本發(fā)明涉及一種用于治療溶血性事件，尤其是導(dǎo)致提高的無細(xì)胞血漿血紅蛋白(cell-freeplasmahemoglobin)水平的溶血急性發(fā)作的血液透析膜，。本發(fā)明因此還涉及從經(jīng)歷溶血性事件的患者的血液中去除血紅蛋白的方法。所述處理和方法包括使用血液透析膜，該膜的特征在于其包含至少一種疏水性聚合物和至少一種親水性聚合物，并且具有15至20kD的MWRO和170-320kD的MWCO，或者在替代方案中具有9至14kD的MWRO和55kD至130kD的MWCO。發(fā)明背景紅細(xì)胞通常存活110至120天。隨后，它們自然分解。釋放的血紅蛋白通常通過脾從循環(huán)中除去。血紅蛋白是一種分子量為62kD的四聚體蛋白，并由2個(gè)α和2個(gè)β亞單元組成。該四聚體與αβ二聚體平衡，其中低濃度對(duì)二聚體狀態(tài)有利。各個(gè)亞單元含有介導(dǎo)由肺向組織的氧輸送的血紅素基團(tuán)。在體內(nèi)，血紅蛋白緊密局限在紅細(xì)胞的胞內(nèi)區(qū)室中。細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白濃度為大約330-360克/升。在全血中的濃度通常為120-160克/升，對(duì)于健康個(gè)體，無細(xì)胞血漿血紅蛋白(CPH)參考范圍低于0.02克/升。超過100毫克/升的血漿無細(xì)胞血紅蛋白濃度被視為需要干預(yù)的臨界濃度。通過結(jié)合至血紅蛋白清道夫蛋白觸珠蛋白，接著在單核細(xì)胞表面上通過CD163識(shí)別該復(fù)合物，通過胞吞作用內(nèi)化并最終降解，由此從血漿中除去血紅蛋白。觸珠蛋白對(duì)血紅蛋白的結(jié)合力為0.7-1.5克/升(RotherRP,BellL,HillmenP,GladwinMT.Theclinicalsequelaeofintravascularhemolysisandextracellularplasmahomoglobin:anovelmechanismofhumandisease.Jama.2005年4月6日；293(13):1653-62)。高于0.1克/升的無細(xì)胞血漿血紅蛋白濃度通常對(duì)患者而言被認(rèn)為是不合意的。高于0.7克/升的CPH開始?jí)旱股眢w解決提高的CPH水平的能力，并因此甚至更為關(guān)鍵。溶血性貧血是其中在紅細(xì)胞正常壽命終結(jié)前就被破壞并從血流中移除的 病癥。這個(gè)過程稱為“溶血”。當(dāng)血細(xì)胞死亡時(shí)，體內(nèi)的骨髓通常產(chǎn)生新的血細(xì)胞以替代它們。但是，在溶血性貧血中，骨髓不能足夠快速地制造紅細(xì)胞以滿足身體的需要，患者由于高紅細(xì)胞破壞速率而變得“貧血”。如果結(jié)合至觸珠蛋白的血管內(nèi)溶血壓倒了觸珠蛋白合成的速率，該觸珠蛋白水平降低。在觸珠蛋白飽和后，過量的血紅蛋白在腎臟中被過濾并在近端小管中被重新吸收，在那里鐵被回收并轉(zhuǎn)化為鐵蛋白或血鐵黃素蛋白。血紅蛋白尿，一種其中在尿液中以異常高的濃度發(fā)現(xiàn)血紅蛋白的病癥，指示壓倒腎小管細(xì)胞的吸收力的嚴(yán)重的血管內(nèi)溶血。尿血鐵黃素蛋白是血管內(nèi)游離血紅蛋白被腎臟過濾的另一指標(biāo)。此外，在患有血管內(nèi)溶血的患者體內(nèi)，乳酸脫氫酶(LDH)通常大大升高。癥狀將取決于溶血或溶血性貧血的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間。急性溶血癥狀典型地開始于體溫和脈搏率升高。急性癥狀可以包括發(fā)冷、寒顫、呼吸困難、胸部和/或脅腹疼痛、恐懼感、混亂、異常出血并可能迅速發(fā)展至休克，這是危及生命的。經(jīng)?？梢娧獕翰环€(wěn)。在麻醉的患者中，血壓過低和彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)的跡象可能是第一征象。這可能是致命的反應(yīng)。期中，患者出現(xiàn)少尿、血紅蛋白尿、血紅蛋白血癥和心律失常。在一些患者中，持續(xù)的溶血可能導(dǎo)致擴(kuò)大的脾和/或肝，擴(kuò)大的心臟和甚至心臟衰竭。膽結(jié)石或擴(kuò)大的脾可能導(dǎo)致上腹部的疼痛。腎損傷可能導(dǎo)致過量血紅蛋白結(jié)晶并阻塞腎小管，產(chǎn)生腎衰竭和尿毒癥。毒性的機(jī)制包括無細(xì)胞血漿血紅蛋白清除一氧化氮和各種血管床中引發(fā)血管收縮的能力、中性粒細(xì)胞活化、對(duì)血管內(nèi)皮的破壞以及無細(xì)胞血紅蛋白經(jīng)受導(dǎo)致脂質(zhì)膜氧化和釋放F2-異前列烷的氧化還原循環(huán)的能力。存在導(dǎo)致溶血性貧血的各種原因。通常，紅細(xì)胞膜變得受損或弱化，血紅蛋白隨后由紅細(xì)胞隔室進(jìn)入血漿。溶血的病例例如可以分類為不存在、中度和嚴(yán)重溶血的類別，分別轉(zhuǎn)化為<0.5克/升、0.5-1.0克/升和>1.0克/升血紅蛋白的CPH濃度。紅細(xì)胞損傷的原因是遺傳性或獲得性的，在后一種情況下，通常包括病理狀態(tài)、輸血反應(yīng)、機(jī)械應(yīng)力和化學(xué)或機(jī)械誘發(fā)的溶血?？赡軐?dǎo)致急性溶血的病理和/或化學(xué)條件包括病毒或細(xì)菌感染和可能導(dǎo)致溶血性事件的各種其它疾病。例如，一些微生物如大腸桿菌或β-溶血性鏈球菌形成稱為溶血素的物質(zhì)，該物質(zhì)具有摧毀紅細(xì)胞的特定作用。溶血的其它潛在原因包括肝炎、愛潑斯坦-巴爾病毒、傷寒癥、白血病、淋巴瘤、腫瘤 和肝病。靜脈注射低滲溶液或純蒸餾水也會(huì)通過使它們充滿液體直到其膜破裂而摧毀紅細(xì)胞。在輸血反應(yīng)中或在異體免疫溶血性貧血中，抗體介導(dǎo)的紅細(xì)胞溶解涉及觸發(fā)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)并可能導(dǎo)致紅細(xì)胞聚集在一起，并且凝集的細(xì)胞截留在較小的血管中并最終分解，將血紅蛋白釋放到血漿中。急性溶血性輸血反應(yīng)以1:76,000例輸血的發(fā)生率發(fā)生，并可能與輸入細(xì)胞上的抗原與受體循環(huán)中的抗體之間的不相容性造成的輸入紅細(xì)胞的免疫破壞相關(guān)聯(lián)。最常見的原因是由于筆誤或患者識(shí)別錯(cuò)誤如樣品貼標(biāo)簽不當(dāng)，向錯(cuò)誤患者施用血液或測(cè)試錯(cuò)誤而輸入ABO/Rh不相容血。少至10毫升的不相容血液可以產(chǎn)生急性溶血反應(yīng)的癥狀。ABO/Rh不相容以大約1:40,000例輸血發(fā)生。這種類型的輸血反應(yīng)的另一種原因是在患者的血漿中存在并未事先確定的紅細(xì)胞同種抗體(非ABO)。偶爾，患者可以具有低于抗體篩選方法檢測(cè)能力的含量的抗體，或者在患者樣品的標(biāo)簽中出現(xiàn)筆誤。其罕見地由向同種異體免疫患者提供未交叉配型的血液的突發(fā)事件所導(dǎo)致。蛇毒和植物毒物如蘑菇或蠶豆也是已知的溶血的急性原因。如果暴露于足夠高濃度的所述物質(zhì)，許多化學(xué)藥劑會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞的破壞。這些化學(xué)溶血物包括例如砷、鉛、苯、乙酰苯胺、亞硝酸鹽和氯酸鉀?？赡軐?dǎo)致溶血的藥物包括例如抗瘧藥，例如伯氨喹、撲瘧喹或氯喹；磺胺類和砜類藥，例如磺胺甲基異噁唑、磺胺或氨苯砜；鎮(zhèn)痛藥；抗蠕蟲藥(antihelmints)；維生素K類似物；萘。當(dāng)剪切力作用于紅細(xì)胞使得膜破裂時(shí)，發(fā)生機(jī)械誘發(fā)溶血。例如，在經(jīng)受用于冠狀動(dòng)脈搭橋移植術(shù)或主動(dòng)脈瓣修復(fù)的心臟搭橋的患者血漿中可以測(cè)得無細(xì)胞血紅蛋白。當(dāng)紅細(xì)胞在心肺手術(shù)過程中遭到破壞時(shí)，或如果將它們暴露于極熱(如重度燒傷患者)，也可能發(fā)生對(duì)紅細(xì)胞的物理破壞。在體外血液凈化過程中，當(dāng)流動(dòng)特性在例如血管接入點(diǎn)、蠕動(dòng)血液泵、停滯流部位或扭結(jié)的血液導(dǎo)管處快速改變時(shí)可能產(chǎn)生高剪切力。在體外血液凈化療法中不能避免體外血液流動(dòng)；因此，CPH水平常常因?yàn)榇祟愔委煻?PolascheggHD.RedbloodcelldamagefromextracorporealcirculationinHD.Seminarsindialysis.2009年9月-10月；22(5):524-31)。例如已經(jīng)報(bào)道作為體外膜氧合(ECMO)過程中兒科患者的副作用的機(jī)械性溶血急性發(fā)作(LouS,MacLaren G,BestD,DelzoppoC,ButtW.Hemolysisinpediatricpatientsreceivingcentrifugal-pumpextracorporealmembraneoxygenation:prevalence,riskfactors,andoutcomes.Criticalcaremedicine.2014；42(5):1213-20)。在這項(xiàng)研究中，207例患者中的138例表現(xiàn)出輕微至嚴(yán)重溶血的跡象。在溶血癥患者中，14例患有嚴(yán)重的溶血，CPH水平為1.18-2.05克/升。