本發(fā)明涉及一種緩釋釋藥的藥物載體。更具體地說，本發(fā)明涉一種性能改善的緩釋釋藥的藥物載體，該藥物載體包含體內(nèi)外熔點(diǎn)大于溫度37℃的脂肪族添加劑、可溶于水的低粘度的的添加劑顆粒、水溶脹性的水不溶性的酸性(或堿性)聚合物、堿性(或堿性)賦形劑(材料)、水溶性表面活性劑及藥物。

技術(shù)背景

緩釋制劑如緩釋栓劑，尤其是以油脂性材料為主要緩釋材料的制劑，常表現(xiàn)出所謂的“末端釋放”問題，即藥物前期釋放偏快，中期漸漸變慢，后期偏慢，最后常常在規(guī)定(或期望)的作用時(shí)間內(nèi)還一部分藥物殘存于基質(zhì)中，不能發(fā)揮預(yù)期的作用，或者說表現(xiàn)為“釋藥速率前快后慢”及“未端釋藥不完全”等問題。人們對(duì)作了一些技術(shù)改進(jìn)，但常常還有一些不令人滿意的地方，需要進(jìn)行技術(shù)改進(jìn)。

例如，美國專利US4344968揭示了一種作栓劑的藥物載體，該藥物載體包含(a)一種熔點(diǎn)大于溫度37℃的脂肪酸甘油脂；(b)一種可溶于水、低粘度、無刺激性的有機(jī)化合物，所述的有機(jī)化合物的粒徑小于28目(約600微米，Tyler standard)，且其2％的溶液的粘度小于300cps；(c)一種粒徑小于28目的與水接觸可溶脹的有機(jī)聚合物；(d)一種水溶性表面活性劑。該藥物載體中的有機(jī)聚合物一般選自聚丙烯酸鈉。

該技術(shù)對(duì)其以前技術(shù)的問題作了一定的技術(shù)改進(jìn)，仍有一些較嚴(yán)重的缺陷，依然有較大的改進(jìn)空間，如“釋藥先快后慢”與“未端釋藥不完全”問題。此外，還有其他較嚴(yán)重缺陷，如該技術(shù)揭示的藥物載體藥物釋

據(jù)信，產(chǎn)生這些缺隙主要原因是該技術(shù)所揭示的藥物載體一般選用的與水接觸可溶脹的作“崩解劑”的有機(jī)聚合物，如聚丙烯酸鈉等，仍然易發(fā)生“鹽中毒”效應(yīng)及“凝膠阻塞”效應(yīng)，特別是在承壓狀態(tài)下(即膨脹時(shí)會(huì)受到基質(zhì)四壁的反作用力)，此處“鹽中毒”效應(yīng)(下方中的含義同此)是指與水接觸可溶脹的有機(jī)聚合物如聚丙烯酸鈉等，特別是在承壓狀態(tài)下，在含有電解質(zhì)的水溶液如生理鹽水、尿液、經(jīng)血、陰道中的體液、直腸中的體液中的吸水溶脹的能力相對(duì)于去離子水大大降低的現(xiàn)象，此處“凝膠阻塞”效應(yīng)(下方中的含義同此)是指與水接觸可溶脹的有機(jī)聚合物粒子被潤濕并且粒子溶脹，抑制了流體向粒子的其它區(qū)域如內(nèi)部轉(zhuǎn)移并抑制了粒子進(jìn)一步溶脹的現(xiàn)象，就如同形成所謂“未和開的面團(tuán)”的現(xiàn)象，特別是在承壓狀態(tài)下將更加嚴(yán)重。產(chǎn)生凝膠堵塞現(xiàn)象的主要原因是膨潤后，特別是在承壓狀態(tài)下，顆粒之間的空隙減少及粘性增加。與水接觸可溶脹的作“崩解劑”的有機(jī)聚合物發(fā)生“鹽中毒”效應(yīng)及“凝膠阻塞”效應(yīng)后，溶脹性能隨繼發(fā)生較大的改變，一些聚合物顆粒性未能有效膨脹或充分膨脹，從而使藥物載體未能充分或完全崩解，因而產(chǎn)生藥物載體“釋藥先快后慢”與“未端釋藥不完全”等問題，藥物釋放行為也變得不穩(wěn)定，較大地受到電解質(zhì)溶液的影響。

另外，該技術(shù)所揭示的藥物載體還表現(xiàn)一定的生物不相容性，如刺激性、患者感到局部的不適(如刺痛感)。據(jù)信，一個(gè)重要原因是，該技術(shù)一般選用的與水接觸可溶脹的有機(jī)聚合物，如聚丙烯酸鈉具有快速高強(qiáng)度的吸水能力，能使與該藥物載體接觸的或與該藥物載體鄰近的粘膜快速失水，引發(fā)局部“干燥”，從而引起刺激性、患者感到局部的不適(如刺痛感)等生物不相容性問題。

需要特別指出的是該技術(shù)所揭示的藥物載體還可能出現(xiàn)藥物突釋或者說劑量傾釋(dose-dumping)等用藥安全問題。例如藥物載體包含較多量的在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)就液化或融化的脂肪酸甘油脂(這類脂肪酸甘油脂通常為碳原子數(shù)為C10～C12的純或混合脂肪酸，如單癸?；技皢卧鹿瘐；?或者表面活性劑將使藥物載體在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)液化或融化，從而引起藥物突釋或者說劑量傾釋(dose-dumping)。

因此，現(xiàn)實(shí)中還需要對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的技術(shù)改進(jìn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明針對(duì)上述技術(shù)的缺陷及其他缺陷，對(duì)其進(jìn)行技術(shù)改進(jìn)，使其釋藥性能能獲得更大的改善。具體說來，就是要達(dá)成任意一個(gè)或多個(gè)或全部下列發(fā)明目的：

本發(fā)明的主要目的之一就是提供一種性能改善的緩釋釋藥的藥物載體，藥物載體釋藥過程受電解質(zhì)溶液的影響被進(jìn)一步改善，有更好的釋藥性能，如藥物載體釋藥過程中表現(xiàn)出的“釋藥先快后慢”或“未端釋藥不完全”等問題被緩解或解決。

本發(fā)明的主要目的之一就是提供一種性能改善的緩釋釋藥的藥物載體，藥物載體的生物相容性被改善。

本發(fā)明的主要目的之一就是提供一種性能改善的緩釋釋藥的藥物載體，藥物載體不易出現(xiàn)藥物突釋或者說劑量傾釋(dose-dumping)等用藥安全問題。

其他目的參見下面的說明。

為了實(shí)現(xiàn)上述上目的，經(jīng)發(fā)明人的反復(fù)研究，最終完成了本發(fā)明。

本發(fā)明涉及一種性能改善的體外熔點(diǎn)及在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)的熔點(diǎn)均高于溫度37℃的緩釋釋藥的藥物載體，該藥物載體包含(a)一種藥學(xué)上可接受的熔點(diǎn)大于溫度37℃且在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)的熔點(diǎn)也高于溫度37℃的脂肪族添加劑；(b)一種藥學(xué)上可接受的、可溶于水的、低粘度的添加劑，其顆粒最大截面尺寸小于約600微米(約28目，Tyler standard)，且其2％的溶液的粘度小于300厘泊(mPa·s)；(c)一種藥學(xué)上可接受的、水溶脹性且水不溶性的酸性聚合物，其pKa為約2～約12；(d)一種藥學(xué)上可接受的堿性的固體賦形劑和/或被固化的室溫25℃下為液體的堿性賦形劑，更佳地一種藥學(xué)上可接受的水溶脹性且水不溶性的堿性聚合物；(e)一種藥學(xué)上可接受的水溶性的表面活性劑；(f)一種藥物。

或者，(a)一種藥學(xué)上可接受的熔點(diǎn)大于溫度37℃且在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)的熔點(diǎn)也高于溫度37℃的脂肪族添加劑；(b)一種可溶于水、低粘度的、藥學(xué)上可接受的添加劑，其顆粒最大截面尺寸小于約600微米(約28目，Tyler standard)，且其2％的溶液的粘度小于300厘泊(mPa·s)；(c)一種藥學(xué)上可接受的、水溶脹性且水不溶性的堿性聚合物，其pKb為約2～約12；(d)一種藥學(xué)上可接受的酸性的固體賦形劑和/或被固化的室溫25℃下為液體的酸性賦形劑，更佳地一種藥學(xué)上可接受的、水溶脹性 且水不溶性的酸性聚合物；(e)一種藥學(xué)上可接受的水溶性的表面活性劑；(f)一種藥物。

本發(fā)明使用的術(shù)語“緩釋釋藥”是指釋藥的時(shí)間可長達(dá)數(shù)小時(shí)至約24小時(shí)或更長。

本發(fā)明使用的術(shù)語“活性成分”、“生物活性成分”、“藥用活性組分”、“活性物”、“活性劑”及“生物活性物質(zhì)”、“藥物”等是指任何物質(zhì)當(dāng)其施予活體時(shí)具有可檢測的生物效應(yīng)包括任何生理學(xué)的、診斷的、預(yù)防性的或藥理學(xué)效應(yīng)。此術(shù)語旨在包括但不限于任何藥學(xué)的、治療學(xué)的、預(yù)防性的、營養(yǎng)學(xué)的物質(zhì)。

本發(fā)明使用的術(shù)語“包含”及“含有”是指包括但不限于或除了此物還可以包含其他成分等類似的含義。

本發(fā)明使用的術(shù)語“一種”是指至少包含一種，可以為一種、二種或更多種。

本發(fā)明使用的術(shù)語“可溶于水”是指物質(zhì)在溫度25℃的100ml水中的溶解度不低于5g，較佳地10～30g。

本發(fā)明使用的術(shù)語“低粘度”是指在溫度25℃下2.0％(重量/體積)的水溶液的粘度不高于300厘泊(mPa·s)。

本發(fā)明使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”指非生物學(xué)或其它方面不理想的材料，即可以將該材料給予個(gè)體，而不會(huì)在個(gè)體中引起任何過分不理想的如毒性的生物效應(yīng)，或不會(huì)與包含其的組合物中的任何組分發(fā)生過度有害的相互作用。

本發(fā)明使用的術(shù)語“添加劑”是指藥物載體包含的一種或多種能彼此混合且無相互作用而不會(huì)發(fā)生降低藥物載體穩(wěn)定性和/或效力的且適用于局部或口服給藥的輔助材料。

本發(fā)明使用的術(shù)語“約”是指數(shù)值的變化范圍或可取值范圍在±30％內(nèi)，較佳地±20％內(nèi)，±10％內(nèi)，最佳地±5％內(nèi)，如約10，則表示7～13，較佳地8～12，更佳地9～11，最佳地9.5～10.5。

下面對(duì)本發(fā)明涉及的藥物載體作更詳細(xì)的說明。

本發(fā)明涉及的藥物載體的基質(zhì)及控制藥物釋放的材料為藥學(xué)上可接受的熔點(diǎn)大于溫度37℃且在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)的熔點(diǎn)也高于溫度37℃的脂肪族添加劑，較佳地為熔點(diǎn)為40℃～90℃的脂肪族添加劑，更佳地為40℃～80℃的脂肪族添加劑，更佳地為40℃～60℃的脂肪族添加劑，所述脂肪族添加劑包括但不限于熔點(diǎn)大于溫度37℃且在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)的熔點(diǎn)也高于溫度37℃的脂肪酸甘油脂、高級(jí)脂肪酸丙二醇酯、高級(jí)脂肪酸乙二醇酯、高級(jí)脂肪酸二乙二醇酯、高級(jí)脂肪酸、高級(jí)脂肪醇、高級(jí)脂肪酸酯、高級(jí)脂肪烴及其天然或人工形成的混合物如動(dòng)植物油脂類、半合成油脂、蠟類及其混合物。

其中，上述的熔點(diǎn)大于溫度37℃且在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)的熔點(diǎn)也高于溫度37℃的脂肪酸甘油脂為最優(yōu)選，上述的脂肪酸甘油脂可以是例如脂肪酸甘油一酯、脂肪酸甘油二酯、脂肪酸甘油三酯及它們的混合物，此處所述脂肪酸通常為碳原子數(shù)為C12～C32的脂肪酸，優(yōu)選上述的正的飽和脂肪酸(如月桂酸(十二酸)、(肉)豆蔻酸(十四酸)、棕櫚酸(十六酸)、硬脂酸(十八酸)、花生酸(二十酸)、山崳酸(二十二酸)、木蠟酸(二十四酸、木質(zhì)素酸)、蠟酸(二十六酸)、褐煤酸(二十八烷酸)、蜂蠟酸(三十酸)、蟲漆蠟酸(三十二烷酸、紫膠蠟酸))，優(yōu)選碳原子數(shù)為C14～C22的脂肪酸，更優(yōu)選碳原子數(shù)為C16～C18的脂肪酸，上述的脂肪酸可以是混合脂肪酸(即碳原子數(shù)不固定的多種脂肪酸)也可以是碳原子數(shù)固定的一種脂肪酸,上述的脂肪酸甘油一酯但不包括單月桂酸甘油酯，因其有較高的表面活性，在水中的分散性能較好。這些脂肪酸甘油脂的熔點(diǎn)必須高于溫度37℃，較佳地不高于80℃，不低于40℃，更佳地不高于60℃，不低于40℃，特別是應(yīng)用于栓劑時(shí)。優(yōu)選用于本發(fā)明可用于本發(fā)明的脂肪酸甘油脂的實(shí)例如二月桂酸甘油酯，三月桂酸甘油酯(熔點(diǎn)45-47℃)，單(肉)豆蔻酸甘油酯(熔點(diǎn)68-70℃)、甘油三(肉)豆蔻酸酯(熔點(diǎn)56-57℃)、二(肉)豆蔻酸甘油酯(熔點(diǎn)59℃)、棕櫚酸單甘油酯(熔點(diǎn)65-68℃)、三棕櫚酸甘油酯(熔點(diǎn)66-68℃)、雙棕櫚酸甘油酯(熔點(diǎn)72-74℃)、三硬脂酸甘油酯(熔點(diǎn)72-75℃)、單硬脂酸甘油酯(熔點(diǎn)58-59℃)、二硬脂酸甘油酯(72-74℃)、硬脂酸棕櫚酸甘油酯(熔點(diǎn)52～55℃)、單花生酸甘油酯(熔點(diǎn)84℃)、甘油三花生酸酯(熔點(diǎn)72.2℃)、甘油二花生酸酯(熔點(diǎn)75℃)、山崳酸單甘油酯、山崳酸二甘油酯、山崳酸三甘油酯(混合脂熔點(diǎn)69-74℃)及它們的混合物?？捎糜诒景l(fā)明的脂肪酸甘油脂的商品實(shí)例如Gattefosse Co.，Ltd制造的Suppocire系列中的CP(熔點(diǎn)37～39℃)、C、CM、CS2、CS2X、CT(熔點(diǎn)38～40℃)、D、DM、ND(熔點(diǎn)42～45℃)，Dynamic Nobel Chemicals Co.Ltd制造的Witepsol系列中的E75、E76(熔點(diǎn)37～39℃)、H185(熔點(diǎn)38～39℃)、E85(熔點(diǎn)42～44℃)。

