技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于治療胰腺功能不全(諸如粘稠物阻塞癥或其它胰腺病)的藥物制劑。特別是指一種涉及消化酶的液體藥物制劑，其不具有包衣，且在胃和十二指腸的惡劣環(huán)境中是有活性的。此外，這些液體藥物制劑在高溫下穩(wěn)定且可以儲(chǔ)存。

背景技術(shù)：

有效酶的過度表達(dá)或缺少，經(jīng)常導(dǎo)致代謝或胃腸病。例如，脂肪酶水平的失衡可以造成多種消化病，包括脂肪吸收障礙。對(duì)于患有粘稠物阻塞癥、慢性胰腺炎和其它胰腺病的患者，會(huì)發(fā)生脂肪吸收障礙。脂肪吸收障礙的常見后果是腹痛、脂肪瀉(脂肪性腹瀉)、缺少必需的脂肪酸和脂溶性維生素(例如：A、D、E和K)和全面性發(fā)育障礙。

治療脂肪酶缺乏病的常用方法是口服脂肪酶，大多數(shù)產(chǎn)品是基于已經(jīng)脫脂、干燥和粉碎的豬胰腺。所述產(chǎn)品成分包括多種酶，例如：脂肪酶、淀粉酶、蛋白酶、酯酶等。

普遍可得到的施用形式通常是用抗胃液的膜包被的片劑、微片劑、微糖衣丸、膠囊劑、散劑和顆粒。這些施用形式的缺點(diǎn)包括，由于患者需要吞咽較大的片劑或膠囊劑而造成患者的不適。特別是在患者不能吞咽片劑(諸如小孩)或需要人工喂藥的情況下，這些施用形式的應(yīng)用非常困難。片劑破碎后不能確保酶在食糜中均一分布，且產(chǎn)物的溶解度低可能導(dǎo)致飼管的阻塞。

在例如EP 0826375或US 2006/0128587中已經(jīng)描述了消化酶的液體制劑。在這些專利申請(qǐng)中，通過使用添加劑或?qū)γ高M(jìn)行修飾，使酶穩(wěn)定化。但是，在兩種情況下，必須在施用前制備新鮮的酶溶液，這不如制備好的液體制劑方便。此外，應(yīng)當(dāng)考慮添加劑對(duì)活性物質(zhì)、有效性和安全性的影響。

現(xiàn)有的胰腺制劑的治療具有多種缺點(diǎn)。脂肪酶被視作主要的酶。因?yàn)榈闹久柑禺愋曰钚缘?，患者必須每天攝入多達(dá)5-10g的量。此外，豬脂肪酶在5-9的pH值范圍是有活性的，因而在穿過胃的過程中無活性。

此外，因?yàn)橹久笇?duì)低pH值敏感，因此必須保護(hù)脂肪酶活性免受胃中的酸性pH條件影響，例如通過片劑的抗胃液包衣。在少數(shù)醫(yī)學(xué)應(yīng)用中，不希望同時(shí)具備的蛋白分解或淀粉分解酶活性。對(duì)于患有粘稠物阻塞癥的兒童，不需要淀粉酶內(nèi)容物，而脂肪酶是治療必需的。對(duì)于患有急性胰腺炎或慢性胰腺炎活躍期的患者，蛋白酶是被禁忌的(參見US 5 645 832)。因而，脂肪酶作為單一蛋白的可用性是有利的。在US 5 645 832或US 5 489 530中，已經(jīng)詳細(xì)描述了從細(xì)菌得到的脂肪酶。除了使得可以得到純化的單一蛋白以外，細(xì)菌脂肪酶的脂肪酶濃度也非常高，因此只需要施用較低的制劑量(約0.2g)。細(xì)菌脂肪酶的活性pH值位于3-9之間，因而克服了豬脂肪酶/胰酶的穩(wěn)定性和活性的限制。這意味著，與市場上經(jīng)常銷售的用于治療消化障礙的產(chǎn)品相比，應(yīng)用細(xì)菌脂肪酶的脂肪分解作用可以在胃腸道中取得更好的效果。另外，細(xì)菌脂肪酶是非動(dòng)物產(chǎn)品，其避免了可能存在的動(dòng)物源性病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種含有消化酶的液體藥物制劑。所述制劑用于治療患有胰腺功能不全，例如：粘稠物阻塞癥或其它胰腺病，的患者。

令人驚奇地發(fā)下，沒有包衣的脂肪酶在胃和十二指腸的惡劣環(huán)境中是有活性的，且所述酶在室溫下在水溶液中能穩(wěn)定幾個(gè)月。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌脂肪酶能減輕粘稠物阻塞癥患者的脂肪瀉。

本發(fā)明基于在細(xì)菌中生產(chǎn)的脂肪酶，且它的生產(chǎn)在US 5 645 832中有清楚的描述。

已經(jīng)證實(shí)，脂肪酶用途是有效治療患有胰腺炎或粘稠物阻塞癥的患者。在排它性應(yīng)用脂肪酶期間，已經(jīng)觀察到脂肪瀉的減輕。沒有其它的酶(諸如蛋白酶、淀粉酶或酯酶)存在(實(shí)施例1)。