在這樣的濃度下，明顯超出了觸珠蛋白清除體系的容量，并發(fā)生與升高的CPH水平相關(guān)的不利結(jié)果。在長期血液透析(HD)中，治療設(shè)備的不當(dāng)應(yīng)用的個(gè)案導(dǎo)致的溶血急性發(fā)作的報(bào)道極少(Polaschegg等人,2009)。但是，CPH可以長期過高，處于亞致死濃度。在用低通量透析器治療的HD患者中報(bào)道了196±43毫克/升的CPH濃度(MeyerC,HeissC,DrexhageC等人,HD-inducedreleaseofhemoglobinlimitsnitricoxidebioavailabilityandimpairsvascularfunction.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology.2010年2月2日；55(5):454-9.)。此類患者中的CPH高于在健康對(duì)照患者中的CPH，而總血紅蛋白不受HD治療的影響。在HD治療過程中，CPH濃度由196±43毫克/升提高至285±109毫克/升，這種提高涉及急性鈍化的內(nèi)皮功能，這可以在單次HD進(jìn)程后使用流動(dòng)介導(dǎo)血管舒張術(shù)來測(cè)量。在嚴(yán)重溶血情況下的治療取決于此類事件的原因。當(dāng)然，如果藥物或感染引起貧血癥，重要的是停止所述藥物或從感染中恢復(fù)，包括適當(dāng)?shù)乃幬镏委熑缈股匾约捌渌С中源胧Ｗ陨砻庖邞?yīng)答的情況下，藥物治療可以包括皮質(zhì)類固醇藥物、免疫球蛋白輸注或在某些情況下的輸血。在患者面臨生命危險(xiǎn)的情況(如休克或彌漫性血管內(nèi)凝血)和/或受到長期后果如腎病的威脅的嚴(yán)重、緊急的情況下，需要快速和即時(shí)地作用于高血紅蛋白水平的附加措施。在體外膜氧合(ECMO)過程中的溶血和相關(guān)血紅蛋白尿腎病與急性腎功能衰竭的情況下，已經(jīng)試圖結(jié)合ECMO與連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)，該方法通過將濾血器(RenafloII濾血器,MinntechInc.)連接到ECMO回路中來同時(shí)進(jìn)行，以使得該回路中的一部分血液可以分流到血液透析器中用于除去過量的血紅蛋白(BetrusC,RemenappR,Charpie,J,KudelksT,BrophyP,SmoyerWE,LinJ-J,Enhancedhemolysisinpediatricpatientsrequiringextracorporealmembraneoxygenationandcontinuousrenalreplacementtherapy. AnnThoracCariovascSurg.2007；13(6):378-383.)。但是，在Betrus等人的論文中顯示，至少在心臟手術(shù)后患有先天性心臟疾病的兒童中，當(dāng)濾血器添加到ECMO回路中時(shí)可能增強(qiáng)溶血。因此，快速作用于與溶血相關(guān)的急性的、危及生命的癥狀(如在中毒、感染、輸血反應(yīng)或ECMO的情況下)的新方法將是非常理想的。適于從血液中去除血紅蛋白的血液透析將可能快速和即時(shí)地解決此類急性事件，只要使用血液透析過濾器確實(shí)降低血紅蛋白水平而不是如先前報(bào)道的那樣提高溶血(Betrus等人)。此外，長期或反復(fù)升高的無細(xì)胞血漿血紅蛋白濃度(如在血液透析中)應(yīng)當(dāng)解決，優(yōu)選通過顯示降低的溶血和/或能夠從經(jīng)受血液透析治療的患者血液中顯著去除無細(xì)胞血漿血紅蛋白的血液透析裝置。Polaschegg等人、Lou等人、Mayer等人和Betrus等人的發(fā)現(xiàn)似乎表明，當(dāng)前可用于血液透析的透析器和膜不能有助于在急性溶血發(fā)作或慢性情形(如在血液透析中)過程中降低血紅蛋白濃度?；谶B續(xù)和/或即時(shí)降低患者血液中的無細(xì)胞血漿血紅蛋白濃度的相關(guān)性，如Rother等人、Meyer等人、Betrus等人或ZagerRA,GamelinLM.Pathogeneticmechanismsinexperimentalhemoglobinuricacuterenalfailure.TheAmericanjournalofphysiology.1989Mar；256(3Pt2):F446-55所證明的那樣，本發(fā)明人已經(jīng)將他們的注意力集中于提供血液透析膜和基于該膜的血液透析器，其可以有效地從患者血液中除去CPH，并由此將CPH濃度降低至低于臨界水平。作為研究的結(jié)果，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，新開發(fā)的膜可以有效地從有需要的患者體內(nèi)消除所述無細(xì)胞血漿血紅蛋白，無論是在如前所述的急性情況下還是對(duì)于慢性患者，如血液透析患者。通常，設(shè)計(jì)透析膜以實(shí)現(xiàn)從患有慢性腎衰竭的患者血液中去除尿毒癥毒素和過量的水，同時(shí)用透析液平衡血液中的電解質(zhì)含量。膜的篩分性質(zhì)，即其對(duì)溶質(zhì)的通透性，由孔隙尺寸決定，并設(shè)置溶質(zhì)的最大尺寸，該尺寸為該溶質(zhì)利用流體流能夠被拖過該膜的尺寸。對(duì)給定物質(zhì)的篩分系數(shù)可以簡單地描述為濾液中的物質(zhì)濃度及其在進(jìn)料(即血液或血漿)中的濃度之間的比值，并因此是0至1的值。假定溶質(zhì)的尺寸與其分子量成正比，說明膜性質(zhì)的常用方法是通過創(chuàng)建篩分曲線，其描述了隨分子量而改變的篩分系數(shù)。分子量截留值(MWCO)定義為篩分系數(shù)為0.1時(shí)的分子量(圖1)。對(duì)多分散性葡 聚糖混合物確定的篩分曲線被認(rèn)為是膜的標(biāo)準(zhǔn)表征技術(shù)。常規(guī)的透析膜根據(jù)其通透性分類為低通量或高通量。第三類，稱為蛋白質(zhì)泄漏膜，在某些市場(chǎng)上也可獲得。這三類膜描述在以下綜述中：Ward(2005),JAmSocNephrol16:2421-2430。已經(jīng)出現(xiàn)一段時(shí)間的第四類型是上述高截留值或HCO膜，其具有特定的特征(Boschetti-de-Fierro等人(2013):“Extendedcharacterizationofanewclassofmembranesforbloodpurification:Thehighcut-offmembranes”,IntJArtifOrgans36(7),455-463)。所述膜的一般分類和性能的簡明概述顯示在Boschetti-de-Fierro等人的論文中，并也應(yīng)當(dāng)對(duì)描述本發(fā)明有效。膜開發(fā)的最新舉措是可以定位在所謂高通量和高截留值膜之間的膜類型。所述膜也稱為“中等截留值”膜(也參見表I)。這些膜和它們?nèi)绾沃苽湓敿?xì)描述在PCT/EP2015/052365中?；诖祟惸さ难和肝銎髟敿?xì)描述在PCT/EP2015/052364中。上述膜類型之間最明顯的差異是它們?cè)诜肿恿枯S的位置。高通量膜具有反映它們?nèi)コ》肿恿慷舅厝缒蛩匾约霸试S一定程度上去除相對(duì)大的毒素如β2-微球蛋白和肌紅蛋白的能力的篩分曲線。高截留值膜顯示位于比腎小球膜更高分子量處的篩分曲線。盡管高截留值篩分曲線類似于最高20kDa的腎小球膜，該高截留值膜對(duì)高于20kDa的分子量開放。這意味著高截留值膜允許一定程度上的蛋白質(zhì)通過。WO2004/056460已經(jīng)公開了一些早期的高截留值膜。目前在市場(chǎng)上的具有高截留值膜的先進(jìn)透析器是例如septeXTM和均可獲自GambroLundiaAB。高截留值膜的已知用途包括治療慢性炎癥(EP2161072A1)、淀粉樣變性病和橫紋肌溶解癥以及治療貧血癥(US2012/0305487A1)，迄今為止探索最多的療法是治療骨髓瘤腎(US7,875,183B2)。在這種情況下，在進(jìn)行化療的多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)去除游離輕鏈已經(jīng)能夠在顯著數(shù)量的患者中恢復(fù)腎功能。如表I中所示，此類高截留值膜的特征在于在所述膜接觸血液或血液制品前通過葡聚糖篩分曲線測(cè)定的15.0kDa至20.0kDa的分子保留起點(diǎn)(MWRO)和170kDa至320kDa的分子量截留值(MWCO)。由于使用上述透析器每療程最高40克白蛋白的損失，盡管一些醫(yī)生考慮到其在慢性應(yīng)用中的益處(可能與白蛋白置換結(jié)合)，高截留值膜將主要用于急性應(yīng)用。開發(fā)前面提到的中等截留值膜和透析器填充了高通量與高截留值透析器 之間的空白。此類半透膜的特征在于在所述膜接觸血液或血液制品前通過葡聚糖篩分曲線測(cè)定的分子量保留起點(diǎn)(MWRO)為9.0kDa至14.0kDa且分子量截留值(MWCO)為55kDa至130kDa。由于這種非常獨(dú)特的篩分特性，該膜顯著擴(kuò)展了現(xiàn)有的高通量膜和透析器的性能，因?yàn)樗鼈兡軌蛉コ械群痛蟮哪蚨景Y溶質(zhì)(其不能通過現(xiàn)有的高通量膜來解決)。它們因此也被稱為“具有提高的通透性的膜”。同時(shí)，此類膜能夠解決此類更高分子量的化合物，而無需面對(duì)處理過程中不可接受的白蛋白損失。因此，這些膜類型可用于急性和慢性情況。