其中，上述的高級(jí)脂肪酸丙二醇酯優(yōu)選為碳原子數(shù)為C18～C32的(正的飽和)脂肪酸丙二醇單或雙酯或它們的混合物，所述的脂肪酸實(shí)例如硬脂酸、花生酸、山崳酸、木蠟酸(二十四酸、木質(zhì)素酸)、蠟酸(二十六酸)、褐煤酸(二十八烷酸)、蜂蠟酸(三十酸)、蟲漆蠟酸(三十二烷酸、紫膠蠟酸)。部分可用的商品實(shí)例如丙二醇單硬脂酸酯(熔點(diǎn)大于或等于45℃)、丙二醇單雙硬脂酸酯(熔點(diǎn)37.0-42.0℃)。

其中，上述的高級(jí)脂肪酸乙二醇酯優(yōu)選為碳原子數(shù)為C18～C32的(正的飽和)脂肪酸乙二醇單或雙酯或它們的混合物，所述的脂肪酸實(shí)例如硬脂酸、花生酸、山崳酸、木蠟酸(二十四酸、木質(zhì)素酸)、蠟酸(二十六酸)、褐煤酸(二十八烷酸)、蜂蠟酸(三十酸)、蟲漆蠟酸(三十二烷酸、紫膠蠟酸)。部分可用的商品實(shí)例如硬脂酸乙二醇單酯(熔點(diǎn)57～63℃)、硬脂酸乙二醇雙酯(熔點(diǎn)60-65℃)、硬脂酸棕櫚酸乙二醇酯(熔點(diǎn)54～60℃)。

其中，上述的高級(jí)脂肪酸二乙二醇酯優(yōu)選為碳原子數(shù)為C18～C32的(正的飽和)脂肪酸二乙二醇單或雙酯及硬脂酸棕櫚酸二乙二醇酯或它們的混合物，所述的脂肪酸實(shí)例如硬脂酸、花生酸、山崳酸、木蠟酸(二十四酸、木質(zhì)素酸)、蠟酸(二十六酸)、褐煤酸(二十八烷酸)、蜂蠟酸(三十酸)、蟲漆蠟酸(三十二烷酸、紫膠蠟酸)。部分可用的商品實(shí)例如二乙二醇單硬脂酸酯(熔點(diǎn)約44℃)、二乙二醇二硬脂酸酯、硬脂酸棕櫚酸二乙二醇酯(熔點(diǎn)43～50℃)。

其中，上述的高級(jí)脂肪酸優(yōu)選為碳原子數(shù)為C14～C32的(正的飽和)脂肪酸，更優(yōu)選為碳原子數(shù)為C20～C24的(正的飽和)脂肪酸，實(shí)例如硬脂酸、花生酸、山崳酸、木蠟酸(二十四酸、木質(zhì)素酸，mp 84℃)、蠟酸(二十六酸)、褐煤酸(二十八烷酸)、蜂蠟酸(三十酸)、蟲漆蠟酸(三十二烷酸、紫膠蠟酸，mp 95～96℃)或它們的混合物。部分可用的商品實(shí)例如硬脂酸(中國藥典記載，熔點(diǎn)不低于54℃)、花生酸、山萮酸(熔點(diǎn)80℃)。

其中，上述的高級(jí)脂肪醇優(yōu)選為碳原子數(shù)為C16～C32的(正的飽和)脂肪醇，更優(yōu)選為碳原子數(shù)為C18～C24的(正的飽和)脂肪醇，實(shí)例如棕櫚醇、硬脂醇、花生醇、山崳醇、木蠟醇(二十四醇、木質(zhì)素醇)、蠟醇(二十六醇)、褐煤醇(二十八烷醇)、蜂蠟醇(三十醇)、蟲漆蠟醇(三十二烷醇、紫膠蠟醇)或它們的混合物。部分可用的商品實(shí)例如正十六醇(熔點(diǎn)45～50℃)、正十八醇正十六醇 混合物(熔點(diǎn)48～56℃)、正十八醇(熔點(diǎn)55～60℃)。

其中，上述的高級(jí)脂肪酸酯優(yōu)選為碳原子數(shù)為C14～C36的(正的飽和)脂肪酸與碳原子數(shù)為C14～C36的(正的飽和)脂肪醇形成的酯或它們的混合物,其中所述的脂肪酸或醇碳鏈上的氫可以單或多羥基化，其中，碳原子數(shù)為C18～C36的(正的飽和)脂肪酸與碳原子數(shù)為C18～C36的(正的飽和)脂肪醇形成的酯為更優(yōu)選。

其中，上述的高級(jí)脂肪烴優(yōu)選為包含碳鏈長度為31至70個(gè)碳(優(yōu)選碳鏈長度為41至57個(gè)碳)的直鏈和無規(guī)支鏈飽和烷烴、環(huán)烷烴的微晶蠟。

其中，上述的天然或人工形成的混合物優(yōu)選實(shí)例如十六醇酯蠟(USPNF20將十六醇酯蠟描述為主要由飽和脂肪醇(C14～C18)和飽和脂肪酸(C14～C18)的酯的混合物，43～47℃)、鯨蠟(熔點(diǎn)：44～52℃，是由一系列脂肪酸(C12～C18)與十六醇酯化構(gòu)成的混合物，十六醇棕櫚酸酯(C15H31COOC16H33)是其主要成分，其中十六醇月桂酸酯、十六醇肉豆蔻酸酯、十六醇棕櫚酸酯和十六醇硬脂酸酯至少構(gòu)成了酯類物質(zhì)總量的85％)、巴西棕櫚蠟(蠟酸、蠟醇及其酯占80～58％，游離蠟醇10～12％，酯的化學(xué)式為CH3(CH2)n·COO(CH2)n+1CH3，n＝22～32，熔點(diǎn)80～88℃)、楊梅蠟、小燭樹蠟(主要成分為蠟酸蠟醇脂，30％烷基酯、50％烴類化合物和游離醇、游離酸等熔點(diǎn)66～69℃)、黃蜂蠟或白蜂蠟(蜂蠟70～75％的成分是具有偶數(shù)碳鏈，長度為24至36個(gè)碳的單羥基直鏈一元醇與直鏈酸酯化所形成的各種酯的混合物。直鏈酸所含的偶數(shù)碳原子最多可達(dá)36個(gè)，其中一些為C18位的羥基酸。所形成的酯主要是棕櫚酸蜂花酯。同時(shí)存在的還有游離酸(約14％)和烴(約12％)，以及約1％的游離蠟醇和脂肪酸的硬脂醇酯。熔點(diǎn)：61～65℃)、褐煤蠟(主要成分為碳原子數(shù)為22～32的烷醇與烷酸的脂及其游離單體，熔點(diǎn)：75～88℃)、米糠蠟或脫色米糠蠟(是由高級(jí)脂肪酸與高級(jí)一元醇組成的酯類混合物。主要成分為蠟酸蜂花酯和蠟酸蠟酯，并含有少量其他酯及極少量醇類和烴類，80-82℃)、中國蟲蠟或蟲白蠟(熔點(diǎn)應(yīng)為81～85℃，主要含大分子量的酯類，其中的醇類為廿六醇、廿七醇、廿八醇、卅醇；其中的酸類為廿六酸、廿七酸、廿八酸、卅酸，及少量的棕櫚酸、硬脂酸。脂肪族一價(jià)酸的酯類混合物的含率占總量的93～95％，主要有廿四酸廿八酯、廿四酸蜂花酯、廿四酸蠟酯、蠟酸蠟酯、廿七酸廿七酯、褐煤酸蠟酯、蜂花酸廿七酯，此外，尚含游離的蜂花醇，即卅烷醇1％，樹脂1～1.5％，廿七烷2～3％，尚含廿七醇、蠟醇等)、紫膠蠟(主要成分樹脂酸酯，mp74～98褷82)、甘蔗蠟(熔點(diǎn)70-84℃，主要成分為十六碳脂肪酸與三十碳脂肪醇或豆甾醇構(gòu)成的酯)、日本蠟或日本精蠟(一元酸(棕?cái)R酸約占75％，其它由硬脂酸、油酸等組成)甘油脂約90％，二元酸甘油脂約5～6％，游離脂肪酸2～3％；游離蠟醇1～2％。日本酸中大部分為碳原子數(shù)20至22酸。熔點(diǎn)：48～55℃)、中國木蠟(16酸甘油脂68～80％，油酸甘油脂4～8％,18酸甘油脂5～7％熔點(diǎn)：48～55℃)、氫化蓖麻油(熔點(diǎn)85～88℃)、氫化植物油(熔點(diǎn)57～85℃)，以及它們的混合物。

其他可用的熔點(diǎn)大于溫度37℃的脂肪族添加劑包括但不限于膽固醇硬脂酸酯(熔點(diǎn)82.5℃)、膽固醇肉豆蔻酸酯(熔點(diǎn)70～71℃)、膽固醇油酸酯(熔點(diǎn)44～47℃)、膽固醇棕櫚酸酯(熔點(diǎn)90.5℃)、萜烯樹脂(熔點(diǎn)82～120℃)以及它們的混合物。

用于本發(fā)明的藥物載體的基質(zhì)及控制藥物釋放的材料通常不包括那些與體液接觸時(shí)的熔點(diǎn)不高于溫度37℃的或者說在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)就能液化、乳化或融化的脂質(zhì)基質(zhì)或者該類脂質(zhì)基質(zhì)在藥物載體中的量不足以(如少于約5％wt./wt.，更佳地少于約1％，以藥物載體的總重量為基礎(chǔ))使藥物載體在其與體腔內(nèi)的體液接觸時(shí)液化、乳化或融化。這些脂質(zhì)基質(zhì)包括例如碳原子數(shù)為C8～C12的脂肪酸甘油脂(如WO99/17737所述的單癸?；技皢卧鹿瘐；?、一些自乳化脂溶性表面活性劑(如失水山梨醇三硬脂酸酯)及含有一定量表面活性劑的可自乳化的脂質(zhì)基質(zhì)(如自乳化單硬脂酸酯、聚西托醇乳化蠟、乳化蠟)。據(jù)信，這是因?yàn)樗幬镙d體在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)就能液化、乳化或融化將引起藥物突釋或者說劑量傾釋(dose-dumping)，從而引發(fā)用藥安全問題。

熔點(diǎn)大于溫度37℃且在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)的熔點(diǎn)也高于溫度37℃的脂肪族添加劑(a)的含量通常為20～90％wt./wt.，優(yōu)選30～80％wt./wt.，更優(yōu)選40～80％wt./wt..，以藥物載體的總重量為基礎(chǔ)。

可溶于水的、低粘度的藥學(xué)上可接受的且無刺激性的添加劑在本發(fā)明主要用作填充劑或稀釋劑、藥物載體崩解促進(jìn)劑及藥物釋放速率調(diào)節(jié)劑。

可用于本發(fā)明的可溶于水的、低粘度的藥學(xué)上可接受的且無刺激性的添加劑，包括，但不限于此：可溶于水的氨基酸、寡肽(2～9肽)、單糖及其水中不離解的中性或非離子型衍生物、寡糖(2～9糖)及其水中不離解的中性或非離子型衍生物，可溶于水的藥學(xué)上可接受的環(huán)糊精及其水中不離解的中性或非離子型衍生物，可溶于水的、低粘度的多糖(10及及以上糖)及其可溶于水的低粘度的水中不離解中性或非離子型衍生物及可溶于水的低粘度的多糖膠質(zhì)，可溶于水的、低粘度的多肽，其他可溶于水的、低粘度的、藥學(xué)上可接受的水中不離解的中性或非離子型聚合物或多聚合物，以及它們的混合物。

可用于本發(fā)明的可溶于水的氨基酸或寡肽優(yōu)選中性的可溶于水的氨基酸或寡肽?？扇苡谒陌被峄蚬央膶?shí)例如，但不限于此：丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、纈氨酸、天冬酰胺、賴氨酸、谷氨酰胺、甲硫氨酸、精氨酸、羥脯氨酸、脯氨酸、力肽(L-丙氨酰-L-谷胺酰胺)、谷胱甘肽。

可用的可溶于水的單糖及其水中不離解的中性或非離子型衍生物,如其甲基衍生物、羥甲基衍生物、羥乙基衍生物、羥丙基衍生物、羥丁基或其混合基團(tuán)衍生物(即單糖分子結(jié)構(gòu)中的羥基中的氫(原子)被甲基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基或其混合基團(tuán)取代后衍生物)，包括，但不限于左旋和/或右旋的單糖及其糖醇，其實(shí)例如，但不限于此：丙糖(如D-甘油醛和二羥基丙酮)，丁糖(如D-赤蘚糖、D-赤蘚酮糖、赤藻糖醇)，戊糖(如D-核糖、D-2-脫氧核糖、D-木糖、L-阿拉伯糖、戊酮糖(如D-核酮糖、D-木酮糖、木糖醇)、己糖(葡萄糖、半乳糖、甘露醇、甘露糖、己酮糖(如果糖、山梨糖))、庚糖(如D-甘露庚酮糖、D-景天庚酮糖)、2-羥乙基-D-赤蘚糖、3-甲基-葡萄糖，3-羥丙基-L-阿拉伯糖、羥丁基半乳糖。

可用的可溶于水的寡糖(2～9糖)及其水中不離解的中性或非離子型衍生物,如其甲基衍生物、羥甲基衍生物、羥乙基衍生物、羥丙基衍生物、羥丁基或其混合基團(tuán)衍生物(即寡糖分子結(jié)構(gòu)中糖單元上的羥基中的氫(原子)被甲基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基或其混合基團(tuán)取代后衍生物)，其實(shí)例如，但不限于此：雙糖(如麥芽糖、乳糖、蔗糖、纖維二糖、龍膽二糖、蜜二糖、海藻二糖、異麥芽糖醇、麥芽糖醇、拉克替醇、海藻糖)，三糖(如棉子糖)、四糖(如水蘇糖)、五糖(如毛蕊花糖、麥芽五糖)、六至九糖(如麥芽六至九糖)、甲基-麥芽糖、羥丁基-乳糖、羥甲基-蔗糖、羥丙基-纖維五糖、羥乙基-蜜七糖、羥丙基-麥芽九糖。

可溶于水的藥學(xué)上可接受的且無刺激性的環(huán)糊精(如α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊)及其水中 不離解的中性或非離子型衍生物，如其羥基碳原子數(shù)為C1～C4烷基衍生物、單或寡糖糖基衍生物、甲基衍生物，即環(huán)糊精分子結(jié)構(gòu)中糖單元上羥基中氫(原子)被羥基碳原子數(shù)為C1～C4烷基、單或寡糖糖基、甲基取代后的衍生物，可溶于水的低分子量(低于20000)的水中不離解的中性或非離子型環(huán)糊精聚合物，其實(shí)例如分子量3000～19000)、β(或γ)-環(huán)糊精的單或雙甲基衍生物)，其實(shí)例如β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精，一或二甲基-β-環(huán)糊精(如2，6二甲基-β-環(huán)糊精)、(2-)羥丙基-環(huán)糊精、(2-)羥丁基-環(huán)糊精、(2-)羥基乙基-環(huán)糊精，羥丁烯基醚環(huán)糊精，葡萄糖基環(huán)糊精、二葡糖基環(huán)糊精、三葡糖基環(huán)糊精、麥芽糖基環(huán)糊精、二麥芽糖基環(huán)糊精、三麥芽糖基環(huán)糊精、支鏈-(β-)環(huán)糊精、及其混合物。一個(gè)優(yōu)選的實(shí)例為磺丁基(醚)環(huán)糊精及其鹽如鈉鹽、鉀鹽，如US-5134127-A所述。

