽門螺旋桿菌活性的能力比對(duì)比實(shí)施例強(qiáng)，說明本發(fā)明的藥物組合物中的三個(gè)化合物之間可以產(chǎn)生明顯的協(xié)同作用，從而達(dá)到較好的治療效果。當(dāng)前第1頁1 2 3