為了避免疑問，本文中使用的表述“具有提高的(或“擴(kuò)大的”)通透性的膜”與表述“中等截留值膜”等價(jià)。本文中所用的表述“分子量截留值”或“MWCO”或“標(biāo)稱分子量截留值”是用于描述膜的保留能力的值，是指當(dāng)膜具有90％的拒絕率(rejection)(參見上文和圖1)(對(duì)應(yīng)于0.1的篩分系數(shù))時(shí)溶質(zhì)的分子質(zhì)量。該MWCO或者可以描述為當(dāng)該膜允許10％的該溶質(zhì)(例如葡聚糖或蛋白質(zhì))的分子通過時(shí)的分子質(zhì)量。曲線的形狀在相當(dāng)大的程度上取決于孔隙尺寸分布，并由此與膜的物理外觀相關(guān)。如已經(jīng)提到的那樣，篩分曲線給出了二維的相關(guān)信息：曲線的形狀描述了孔隙尺寸分布，而其在分子量軸上的位置顯示了孔隙的尺寸。分子量截留值(MWCO)將篩分曲線的分析限制為僅一維，即其中篩分系數(shù)為0.1時(shí)的孔隙尺寸。為了提高膜表征，已經(jīng)引入了分子量保留起點(diǎn)(MWRO)用于表征膜，如高截留值和中等截留值膜(Boschetti-de-Fierro等人)。如圖1中示意性顯示的那樣，MWRO定義為篩分系數(shù)為0.9時(shí)的分子量。其類似于MWCO，并且描述了當(dāng)篩分系數(shù)開始由1下降至0時(shí)，即該膜開始拒絕特定尺寸的化合物的時(shí)候。在篩分曲線上限定兩個(gè)點(diǎn)能夠更好地表征S形曲線，提供孔隙尺寸和孔隙尺寸分布的指示。本文中所用的表述“分子量拒絕起點(diǎn)”或“MWRO”或“標(biāo)稱分子量拒絕起點(diǎn)”因此指的是當(dāng)該膜具有10％的拒絕率，或者換句話說，允許90％的溶質(zhì)通過，對(duì)應(yīng)于0.9的篩分系數(shù)時(shí)溶質(zhì)的分子質(zhì)量。表1：基于葡聚糖篩分的血液透析膜的一般分類申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如上文和表1中限定的高截留值膜和中等截留值膜可用于有效地解決患者的急性和/或慢性溶血事件。與現(xiàn)有技術(shù)的透析器相比，高截留值膜的高通透性和中等截留值膜的擴(kuò)大的通透性首次能夠獲得提高的患者血液中血紅蛋白清除率，其中從血液中除去血紅蛋白明顯壓倒了透析器本身的任何溶血作用。更具體地，發(fā)明人能夠表明在采用高截留值膜和具有提高的通透性的膜的模擬透析處理中無細(xì)胞血漿血紅蛋白減少，由此證實(shí)包含高截留值膜的透析器和包含具有提高的通透性的膜的透析器(或包含所述膜類型的混合的透析器)能夠在急性和/或慢性情形下去除CPH。發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供通過從患者血液中除去血紅蛋白來治療患者的溶血的方法，包括以連續(xù)流方式抽取并輸移(bypassing)來自患者的血液，并使其與血液透析膜的一面接觸，同時(shí)在該血液透析膜與血液接觸的一面的另一面上以連續(xù)流方式輸送透析液，透析液的流動(dòng)與血液流動(dòng)方向逆流，并將血液送回至患者，其中所述血液透析膜的特征在于其包含至少一種疏水性聚合物和至少一種親水性聚合物，并且所述血液透析膜具有9至20kD的MWRO和55-320kD的MWCO。給定膜的MWRO和MWCO值基于該膜與血液接觸之前的葡聚糖篩分試驗(yàn)，如Boschetti-de-Fierro等人,2013所述，并如PCT/EP2015/052364中所述。附圖說明圖1是葡聚糖篩分曲線的圖示，其中顯示了分子量保留起點(diǎn)(MWRO，在SC＝0.9處實(shí)現(xiàn))和分子量截留值(MWCO，在SC＝0.1處實(shí)現(xiàn))的值。圖2顯示了對(duì)時(shí)間繪制的在405納米處的任意單位(au)的血漿吸光度。對(duì)于在試驗(yàn)開始時(shí)記錄的數(shù)據(jù)點(diǎn)，將該數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化為1的值。在使用septeXTM 的模擬治療過程中獲得血漿樣品。該QB恒定在200毫升/分鐘，而QD改變。試驗(yàn)介質(zhì)為全血或血漿。圖例顯示了測(cè)試參數(shù)。血漿對(duì)照代表沒有外加血紅蛋白并用QB200/QD42毫升/分鐘處理的血漿。照片顯示了在全血處理過程中獲得的血漿樣品。圖3顯示了對(duì)時(shí)間繪制的在405納米處的任意單位(au)的血漿吸光度。對(duì)于在試驗(yàn)開始時(shí)記錄的數(shù)據(jù)點(diǎn)，將該數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化為1的值。血漿樣品取自用圖例中所示的各種過濾器的使用血漿的模擬治療。“MCO”表示包含具有提高的通透性的膜的過濾器，其中四種不同的過濾器類型(1-4)用于該試驗(yàn)。血漿對(duì)照代表沒有外加血紅蛋白并用MCO4處理的血漿。圖4顯示了對(duì)時(shí)間繪制的在405納米處的任意單位(au)的血漿吸光度。對(duì)于在試驗(yàn)開始時(shí)記錄的數(shù)據(jù)點(diǎn)，將該數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化為1的值。血漿樣品收集自用圖例中顯示的各種過濾器的使用全血的模擬治療。圖5描述了對(duì)CPH濃度(克/升)繪制的血紅蛋白四聚體向二聚體的解離度。分別使用KD＝5和0.2μM的解離常數(shù)計(jì)算實(shí)心圓和空心圓的曲線。發(fā)明詳述在溶血患者遭受遺傳性或后天紅細(xì)胞破壞的情況下，并且在后一種情況下通常包括病理癥狀、輸血反應(yīng)、機(jī)械應(yīng)力和化學(xué)或機(jī)械誘發(fā)的溶血。根據(jù)溶血性事件的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間，患者可能受到提高的無細(xì)胞血漿血紅蛋白濃度的嚴(yán)重影響，尤其包括對(duì)血管內(nèi)皮的破壞、腎損傷、不正常出血或休克，其是危及生命的。本文中所用的表述“溶血”指的是其中在紅細(xì)胞正常壽命前就被破壞并且血紅蛋白從紅細(xì)胞中釋放，導(dǎo)致超過0.1克/升、尤其超過0.5克/升的無細(xì)胞血漿血紅蛋白濃度的病癥。本發(fā)明因此涉及通過從患者血液中除去血紅蛋白來治療患者的急性和/或慢性溶血的高截留值和/或中等截留值血液透析膜。優(yōu)選在其中所述無細(xì)胞血漿血紅蛋白濃度(CPH)超過0.1克/升、尤其超過0.7克/升的情況下應(yīng)用該膜。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案，該膜用于治療其中CPH超過1.0克/升的有需要的患者的溶血。根據(jù)基于Drabkin試劑在540納米下定量比色測(cè)定血液血紅蛋白的氰化高鐵血紅蛋白法測(cè)定本文中所用的無細(xì)胞血漿血紅蛋 白濃度(DLDrabkin,JHAustin：Spectrophotometricstudies:IIPreparationsfromwashedbloodcells；nitricoxidehemoglobinandsulfhemoglobin.J.Biol.Chem.1935,112:51-65)。Drabkin試劑例如可獲自Sigma-AldrichInc.(USA)。該方法包括以連續(xù)流方式抽取并輸移來自患者的血液，并使其與血液透析膜的一面接觸，同時(shí)在該血液透析膜與血液接觸的一面的另一面上以連續(xù)流方式輸送透析液，透析液的流動(dòng)與血液流動(dòng)方向逆流，并將血液送回至患者，其中所述血液透析膜的特征在于其具有9至20kD的MWRO和55-320kD的MWCO。根據(jù)DINENISO8637在牛血漿(蛋白總量60±5克/升，QB＝300毫升/分鐘，UF＝60毫升/分鐘)中測(cè)定的所述膜的血紅蛋白篩分系數(shù)為0.07至0.40。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，根據(jù)DINENISO8637在牛血漿(蛋白總量60±5克/升，QB＝300毫升/分鐘，UF＝60毫升/分鐘)中測(cè)定的所述膜的血紅蛋白篩分系數(shù)為0.10至0.40。根據(jù)DINENISO8637在全血中測(cè)定的CPH清除率為5.0至30.0毫升/分鐘。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，根據(jù)DINENISO8637在全血中的CPH清除率為8.0至25.0毫升/分鐘。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案，用于治療溶血的血液透析膜的特征在于其由聚砜或聚醚砜與聚乙烯吡咯烷酮的聚合物共混物制備，并且具有15至20kD的MWRO和170-320kD的MWCO。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，用于治療溶血的膜由聚砜或聚醚砜與聚乙烯吡咯烷酮的聚合物共混物制備，并且具有9kD至14.0kD的MWRO和55至130kD的MWCO。本文中對(duì)給定膜所用的MWRO和MWCO值基于如Boschetti-de-Fierro等人(2013)所述的葡聚糖篩分試驗(yàn)(參見該參考文獻(xiàn)的“MaterialsandMethods”章節(jié))并指的是在血液接觸該膜之前獲得的值。