可溶于水的、低粘度的多糖(10糖及以上糖)及其水中不離解中性或非離子型衍生物，如其甲基衍生物、羥甲基衍生物、羥乙基衍生物、羥丙基衍生物、羥丁基或其混合基團(tuán)取代的衍生物(即多糖分子結(jié)構(gòu)中糖單元上的羥基中的氫(原子)被甲基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基或其混合基團(tuán)取代后衍生物)及中性或非離子型多糖膠質(zhì)、酸性多糖膠質(zhì)及其鹽(如硫酸酯基多糖膠質(zhì)、羧酸脂基多糖膠質(zhì)),通常選用(平均)分子量低20000的上述成分，優(yōu)選(平均)分子量低于10000的上述成分，可用實(shí)例如，但不限于此：可溶于水的低粘度的藥學(xué)上可接受的且無刺激性下列賦形劑(材料)：葡聚糖結(jié)合劑(Dextrates)、低聚糖(如聚合度10～100)(如低聚果糖(如聚合度10～100)、低聚異麥芽糖(如聚合度10～100))、糊精、葡聚糖(如分子量為1800～20000的葡聚糖)、角叉菜膠(硫酸酯，如λ-角叉菜膠、角叉菜膠鈉鹽)、阿拉伯樹膠(阿拉伯半乳糖寡糖、多聚糖和蛋白糖的混合物)、普魯蘭多糖(如分子量為或少于100000的)、果膠酸酯、果膠酸(半乳糖醛酸聚糖)、果膠酸鈣或鎂或鈉或鉀鹽、羅望子多糖膠、瓜爾豆膠、黃原膠(酸性多糖)、木聚糖、甘露聚糖、可溶性淀粉、半乳聚糖、菊糖、海藻酸丙二醇酯、田菁膠、刺槐豆膠、黃芪膠(酸性多糖)、亞麻子膠(酸性多糖為主)、羥乙甲基纖維素、羥乙基纖維素(如商品名如下的產(chǎn)品：WP 02、WP and QP 09、WP and QP 3、WP and QP40、WP and QP 300)、羥丙基纖維素(如商品名如下的產(chǎn)品：Klucel JF、Klucel LF、Klucel EF)、羥丙甲基纖維素(如商品名如下的產(chǎn)品：Methocel K100Premium LVEP、Methocel F50Premium、Methocel E3Premium LV、Methocel E5Premium LV、Methocel E6Premium LV、Methocel E15Premium LV、MethocelE50Premium LV、低粘度級(jí)Metolose 60SH、低粘度級(jí)Metolose 65SH、低粘度級(jí)Metolose90SH)、甲基纖維素(如商品名如下的產(chǎn)品：A15-LV)。

可溶于水的、低粘度的多肽，包括中性可溶于水的、低粘度的多肽、酸性可溶于水的、低粘度的多肽、堿性可溶于水的、低粘度的多肽，通常選用分子量低于20000的可溶于水的多肽，較佳地分子量低于10000的可溶于水的多肽，如10～100肽，可用實(shí)例如水溶性的小麥水解蛋白(肽)、大豆多肽、膠原多肽、扇貝多肽。

其他可溶于水的、低粘度的、藥學(xué)上可接受的水中不離解的中性或非離子型聚合物或多聚合物，,通常選用(平均)分子量低于20000的可溶于水的、低粘度的、藥學(xué)上可接受的中性或非離子型聚合物或多聚合物，優(yōu)選(平均)分子量低于10000的可溶于水的、低粘度的、藥學(xué)上可接受的中性或非離子型聚合物或多聚合物，實(shí)例如低粘度的聚乙烯醇、聚乙二醇(如PEG 1000～20000)、低粘度的聚維酮(如商品名如下的產(chǎn)品：K-11/14、K-16/18、K-24/27、K-28/32、K-85/95)。

上述可溶于水、低粘度的、藥學(xué)上可接受的且無刺激性的添加劑的顆粒最大截面尺寸小于約600微米(約28目，Tyler standard)，較佳地小于約75微米(約200目，Tyler standard)，更佳地小于約25微米(約500目，Tyler standard)。以藥物載體的總重量為基礎(chǔ)，可溶于水、低粘度的、藥學(xué)上可接受的且無刺激性的添加劑的含量通常為5～70％wt./wt.,較佳地10～50％wt./wt.較佳地10～40％wt./wt.。

在本發(fā)明所用的“藥學(xué)上可接受的水溶脹性且水不溶性的聚合物”是指這樣的一種藥學(xué)上可接受的材料(聚合物)，當(dāng)它暴露于過量的水中時(shí)，它膨脹至其平衡體積，但不溶解于溶液中。就本文所用定義而言，如果一種材料被認(rèn)為是水溶性的，它基本上溶解于過量的水中形成溶液，由此失去其初始的、特別是顆粒狀的形狀，并實(shí)質(zhì)上以分子狀態(tài)分散于水溶液中。通常的準(zhǔn)則是，水可溶性材料是無實(shí)質(zhì)程度交聯(lián)的，因?yàn)榻宦?lián)將使材料具有水不溶性。

用于本發(fā)明藥物載體中的水溶脹性且水不溶性聚合物的分子量范圍很寬。相對(duì)高分子量的水溶脹性且水不溶性聚合物，對(duì)于本發(fā)明中的使用通常是有利的。但適用于本發(fā)明的分子量范圍通常是很寬的。適用于本發(fā)明的水溶脹性且水不溶性聚合物的重均分子量通常大于約20000，以大于約100000為佳，優(yōu)選大于約200000，更優(yōu)選大于約500000，大于1000000更適宜，最高達(dá)約10000000。測定聚合物分子量的方法通常在本領(lǐng)域是公知的。

有時(shí)更方便地表達(dá)聚合物分子量的方式是25℃下，1.0重量％的聚合物水溶液的粘度。適用于本發(fā)明的聚合物，以25℃下其1.0重量％水溶液的粘度為約200～約80000厘泊(mPa·s)為宜，更適宜為約500～約80000厘泊，最適宜為約1000～約80000厘泊。

用于本發(fā)明藥物載體中的水溶脹性且水不溶性的聚合物通常是交聯(lián)的。交聯(lián)的量通常應(yīng)在足以使聚合物保持水不溶性的最小量之上，但也應(yīng)在使聚合物保持水中足夠溶脹的最大量之下，以使聚合物能吸收所需量的液體而并溶脹。

通常聚合物的交聯(lián)通過兩種不同類型的交聯(lián)劑之一的使用來實(shí)現(xiàn)。第一種類型的交聯(lián)劑為可聚合的交聯(lián)劑。適宜的可聚合交聯(lián)劑通常對(duì)用于制備聚合物的單體是呈反應(yīng)性的，并且因此通常含有至少兩個(gè)可與單體反應(yīng)的官能團(tuán)。適宜的可聚合交聯(lián)劑的例子，對(duì)于自由基聚合來說包括乙烯基類不飽和單體，如N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺，對(duì)于縮聚來說包括多胺或多醇。

第二類型的交聯(lián)劑是后交聯(lián)劑。后交聯(lián)劑通常不參與整個(gè)聚合過程，但在較后的時(shí)間當(dāng)提供給適當(dāng)?shù)慕宦?lián)條件時(shí)，它可以與聚合物反應(yīng)。適宜的后處理?xiàng)l件包括使用加熱處理，如溫度高于約60℃，暴露于紫外線，暴露于微波，蒸汽或高濕度處理，高壓處理或用有機(jī)溶劑處理。

適用于本發(fā)明的后交聯(lián)劑通常為水溶性的。適宜的后交聯(lián)劑為至少具有兩個(gè)可與聚合物上的任何羧基、羧酸、氨基或羥基反應(yīng)的官能團(tuán)或官能度的一種有機(jī)化合物。適宜的后交聯(lián)劑的例子包括(但不限于)二元胺，多胺，二元醇，多醇，多羧酸和多氧化物。另一種適宜的后交聯(lián)劑含有帶多于兩個(gè)正電荷的金屬離子，如Al3+，F(xiàn)e2+，Ce3+、Ce4+，Ti4+,Zr4+和Cr3+。

當(dāng)聚合物為陽離子聚合物時(shí)，適宜的交聯(lián)劑為聚合物陰離子的材料，如聚丙烯酸鈉，羧甲基纖維素，或多磷酸鹽。

用于本發(fā)明藥物載體中的藥學(xué)上可接受的水溶脹性且水不溶性聚合物通常為酸性的及堿性的。這里所用的“酸性”材料是指可用作電子受體的材料。通常，用于本發(fā)明藥物載體中的酸性水溶脹性且水不溶性 聚合物為弱酸性的。因此用于本發(fā)明藥物載體中的酸性水溶脹性且水不溶性的聚合物的pKa以約2～約12為宜，更有利地為約2～約10，適宜地為約3～約6。有時(shí)可更方便地測定用于制備聚合物的單體的pH值。盡管單體的pH值與由這些單體制得的聚合物的pH值不完全相同，但這兩個(gè)pH值應(yīng)基本上相近。因此，用于本發(fā)明藥物載體中的酸性水溶脹性且水不溶性的聚合物，最好由這樣的單體制備，這些單體的pKa為約2～約12，更有利地為約2～約10，適宜地為約3～約6。若聚合物由兩種或多種單體制得，每一所用單體的pKa應(yīng)為約2～約12，更有利地為約2～約10，適宜地為約3～約6，當(dāng)然可以使用極少量pKa小于約2或大于約12的單體，只要這些單體不對(duì)所述水溶脹性且水不溶性聚合物的所需性能產(chǎn)生不利影響即可。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，使用pKa小于約2、強(qiáng)酸性的可膨脹性、水不溶性聚合物，通常將導(dǎo)致本發(fā)明藥物載體中不具備所需的性能，如低吸收液體速率、低的釋藥性能，而且還可能有較大的刺激性等。通常還發(fā)現(xiàn)，使用pKa大于約12的、酸性太弱的可膨脹性的、水不溶性聚合物，通常將導(dǎo)致本發(fā)明藥物載體中不具備所需的性能，如低液體吸收能力、低的釋藥性能。酸的pKa值表示其離解的程度，換句話說，也就是酸的強(qiáng)度，因此所述pKa值應(yīng)在特定條件下測定，例如在水溶脹性且水不溶性聚合物使用的特定溫度下測定。

在25℃下測定pKa值較宜。通常，酸越弱，其pKa值越高。許多酸在不同溫度下的pKa值是公知的，并可以在任何可得的許多參考文獻(xiàn)中獲得。

適宜的弱酸性水溶脹性且水不溶性聚合物包含可作弱酸用的官能團(tuán)。這些官能團(tuán)包括但不限于羧基，硫酸根基團(tuán)，亞硫酸根基團(tuán)，和磷酸根基團(tuán)。適宜的官能團(tuán)為羧基。通常，這些官能團(tuán)連接于交聯(lián)的基礎(chǔ)聚合物上。適宜的基礎(chǔ)聚合物包括聚丙烯酰胺，聚乙烯醇，乙烯馬來酸酐共聚物，聚乙烯基醚，聚丙烯酸，聚碳原子數(shù)為C1～C4烷基丙烯酸，聚羥基碳原子數(shù)為C1～C4烷基丙烯酸，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基嗎琳，及它們的共聚物。也可以使用天然的多糖聚合物，包括羧甲基纖維素，羧甲基淀粉，羥丙或乙基纖維素，海藻酸，海藻酸鹽，腐植酸，角叉菜膠，丙烯酸接枝的淀粉，丙烯酸接枝的纖維素，及它們的共聚物。也可以使用合成的多肽，如聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚混合酸性氨基酸(如聚混合天冬氨酸，其實(shí)例如聚天冬氨酸-天冬氨酸-賴氨酸酸(4∶2∶1)；聚混合谷氨酸，其實(shí)例如聚谷氨酸-賴氨酸酸(4∶1)。此處術(shù)語“聚混合酸性氨基酸”是指鏈中含有包括酸性氨基酸在內(nèi)的多種氨基酸，且酸性氨基酸(如天冬氨酸、谷氨酸)的摩爾數(shù)大于堿性氨基酸(如賴氨酸、精氨酸)的摩爾數(shù)的而呈現(xiàn)酸性的聚多種氨基酸(聚多種氨基酸參見文獻(xiàn)：US5247068A)。

優(yōu)選適宜用于本發(fā)明的酸性水溶脹性且水不溶性的聚合物包含但不限于重均分子量通常大于約100000的丙烯酸聚合物、聚碳原子數(shù)為C1～C4烷基丙烯酸、聚羥基碳原子數(shù)為C1～C4烷基丙烯酸、丙烯酸-丙烯酸酯聚合物、聚乙烯醇-丙烯酸嵌段共聚物、淀粉接枝丙烯酸聚合物、纖維素接枝丙烯酸聚合物、腐植酸、聚卡波非(Polycarbophil polymers)、海藻酸、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚混合天冬氨酸和聚混合谷氨酸，及它們的混合物。

通常，酸性水溶脹性且水不溶性聚合物需為其游離酸形式。較佳地為部分游離酸被中和的形式，因其在藥物載體在釋藥初期可發(fā)揮較大的功能，可以克服其在釋藥初期功能較小。通常希望酸性水溶脹性且水不溶性聚合物的游離形式的酸性官能團(tuán)為約10～約95摩爾％，更有利地為約30～約95摩爾％，適宜地為約50～約90摩爾％，最適宜地為約65～約85摩爾％?；蛘哒f，當(dāng)用于本發(fā)明藥物載體中時(shí)，酸性水溶脹性且水不溶性聚合物較佳地被部分中和。通常希望酸性水溶脹性且水不溶性聚合物的酸性官能團(tuán)的中和度為約5～約90摩爾％，更有利地約5～約70摩爾％，適宜地約10～約50摩爾％，最適宜地約15～約35摩爾％。

這里所用的“堿性”材料是指可用作電子給體的材料。通常，用于本發(fā)明藥物載體中的堿性水溶脹性且水不溶性聚合物為弱堿性的。因此用于本發(fā)明藥物載體中的堿性水溶脹性且水不溶性的聚合物的pKb為約2～約12，更有利地為約2～約10，適宜地為約3～約6。有時(shí)可更方便地測定用于制備聚合物的單體的pH值。盡管單體的pH值與由這些單體制得的聚合物的pH值不完全相同，但這兩個(gè)pH值應(yīng)基本上相近。因此，用于本發(fā)明藥物載體中的堿性水溶脹性且水不溶性的聚合物，可由pKb為約2～約12，更有利地為約2～約10，適宜地為約3～約6的單體制備。若聚合物由兩種或多種單體制得，則每一所用單體的pKb應(yīng)為約2～約12，更有利地為約2～約10，適宜地為約3～約6，當(dāng)然可以使用極少量的、pKb小于約2或大于約12的單體，只要這些單體不對(duì)所述水溶脹性且水不溶性聚合物的所需性能產(chǎn)生不利影響即可。