純的細(xì)菌脂肪酶可以具有超過35億U/g的特異性活性。因?yàn)橹痉纸饣罡咝裕仨殞?duì)患者進(jìn)行較低量形式(即片劑數(shù)目或溶液體積)的施用。

本發(fā)明提供了脂肪酶作為液體藥物制劑，以便克服治療性消化酶的常見制劑(片劑)的限制特別是在患者不能吞咽片劑(諸如小孩)或需要人工喂藥的情況下，常見的施用形式不能使用，或只能在有限程度上使用。

一種液體藥物產(chǎn)品，為制備藥物的方便劑型、酶在食物中的均一分布、和使用人工喂藥提供了可能性。

可以證實(shí)，沒有包衣的脂肪酶在攝入時(shí)在模仿胃的惡劣環(huán)境的pH條件下是有活性的(實(shí)施例2)。此外，已經(jīng)證實(shí)，該細(xì)菌脂肪酶在水溶液中即時(shí)在高溫下也能穩(wěn)定至少3個(gè)月(實(shí)施例3)。不需要如在US 2006/0128587中所述的化學(xué)修飾。

本發(fā)明包括使用諸如下列的穩(wěn)定劑的制劑：

-鹽

-有機(jī)酸

-氨基酸

-去污劑

-糖

-油

-粘度調(diào)節(jié)劑。

對(duì)于液體制劑，所述物質(zhì)可以為：溶液、溶液/滴劑；懸浮液、懸浮液滴劑。本發(fā)明是基于液體施用形式的優(yōu)點(diǎn)，特指但不僅用于兒童。

液體施用形式可以如下制備：直接地生產(chǎn)脂肪酶的液體溶液，或通過將活性組分脂肪酶溶解在水性或非水性溶劑中，通過把藥物懸浮在適當(dāng)介質(zhì)中，或通過把藥物加入油/水系統(tǒng)的兩相之一中。

諸如脂肪酶的溶液、懸浮液和乳劑等施用形式是有用的，有多種原因。它們可以為不同的施用途徑而配制：口服藥物，插入體腔或外用?？梢酝ㄟ^稀釋調(diào)節(jié)劑量，且可以使用例如點(diǎn)滴裝置來施用單滴，。液體口服形式可以被容易地施用給不能吞咽片劑、膠囊劑或任何其它固體施用形式的兒童或患者。

脂肪酶溶液是均一混合物，其包括：水劑、芳香水劑、含水酸劑、溶液的藥物形式。

脂肪酶懸浮液是指由固體脂肪酶分散在液體中所組成的兩相系統(tǒng)。

附圖說明

圖1示出了用安慰劑或verum治療期間在患者的糞便中的累積脂肪量。

圖2示出了在低pH值(模仿胃中的pH值)條件下的脂肪酶活性。

圖3示出了細(xì)菌脂肪酶在水溶液中的穩(wěn)定性。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：在用安慰劑或verum治療期間在患者的糞便中的累積脂肪量(圖1)

在粘稠物阻塞癥患者的臨床研究中，測(cè)試了細(xì)菌脂肪酶。如圖1和下表(其指示患者在安慰劑和verum下的脂肪吸收系數(shù)(Coefficient of fat absorption，CFA))所示，在verum下的患者糞便的脂肪量以及脂肪吸收系數(shù)中看到顯著差異。細(xì)菌脂肪酶顯著改善了在消化過程中脂肪的再吸收。

實(shí)施例2：在低pH值(模仿胃中的pH值)條件下的脂肪酶活性(圖2)

將細(xì)菌脂肪酶溶解并調(diào)節(jié)至1.0、2.0、3.0、4.0和5.0的pH值。在15分鐘、30分鐘和1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)和18小時(shí)后通過三丁酸甘油酯實(shí)驗(yàn)在實(shí)驗(yàn)pH值(8.0)下測(cè)試了脂肪酶活性。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在吞咽時(shí)，患有粘稠物阻塞癥的患者的胃中的pH值升高至pH4。細(xì)菌脂肪酶在這些環(huán)境下表現(xiàn)出足夠的活性(圖2)，而在pH 4下，豬脂肪酶(由胰酶制備)的活性在2小時(shí)后下降了85％，在4小時(shí)后下降了96％(圖中未示出)。

實(shí)施例3：細(xì)菌脂肪酶在水溶液中的穩(wěn)定性(圖3)

將細(xì)菌脂肪酶溶解于水中，并在4℃、室溫和40℃下培養(yǎng)。在1周、2周、3周、4周、5周、10周和14周后，測(cè)量了活性。沒有觀察到在該這段期間有顯著的活性損失。

本發(fā)明包括實(shí)施例的描述、權(quán)利要求書和附圖。