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案，具有9kD至14.0kD的MWRO和55至130kD的MWCO的膜尤其可用于連續(xù)治療(預(yù)期)中度至重度溶血，例如在體外膜氧合(ECMO)過程中、連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)、在使用心室輔助裝置的過程中或在標(biāo)準(zhǔn)血液透析治療(其施用于遭受終末期腎臟疾病的患者)過程中。此類膜在本發(fā)明的上下文中被稱為“中等截留值膜”或替代地稱為“具有擴(kuò)大的通透性的膜”。如前所述，這些膜詳細(xì)描述在PCT/EP2015/052365中。所述膜，與現(xiàn)有技術(shù)中已知的膜相比，其特征在于它們有效去除無細(xì)胞血漿血紅蛋白的能力(這超出了由紅細(xì)胞破壞導(dǎo)致的不 含有血紅蛋白的情形)，并且在于它們將白蛋白損失降低至不明顯水平的能力。根據(jù)本發(fā)明，它們因此可以安全地在延長的處理時(shí)間內(nèi)使用，無論是除上文提到的臨界治療方法之一之外，例如通過將它們與連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)結(jié)合，其與ECMO同時(shí)進(jìn)行，也參見Betrus等人，還是單獨(dú)使用。例如，本發(fā)明的治療可以通過將包含本發(fā)明的膜的濾血器連接到ECMO回路上，以使得該回路中的一部分血液可以分流到該血液透析器中用于去除過量血紅蛋白來進(jìn)行。根據(jù)DINENISO8637在牛血漿(蛋白總量60±5克/升，QB＝300毫升/分鐘，UF＝60毫升/分鐘)中測(cè)定的具有擴(kuò)大的通透性的膜的血紅蛋白篩分系數(shù)通常為0.07至0.25。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，根據(jù)DINENISO8637在牛血漿(蛋白總量60±5克/升，QB＝300毫升/分鐘，UF＝60毫升/分鐘)中測(cè)定的具有擴(kuò)大的通透性的膜的血紅蛋白篩分系數(shù)為0.10至0.25。根據(jù)DINENISO8637在血漿(QB＝400毫升/分鐘，QD＝500毫升/分鐘，膜面積為1.7至2.1平方米)中測(cè)定的具有擴(kuò)大的通透性的膜的CPH清除率為5.0至15.0毫升/分鐘。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，根據(jù)DINENISO8637在血漿(QB＝400毫升/分鐘，QD＝500毫升/分鐘，膜面積為1.7至2.1平方米)中的具有擴(kuò)大的通透性的膜的CPH清除率為8.0至15.0毫升/分鐘?；?05納米處的吸光度變化的血漿中的CPH減少率為至少20％，但通常高于25％。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，基于405納米處的吸光度變化的血漿中的CPH減少率為25％至65％。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案，上述具有擴(kuò)大的通透性的膜和基于其的濾血器也可以用作用于血液透析治療的獨(dú)立過濾器。除了對(duì)患有腎臟疾病的患者進(jìn)行常規(guī)血液透析治療之外，所述膜和過濾器還可以通過從患者血液中有效去除無細(xì)胞血漿血紅蛋白來解決溶血的癥狀。因此，用于治療血液CPH濃度超過0.1克/升的患者的溶血的膜由聚砜、聚醚砜或聚芳醚砜與聚乙烯吡咯烷酮的聚合物共混物制備并具有9kD至14.0kD的MWRO和55至130kD的MWCO。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案，該膜用于治療在體外血液處理如血液透析、ECMO或CRRT過程中通過機(jī)械應(yīng)力導(dǎo)致的溶血。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，所述具有擴(kuò)大的通透性的膜具有9.0kDa至12.5kDa的MWRO和55kDa至110kDa的MWCO。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，所述膜具有9.0kDa至12.5kDa的MWRO和68kDa至110kDa的MWCO。根 據(jù)本發(fā)明的又一方面，所述膜具有10kDa至12.5kDa的MWRO和68kDa至90kDa的MWCO。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，所述膜具有超過10.0kDa且小于12.5kDa的MWRO和超過65.0kDa且小于90.0kDa的MWCO。特征在于具有9至20kD的MWRO和55-320kD的MWCO的血液透析膜可以尤其有效地用于治療急性和/或臨時(shí)性溶血事件，所述溶血事件的特征在于高于0.1克/升的血液CPH濃度，尤其對(duì)于高于0.7克/升的血液CPH濃度，尤其對(duì)于高于1.0克/升的血液CPH濃度。此類急性和/或臨時(shí)性溶血性事件包含前面提到過的病理癥狀，如病毒或細(xì)菌感染(參見例如HUS)；輸血反應(yīng)；毒液和毒物，包括化學(xué)溶血物；心肺手術(shù)過程中的急性物理損傷或嚴(yán)重的燒傷。為了避免疑問，表述“急性溶血”指的是前述原因造成的大量紅細(xì)胞的即時(shí)和快速破壞，其中所述破壞的發(fā)生速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了身體制造新的紅細(xì)胞以替換被破壞的那些的速度，并且其中血紅蛋白被釋放到血流中，導(dǎo)致高于0.5克/升、通常甚至高于1克/升的嚴(yán)重升高的血液CPH濃度。在此類急性溶血事件中的血紅蛋白濃度在低于一小時(shí)至24小時(shí)內(nèi)提高至所述臨界值，并在針對(duì)該溶血事件根本原因的各種干預(yù)中尤其需要即時(shí)的應(yīng)對(duì)措施以降低血液CPH濃度低于0.5克/升、優(yōu)選0.1克/升的值。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案，用于此類急性溶血性事件的血液透析膜的特征在于其由聚砜、聚芳醚砜或聚醚砜和聚乙烯吡咯烷酮的聚合物共混物制備，并且具有15至20kD的MWRO和170-320kD的MWCO。此類膜在本發(fā)明的上下文中被稱為“高截留值”或“HCO”膜，允許全血中分子量高于60kD的分子的受限通過，所述分子在某些受限程度上還包括分子量為68kD的白蛋白。為此，基于并包含高截留值膜的過濾器可以有效地用于去除血紅蛋白——其62kD四聚體與αβ二聚體平衡，并且其不能用基于低通量或高通量透析器的常規(guī)透析來有效地解決。由于它們對(duì)血紅蛋白的相對(duì)高的清除率(甚至高于中等截留值膜的清除率)，它們還可以有效地用于血液CPH濃度高于1.0克/升的嚴(yán)重溶血的需要快速降低CPH的情況，并且其中有時(shí)間限制的使用所造成的一定程度的白蛋白損失是患者可接受的。根據(jù)DINENISO8637在全血(QB＝200毫升/分鐘，QD＝42毫升/分鐘，膜面積為1.7至2.1平方米)中測(cè)定的高截留值膜的CPH清除率為5.0至30.0毫升/分鐘。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，根據(jù)DINENISO8637在全血(QB＝200 毫升/分鐘，QD＝42毫升/分鐘，膜面積為1.7至2.1平方米)中測(cè)定的高截留值膜的CPH清除率為10.0至25.0毫升/分鐘?；?05納米處的吸光度變化的全血中的CPH減少率為至少50％。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，基于405納米處的吸光度變化的全血中的CPH減少率為60％至80％。由此在本發(fā)明中發(fā)現(xiàn)，在模擬治療試驗(yàn)中，使用高截留值或中等截留值膜導(dǎo)致無細(xì)胞血漿血紅蛋白的顯著減少。所述使用可以轉(zhuǎn)用于有效治療患有急性溶血的患者和/或預(yù)防性治療具有發(fā)生溶血的一定風(fēng)險(xiǎn)的患者，所述溶血是由于在分別使用心室輔助裝置或標(biāo)準(zhǔn)血液透析治療的體外膜氧合(ECMO)、連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)的過程中對(duì)其紅細(xì)胞的機(jī)械損傷。本文中所用的表述“高截留值膜”或“HCO膜”指的是包含至少一種選自聚砜、聚醚砜和聚芳醚砜的疏水性聚合物和至少一種親水性聚合物，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮的膜，并具有如前所述的15至20kD的MWRO和170-320kD的MWCO。該膜的特征還在于在該膜的選擇性層表面上的8-12納米的孔隙半徑。本文中所用的表述“中等截留值膜”指的是包含至少一種選自聚砜、聚醚砜和聚芳醚砜的疏水性聚合物和至少一種親水性聚合物，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮的膜，并具有如前另行描述的9.0至14.0kD的MWRO和55kD至130kD的MWCO。該膜的特征還在于在該膜的選擇性層表面上的大于5.5納米且小于8.0納米的孔隙半徑。