現(xiàn)己發(fā)現(xiàn)，使用pKb小于約2的、強(qiáng)堿性的水溶脹性且水不溶性聚合物，通常將導(dǎo)致本發(fā)明藥物載體中不具備所需的性能，如低吸收液體速率、低的釋藥性能，而且還可能有較大的刺激性等。通常還發(fā)現(xiàn)，使用pKb大于約12的、堿性太弱的水溶脹性且水不溶性聚合物，通常將導(dǎo)致本發(fā)明藥物載體中不具備所需的性能，如低液體吸收能力、低的釋藥性能。堿性的pKb值表示其離解的程度，換句話說，也就是堿性的強(qiáng)度，這里pKb值應(yīng)在特定條件下測定，例如在水溶脹性且水不溶性聚合物使用的特定溫度下測定。

適宜在25℃下測定pKb值。通常，堿越弱，其pKb值越高。許多堿在不同溫度下的pKb值是公知的，并可以在任何可得的許多參考文獻(xiàn)中獲得。

適宜的弱堿性水溶脹性且水不溶性聚合物包含可作弱堿用的官能團(tuán)。這些官能團(tuán)包括(但不限于)伯、仲和叔氨基，亞氨基，和酰氨基。適宜的官能團(tuán)為氨基。通常，這些官能團(tuán)連接于交聯(lián)的基體聚合物上。適宜的基體聚合物包括聚胺或聚亞胺，聚乙烯亞胺，聚乙烯聚胺，聚丙烯酰胺，聚丙烯胺,聚丙烯碳原子數(shù)為C1～C4烷基胺，聚碳原子數(shù)為C1～C4烷基丙烯胺，聚碳原子數(shù)為C1～C4烷基丙烯碳原子數(shù)為C1～C4烷基胺，聚羥基碳原子數(shù)為C1～C4烷基丙烯胺，聚羥基碳原子數(shù)為C1～C4烷基丙烯碳原子數(shù)為C1～C4烷基胺，和聚季銨鹽，及它們的共聚物。也可以使用天然的多糖聚合物，包括殼多糖和脫乙酰殼多糖及其他氨基多糖。也可以使用合成的多肽，如聚天冬酰胺，聚谷氨酰胺，聚賴氨酸，聚精氨酸，聚混合堿性氨基酸(如聚混合賴氨酸，其實(shí)例如聚谷氨酸-賴氨酸(1∶3)；聚混合精氨酸，其實(shí)例如聚天冬氨酸-精氨酸(1∶4)。此處術(shù)語“聚混合堿性氨基酸”是指鏈中含有包括堿性氨基酸在內(nèi)的多種氨基酸，且堿性氨基酸(如賴氨酸、精氨酸)的摩爾數(shù)大于酸性氨基酸(如天冬氨酸、谷氨酸)的摩爾數(shù)的而呈現(xiàn)堿性的聚多種氨基酸(聚多種氨基酸參見文獻(xiàn)：US5247068A)。

優(yōu)選適宜用于本發(fā)明的堿性水溶脹性且水不溶性的聚合物包含但不限于重均分子量通常大于約100000的聚胺或聚亞胺、聚乙烯亞胺、聚丙烯胺、聚乙烯聚胺、聚丙烯碳原子數(shù)為C1～C4烷基胺、聚碳原子數(shù)為C1～C4烷基丙烯胺、聚碳原子數(shù)為C1～C4烷基丙烯碳原子數(shù)為C1～C4烷基胺、聚羥基碳原子數(shù)為C1～C4烷基丙烯胺、聚羥基碳原子數(shù)為C1～C4烷基丙烯原子數(shù)為C1～C4烷基胺、殼多糖、脫乙酰殼多糖、其他氨基多糖、聚天冬酰胺，聚谷氨酰胺，聚賴氨酸，聚精氨酸，聚混合賴氨酸 和聚混合精氨酸，以及它們的混合物。

通常，堿性水溶脹性且水不溶性聚合物需為其游離堿形式。較佳地為部分游離堿被中和的形式，因其在藥物載體在釋藥初期可發(fā)揮較大的功能，可以克服其在釋藥初期功能較小。通常希望堿性水溶脹性且水不溶性聚合物的游離形式的堿性官能團(tuán)為約10～約95摩爾％，更有利地為約30～約95摩爾％，適宜地為約50～約90摩爾％，最適宜地為約65～約85摩爾％?；蛘哒f，當(dāng)用于本發(fā)明藥物載體中時(shí)，堿性水溶脹性且水不溶性聚合物較佳地被部分中和。通常希望堿性水溶脹性且水不溶性聚合物的堿性官能團(tuán)的中和度為約5～約90摩爾％，更有利地約5～約70摩爾％，適宜地約10～約50摩爾％，最適宜地約15～約35摩爾％。

為了更好地使藥物按理想或預(yù)設(shè)的溶出曲線溶出，在本發(fā)明藥物載體中，應(yīng)用二種或更多種不同中和度的酸性(或堿性)水溶脹性且水不溶性聚合物，這樣可使藥物載體在不同時(shí)間上崩解，藥物釋放呈現(xiàn)“階段式”或“脈沖式”，從而藥物釋放在不同時(shí)間段上釋藥，總體上呈現(xiàn)釋藥前后速率一致。如一實(shí)施例中，一部分的酸性(或堿性)水溶脹性且水不溶性聚合物的酸性(或堿性)官能團(tuán)的中和度為約5～約40摩爾％，另一個(gè)部分的酸性(或堿性)官能團(tuán)的中和度為約50～約90摩爾％；如另一實(shí)施例中，一部分的酸性(或堿性)水溶脹性且水不溶性聚合物的酸性(或堿性)官能團(tuán)的中和度為約5～約30摩爾％，一個(gè)部分為用量的酸性(或堿性)官能團(tuán)約40～約60摩爾％，另一個(gè)部分的酸性(或堿性)官能團(tuán)為約70～約90摩爾％。上述不同中和度酸性(或堿性)水溶脹性且水不溶性聚合物的在藥物載體中的用量比較佳地為約1∶1∶1……。上述不同中和度酸性(或堿性)水溶脹性且水不溶性聚合物可位于同一種釋藥顆粒物中，也可以分別位于不同的釋藥顆粒物中，此種不同的釋藥顆粒物裝入同一釋藥載體中如膠囊、袋劑中，或者同時(shí)壓入一片劑中。

可用于本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的堿性固體(室溫25℃下)賦形劑(材料)和/或被固化的室溫25℃下為液體且其沸點(diǎn)不低于35℃(較佳地不低于60℃，更佳地不低于100℃)的堿性賦形劑包括無機(jī)堿性固體(室溫25℃下)賦形劑(材料)及有機(jī)堿性固體或液體(室溫25℃下)賦形劑(材料)，特別是分子結(jié)構(gòu)中烷烴鏈最高碳原子數(shù)不高于C7(優(yōu)選C6，更優(yōu)選直鏈占優(yōu)的)的有機(jī)堿性固體固體或液體(室溫25℃下)賦形劑(材料)及由分子結(jié)構(gòu)中烷烴鏈最高碳原子數(shù)不高于C7(優(yōu)選C6，更優(yōu)選直鏈占優(yōu)的)的單體聚合而成的堿性固體固體或液體(室溫25℃下)聚合物，及其混合物，其實(shí)例如(但不限于):

a)、固體或液體(室溫25℃下)堿性聚合物賦形劑(材料)及其堿式鹽或堿性鹽，如固體(室溫25℃下)聚胺或聚亞胺(優(yōu)選分子結(jié)構(gòu)中烷烴鏈最高碳原子數(shù)不高于C7(優(yōu)選C6，更優(yōu)選直鏈占優(yōu)的)的聚胺或聚亞胺)(如己二胺、烏洛托品、吡多胺、二氨基二苯基甲烷(MDA)、多苯基甲烷多胺(DAM)，特別是CN200710114210.3(多胺的組成、合成及其治療用途)公布的各種固體(室溫25℃下)聚胺(多胺)，如通過1，3-丙烯和/或乙烯基團(tuán)連接的直鏈占優(yōu)的二～九胺和多(十及以上)胺；通過1，3-丙烯和/或乙烯基團(tuán)連接的支鏈占優(yōu)的二～九胺和多(十及以上)胺；通過1，3-丙烯和/或乙烯基團(tuán)連接的環(huán)多胺；通過一個(gè)或多個(gè)1，3-丙烯和/或乙烯基團(tuán)連接的直鏈，支鏈和環(huán)形多胺的組合；以直鏈或支鏈連接后衍生形成酪氨酸磷酸酶抑制劑分子的多胺，用直鏈或支鏈連接2，2-二氨基聯(lián)苯的多胺衍生物，其具體實(shí)例如

[2-(甲基乙基氨基)乙基](3-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)胺，

(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-對(duì)哌啶基乙基)氨基]丙基}胺，

(2-哌嗪基乙基)-{3-[(2-哌嗪基乙基)氨基]丙基}胺，

[2-(雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基氨基)乙基](3-{2-(雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基氨基)乙基]氨基}丙基)胺，

甲基(3-[甲基(2-吡啶基甲基)氨基]丙基}(2-吡啶基甲基)胺，

1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四(2-哌啶基乙基)，

N，N′-(2′-二甲基膦基乙基)丙鄰二胺，

3-(3-(2-氨基乙氧基)丙氧基)丙胺，

2，3，2-四胺，

2，3，2-四胺，

(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺，

(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺，

p-(膦酰基甲基)-DL-苯丙氨酸，

2，2’-二氨基(雙-N，N’-吡啶基甲基)-6，6’-二甲基聯(lián)苯，

2，2′-二氨基(雙-N，N′-奎寧基甲基)聯(lián)苯，

[(3，5-二甲基吡唑基)甲基][2-(2-{[(3，5-二甲基吡唑基)甲基]氨基}苯基)苯基]胺，

4-甲基-2-{(2-{2-[(2-吡啶基甲基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚，

3-硝基-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚，

4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚，

2，氨基-3-(-(4-膦?；谆交?-N-(2-{-2-[芐基氨基]苯基}苯基)propamide，

(2，2′-二氨基(雙-N，N′-奎寧基甲基)聯(lián)苯)，

(4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚)，

(2，2′-二氨基(雙-N，N′-吡啶基甲基)聯(lián)苯)，

金剛烷2，3，2四胺和金剛烷cyclam

精胺，亞精胺，2，3，2-哌啶，2，3，2-吡啶，2，2，2-四胺，2，3，2-四胺，2，3，2-二CH3，cyclam金剛烷，cyclam哌啶，

腐胺，尸胺，

聚胺或聚亞胺(優(yōu)選分子結(jié)構(gòu)中烷烴鏈最高碳原子數(shù)不高于C7(優(yōu)選C6，更優(yōu)選直鏈占優(yōu)的)的聚胺或聚亞胺)(如CN1688298A(多胺的組成、合成及其治療用途)公布的各種聚胺或多胺)的堿式鹽或堿性鹽，分子結(jié)構(gòu)中烷烴鏈最高碳原子數(shù)不高于C7(優(yōu)選C6，更優(yōu)選直鏈占優(yōu)的)的聚酰胺及其堿式鹽或堿性鹽，分子結(jié)構(gòu)中烷烴鏈最高碳原子數(shù)不高于C7(優(yōu)選C6，更優(yōu)選直鏈占優(yōu)的)的聚季銨鹽，殼多糖及其堿式鹽或堿性鹽，脫乙酰殼多糖及其堿式鹽或堿性鹽，聚天冬酰胺及其堿式鹽或堿性鹽，聚谷氨酰胺及其堿式鹽或堿性鹽，聚賴氨酸及其堿式鹽或堿性鹽，聚精氨酸及其堿式鹽或堿性鹽，聚天冬氨酸，堿性蛋白(如谷蛋白(溶于酸或堿)、組蛋白、精蛋白、堿性甜蛋白(如奇甜蛋白(thaumatin)(等電點(diǎn)PI＝11.7)、馬檳榔甜蛋白(mabinlin)(PI＝12)、應(yīng)樂果甜蛋白(monellin)(PI＝9.3)、麥若可林(miraculin)(PI＝8.3～9))；

b)、有機(jī)堿性固體或液體(室溫25℃下)賦形劑(材料)：包括但不限于

1)、(分子結(jié)構(gòu)中烷烴鏈最高碳原子數(shù)不高于C7的)有機(jī)堿性鹽，例如有機(jī)酸(如下文中的酸性固體(室溫25℃下)賦形劑(材料)中所列的有機(jī)一無及多元酸)的正鹽及其堿式鹽或堿性鹽，又如下述的有機(jī)酸的正鹽及其堿式鹽或堿性鹽：糖精鹽、甘草酸正鹽及其堿式鹽或堿性鹽、二氫查爾酮正鹽及其堿式鹽或堿性鹽、肌酸鹽，

2)、酮基或不含酮基或酯基或不含酯基單羥基或多羥基或不含羥基飽和或不飽和直鏈或支鏈碳(優(yōu)選直鏈占優(yōu)的)原子數(shù)為C2～C7(優(yōu)選C2～C6)烷烴或環(huán)烷烴胺及亞胺、分子結(jié)構(gòu)中烷烴鏈最高碳原子數(shù)不高于C7(優(yōu)選C6，更優(yōu)選直鏈占優(yōu)的)的芳族胺、酮基或不含酮基或酯基或不含酯基單羥基或多羥基或不含羥基飽和或不飽和直鏈或支鏈(優(yōu)選直鏈占優(yōu)的)碳原子數(shù)為C2～C7(優(yōu)選C2～C6)的烷烴或環(huán)烷烴酰胺，如一乙胺(沸點(diǎn)37.7℃)、二乙胺(沸點(diǎn)55.5℃)、三乙胺(沸點(diǎn)89.5℃)、正丙胺(沸點(diǎn)47.8℃)、二丙胺(沸點(diǎn)109.2℃)、三丙胺(沸點(diǎn)156.5℃)、二異丙胺(沸點(diǎn)84.1℃)、三異丙胺、正丁胺(沸點(diǎn)78℃)、二正丁胺(沸點(diǎn)159℃)、三正丁胺(沸點(diǎn)216～217℃)、異丁胺(沸點(diǎn)68℃)、二異丁胺(沸點(diǎn)139.5℃)、烏拉坦(氨基甲酸乙酯，熔點(diǎn)45～50℃)、對(duì)磺胺?；S胺、L-2-氨基琥珀酸酰胺(溶于酸及堿)、丙酰胺、琥珀酰胺，其中的醇胺為優(yōu)選用于本發(fā)明，如二乙醇單異丙醇胺(31.5～36℃)、二羥乙基叔丁醇胺、乙胺丁醇(乙二胺二丁醇)、異丁醇胺(熔點(diǎn)30～31℃)、二乙醇胺(mp28℃)、乙醇胺、三乙醇胺(沸點(diǎn)360℃)、二丙醇胺、三丙醇胺，三異丙醇胺,二異丙醇胺,二丁醇胺、三丁醇胺，二異丁醇胺、三異丁醇胺，二戊醇胺、三戊醇胺、二異戊醇胺、三異戊醇胺、二已醇胺、三已醇胺、氨丁三醇，其中的(單或二)胺基單糖及其胺基(一或二)甲或乙基化或者乙或甲酰化后的洐生物以及由上述胺基單糖洐生而成的寡聚胺基糖(即2～9聚胺基糖)及其堿式鹽或堿性鹽為更優(yōu)選用于本發(fā)明，如脫氧鏈霉胺、脫氧糖胺(如2-脫氧糖胺)、脫氧葡糖胺(如6-脫氧-D-葡糖胺)、巖藻糖胺(Fucosamine)及N-乙(或甲)酰-巖藻糖胺)、半乳糖胺(如D-半乳糖胺)、還原葡糖胺(Glucamine)、氨基葡萄糖或N-乙(或甲)酰氨基葡萄糖、N-甲(或乙)基-D-葡糖胺(葡甲(或乙)胺)、新霉胺(N-乙酰)(雙聚糖胺)、海藻糖胺(雙糖胺)、N-甲(或乙)基- -L-葡糖胺(或N-乙(或甲)酰-L-葡糖胺)、鏈霉二糖胺、殼二糖(β-1，4-二糖-葡萄糖胺)、殼寡糖(β-1，4-寡糖-葡萄糖胺)(2～9聚胺基糖)，其中最優(yōu)選用于本發(fā)明為氨基酸金屬或銨正鹽(如其鈉、鉀、鈣、鎂、鋁鹽)及銨鹽、堿性氨基酸；

c)、無機(jī)堿性固體(室溫25℃下)賦形劑(材料)，如金屬氧化物或過氧化物，例如氧化鋰、氧化鈉、氧化鉀、氧化鎂、氧化鈣、氧化鐵、氧化亞鐵、氧化銅、氧化亞銅、氧化鋅、氧化銀、氧化金、氧化鋁、過氧化鎂、過氧化鈣、過氧化鉀、過氧化鈉；氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鐵、氫氧化亞鐵、氫氧化銅、氫氧化鋅、氫氧化銀、氫氧化金、氫氧化鋁；無機(jī)堿性鹽，例如碳酸(正)鹽，堿性碳酸(正)鹽,碳酸氫鹽，甘氨酸碳酸鹽，L-賴氨酸的碳酸鹽，精氨酸的碳酸鹽，氨基酸的碳酸鹽，含糖基的碳酸鹽，過碳酸鹽，亞硫酸(正)鹽，硫代硫酸(正)鹽，磷酸(正)鹽，磷酸氫鹽，焦磷酸(正)鹽及其堿式鹽或堿性鹽，硅酸(正)鹽，偏硅酸(正)鹽，硼酸(正)鹽，四硼酸(正)鹽，偏硼酸(正)鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、銨鹽，其中，碳酸鹽或碳酸氫鹽及有機(jī)堿為優(yōu)選；

d)、分子結(jié)構(gòu)中烷烴鏈最高碳原子數(shù)不高于C7(優(yōu)選C6，更優(yōu)選直鏈占優(yōu)的)的溶于酸及堿的固體(室溫25℃下)(兩性)物質(zhì)或賦形劑(材料)：酒石酸氫鉀、肌苷、次黃嘌呤、肌酸、門冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸等氨基酸；

e)、以及上述堿的混合物。

固化室溫25℃下為液體的堿性賦形劑的輔料包括但不限于固體(室溫25℃下)的水溶性的中性(或近中性)或非離子型聚合物(如聚乙二醇1000－20000、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥乙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素)、固體(室溫25℃下)的胃溶聚合物(包括包括但不限于(a)具有單或二取代氨基的纖維素衍生物，(b)具有單或二取代氨基的聚乙烯衍生物，(c)具有單取代的氨基的丙烯酸聚合物，(d)其他類聚氨基葡糖(Chitosan)及它們的混合物。(a)的特別例子包括但不限于，芐基氨基甲基纖維素，二乙基氨基甲基纖維素，哌啶基乙基羥乙基纖維素，醋酸纖維素二乙基氨基醋酸酯及它們的混合物；(b)的特別例子包括但不限于乙烯基二乙基胺－醋酸乙烯酯共聚物，乙烯芐基胺－醋酸乙烯酯共聚物，聚乙縮醛醋酸二乙基氨基乙烯酯，乙烯哌啶基－乙酰乙縮醛乙烯共聚物，聚二乙基氨基甲基苯乙烯及它們的混合物；(c)的特別例子包括但不限于Eudragit E(Rohm-Pharma的商品名，即甲基丙烯酸甲酯－甲基丙烯酸丁酯－甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物)，聚甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯及它們的混合物；(d)其他類特別例子包括但不限于聚氨基葡糖(Chitosan)。其中，較優(yōu)選的胃溶性聚合物為聚乙縮醛二乙基氨基醋酸乙烯酯或Eudragit E)、尿素、固體(室溫25℃下)(優(yōu)選熔點(diǎn)不低于40℃，優(yōu)選熔點(diǎn)不低于60℃的)水溶性中性或非離子型表面活性劑(如本發(fā)明所列的例子)、固體(室溫25℃下)(優(yōu)選熔點(diǎn)不低于40℃，優(yōu)選熔點(diǎn)不低于60℃的)有機(jī)堿(如本發(fā)明所列的例子)及糖類(如本發(fā)明所列的例子)，及其混合物。

上述堿性固體(室溫25℃下)賦形劑(材料)通?？梢詾閺?qiáng)堿性的，也可以為弱堿性的。然而現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，該堿性賦形劑(材料)的堿性強(qiáng)度將影響吸收顆粒物的液體吸收速率。通常，與含相對(duì)較弱的堿性賦形劑(材料)的吸收顆粒物相比，含相對(duì)較強(qiáng)的堿性賦形劑(材料)的吸收顆粒物將具有相對(duì)較快的液體吸收速率。

可用于本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的酸性固體(室溫25℃下)賦形劑(材料)和/或被固化的室溫25℃下為液體且其沸點(diǎn)不低于35℃(較佳地不低于60℃，更佳地不低于100℃)的酸性賦形劑包括無機(jī)酸性固體(室溫25℃下)賦形劑(材料)及有機(jī)酸性固體(室溫25℃下)賦形劑(材料)，特別是分子結(jié)構(gòu)中烷烴鏈最高碳原子數(shù)不高于C7(優(yōu)選C6，更優(yōu)選直鏈占優(yōu)的)的有機(jī)酸性固體(室溫25℃下)賦形劑(材料)及由分子結(jié)構(gòu)中烷烴鏈最高碳原子數(shù)不高于C7(優(yōu)選C6，更優(yōu)選直鏈占優(yōu)的)的單體聚合而成的酸性固體(室溫25℃下)聚合物，及其混合物，其實(shí)例如(但不限于)：

a)、酸性聚合物賦形劑(材料)及其酸式鹽或酸性鹽，如(固體或液體(室溫25℃下)的聚丙烯酸，聚丙烯酸的酸式鹽或酸性鹽，聚馬來酸及其酸式鹽或酸性鹽，羧甲基纖維素及其酸式鹽或酸性鹽，藻酸及其酸式鹽或酸性鹽，腐植酸及其酸式鹽或酸性鹽，聚天冬氨酸及其酸式鹽或酸性鹽和聚谷氨酸及其酸式鹽或酸性鹽；

b)、有機(jī)酸性固體或液體(室溫25℃下)賦形劑(材料)，如固體(室溫25℃下)脂族和芳族酸及其多元酸的酸式鹽或酸性鹽，其可用于本發(fā)明的實(shí)例如：

1)、酮基或不含酮基或酯基或不含酯基單羥基或多羥基或不含羥基飽和或不飽和直鏈或支鏈碳(優(yōu) 選直鏈占優(yōu)的)原子數(shù)為C2～C7(優(yōu)選C2～C6)的烷烴或環(huán)烷烴多元羧酸：

如順或反甲基丁烯二酸、二羥順或反丁烯二酸、馬來酸(順丁烯二酸)、反丁烯二酸(反式丁烯二酸,富馬酸,延胡索酸)、半乳糖二酸、葡糖二酸、衣康酸(烯二酸類)、蘋果酸、己二烯二酸(粘康酸)、草酸、丙二酸、丁二酸(琥珀酸)、戊二酸、己二酸、中草酸(丙酮二酸)、草乙酸(草酰乙酸,丁酮二酸)、酮戊二酸、己酮二酸、二乙基丙二酸、檸檬酸、酒石酸、烏頭酸、檸蘋酸(2-Hydroxy-2-methylbutanedioic acid)、二羥基酒石酸，

2)、酮基或不含酮基或酯基或不含酯基單羥基或多羥基或不含羥基飽和或不飽和直鏈或支鏈碳(優(yōu)選直鏈占優(yōu)的)原子數(shù)為C2～C7(優(yōu)選C2～C6)的烷烴或環(huán)烷烴一元羧酸：

如乙酸(沸點(diǎn)117.9℃)、丙酸(沸點(diǎn)141℃)、異丙酸、丁酸(沸點(diǎn)164℃)、異丁酸(沸點(diǎn)152－155℃)、正戊酸(沸點(diǎn)186℃)、異戊酸(沸點(diǎn)176℃)、丙戊酸(沸點(diǎn)220℃)、已酸(沸點(diǎn)205℃)、異已酸(沸點(diǎn)200℃)、正庚酸(沸點(diǎn)223℃)、異庚酸(沸點(diǎn)166℃)、乳酸(沸點(diǎn)122℃)、丙烯酸(沸點(diǎn)141℃)、丁烯酸(沸點(diǎn)184℃)、異丁烯酸(沸點(diǎn)161℃)、特戊酸(三甲基乙酸)、2,2-二羥甲基丙酸、葡萄糖酸、D或L-古洛糖酸、乙醇酸、D-乳酸(D-Lactic Acid，mp 52.8℃)、L-乳酸(L-Lactic Acid，mp 53℃)、羥丁酸(如α-、β-、γ-型)、羥戊酸(如α-、β-、γ-型)、羥己酸(如α-、β-、γ-型)、二羥戊酸、二羥己酸、三羥己酸，

3)、苯化合物分子結(jié)構(gòu)環(huán)上的氫被一或多羧基碳原子數(shù)為C1～C7(更優(yōu)選C1～C6)直鏈或支鏈(優(yōu)選直鏈占優(yōu)的)烷烴或環(huán)烷烴基、一或多羧基一或多羥基碳原子數(shù)為C2～C7(優(yōu)選C2～C6)直鏈或支鏈烷(優(yōu)選直鏈占優(yōu)的)烴或環(huán)烷烴基取代的且分子結(jié)構(gòu)中烷烴鏈最高碳原子數(shù)不高于C7(優(yōu)選C6)的羧酸：

如茴香酸(甲氧基苯甲酸)、鄰苯代乳酸、二苯乙醇酸、苯甲酸、咖啡酸、o/或p/或m-甲基水楊酸、水楊酸，乙酰水楊酸、阿魏酸、高草香酸(4-Hydroxy-3-methoxybenzeneacetic acid)、4-羥基間苯二甲酸、苯基丙酸、對(duì)羥苯甲酸、間苯二甲酸、扁桃酸(苯乙醇酸)、苯六甲酸、4,6-二羥-2-甲基苯甲酸(苔蘚酸)、苯乙酸、原兒茶酸(3,4-二羥基苯甲酸)、異丙苯甲酸(不溶)、沒食子酸、2,5-二羥基苯甲酸、2,5-二羥苯乙酸，

4)、呋喃化合物、吡喃化合物及吡喃酮化合物分子結(jié)構(gòu)環(huán)上的氫被一或多羧基碳原子數(shù)為C1～C7(更優(yōu)選C1～C6)直鏈或支鏈(優(yōu)選直鏈占優(yōu)的)烷烴或環(huán)烷烴基、一或多羧基一或多羥基碳原子數(shù)為C2～C7(更優(yōu)選C1～C6)直鏈或支鏈(優(yōu)選直鏈占優(yōu)的)烷烴或環(huán)烷烴基取代的且分子結(jié)構(gòu)中烷烴鏈最高碳原子數(shù)不高于C7(優(yōu)選C6)的羧酸：

如二氫查爾酮、2-呋喃丙烯酸、呋喃甲酸、D-半乳糖醛酸、葡糖醛酸、a-吡喃酮-5-羧酸，

5)、抗壞血酸、去氫抗壞血酸、(6-)脫氧-L-抗壞血酸、葡萄糖型抗壞血酸、異抗壞血酸，

6)、其他分子結(jié)構(gòu)中烷烴鏈最高碳原子數(shù)不高于C7(優(yōu)選C6，更優(yōu)選直鏈占優(yōu)的)的有機(jī)酸：

如當(dāng)歸酸((Z)-2-甲基-2-丁烯酸)、樟腦酸(二酸)、丁基丙二酸、羧基谷氨酸(羧基谷氨酸，多羧酸)、桂皮酸、香豆酸(o/或p/或m-羥基苯丙烯酸)、香豆基酸(氧茚甲酸苯駢呋喃羧酸)、單乙基酒石酸、葡萄庚糖酸、羥乙酸、甘草酸、乙醛酸水合物、羥谷氨酸、1-羥基-2-萘甲酸、3-羥基-2-萘甲酸、亞氨基二琥珀酸、吲哚乙酸、異煙酸、2-酮-L-古洛糖酸、曲酸、乳糖酸、三甲基醋酸(三甲基乙酸,特戊酸,戊醛酸,新戊酸)、預(yù)苯酸(1-羧-4-羧-2,5-環(huán)己二烯-1-丙酮酸)、還原酸(1,2-二羥-3-酮環(huán)戊烯)、奎尼酸、反-2-丁烯酸(巴豆酸)、山梨酸、依地酸、三胺五乙酸、庚二酸、棒酸、核糖核苷酸、脫氧核苷酸、肌苷酸、α-甲基呋喃肌苷酸、腺嘌呤核苷酸(腺苷酸，AMP)、鳥嘌呤核苷酸(鳥苷酸，GMP)、胞嘧啶核苷酸(胞苷酸，CMP)、尿嘧啶核苷酸(尿苷酸,UMP)、胸腺嘧啶核苷酸(胸苷酸，TMP)、次黃嘌呤核苷酸(肌苷酸，IMP)、黃嘌呤核苷酸、酪氨酸、色氨酸、胱氨酸、磷酸化氨基酸(如磷酸酪氨酸、磷酸絲氨酸和磷酸蘇氨酸)和酸性氨基酸(如谷氨酸、天冬氨酸)，以及上述多元有機(jī)酸的酸式鹽或酸性鹽；

c)、無機(jī)酸性固體(室溫25℃下)賦形劑(材料)，如金屬氧化物，例如氧化鋅、氧化鋁及無機(jī)酸性鹽，如強(qiáng)酸(例如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等)的銨鹽、銅鹽、鋅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽等(實(shí)例如氯化鐵或亞鐵或鋁、硝酸鐵或亞鐵或鋁、硫酸鐵或亞鐵或鋅或鋁或鋁鉀或鋁鈉、氯化銨、硝酸銨、硫酸銨、磷酸銨等強(qiáng)酸銨鹽)，硫酸氫鹽，亞硫酸氫鹽，磷酸二氫鹽，焦硫酸鹽，焦亞硫酸，如鈉鹽、鉀鹽、銨鹽，以及固體(室溫25℃下)無機(jī)酸，例如磷酸；

d)、分子結(jié)構(gòu)中烷烴鏈最高碳原子數(shù)不高于C7(優(yōu)選C6，更優(yōu)選直鏈占優(yōu)的)的溶于酸及堿的固體(室溫25℃下)(兩性)物質(zhì)或賦形劑(材料)，如肌酸、肌苷、門冬酰胺、谷氨酰胺、次黃嘌呤、氨基酸；