該高截留值或中等截留值膜可以通過本領(lǐng)域通常已知的方法加工成血液透析過濾器，例如加工成在外殼、面積、纖維和絲束幾何形狀、堆積密度和流動(dòng)特性方面具有與市場(chǎng)上已有產(chǎn)品(例如HCO1100、septeX或Theralite，均包含HCO膜)相同或類似的設(shè)計(jì)的血液透析過濾器，或如PCT/EP2015/052364中對(duì)中等截留值膜所述。因此，在本發(fā)明的上下文中使用表述的“高截留值膜”或“中等截留值膜”包括該膜在適用于體外透析機(jī)中/上的適當(dāng)過濾器裝置中的用途。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，用于治療溶血的高截留值透析膜的特征在于如在體外(QB＝250毫升/分鐘，QD＝500毫升/分鐘；UF＝0，牛血漿，蛋白總量60克/升，37℃，膜面積為1.7至2.1平方米)測(cè)定的35至40的κ-FLC清除率(毫升/分鐘)和30至40的κ-FLC清除率。在本發(fā)明的又一實(shí) 施方案中，用于治療溶血的高截留值透析膜的特征在于在全血的存在下允許分子量最高為45kDa的分子以0.1至1.0的篩分系數(shù)通過，基于用QBmax和UF20％的EN1238。在本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，當(dāng)按照用QBmax和UF20％的EN1238測(cè)量時(shí)，該高截留值透析膜的特征在于對(duì)β2-微球蛋白為0.9至1.0和對(duì)肌紅蛋白為0.8至1.0的篩分系數(shù)。本發(fā)明的另一目的是提供在具有高于0.1克/升、尤其高于0.5克/升的血液CPH濃度的患者的血液中減少無細(xì)胞血漿血紅蛋白的方法，包括以連續(xù)流方式抽取并輸移來自患者的血液，使其與血液透析膜的一面接觸，同時(shí)在該血液透析膜與血液接觸的一面的另一面上以連續(xù)流方式輸送透析液，透析液的流動(dòng)與血液流動(dòng)方向逆流，并將血液送回至患者，其中該血液透析膜的特征在于其包含至少一種選自聚砜、聚醚砜和聚芳醚砜的疏水性聚合物和至少一種親水性聚合物，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮，并且具有9至20kD的MWRO和55-320kD的MWCO。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述膜的特征在于其具有9.0至14kD的MWRO和55kD至130kD的MWCO。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述膜的特征在于其具有15至20kD的MWRO和170-320kD的MWCO。本發(fā)明的再一方面是提供在具有高于0.7克/升的血液CPH濃度的患者的血液中減少無細(xì)胞血漿血紅蛋白的方法。本發(fā)明的另一方面是提供在確診溶血的患者的血液中降低無細(xì)胞血漿血紅蛋白濃度的方法。如果懷疑溶血的話，檢查外周血涂片并測(cè)量血清膽紅素、LDH和ALT。如果這些測(cè)試的結(jié)果無法確定，測(cè)量尿血鐵黃素蛋白和血清觸珠蛋白。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，采用中等截留值膜進(jìn)行用于在終末期腎臟疾病患者血液透析過程中將升高的CPH濃度降低至低于0.5克/升、優(yōu)選低于0.1克/升的值的血液透析治療方案，所述中等截留值膜在200毫升/分鐘的QB和500毫升/分鐘的QD(UF＝0毫升/分鐘)下具有至少170毫升/分鐘的尿素清除率。根據(jù)本發(fā)明的又一實(shí)施方案，本發(fā)明的尤其用于在標(biāo)準(zhǔn)血液透析治療過程中定期去除CPH的該透析治療必須確保>1.2的Kt/V。在本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，患者的總白蛋白損失不超過大約60克/周，優(yōu)選不超過40克/周。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明的使用所述中等截留值膜的血液透析治療每周進(jìn)行2至4次，每次2至6小時(shí)，由此與標(biāo)準(zhǔn)血液透析治療并無不同。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，患有急性溶血的患者，尤其是血液CPH濃度高 于0.5克/升、特別是高于0.7克/升的患者，并且尤其是血液CPH濃度高于1.0克/升的那些患者采用基于中等截留值或高截留值膜的本發(fā)明的血液透析過濾器治療一段時(shí)間。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該膜是高截留值膜，例如當(dāng)其用在現(xiàn)有產(chǎn)品(septeX、Theralite)中時(shí)。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，該治療可以持續(xù)進(jìn)行，直到無細(xì)胞血漿血紅蛋白濃度已經(jīng)降低至低于0.5克/升或優(yōu)選低于0.1克/升的可接受的值。用于在體外應(yīng)用中(例如在透析液中)測(cè)定血液CPH濃度的方法在本領(lǐng)域中是已知的；參見例如US4,925,299A和DE202013011936U1。根據(jù)患者的具體情況，如上所述的此類治療方案或路線可以單獨(dú)地(singularly)或動(dòng)態(tài)地(dynamically)施加，即它們可以互換或隨后使用一段時(shí)間。本發(fā)明的治療設(shè)計(jì)為如前所述減少或去除無細(xì)胞血漿血紅蛋白?；诒景l(fā)明的治療改善患者的癥狀將能夠降低即時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)，如嚴(yán)重出血、休克或腎損傷，以及升高的CPH濃度的長期影響。在使用本發(fā)明的高截留值或中等截留值膜時(shí)，全血中的CPH質(zhì)量減少率相對(duì)于治療開始時(shí)的起始濃度為至少)超過30％。本發(fā)明的一個(gè)目的是用本發(fā)明的中等截留值膜實(shí)現(xiàn)30％至60％、優(yōu)選40％至60％的患者血液中的CPH質(zhì)量減少率。本發(fā)明的另一目的是用本發(fā)明的高截留值膜實(shí)現(xiàn)50％至90％、優(yōu)選60％至80％的患者血液中的CPH質(zhì)量減少率。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明的血液透析治療可輔以本領(lǐng)域的藥物療法，否則所述藥物療法將應(yīng)用于遭受與溶血有因果關(guān)聯(lián)的疾病的患者?？捎糜趯?shí)施本發(fā)明的治療的透析機(jī)是標(biāo)準(zhǔn)透析機(jī)。此類裝置的實(shí)例是AK96、AK200S和AK200ULTRAS，PrismafleXeXeed或GambroLundiaAB的Artis透析機(jī)。但是，具有UF控制的任何其它透析機(jī)也可用于該治療?？梢詫⒂糜趯?shí)施本發(fā)明的治療的參數(shù)調(diào)節(jié)至標(biāo)準(zhǔn)透析治療或中等截留值參數(shù)和高截留值或中等截留值膜的規(guī)格。用于本發(fā)明的治療的典型流速可以改變。有利的是使用具有100-500、優(yōu)選250-400毫升/分鐘的QB(血液流動(dòng))和100-1000、優(yōu)選300-500毫升/分鐘的QD(透析液流速)的流速。在治療過程中檢測(cè)液體，特別是透析液中的血紅蛋白的方法在本領(lǐng)域是已知的。例如，DE202013011936U1公開了用于在HD治療過程中檢測(cè)血 紅蛋白的裝置。需要從血液中去除的溶質(zhì)(如蛋白質(zhì))的膜通道通過篩分系數(shù)S來描述。按照S＝(2CF)/(CB入+CB出)來計(jì)算篩分系數(shù)S，其中CF是濾液中溶質(zhì)的濃度，CB入是測(cè)試時(shí)該裝置的血液入口側(cè)的溶質(zhì)濃度，CB出是測(cè)試時(shí)該裝置的血液出口側(cè)的溶質(zhì)濃度。S＝1的篩分系數(shù)表示無限制的輸送，而S＝0表示完全無輸送。對(duì)于給定的膜，各種溶質(zhì)具有其特定的篩分系數(shù)。此外，篩分曲線可以用作確定例如選擇性層上的膜的平均孔隙尺寸或孔隙尺寸分布的基礎(chǔ)，因?yàn)樵谀さ暮Y分特性與其孔隙結(jié)構(gòu)之間存在事實(shí)與數(shù)學(xué)的相關(guān)性(AimarP,MeirelesM,Sanchez,V.Acontributiontothetranslationofretentioncurvesintoporesizedistributionsforsievingmembranes.JournalofMembraneScience54(1990),321-338)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明的透析膜包含至少一種親水性聚合物和至少一種疏水性聚合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種親水性聚合物和至少一種疏水性聚合物以透析膜表面上的域(domains)的形式存在于該透析膜中。該疏水性聚合物可以選自如下組成的組：聚芳醚砜(PAES)、聚丙烯(PP)、聚砜(PSU)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚碳酸酯(PC)、聚丙烯腈(PAN)、聚酰胺(PA)、聚四氟乙烯(PTFE)或其組合。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該疏水性聚合物選自如下組成的組：聚芳醚砜(PAES)、聚丙烯(PP)、聚砜(PSU)、聚碳酸酯(PC)、聚丙烯腈(PAN)、聚酰胺(PA)、聚四氟乙烯(PTFE)或其組合。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，該疏水性聚合物選自如下組成的組：聚芳醚砜(PAES)、聚醚砜(PES)和聚砜(PSU)。該親水性聚合物可以選自如下組成的組：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)和聚環(huán)氧丙烷和聚環(huán)氧乙烷的共聚物(PPO-PEO)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該親水性聚合物可以選自如下組成的組：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)和聚乙烯醇(PVA)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該親水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該高截留值透析膜是具有對(duì)稱或不對(duì)稱結(jié)構(gòu)的中空纖維，在該中空纖維的最內(nèi)層中存在分離層。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該透析膜具有至少3層不對(duì)稱結(jié)構(gòu)，其中分離層具有小于0.5微米的厚度。通常，根據(jù)本發(fā)明，可以使用的膜的分離層含有基于葡聚糖篩分系 數(shù)的平均孔隙尺寸為大約5.0至12.0納米的孔隙通道。在一個(gè)實(shí)施方案中，該分離層含有基于葡萄糖篩分系數(shù)的平均孔隙尺寸為大于7納米、通常為8至12納米的孔隙通道(還參見Boschetti-de-Fierro等人(2013)的表III)。該平均孔隙尺寸(直徑)對(duì)于通常稱為“高截留值”膜的膜類型通常高于8納米。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的膜含有平均孔隙尺寸(半徑)為大約5.0至7.0納米的孔隙通道，根據(jù)Boschetti-de-Fierro等人(2013)和GranathKA,KvistBE由基于葡萄糖篩分系數(shù)的MWCO來確定所述平均孔隙尺寸。分子量分布分析通過凝膠色譜法對(duì)sephadex獲得，JChromatogrA28(1967),69-81。血液接觸前的平均孔隙尺寸(半徑)對(duì)于這種膜類型(“中等截留值”膜)通常高于5.0納米且低于7.0納米，特別是高于5.5納米且低于6.7納米。中空纖維膜中的下一層是第二層，具有海綿結(jié)構(gòu)的形式并充當(dāng)所述第一層的載體。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該第二層具有大約1至15微米的厚度。第三層具有手指結(jié)構(gòu)的形式。類似于框架，其一方面提供了機(jī)械穩(wěn)定性；另一方面，由于空隙的高體積，對(duì)穿過該膜的分子輸送具有非常低的阻力。在輸送過程中，該空隙填滿水，與具有較低空隙體積的海綿填充結(jié)構(gòu)的基質(zhì)相比，水對(duì)擴(kuò)散和對(duì)流提供了更低的阻力。因此，第三層向該膜提供機(jī)械穩(wěn)定性，并且在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中具有20至60的厚度。在一個(gè)實(shí)施方案中，該高截留值透析膜還包括第四層，其是該中空纖維膜的外表面。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，該外表面具有0.5至3微米的孔隙開口。該第四層優(yōu)選具有1至10微米的厚度。高截留值透析膜的制造遵循相轉(zhuǎn)化法，其中聚合物或聚合物的混合物溶解在溶劑中以形成聚合物溶液。將該溶液脫氣并過濾，隨后保持在提高的溫度下。接著，將聚合物溶液通過紡絲噴嘴(用于中空纖維)或狹縫噴嘴(用于平面薄膜)擠出到含有該聚合物的非溶劑的流體浴中。非溶劑置換溶劑，由此該聚合物沉淀為反相的固相。為了制備中空纖維膜，該聚合物溶液優(yōu)選經(jīng)由具有兩個(gè)同心開口的噴嘴的外環(huán)狹縫擠出。同時(shí)，中心流體經(jīng)噴嘴的內(nèi)開口擠出。在紡絲噴嘴的出口處，中心流體與聚合物溶液接觸，此時(shí)開始發(fā)生沉淀。沉淀過程是用中心流體的非溶劑交換來自聚合物溶液的溶劑。通過這種交換，聚合物溶液反轉(zhuǎn)其相，由流體反轉(zhuǎn)為固相。在固相中，該孔隙結(jié)構(gòu)，即不對(duì)稱性和孔隙尺寸分 布，通過溶劑/非溶劑交換的動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生。該過程在一定的溫度下起作用，所述溫度影響該聚合物溶液的粘度。紡絲噴嘴處的溫度和聚合物溶液與中心流體的溫度為30至80℃。粘度決定了通過用非溶劑交換溶劑的孔隙形成過程的動(dòng)力學(xué)。應(yīng)當(dāng)以一定程度上高于對(duì)相同配方選擇以獲得標(biāo)準(zhǔn)高通量膜的溫度的方式選擇給定范圍的溫度。隨后，優(yōu)選洗滌并干燥該膜。通過選擇沉淀?xiàng)l件，例如溫度和速度，該疏水性和親水性聚合物以使得一定量的親水性端基位于孔隙表面并產(chǎn)生親水性域的方式“凍結(jié)”。該疏水性聚合物構(gòu)成其它域。需要孔隙表面處的一定量的親水性域以避免蛋白質(zhì)的吸附。親水性域的尺寸應(yīng)優(yōu)選在20至50納米范圍內(nèi)。為了從膜表面上排斥白蛋白，該親水性域還需要彼此在一定距離之內(nèi)。通過從膜表面排斥白蛋白，避免了白蛋白與該疏水性聚合物的直接接觸，并因此避免了白蛋白的吸附。用于制備該膜的聚合物溶液優(yōu)選包含10至20重量％的疏水性聚合物和2至11重量％的親水性聚合物。中心流體通常包含45至60重量％的沉淀介質(zhì)，選自水、甘油和其它醇類，以及40至55重量％的溶劑。換句話說，該中心流體不包含任何親水性聚合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過外部狹縫開口擠出的聚合物溶液在沉淀纖維的外側(cè)上，暴露于潮濕的水蒸氣/空氣混合物。所述潮濕的水蒸氣/空氣混合物優(yōu)選具有至少15℃、更優(yōu)選30℃、以及不超過75℃、更優(yōu)選不超過60℃的溫度。所述潮濕的水蒸氣/空氣混合物中的相對(duì)濕度優(yōu)選為60至100％。此外，圍繞經(jīng)由外部狹縫開口涌出的聚合物溶液的外部氣氛中的潮濕水蒸氣優(yōu)選包括溶劑。該潮濕的水蒸氣/空氣混合物中的溶劑含量相對(duì)于水含量優(yōu)選為0.5至5.0重量％。溶劑在溫度受控的水蒸氣氣氛中的作用是控制纖維的沉淀速度。當(dāng)使用較少溶劑時(shí)，外表面將獲得更致密的表面，當(dāng)使用更多溶劑時(shí)，外表面將具有更開放的結(jié)構(gòu)。通過控制圍繞沉淀膜的溫度受控的水蒸氣氣氛中的溶劑量，控制該膜外表面上的孔隙的量和尺寸，即孔隙開口的尺寸為0.5至3微米，所述孔隙的數(shù)量為10,000至150,000個(gè)孔隙/平方毫米。優(yōu)選通過該方法制備高截留值透析膜的第四層。在擠出之前，可以向該聚合物溶液中添加合適的添加劑。該添加劑用于形成適當(dāng)?shù)目紫督Y(jié)構(gòu)并優(yōu)化膜通透性，水壓和擴(kuò)散通透性，以及篩分性質(zhì)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該聚合物溶液含有0.5至7.5重量％的合適的添加劑，優(yōu)選選自水、甘油和其它醇類。該溶劑可以選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲亞砜 (DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、丁內(nèi)酯以及所述溶劑的混合物。具有擴(kuò)大的通透性的膜公開在PCT/EP2015/052364中并如其中所述制備。根據(jù)本發(fā)明也可有效使用的可相比的膜和制備它們的方法描述在EP2253367A1中。根據(jù)本發(fā)明可以使用的透析過濾器例如顯示在Boschetti-de-Fierro等人(2013)的表II中，并確定為“高截留值”透析器?？傊景l(fā)明人的發(fā)現(xiàn)在該情況下證實(shí)了基于本發(fā)明的過濾器使用體外血液純化技術(shù)能夠從血液中凈化CPH。例如，septeX過濾器與用于治療溶血性事件的Prismaflex系統(tǒng)的組合在本研究中顯示了最高的血紅蛋白去除能力，并可以代表在急性情形下有效去除血紅蛋白和治療嚴(yán)重的溶血發(fā)作的合適選擇。具有擴(kuò)大的通透性的高通量過濾器，如本研究中使用并且之前在PCT/EP2015/052364中描述的MCO型過濾器，可以在慢性透析情形下提供凈血紅蛋白減少，并抵消作為體外療法的一般副作用所觀察到的CPH生成。去除CPH的可能性提供了改善患者健康的機(jī)會(huì)，因?yàn)槌浞置枋隽薈PH的病理生理作用。