e)、及上述酸的混合物。

固化室溫25℃下為液體的酸性賦形劑的輔料包括但不限于固體(室溫25℃下)的水溶性的中性(或近中性)或非離子型聚合物(如聚乙二醇1000－20000、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥乙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素)、固體(室溫25℃下)的腸溶聚合物(包括但不限于(1)羧烷基纖維素，(2)具有二元酸的單酯鍵的纖維素衍生物，(3)具有二元酸單酯鍵的聚乙烯基衍生物，(4)馬來酸－乙烯其聚物，(5)丙烯酸類聚合物，(6)其他類及它們的混合物。(1)的特別例子包括但不限于羧甲基纖維素，羧甲基乙基纖維素(CMEC)及它們的混合物，(2)的特別例子包括但不限于鄰苯二甲酸酯酸纖維素，琥珀酸醋酸纖維素酯，鄰苯二甲酸甲基纖維素酯，鄰苯二甲酸羥甲基乙基纖維素酯，鄰苯二酸羥丙基甲基纖維素酯，琥珀酸羥丙基甲基纖維素酯及類似物及它們的混合物；(3)的特別例子包括但不限于乙烯基聚合物的二元酸單酯，例如鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯，鄰苯二甲酸聚乙烯丁酯，乙?；铱s醛鄰苯二甲酸聚乙烯酯及類似物及它們的混合物；(4)的特別例子包括但不限于醋酸乙烯酯－馬來酸酐共聚物，丁基乙烯醚－馬來酸酐共聚物，苯乙烯－馬來酸單酯共聚物及它們的混合物；(5)的特別例子包括但不限于丙烯酸甲酯－甲基丙烯酸共聚物，苯乙烯－丙烯酸共聚物，丙烯酸甲酯－甲基丙烯酸－丙烯酸辛酯共聚物，Eudragit L和S，Eudragit FS(結(jié)腸定位用)及它們的混合物；(6)其他類特別例子包括但不限于蟲膠。其中較優(yōu)選的腸溶性聚合物為羧甲基纖維素，羧甲基乙基纖維素，鄰苯二酸羥丙基甲基纖維素酯，琥珀酸羥丙基甲基醋酸纖維素酯，Eudragit L、Eudragit S、Eudragit FS或蟲膠)、固體(室溫25℃下)(優(yōu)選熔點(diǎn)不低于40℃，優(yōu)選熔點(diǎn)不低于60℃的)水溶性中性或非離子型表面活性劑(如本發(fā)明所列的例子)、固體(室溫25℃下)(優(yōu)選熔點(diǎn)不低于40℃，優(yōu)選熔點(diǎn)不低于60℃的)有機(jī)酸(如本發(fā)明所列的例子)及糖類(如本發(fā)明所列的例子)，及其混合物。

上述酸性賦形劑(材料)通常可以為強(qiáng)酸性的，也可以為弱酸性的。然而現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，該賦形劑(材料)的酸性強(qiáng)度將影響吸收顆粒物的液體吸收速率。通常，與含相對(duì)較弱的酸性賦形劑(材料)的吸收顆粒物相比，含相對(duì)較強(qiáng)的酸性賦形劑(材料)的吸收顆粒物將具有相對(duì)較快的液體吸收速率。

可用于本發(fā)明的堿(或酸)性賦形劑(材料)還包括上述的堿(或酸)性水溶脹性且水不溶性聚合物，且為優(yōu)選。

固化上述室溫25℃下為液體的酸性或堿性賦形劑的方法包括但不限于熔融法、溶劑法及溶劑熔融法、(噴霧)包衣法、環(huán)糊精包合法等(詳見相關(guān)專著，如《藥物新劑型與新技術(shù)》，陸彬，人民衛(wèi)生出版社，1998年4月第1版，第1、2、5、6章)。下面僅作簡單的說明。

熔融法：加熱上述固化室溫25℃下為液體的酸性或堿性賦形劑的輔料，使其熔化，加入述要被固化室溫25℃下為液體的酸性或堿性賦形劑或或再加入上述堿(或酸)性水溶脹性且水不溶性聚合物，混勻，冷卻至室溫，粉碎，按需要過篩。在此法中，上述固化輔料的熔點(diǎn)應(yīng)低于上述被固化賦形劑的沸點(diǎn)，較佳地低于5℃，更佳地低于10℃，取佳地低于20℃。

溶劑法或(噴霧)包衣法：把上述固化室溫25℃下為液體的酸性或堿性賦形劑的輔料溶(或分散)于適量無水有機(jī)溶劑，加入上述要被固化室溫25℃下為液體的酸性或堿性賦形劑或再加入上述堿(或酸)性水溶脹性且水不溶性聚合物，混勻，揮去該有機(jī)溶劑，粉碎，按需要過篩，或進(jìn)行噴霧干燥包衣。在此法中，上述有機(jī)溶劑的沸點(diǎn)應(yīng)低于上述被固化賦形劑的沸點(diǎn)，較佳地低于10℃，更佳地低于20℃，取佳地低于30℃。

溶劑熔融法：把上述要被固化室溫25℃下為液體的酸性或堿性賦形劑溶于適當(dāng)無水有機(jī)溶劑，之后把其加入已熔化的上述固化室溫25℃下為液體的酸性或堿性賦形劑的輔料，或在上述熔融物中再加入上述堿(或酸)性水溶脹性且水不溶性聚合物，揮去該有機(jī)溶劑，粉碎，按需要過篩。在此法中，要求上述有機(jī)溶劑的沸點(diǎn)應(yīng)低于上述被固化賦形劑的沸點(diǎn)，較佳地低于10℃，更佳地低于20℃，取佳地低于30℃；上述固化輔料的熔點(diǎn)應(yīng)低于上述被固化賦形劑的沸點(diǎn)，較佳地低于5℃，更佳地低于10℃，取佳地低于20℃。

上述固化室溫25℃下為液體的酸性或堿性賦形劑的輔料的用量為10～500％wt./wt.，較佳地30～300％wt./wt.，以上述被固化室溫25℃下為液體的酸性或堿性賦形劑的用量(單獨(dú)固化上述酸性或堿性賦形劑)或以上述被固化室溫25℃下為液體的酸性或堿性賦形劑及上述堿(或酸)性水溶脹性且水不溶性聚合物的合計(jì)用量(一同固化上述酸性或堿性賦形劑及上述酸(或堿)性水溶脹性且水不溶性聚合物)為基礎(chǔ)或基準(zhǔn)。

通常在本發(fā)明藥物載體中使用的上述酸(或堿)性水溶脹性且水不溶性聚合物與上述堿(或酸)性賦形劑(材料)以顆粒形式存在較佳。如一實(shí)施例中，上述酸(或堿)性水溶脹性且水不溶性聚合物與上述堿(或酸)性賦形劑(材料)可以經(jīng)制粒(如研磨或粉碎并混勻或加入粘合劑制粒)后(二者共存于同一顆粒，簡稱“預(yù)制顆粒物”)分散于上述的脂肪族添加劑基質(zhì)中。如另一實(shí)施例中，上述酸(或堿)性水溶脹性且水不溶性聚合物與上述堿(或酸)性賦形劑(材料)也可以直接分散或各自制粒后(二者分別存于各自顆粒中，此先混勻再分散的顆粒簡稱“預(yù)混顆粒物”)再分散于上述的脂肪族添加劑基質(zhì)中。在實(shí)際應(yīng)用中，上述酸(或堿)性水溶脹性且水不溶性聚合物與上述堿(或酸)性賦形劑(材料)也可以同時(shí)以上述的兩種分散形式分散于上述的脂肪族添加劑基質(zhì)中。當(dāng)要求釋藥較快時(shí)如數(shù)小時(shí)至十幾小時(shí)主要或全部以第一種分散方式(二者共存于同一顆粒并分散于上述的脂肪族添加劑基質(zhì)中)分散，當(dāng)要求釋藥較慢時(shí)如數(shù)二十幾小時(shí)或更長時(shí)主要或全部以第二種分散方式(二者分別存于各自顆粒并各自分散于上述的脂肪族添加劑基質(zhì)中)分散。

換言之，上述的水溶脹性且水不溶性的酸性(或堿性)聚合物與上述的堿性(或酸性)賦形劑(材料)以顆粒物分散于該藥物載體中較佳，該顆粒物的單個(gè)顆粒含有上述酸性(或堿性)聚合物和/或上述堿性(或酸性)賦形劑(材料)，該顆粒物具有相對(duì)緩慢膨脹的能力，它們在本發(fā)明中作崩解劑，調(diào)節(jié)藥物釋放速率。上述顆粒物膨脹的能力通過自由膨脹容量來表達(dá)。下面與實(shí)施例相結(jié)合給出了自由膨脹容量的測定方法。按下述測定法給出的自由膨脹容量，這里指的是10小時(shí)內(nèi)，在可忽略的約0.01磅/平方英寸(psi)的載荷下，每克上述顆粒物可吸收的以克計(jì)的含0.9重量％氯化鈉的水溶液的量。通常，希望上述顆粒物在載荷為約0.01psi下，其初始自由膨脹容量，通常至少為約3克/克，較佳地約5克/克，更佳地約7克/克，優(yōu)選為約5～約100克/克，更優(yōu)選為約5～約100克/克，適宜地為約7～約70克/克，更適宜地為約10～約70克/克。這里所用的術(shù)語“初始自由膨脹容量”是指在上述顆粒物制備后的約1天內(nèi)測定的顆粒物所具有的自由膨脹容量，所述顆粒物是在環(huán)境條件下儲(chǔ)存，如約24℃下，相對(duì)濕度為約30～60％。此自由膨脹容量不應(yīng)較低，因較低時(shí)通常崩解性能較差，此自由膨脹容量不適過高，因過高的自由膨脹容量可能引發(fā)局部“干燥”，繼而產(chǎn)生刺激性、讓患者感到局部的不適(如刺痛感)。

上述顆粒物膨脹的速度或速率通過其達(dá)到60％自由膨脹容量所用時(shí)間來表達(dá)。下面與實(shí)施例相結(jié)合給出了達(dá)到60％自由膨脹容量所用時(shí)間的測定方法，這里是指上述顆粒物吸收達(dá)到其總吸收容量60％所用的時(shí)間，顆粒物的總吸收容量表達(dá)為顆粒物的自由膨脹容量。通常希望上述顆粒物達(dá)到60％自由膨脹容量的時(shí)間至少為約5分鐘，較佳地至少為約10分鐘，有利地為約10～約300分鐘，更有利地為約20～約200分鐘，適宜地為約20～約120分鐘，更適宜地為約20～約60分鐘。達(dá)到60％自由膨脹容量的時(shí)間通常不應(yīng)太短，因吸液太快可能引發(fā)局部“干燥”，進(jìn)而產(chǎn)生刺激性、讓患者感到局部的不適(如刺痛感)；但也不適過長，不然，藥物釋放太慢，除非有特序需要，如延時(shí)釋藥(如延時(shí)2～8小時(shí))或者長周期釋藥(如2天或7天或更長時(shí)間內(nèi)釋藥)。

由于上述顆粒物作為吸收崩解劑被摻入在藥物載體的基質(zhì)中，被束縛其中，因而，其膨脹時(shí)，不是常規(guī)的自由膨脹，而是在受到基質(zhì)四壁的反作用力(壓力)下的膨脹，即承壓下膨脹。原發(fā)明技術(shù)中使用的吸收崩解劑通常耐壓性較差，在壓力作用下易發(fā)生“凝膠阻塞”，膨脹崩解性能受到較大的限制，藥物載體釋藥可能不完全。本發(fā)明使用的作為吸收崩解劑的上述顆粒物的具有較好的耐壓作用，在承壓狀態(tài)下不易發(fā)生“凝膠阻塞”，具有較好的膨脹崩解性能。上述顆粒物具有在外壓或承壓下吸收液體并膨脹的能力，這里稱其為承壓下膨脹容量。下面與實(shí)施例相結(jié)合給出了承壓下膨脹容量的測定方法。按下述測定給出的承壓下膨脹容量，這里指的是10小時(shí)內(nèi)，在約0.3磅/平方英寸(psi)的載荷下，每克上述顆粒物可吸收的以克計(jì)的含0.9重量％氯化鈉的水溶液的量。通常，希望上述顆粒物在載荷為約0.3psi下，其初始承壓下膨脹容量至少為約2克/克，較佳地約3克/克，更佳地約5克/克，最佳地約7克/克，優(yōu)選為約3～約70克/克，更優(yōu)選約5～約70克/克，適宜地為約5～約40克/克，更適宜地為約7～約40克/克，最適宜地為約5～約20克/克。這里所用的術(shù)語“初始承壓下膨脹容量”是指在上述顆粒物制備后的約1天內(nèi)測定的顆粒物所具有的承壓下膨脹容量，所述顆粒物是在環(huán)境條件下儲(chǔ)存，如約24℃下，相對(duì)濕度為約30～60％。此承壓下膨脹容量不應(yīng)較低，因較低時(shí)通常崩解性能較差，此承壓下膨脹容量也不適過高，過高的承壓下膨脹容量可能引發(fā)局部“干燥”，繼而產(chǎn)生刺激性、讓患者感到局部的不適(如刺痛感)。

上述顆粒物在外壓或承壓下相對(duì)緩慢吸收液體并膨脹的速度或速率用達(dá)到60％承壓下膨脹容量的時(shí)間來表達(dá)。下面與實(shí)施例相結(jié)合給出了達(dá)到60％承壓下膨脹容量時(shí)所用時(shí)間的測定方法。如下測定給出的達(dá)到60％承壓下膨脹容量的時(shí)間，這里是指以分鐘計(jì)、上述顆粒物吸收達(dá)到該顆粒物的60％的承壓下總吸收膨脹容量所用的時(shí)間，顆粒物的承壓下總吸收膨脹容量表達(dá)為顆粒物的承壓下膨脹容量。通常希望上述顆粒物達(dá)到60％承壓下膨脹容量時(shí)的時(shí)間至少為約5分鐘，較佳地至少為約10分鐘，有利地為約10～300分鐘，更有利地為約20～200分鐘，適宜地為約20～120分鐘，更適宜地為約20～60分鐘。達(dá)到60％承壓下膨脹容量的時(shí)間通常不應(yīng)太短，因吸液太快可能引發(fā)局部“干燥”，進(jìn)而產(chǎn)生刺激性、讓患者感到局部的不適(如刺痛感)；但也不適過長，不然，藥物釋放太慢，除非有特序需要，如延時(shí)釋藥(如延時(shí)2～8小時(shí))或者長周期釋藥(如2天或7天或更長時(shí)間內(nèi)釋藥)。