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可以在不離開本發(fā)明的范圍與精神的情況下對(duì)本文中公開的發(fā)明進(jìn)行各種替換和修改。將在實(shí)施例部分通過非限制性實(shí)施例來描述本發(fā)明以便進(jìn)一步促進(jìn)對(duì)本發(fā)明的理解。實(shí)施例實(shí)施例1用于使用血液或血漿的模擬透析治療的材料和方法1.1透析器模擬治療中使用的透析器如下：septeX1.1平方米(GambroDialysatorenGmbH,Hechingen,Germany)，Polyflux170H,1.7平方米(P170H)(GambroDialysatorenGmbH,Hechingen,Germany)，按照PCT/EP2015/052364制備的四種具有擴(kuò)大的通透性的高通量透析器(1.8平方米，本文中稱為MCO1-4；GambroDialysatorenGmbH,Hechingen,Germany)，和FXCorDiax801.8平方米(FreseniusMedicalCare,BadHomburg,Germany)。在不同類型的MCO原型中，通透性由MCO1至MCO4提高。MCO4包含按照PCT/EP2015/052364的實(shí)施例1.1制備的膜。MCO1至3基于具有相同配方和相同紡絲條件的膜， 除了對(duì)紡絲頭(SH)和紡絲軸(SS)所選的溫度，即對(duì)于MCO1為56℃(SH)和53℃(SS)，對(duì)MCO2為57℃(SH)和54℃(SS)，對(duì)MCO3為58℃(SH)和55℃(SS)。1.2模擬治療在血液側(cè)具有閉環(huán)循環(huán)回路的商業(yè)監(jiān)控系統(tǒng)上模擬透析治療；該透析液通過監(jiān)控系統(tǒng)由標(biāo)準(zhǔn)濃縮液制備。血液側(cè)流速(QB)、透析液側(cè)流速(QD)和超濾速率(UF)通過相應(yīng)的監(jiān)控系統(tǒng)來控制。在1升來自本地屠宰場(chǎng)的肝素抗凝牛全血(Balingen,Germany)或1升牛血漿(Kraeber&Co.,Ellerbek,Germany)的再循環(huán)之前用鹽溶液預(yù)處理。各測(cè)試中的蛋白總含量為60±5克/升，在使用血液的測(cè)試中，血細(xì)胞比容為32±3％。測(cè)試溶液在整個(gè)試驗(yàn)中在封閉的容器中恒溫保持在37℃下。通過向測(cè)試介質(zhì)中添加6毫升凍融牛全血來生成CPH。在試驗(yàn)開始時(shí)和在5、20、40和60分鐘后收集樣品。在一個(gè)試驗(yàn)中，通過加入人血取代牛血來生成CPH。肝素化人全血在簽署遵守經(jīng)批準(zhǔn)的本地、倫理準(zhǔn)則的知情同意書后在醫(yī)學(xué)監(jiān)督下收集自健康供體。在Prismaflex監(jiān)控系統(tǒng)(GambroLundiaAB,Lund,Sweden)上用血液或血漿并在2種不同的流動(dòng)條件下測(cè)試septeX機(jī)組：QB200毫升/分鐘、QD42毫升/分鐘(2.5升/小時(shí))、UF0毫升/分鐘和QB200毫升/分鐘、QD133毫升/分鐘(8升/小時(shí))、UF0毫升/分鐘。具有在QB200毫升/分鐘、QD42毫升/分鐘、UF0毫升/分鐘下的血漿對(duì)照試驗(yàn)，在該試驗(yàn)中省略加入血紅蛋白。在AK200UltraS監(jiān)控系統(tǒng)(GambroLundiaAB,Lund,Sweden)上用血液和QB400毫升/分鐘、QD500毫升/分鐘、UF0毫升/分鐘以及用血漿和QB400毫升/分鐘、QD700毫升/分鐘、UF0毫升/分鐘測(cè)試P170H、CorDiax和MCO1-4。采用血漿的P170H、MCO1-4和CorDiax的測(cè)試在試驗(yàn)開始之前具有關(guān)閉透析液端口的60分鐘的初始再循環(huán)階段，并在55分鐘的初始再循環(huán)后加入血紅蛋白。存在省略添加血紅蛋白的采用MCO4的血漿對(duì)照試驗(yàn)。1.3清除率計(jì)算根據(jù)方程式1，基于隨時(shí)間而改變的在405納米處的血漿吸光度的變化的一階動(dòng)力學(xué)來計(jì)算清除率，其中c(t)是時(shí)間t的吸光度，c0是初始吸光度， t是以分鐘為單位的時(shí)間，Cl是以毫升/分鐘為單位的清除率，V是以毫升為單位的總血漿體積。對(duì)于清除率計(jì)算，對(duì)于c0用試驗(yàn)開始時(shí)的A405將方程式1轉(zhuǎn)化為方程式2，其中t是在5、20、40和60分鐘后采樣的時(shí)間，并因此對(duì)c(t)取采樣點(diǎn)處的A405。ln[c0/c(t)]對(duì)t/V繪圖，作為線性回歸的斜率計(jì)算清除率。在方程式2中，c(t)是時(shí)間t的濃度，c0是初始濃度，t是以分鐘為單位的時(shí)間，Cl是以毫升/分鐘為單位的清除率，V是以毫升為單位的總血漿體積。1.4血漿篩分系數(shù)根據(jù)ISOnorm8637測(cè)量血漿篩分系數(shù)。對(duì)于這些測(cè)試，含有血紅蛋白作為溶質(zhì)(向1升血漿中加入6毫升凍融牛血)的1升牛血漿(蛋白總量60±5克/升)在37℃下以300毫升/分鐘的QB和60毫升/分鐘的UF再循環(huán)。從血液入口、血液出口和在濾液側(cè)采取樣品。根據(jù)方程式3計(jì)算篩分系數(shù)，其中SC是以[％]為單位的篩分系數(shù)，且c入、c出和cF分別是血液入口、血液出口和濾液側(cè)的濃度。1.5在405納米處的吸光度測(cè)量使用UltraMicroplateReaderEL808(BioTekInstrumentsGmbH,BadFriedrichshall,Germany)在405納米下光度測(cè)定吸光度。通過離心分離血液樣品并收集上清液來制備血漿樣品。1.6血紅蛋白測(cè)定以兩種方式測(cè)定血紅蛋白：使用UltraMicroplateReaderEL808(BioTekInstrumentsGmbH,BadFriedrichshall,Germany)檢測(cè)血紅蛋白的血紅素分子 的Soret吸收帶，由此在405納米(A405)下光度測(cè)定吸光度。吸光度。為了能更好地比較A405時(shí)間進(jìn)程曲線，將該值標(biāo)準(zhǔn)化，以便將試驗(yàn)開始時(shí)的A405設(shè)定為1。使用HemoglobinFSKit(DiasysDiagnosticSystemsGmbH,Holzheim,Germany)和Ultrospec6300(GEHealthcare,Frankfurt,Germany)分光光度計(jì)在540納米和根據(jù)制造商說明書的試劑盒特定轉(zhuǎn)化因子下以氰化物絡(luò)合物形式測(cè)量質(zhì)量濃度。由于該方法的靈敏性，測(cè)量A405用于清除率計(jì)算。該HemoglobinFSKit用于驗(yàn)證A405測(cè)量的特異性和確定絕對(duì)血紅蛋白濃度。在各種情況下，通過離心分離血液樣品并收集上清液來制備血漿樣品。1.7計(jì)算解離度解離度基于α2β2四聚體與2個(gè)血紅蛋白αβ二聚體之間的假定平衡，并表示為平衡摩爾二聚體濃度除以2和四聚體的總血紅蛋白濃度之間的百分比。使用該化學(xué)平衡方程式來計(jì)算平衡摩爾二聚體濃度。因此，摩爾平衡四聚體濃度被總四聚體濃度減去二聚體平衡濃度除以2取代。所得二次方程式重新排列為方程式4，其中cD；eq是二聚體平衡濃度，KD是解離常數(shù)，cT；0是血紅蛋白四聚體的摩爾濃度。從如下文獻(xiàn)中獲得解離常數(shù)：對(duì)于CO血紅蛋白在0.2MNaCl，pH7和20℃中，KD＝5μM，如由Guidotti所確定(GuidottiG.Studiesonthechemistryofhemoglobin.II.Theeffectofsaltsonthedissociationofhemoglobinintosubunits.TheJournalofbiologicalchemistry.1967Aug25；242(16):3685-93)，以及對(duì)于氧合血紅蛋白在0.05M二甲基胂酸鹽，0.1MNaCl，1mMEDTA，pH7.2和20℃中，KD＝0.2μM，如由Atha和Riggs所確定(AthaDH,RiggsA.Tetramer-dimerdissociationinhomoglobinandtheBohreffect.TheJournalofbiologicalchemistry.1976Sep25；251(18):5537-43)。1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)表中給出的結(jié)果是3次獨(dú)立的重復(fù)試驗(yàn)的結(jié)果的平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差。重復(fù)試驗(yàn)總是作為獨(dú)立的試驗(yàn)用不同的透析器裝置進(jìn)行。實(shí)施例2在血液和血漿中的septeX的血紅蛋白清除率在Prismaflex監(jiān)控器上使用全血或血漿進(jìn)行使用septeXTM的模擬透析治療，在規(guī)定的時(shí)間測(cè)量405納米處的血漿吸光度。試驗(yàn)開始時(shí)的血漿吸光度標(biāo)準(zhǔn)化為1的值，各個(gè)試驗(yàn)的其余值與該初始值相關(guān)。圖2顯示了在各種測(cè)試條件下的血漿吸光度的時(shí)間進(jìn)程。