為了更好地使藥物按理想或預(yù)設(shè)的溶出曲線溶出，在本發(fā)明藥物載體中，應(yīng)用二種或更多種不同膨脹的速度或速率的上述顆粒物，這樣可使藥物載體在不同時(shí)間上崩解，藥物釋放呈現(xiàn)“階段式”或“脈沖式”，從而藥物釋放在不同時(shí)間段上釋藥，總體上呈現(xiàn)釋藥前后速率一致。如一實(shí)施例中，一部分的上述顆粒物的達(dá)到60％承壓下膨脹容量的時(shí)間為約5～約60分鐘(較佳地約10～約60分鐘)，另一個(gè)部分的上述顆粒物的達(dá)到60％承壓下膨脹容量的時(shí)間為約90～約300分鐘；如另一實(shí)施例中，一部分的上述顆粒物的達(dá)到60％承壓下膨脹容量的時(shí)間為約5～約60分鐘(較佳地約10～約60分鐘)，一個(gè)部分的上述顆粒物的達(dá)到60％承壓下膨脹容量的時(shí)間為約90～約300分鐘，另一個(gè)部分的上述顆粒物的達(dá)到60％承壓下膨脹容量的時(shí)間為約180～約600分鐘。上述不同膨脹的速度或速率的顆粒物的在藥物載體中的用量比較佳地為約1∶1∶1……。上述不同膨脹的速度或速率的顆粒物可分散于同一種釋藥顆粒物中，也可以分別分散于不同的釋藥顆粒物中，此種不同的釋藥顆粒物裝入同一釋藥載體中如膠囊、袋劑中，或者同時(shí)壓入一片劑中。

當(dāng)上述的水溶脹性且水不溶性的酸性(或堿性)聚合物與上述的堿性(或酸性)賦形劑(材料)以顆粒物分散于該藥物載體中時(shí)，該顆粒物的單個(gè)顆粒含有上述酸性(或堿性)聚合物和/或上述堿性(或酸性)賦形劑(材料)，通常希望該顆粒的最大截面尺寸小于約600微米(約28目，Tyler standard)，較佳地小于約75微米(約200目，Tylerstandard)，更佳地小于約25微米(約500目，Tyler standard)。

通常，分別取基本上為其游離酸(或游離堿)形式的酸性或堿性水溶脹性且水不溶性聚合物，分別與堿性(或酸性)賦形劑(材料)加入本發(fā)明的藥物載體中，它們各自的酸性和堿性官能團(tuán)的摩爾比應(yīng)足以提供給本發(fā)明藥物載體中以所需的性能。優(yōu)選酸性(或堿性)水溶脹性且水不溶性聚合物分別與堿性(或酸性)賦形劑(材料)的酸性和堿性官能團(tuán)的摩爾比為約20∶1～約1∶20，適宜地為約,10∶1～約1∶10，適宜地為約4∶1～約1∶4，更適宜地為約2∶1～約1∶2，最適宜地為約1∶1。

以藥物載體的總重量為基礎(chǔ)，上述酸(或堿)性水溶脹性且水不溶性聚合物與上述堿(或酸)性賦形劑(材料)的合計(jì)含量(含量和)通常分別為0.2～30％wt./wt.，較佳地0.5～20％wt./wt.，更佳地1～15％wt./wt.。上述堿(或酸)性賦形劑(材料)為固體(室溫25℃)時(shí)，上述酸(或堿)性水溶脹性且水不溶性聚合物與上述堿(或酸)性賦形劑(材料)的合計(jì)含量(含量和)在其所在的顆粒(上述預(yù)制顆粒物)中的比例為50～100％，較佳地為75～100％，較佳地為90～100％；上述堿(或酸)性賦形劑(材料)為液體(室溫25℃)時(shí)，上述酸(或堿)性水溶脹性且水不溶性聚合物與上述堿(或酸)性賦形劑(材料)的合計(jì)含量(含量和)在其所在的顆粒(上述預(yù)制顆粒物)中的比例為10～70％，較佳地為10～60％，更佳地為20～50％。上述酸(或堿)性水溶脹性且水不溶性聚合物在其所在的顆粒(上述預(yù)混顆粒物)中的比例為50～100％，較佳地為75～100％，較佳地為90～100％。

上述預(yù)制顆粒物或預(yù)混顆粒物的制備方法包括但不限于：

1)、水溶性的中性(或近中性)或非離子型聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥乙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素)的無水有機(jī)溶液粘結(jié)法：取上述水溶性的中性或非離子型聚合物溶(或分散)于無水有機(jī)溶劑中得粘合用液，取適量上述粘合用液加入上述的酸性或堿性賦形劑和/或上述堿(或酸)性水溶脹性且水不溶性聚合物中混勻制得軟材，再制粒，過篩得所需要的顆粒。作為粘合劑的上述水溶性的中性或非離子型聚合物的用量為1～30％wt./wt.，較佳地2～15％wt./wt.，以上述堿(或酸)性水溶脹性且水不溶性聚合物的用量(堿(或酸)聚合物分別單獨(dú)制粒時(shí))或以上述的酸性(或堿性)賦形劑及上述堿(或酸)性水溶脹性且水不溶性聚合物的合計(jì)用量(上述酸性或堿性賦形劑及上述酸(或堿)性水溶脹性且水不溶性聚合物一同制粒時(shí))為基礎(chǔ)或基準(zhǔn)。

2)、使用干粘合劑的干粘合制粒：取干粘合劑與上述的酸性或堿性賦形劑和/或上述堿(或酸)性水溶脹性且水不溶性聚合物混勻，再壓制成塊狀物，粉碎，過篩得所需要的顆粒。本發(fā)明所用的“干粘合劑”，其作用是使較小粒子粘合在一起，保證制粒后較大的粒子能保持一定的形態(tài)，能并確保達(dá)到一定的脆性以利于崩解，同時(shí)還能確保崩解劑及溶脹劑的作用更有效的發(fā)揮，避免溶劑對(duì)崩解劑(溶脹劑)的崩解(膨脹)作用的不利影響。有用的干粘合劑包括，但不限于：淀粉，例如土豆、小麥和玉米淀粉；聚乙二醇，尤其是分子量為4000～6000的聚乙二醇；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；交聯(lián)羧甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素；預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉；微晶纖維素、結(jié)晶纖維素、纖維素粉末、硅化的微晶纖維素；磷酸二鈣、磷酸三鈣、三硅酸鎂、滑石粉、高分散性二氧化硅(如Aerosil)、輕質(zhì)無水硅酸；甘露糖醇、乳糖、麥芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖(無水或者作為水合物，例如一水合物)、右旋葡萄糖、麥芽糖、蔗糖、葡萄糖、果糖或麥芽糖糊精；及共混合物。特別優(yōu)選地，干粘合劑是微晶纖維素(MCC)。干粘合劑在顆粒中的用量為10～50％(重量/重量)，優(yōu)選為15～40％(重量/重量)，這是以上述堿(或酸)性水溶脹性且水不溶性聚合物的用量(分別單獨(dú)制粒時(shí))或以上述的酸性(或堿性)賦形劑及上述堿(或酸)性水溶脹性且水不溶性聚合物的合計(jì)用量(上述酸性或堿性賦形劑及上述酸(或堿)性水溶脹性且水不溶性聚合物一同制粒時(shí))為基礎(chǔ)或基準(zhǔn)。

3)、直接壓制成粒法：取上述的酸性或堿性賦形劑和/或上述堿(或酸)性水溶脹性且水不溶性聚合物混勻，在較大壓力(如10～50kg/cm2)下壓制成塊狀物，粉碎，過篩得所需要的顆粒。

通常，可商購的水溶脹性且水不溶性聚合物基本上為被中和的形式或鹽形式。但不幸的是，鹽形式的水溶脹性且水不溶性聚合物易發(fā)生“鹽中毒”效應(yīng)及“凝膠阻塞”效應(yīng)，特別是在承壓狀態(tài)下，其崩解作用易被大大降低，從而對(duì)藥物的釋放產(chǎn)生較大的影響，而且，其刺激性等副作用通常較未中和前高，生物相容性下降。

因而，用于本發(fā)明的水溶脹性且水不溶性聚合物基本上采用其游離酸或游離堿的形式。然而，上述水 溶脹性且水不溶性聚合物及聚合物的酸性或堿性官能團(tuán)分別是相對(duì)較弱性質(zhì)的，當(dāng)其單獨(dú)置于液體，如水或含水氯化鈉溶液中時(shí)，這些弱酸性或弱堿性的官能團(tuán)不容易離解，通常難以發(fā)揮其性能。

然而，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，當(dāng)上述基本上分別為其游離酸(或游離堿)形式的酸性(或堿性)水溶脹性且水不溶性聚合物與堿(或酸)賦形劑(材料)(特別是堿性(或酸)水溶脹性且水不溶性聚合物)混合使用時(shí)，所得的藥物載體具有更好的性能。其主要表現(xiàn)在下列幾個(gè)方面。第一，更好的釋藥特性，更高的抗“鹽中毒”效應(yīng)，能在高鹽溶液中更好地釋藥；第二，更好的釋藥均一性，更好地緩解或解決“釋藥先快后慢”和/或“未端釋藥不完全”等問題；第三，更好的生物相容性。

當(dāng)將藥物載體置于水溶液中時(shí)，基本上分別為其游離酸(或游離堿)形式的酸性(或堿性)水溶脹性且水不溶性聚合物，將分別與相反的堿性(或酸性)賦形劑(材料)反應(yīng)，并且這種化學(xué)平衡有利于將分別為其游離酸(或游離酸)形式的酸性(或堿性)化合物，轉(zhuǎn)變?yōu)槠潲}形式。轉(zhuǎn)化后的水溶脹性且水不溶性聚合物，將具有它們總體上能發(fā)揮與鹽形式化合物大致相當(dāng)?shù)男阅?。轉(zhuǎn)化(離子化)后的水溶脹性且水不溶性聚合物吸水溶脹，起崩解劑作用，使藥物載體基質(zhì)分解破裂從而促進(jìn)藥物的釋放。

在含電介質(zhì)的溶液，如氯化鈉水溶液中上述酸性(或堿性)的水溶脹性且水不溶性聚合物分別由其游離酸(或游離堿)形式向其鹽形式轉(zhuǎn)化，這實(shí)質(zhì)上是對(duì)含電介質(zhì)的溶液具有的脫鹽作用，由此緩和了“鹽中毒”效應(yīng)，從而分別提高了其性能。

此外，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)上述使用的由其游離酸(或游離堿)形式的酸性(或堿性)水溶脹性且水不溶性聚合物，與相反的堿性(或酸性)賦形劑(材料)混合使用作為吸收崩解劑，該吸收崩解劑具有較好的耐壓作用，在承壓狀態(tài)下不易發(fā)生“凝膠阻塞”，從而藥物載體崩解更充分或更徹底，藥物釋放更充分或更完全。

據(jù)信，正是基于上述這些因素，本發(fā)明涉及的藥物載體具有好的釋藥特性，更高的抗“鹽中毒”效應(yīng)，能在高鹽溶液中釋藥表現(xiàn)出更好的釋藥均一性，能更好地緩解或解決“釋藥先快后慢”和/或“未端釋藥不完全”等問題。

由于酸性(或堿性)的水溶脹性且水不溶性聚合物分別由其游離酸(或游離堿)形式向其鹽形式的這種轉(zhuǎn)化，是一個(gè)相對(duì)慢的離解和離子擴(kuò)散入聚合物的過程，因此，酸性(或堿性)的水溶脹性且水不溶性聚合物的性能能緩緩延續(xù)地發(fā)揮，從而使與該藥物載體接觸或與該藥物載體鄰近的粘膜不易發(fā)生快速失水、引發(fā)局部“干燥”，因而刺激性減低、患者感到局部的不適(如刺痛感)感減輕。特別地，上述酸性的水溶脹性且水不溶性聚合物與堿性的水溶脹性且水不溶性聚合物共存于藥物載體時(shí)，它們分別由其游離酸(或游離堿)形式向各自的鹽形式轉(zhuǎn)化，沒有引入大量多余的離子，如鈉離子、鉀離子、氯離子、硫酸根離子，從而保證它們總體上能發(fā)揮與鹽形式化合物大致相當(dāng)?shù)男阅艿耐瑫r(shí)，并大大地降低對(duì)粘膜等的刺激性。因而，藥物載體的生物相容性更好地被提高。

本發(fā)明與以往技術(shù)一個(gè)重大的特別之處在于，通過控制上述吸收崩解劑的膨脹能力及特別是其膨脹的速度或速率，來控制藥物載體在體腔中的體液吸收量，特別是延緩藥物載體在體內(nèi)的體液吸收速率，來消除或延緩局部“干燥”，減低刺激性，減輕患者感到局部的不適感(如刺痛感)。

在本發(fā)明涉及的藥物載體中還要添加一種藥學(xué)上可接受的可溶于水的表面活性劑。所述的表面活性劑在本發(fā)明中主要作致孔劑，為酸性(或堿性)水溶脹性且水不溶性聚合物與堿性(或酸性)賦形劑(材料)反應(yīng)提供更多所需的介質(zhì)——液態(tài)水，加速其反應(yīng)，并促進(jìn)藥物載體釋藥。

用于本發(fā)明的可溶于水的表面活性劑，以中性或非離子型表面活性劑為更佳?？梢允褂糜诒景l(fā)明的合適的表面活性劑實(shí)例包括但不限于：

a)、聚乙二醇脂肪酸如碳原子數(shù)為C12～C22的飽和或不飽和直鏈脂肪酸或其單或雙羥基脂肪酸單脂類，包括但不限于PEG6，7，8，9，10，12，15，20，25，30，32，40，45，50，55，100，200，300，400，600等的月桂酸(十二酸)、(肉)豆蔻酸(十四酸)、棕櫚酸(十六酸)、硬脂酸(十八酸)、花生酸(二十酸)、山崳酸(二十二酸)、油酸、蓖麻酸的酯類。例如，PEG-6月桂酸酯或硬脂酸酯、PEG-7油酸酯或月桂酸酯、PEG-8月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、PEG-9油酸酯或硬脂酸酯、PEG-10月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、PEG-12月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯或蓖麻酸酯、PEG-15硬脂酸酯或油酸酯、PEG-20月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、PEG-25硬脂酸酯、PEG-32月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、PEG-30硬脂酸酯、PEG-40月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、PEG-45硬脂酸酯、PEG-50硬脂酸酯、PEG-55硬脂酸酯、PEG-100油酸酯或硬脂酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-600油酸酯；(屬于這一群體的表面活性劑例如已知為Cithrol，Algon，Kessco，Lauridac，Mapeg，Cremophor，Emulgante，Nikkol，Myrj，Crodet，Albunol，Lactomul)；

b)、聚乙二醇脂肪酸如碳原子數(shù)為C12～C22的飽和或不飽和直鏈脂肪酸或其單或雙羥基脂肪酸二酯類，包括但不限于PEG-8，10，12，20，32，400等的月桂酸(十二酸)、(肉)豆蔻酸(十四酸)、棕櫚酸(十六酸)、硬脂酸(十八酸)、花生酸(二十酸)、山崳酸(二十二酸)、油酸的二酯類，例如，PEG-8二月桂酸酯或二硬脂酸酯、PEG-10二棕櫚酸酯、PEG-12二月桂酸酯或二硬脂酸酯或二油酸酯、PEG-20二月桂酸酯或二硬脂酸酯或二油酸酯、PEG-32二月桂酸酯或二硬脂酸酯或油酸酯、PEG-400二油酸酯或二硬脂酸酯；(屬于這一群體的表面活性劑例如已知為Mapeg，Polyalso，Kessco，Cithrol)；

c)、聚乙二醇脂肪酸如碳原子數(shù)為C12～C22的飽和或不飽和直鏈脂肪酸或其單或雙羥基脂肪酸單及二酯混合物，例如PEG4-150單及二月桂酸酯、PEG4-150單及二硬脂酸酯等；(屬于這一群體的表面活性劑例如已知為Kessco)；