由使用全血的試驗(yàn)拍攝的血漿樣品照片顯示在圖2底部。當(dāng)在不存在CPH的情況下進(jìn)行該模擬治療時(shí)，405納米處的血漿吸光度降低大約10％(圖2中的“血漿對(duì)照”)。該吸光度的降低不能特別關(guān)聯(lián)到CPH的降低。因此，將血漿對(duì)照試驗(yàn)取作基線用于隨后基于405納米處的血漿吸光度變化的CPH清除率計(jì)算(表II)。在試驗(yàn)開始和結(jié)束時(shí)測(cè)定CPH質(zhì)量濃度。基于試驗(yàn)開始和結(jié)束之間的血紅蛋白濃度差值和血漿體積來計(jì)算去除的血紅蛋白質(zhì)量。還在收集的透析液中測(cè)定了無細(xì)胞血紅蛋白。基于透析液中血紅蛋白的濃度和收集的透析液體積來計(jì)算回收的血紅蛋白質(zhì)量。如下計(jì)算了兩種類型的比率降低，反映了模擬治療開始和結(jié)束之間的變化：405納米處的基線校正吸光度的降低，和總血紅蛋白質(zhì)量的降低。結(jié)果顯示在表II中。表II：在使用septeX過濾器和作為測(cè)試介質(zhì)的血漿或全血的模擬治療試驗(yàn)中的血紅蛋白去除數(shù)據(jù)和CPH起始濃度如可以看到的那樣，CPH清除率在血漿中為13.8±1.8至15.5±1.7毫升/分鐘，在全血中為22.6±2.9毫升/分鐘(表II)。起始CPH濃度落在668±13毫克/升至1045±75毫克/升的范圍內(nèi)。血漿樣品的照片直觀地顯示了在模擬治療過程中吸光度和血漿的顏色如何改變，由試驗(yàn)開始時(shí)的深紅色(這是溶血血漿特有的)至試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的淺黃色(這是非溶血血漿特有的)(圖2)。在全血中，CPH濃度更高，因?yàn)檠獫{體積減少了由血細(xì)胞占據(jù)的體積。采用405納米處的吸光度變化測(cè)定的減少率和CPH質(zhì)量減少率具有良好的一致性(表II)，支持了基于405納米處的吸光度變化的清除率計(jì)算與血紅蛋白去除相關(guān)的想法。透析液中回收的血紅蛋白質(zhì)量比從血液側(cè)的計(jì)算去除質(zhì)量低大約30％。吸附損失可能導(dǎo)致從透析液中的降低的回收率；但是，并未進(jìn)一步研究這一想法。在相同的測(cè)試條件下，血液中的清除率高于血漿中的清除率，可能是由于與血漿相比，血液的粘度更高，這導(dǎo)致更高的內(nèi)過濾和CPH的對(duì)流輸送。與AK200Ultra中的采用高通量透析器的全血測(cè)試相反，在采用septeX的測(cè)試中并未觀察到生成CPH，可能是由于200毫升/分鐘QB的有限血液流速導(dǎo)致了不會(huì)破壞紅細(xì)胞的低剪切應(yīng)力水平。實(shí)施例3在血漿和血液中的高通量透析器的血紅蛋白清除率在AK200Ultra監(jiān)控器上使用血漿和血液進(jìn)行使用高通量透析器的模擬透析治療。在規(guī)定的時(shí)間測(cè)量405納米處的血漿吸光度。試驗(yàn)開始時(shí)的血漿吸光度標(biāo)準(zhǔn)化為1的值，各個(gè)試驗(yàn)的其余值與該初始值相關(guān)。在圖3(使用血漿的測(cè)試)和圖4(使用全血的測(cè)試)中顯示了對(duì)不同的受試過濾器的血漿吸光度的時(shí)間進(jìn)程。當(dāng)在不存在CPH的情況下進(jìn)行該模擬治療時(shí)，405納米處的血漿吸光度保持恒定(圖3中的“血漿對(duì)照物”)。因此，吸光度變化與CPH降低直接相關(guān)。在CorDiax和P170H的情況下，經(jīng)時(shí)的吸光度略微提高；但是，對(duì)于MCO型過濾器，405納米處的吸光度平穩(wěn)下降?；?05納米處的血漿吸光度的變化計(jì)算CPH清除率(表III顯示了使用血漿的測(cè)試的結(jié)果，表IV顯示了使用全血的測(cè)試的結(jié)果)。對(duì)于CorDiax和P170H無法計(jì)算清除率，因?yàn)槲舛嚷晕⑻岣?，而?fù)清除率值在物理上沒有意義。對(duì)于采用血漿CPH的測(cè)試系列，在試驗(yàn)開始和結(jié)束時(shí)測(cè)定該質(zhì)量濃度?；谠? 驗(yàn)開始和結(jié)束之間的血紅蛋白濃度差值和血漿體積來計(jì)算去除的血紅蛋白質(zhì)量。計(jì)算了兩種類型的比率降低：405納米處的吸光度的降低，和總血紅蛋白質(zhì)量的降低。對(duì)CorDiax和P170H并未計(jì)算去除的質(zhì)量和相應(yīng)的減少率，因?yàn)椴⑽礄z測(cè)到CPH去除。血漿測(cè)試的結(jié)果顯示在表III中。對(duì)于使用全血的測(cè)試系列，在試驗(yàn)開始和結(jié)束時(shí)測(cè)定了CPH質(zhì)量濃度。但是，并未計(jì)算質(zhì)量去除值，因?yàn)榇嬖谝欢ǔ潭鹊腃PH生成，這無法基于血紅蛋白去除的程度單獨(dú)確定。血紅蛋白起始濃度顯示在表IV中。在收集的透析液中無法測(cè)定無細(xì)胞血紅蛋白，因?yàn)闈舛鹊陀谒鶓?yīng)用的分析的定量限。表III：使用各種過濾器和作為測(cè)試介質(zhì)的血漿的模擬治療試驗(yàn)的血紅蛋白去除數(shù)據(jù)與CPH起始濃度。MCO4的CPH清除率用星號(hào)標(biāo)記，并使用人血紅蛋白進(jìn)行測(cè)定。表IV：使用各種過濾器和作為測(cè)試介質(zhì)的全血的模擬治療試驗(yàn)的血紅蛋白清除率數(shù)據(jù)和無細(xì)胞血漿血紅蛋白起始濃度使用AK200Ultra監(jiān)控器，使用常規(guī)高通量透析器和具有擴(kuò)大的通透性的高通量透析器進(jìn)行模擬透析治療。當(dāng)使用常規(guī)高通量透析器P170H或CorDiax時(shí)沒有觀察到清除率。但是，具有擴(kuò)大的通透性的高通量透析過濾器(MCO1-4)在使用血漿進(jìn)行測(cè)試時(shí)表現(xiàn)出5.8±1.2至12.7±1.7毫升/分鐘的清除率，當(dāng)使用全血進(jìn)行測(cè)試時(shí)表現(xiàn)出5.8±1.2至11.3±1.6毫升/分鐘的清除率(表III和表IV)。起始CPH濃度在515±85毫克/升至1186±42毫克/升的范圍內(nèi)。再一次，使用405納米處的吸光度變化確定的減少率和質(zhì)量減少率吻合良好。在全血試驗(yàn)中可能發(fā)生低程度的CPH生成，這是由于測(cè)試回路中對(duì)紅細(xì)胞的可能的機(jī)械破壞(圖3和圖4)。這將解釋高通量透析器的吸光度的略微升高。實(shí)施例4膜的血紅蛋白篩分特性使用血漿測(cè)定血漿篩分系數(shù)，結(jié)果顯示在表V中。表V：受試過濾器的血紅蛋白篩分系數(shù)過濾器篩分系數(shù)[％]P170H1.0±1.0MCO18.8±3.2MCO212±0.8MCO316±3.5MCO421±4.3septeX35±3.4篩分系數(shù)在血漿中測(cè)定，并且對(duì)P170H為1.0±1.0和對(duì)septeX為35±3.4(表V)。該篩分性質(zhì)表明，常規(guī)高通量過濾器缺乏CPH通透性，因此不顯示CPH去除和清除率。由于CPH通透性提高，對(duì)于MCO1，篩分系數(shù)為8.8±3.2％，CPH去除和清除率變得可測(cè)。對(duì)于MCO型和septeX過濾器，更高的篩分系數(shù)顯然與提高的CPH去除能力相關(guān)。實(shí)施例5解離度計(jì)算了對(duì)達(dá)2克/升的血紅蛋白濃度的解離度，解離曲線顯示在圖5中。基于文獻(xiàn)中報(bào)道的兩個(gè)解離常數(shù)來計(jì)算血紅蛋白四聚體向二聚體解離的程度：KD＝5μM和0.2μM。選擇這些解離常數(shù)，因?yàn)樗鼈儽徽J(rèn)為代表了對(duì)于生理?xiàng)l件所報(bào)道的解離常數(shù)的范圍。在于該研究相關(guān)的濃度范圍(0.25至1克/升)內(nèi)，解離度落在6至42％之間(圖5)。在研究腎小球過濾時(shí)，Bunn等人報(bào)道了對(duì)于1克/升的血紅蛋白(這對(duì)應(yīng)于KD＝5μM)，解離度為大約25％(BunnHF,EshamWT,BullRW.Therenalhandlingofhemoglobin.I.Glomerularfiltration.TheJournalofexperimentalmedicine.1969May1；129(5):909-23)。當(dāng)使用KD＝5μM的值時(shí)，Guidotti報(bào)道了55kD的人血紅蛋白的表觀分子量，這低于α2β2四聚體的62kD的計(jì)算分子量。牛血紅蛋白的表觀分子量計(jì)算為54kD。由于人和牛血紅蛋白的表觀分子量近似，牛和人血紅蛋白的解離特性也可能類似。因此，合理地假定，本研究中測(cè)得的牛CPH的去除能力可以代表并可以預(yù)測(cè)使用受試過濾器的人CPH的去除能力；這一假設(shè)得到了以下發(fā)現(xiàn)的支持：MCO4的CPH清除率對(duì)牛和人CPH類似(表III)。測(cè)試溶液中存在EDTA可以解釋Atha和Riggs所報(bào)道的較低的0.2μM的解離常數(shù)。二價(jià)離子的存在支持了血紅蛋白的解離。EDTA可能因此導(dǎo)致較低的計(jì)算解離度。二價(jià)離子的作用與治療應(yīng)用相關(guān)；特別地，枸櫞酸抗凝可以顯著改變血紅蛋白解離的程度和過濾器的去除能力。當(dāng)前第1頁1 2 3