d)、聚乙二醇丙三醇脂肪酸如碳原子數(shù)為C12～C22的飽和或不飽和直鏈脂肪酸或其單或雙羥基脂肪酸酯類，例如PEG-20月桂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯或油酸甘油酯、PEG-月桂酸甘油酯、PEG-月桂酸甘油酯等；(屬于這一群體的表面活性劑例如已知為Tagat，GlyceroxL，Capmul)；

e)、醇-油酯基轉(zhuǎn)移作用的產(chǎn)物包含醇類或如丙三醇、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、季戊四醇等聚醇類，與天然和/或其被氫化的油或可溶于油的維生素類例如，蓖麻油、被氫化的蓖麻油、維生素A，維生素D、維生素E、維生素K、可食用的植物油例如，玉米油、橄欖油、花生油、棕欖仁油、杏仁油、核桃仁油等生成的酯類，例如PEG-20蓖麻油或被氫化的蓖麻油或玉米油甘油酯或核桃仁油甘油酯、PEG-23蓖麻油、PEG-25被氫化的蓖麻油或三油酸酯、PEG-35蓖麻油、PEG-30蓖麻油或被氫化的蓖麻油、PEG-38蓖麻油、PEG-40蓖麻油或被氫化的蓖麻油或棕欖仁油、PEG-45被氫化的蓖麻油、PEG-50蓖麻油或被氫化的蓖麻油、PEG-56蓖麻油、PEG-60蓖麻油或被氫化的蓖麻油或玉米油甘油酯或核桃仁油甘油酯、PEG-80被氫化的蓖麻油、PEG-100蓖麻油或被氫化的蓖麻油、PEG-200蓖麻油、PEG-8辛酸/或癸酸甘油酯、PEG-6辛酸/或癸酸甘油酯、月桂?；垡叶?32甘油醇、硬脂?；垡叶几视王ァ⑸鵓EG-1000琥珀酸酯(TPGS)；(屬于這一群體的表面活性劑例如已知為Emalex，Cremophor，Emulgante，Eumulgin，Nikkol， Thornley，S imulsol，Cerex，Crovol，Labrasol，Soft igen，Gelucire，維生素E TPGS)；

f)、被聚甘油化的脂肪酸如碳原子數(shù)為C12～C22的飽和或不飽和直鏈脂肪酸或其單或雙羥基脂肪酸類包含脂肪酸如碳原子數(shù)為C12～C22的飽和或不飽和直鏈脂肪酸或其單或雙羥基脂肪酸的聚丙三醇酯類，例如，聚甘油基-10月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、聚甘油基-10單及二油酸酯、聚甘油基聚蓖麻油酸酯等；(屬于這一群體的表面活性劑例如已知為Nikkol，Decaglyn，Caprol或Polymuls)；

g)、硬脂醇衍生物包含硬脂醇的聚乙二醇衍生物例如，PEG-24膽固醇醚、PEG-30膽醇、PEG-25植物硬脂醇、PEG-30大豆硬脂醇等；(屬于這一群體的表面活性劑例如已知為Solulan或Nikkol BPSH)；

h)、聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸如碳原子數(shù)為C 12～C22的飽和或不飽和直鏈脂肪酸或其單或雙羥基脂肪酸類，例如PEG-10山梨醇酐月桂酸酯、PEG-20山梨醇酐單月桂酸酯或山梨醇酐三硬脂酸酯或山梨醇酐單油酸酯或山梨醇酐三油酸酯或山梨醇酐單異硬脂酸酯或山梨醇酐單棕櫚酸酯或山梨醇酐單硬脂酸酯、PEG-4山梨醇酐單月桂酸酯、PEG-5山梨醇酐單油酸酯、PEG-6山梨醇酐單油酸酯或山梨糖醇酐單月桂酸酯或山梨醇酐單硬脂酸酯、PEG-8山梨醇酐單硬脂酸酯、PEG-30山梨醇酐四油酸酯、PEG-40山梨醇酐單油酸酯或山梨醇酐四油酸酯、PEG-60山梨醇酐四硬脂酸酯、PEG-80山梨醇酐單月桂酸酯、PEG山梨醇酐六油酸酯等；(屬于這一群體的表面活性劑例如已知為Liposor、Tween、Dacol MSS、Nikkol、Emalex、Atlas)；

i)、聚乙二醇烷基如碳原子數(shù)為C12～C22的飽和或不飽和直鏈烷基或其單或雙羥基烷基酯類，例如PEG-10油基醚或十六基醚或硬脂酰醚、PEG-20油基醚或十六基醚或或硬脂酰醚、PEG-9月桂基醚、PEG-23月桂基醚、PEG-100硬脂酰醚等；(屬于這一群體的表面活性劑例如已知為Volpo、Brij)；

j)、糖酯類如糖碳原子數(shù)為C12～C22的飽和或不飽和直鏈脂肪酸或其單或雙羥基脂肪酸酯類，例如蔗糖二硬脂酸/或單硬脂酸酯、蔗糖單硬脂酸酯或單月桂酸酯等；(屬于這一群體的表面活性劑例如已知為Sucro ester，Crodesta，蔗糖單月桂酸酯)；

k)、聚乙二醇烷基如碳原子數(shù)為C12～C22的飽和或不飽和直鏈烷基或其單或雙羥基烷基苯酚類，例如PEG-10～100壬基苯酚(Triton X系列)、PEG-15～100辛基苯酚醚(Triton N系列)等；

l)、聚氧基乙烯-聚氧基丙烯嵌段共聚物(聚羥亞烴類(poloxamers)，例如聚羥亞烴108、聚羥亞烴188、聚羥亞烴237、聚羥亞烴288等；(屬于這一群體的表面活性劑例如已知為Synperonic PE，Pluronic，Emkalyx，LutrolTM，Supronic，Monolan，Pluracare，Plurodac)；

m)、離子型表面活性劑包括陽離子、陰離子和兩性離子界面活性劑，例如脂肪酸如碳原子數(shù)為C12～C22的飽和或不飽和直鏈脂肪酸或其單或雙羥基脂肪酸鹽，如油酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基肌氨酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉、十四烷酸鈉、棕櫚酸鈉、蓖麻油酸鈉等；例如膽汁鹽類如膽酸鈉、?；悄懰徕c、甘膽酸鈉等；例如磷酯類如蛋/或大豆卵磷脂、被羥基化的卵磷脂、脫脂酸磷脂膽堿、磷脂酰膽堿、磷脂?；掖及贰⒘字；肌⒘字；z氨酸等；例如磷酸酯類如二乙醇銨聚氧化乙烯-10油基醚磷酸酯、脂肪醇類或脂肪醇乙氧酸鹽與磷酸或酸酐的酯化產(chǎn)物；例如羧酸酯類如，被琥珀?；膯胃视王ヮ?、硬脂酰丁烯二酸鈉、硬脂酰丙二醇?xì)溏晁狨ァ?和二甘油脂類的單/或二乙?；木褪撬狨ヮ?、單-和二甘油酯的檸檬酸酯類、脂肪酸類的甘油基-乳脂類、脂肪酸類的乳酸酯類、硬脂酰-2-乳酸鈣/或鈉、硬脂酸乳酸鈣/或鈉、硅藻鹽類、丙二醇硅酸鹽、醚羧酸鹽類等；例如硫酸鹽類和磺酸鹽類，如被乙氧化的烷基硫酸鹽類、烷基苯硫酸鹽類、α-烯烴磺酸酯類、?；?-羥乙基磺酸酯類、N-?；；撬狨ヮ?、烷基甘油基醚磺酸酯類、辛基磺基琥珀酸二鈉、十一碳烯酰胺基-MEA-磺基琥珀酸二鈉等；例如陽離子表面活性劑類，如十六基三銨溴化物、癸基三甲基銨溴化物、十六基三甲基銨溴化物、十二基銨氯化物、烷基芐基二甲基銨鹽類、二異丁基苯氧基乙氧基二甲基芐基銨鹽類、烷基吡啶鹽類、甜菜堿類(月桂基甜菜堿)、被乙氧化的胺類(聚氧基乙烯基-15椰子胺)等；

n)、及上述表面活性劑的混合物。

在上文所列的合適的表面活性劑中，列出了不同的可能性例如PEG-20油基醚或十六基醚或硬酯酰醚，這是表示PEG-20油基醚和PEG-20十六基醚和PEG-20硬脂酰醚是所指的意思。由此，例如PEG-20蓖麻油或被氫化的蓖麻油或玉米甘油酯類或被氫化的核桃仁甘油酯類須被讀作PEG-20蓖麻油和PEG-20被氫化的蓖麻油和PEG-20玉米甘油酯類和PEG-20被氫化的核桃仁油甘油酯類。

本發(fā)明組合物中的優(yōu)選表面活性劑屬于聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸酯類這一群體、醇-油酯基轉(zhuǎn)移作用的產(chǎn)物這一群體、或聚氧基乙烯基-聚氧丙烯嵌段共聚物這一群體。優(yōu)選地，本發(fā)明組合物中的表面活性劑屬于聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸酯類這一群體或醇-油酯基轉(zhuǎn)移作用的產(chǎn)物這一群體。最優(yōu)選的表面活性劑被稱為Tween的表面活性劑、被稱為Cremophor的表面活性劑，以及維生素E TPGS(α-生育基-聚乙二醇琥珀酸酯，也縮寫為TGPS)，尤其是Cremophor RH40和維生素ETPGS。一些優(yōu)選如聚氧乙烯蓖麻油衍生物(如商品名為HCO 60，Nikko Chemical Co.，Ltd生產(chǎn)的聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油)、聚山梨酯(如Tween61、Tween60、Tween80)、硬脂酸聚氧乙烯酯(如聚乙二醇(40)硬脂酸酯)。

作為本發(fā)明組合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例，表面活性劑可以被適當(dāng)?shù)娜醣砻婊钚缘南炠|(zhì)賦形劑(材料)取代，例如聚乙二醇如PEG 100～20000，較其他表面活性劑的優(yōu)勢在于弱表面活性，可較大量使用，低毒副作用，高安全性，更好的致孔效果，因其螺旋結(jié)構(gòu)有更大的分子直徑及長度。

可溶于水的表面活性劑在藥物載體中的量應(yīng)不足以使藥物載體在其與體腔內(nèi)的體液接觸時(shí)液化或乳化或融化，或者說藥物載體與體液接觸時(shí)的熔點(diǎn)須高于溫度37℃。這是因?yàn)樗幬镙d體在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)就能液化或融化將引起藥物突釋或者說劑量傾釋(dose-dumping)，從而引發(fā)用藥安全問題。以藥物載體的總重量為基礎(chǔ)，可溶于水的表面活性劑用量通常為0.01～10％wt./wt.，較佳地0.05～5％wt./wt.，較佳地0.1～2％wt./wt.，且上述可溶于水的表面活性劑的用量比上述熔點(diǎn)大于溫度37℃且在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)的熔點(diǎn)也高于溫度37℃的脂肪族添加劑的用量不超過1︰8，較佳地不超過1︰10，更佳地不超過1︰16(特別是上述脂肪族添加劑為單碳原子數(shù)為C14～C22的脂肪酸甘油脂、單碳原子數(shù)為C18～C22的脂肪酸丙二醇酯、單碳原子數(shù)為C18～C22的脂肪酸乙二醇酯、單碳原子數(shù)為C18～C22的脂肪酸二乙二醇酯或它們的混合物時(shí)，或者其用量占整個(gè)上述脂肪族添加劑的用量的比例超過40％時(shí))，更更佳地不超過1︰25(特別是上述可溶于水的表面活性劑為離子型表面活性劑時(shí)，因其乳化力通常較非離子型表面活性劑強(qiáng))，最佳地不超過1︰40(特別是上述脂肪族添加劑為單碳原子數(shù)為C14～C22的脂肪酸甘油脂、單碳原子數(shù)為C18～C22的脂肪酸丙二醇酯、單碳原子數(shù)為C18～C22的脂肪酸乙二醇酯、單碳原子數(shù)為C18～C22的脂肪酸二乙二醇酯或它們的混合物，或者其用量占整個(gè)上述脂肪族添加劑的用量的比例超過40％時(shí)且上述可溶于水的表面活性劑為離子型表面活性劑時(shí))，此等限制主要是預(yù)防上述不利狀況的出現(xiàn)，同時(shí)又可在上述脂肪族添加劑親水性較低(如單碳原子數(shù)為C14～C22的脂肪酸甘油脂、單碳原子數(shù)為C18～C22的脂肪酸丙二醇酯、單碳原子數(shù)為 C18～C22的脂肪酸乙二醇酯、單碳原子數(shù)為C18～C22的脂肪酸二乙二醇酯或它們的混合物的用量占整個(gè)上述脂肪族添加劑的用量的比例低于40％時(shí))且其用量較多如超過60％(以藥物載體的總重量為基礎(chǔ))時(shí)，保證上述可溶于水的表面活性劑的用量滿足在藥物載體實(shí)際應(yīng)用中釋藥速度需要較快時(shí)的需求，在原技術(shù)中，當(dāng)用量為80％時(shí)，上述比例最大為5％/80％＝1/16,可能難以滿足在藥物載體實(shí)際應(yīng)用中釋藥速度需要較快時(shí)的需求，上述比例在原技術(shù)中最大為5％/40％＝1/8。

上述具有脂溶性又具有水溶性的弱表面活性劑的蠟質(zhì)賦形劑(材料)(PEG)因其乳化性能極低，故其用量較水溶性表面活性劑可更大，因而，更適合那些釋藥速率更快的藥物載體。以藥物載體的總重量為基礎(chǔ)，上述具有脂溶性又具有水溶性的固體或液體(室溫25℃)的弱表面活性劑(PEG100～20000)的賦形劑(材料)用量通常為0.01～30％wt./wt.，較佳地0.1～20％wt./wt.，較佳地0.2～10％wt./wt.。由于PEG1000～20000還可以替代上述可溶于水的、低粘度的添加劑，即同時(shí)兼作上述可溶于水的、低粘度的添加劑及水溶性表面活性劑，此時(shí)，它的含量通常為5.0～50％wt./wt.，較佳地10～40％wt./wt.，較佳地10～30％wt./wt.，該含量以藥物載體的總重量為基礎(chǔ)。

任何藥物或活性成分都可以用于本發(fā)明，尤其是適合緩釋給藥的藥物或活性成分。合適用于本發(fā)明的藥物是選自，但不局限于此：腎上腺皮質(zhì)激素、局部麻醉劑、解熱/鎮(zhèn)痛/消炎藥、消炎/止癢藥、傷口愈合劑、維生素、磺胺類藥、抗生素、抗真菌劑、殺菌劑、抗病毒藥、血管收縮藥、抗組胺藥、麻醉劑、收斂劑、避孕劑、終止妊娠藥、排便促進(jìn)劑、催眠鎮(zhèn)靜劑、抗焦慮藥、抗癲癇劑、興奮提神劑、抗震顫麻痹藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用藥、鎮(zhèn)痛劑、骨骼肌松弛藥、植物神經(jīng)藥、解痙劑、抗眩暈藥、止吐劑、強(qiáng)心劑、抗心律失常藥、利尿劑、抗高血壓藥、冠狀血管舒張藥、外周血管舒張藥、抗高脂血藥、呼吸加速劑、β2受體激動(dòng)劑、抗美尼爾氏癥藥、抗腫瘤劑、止瀉/腸功能調(diào)節(jié)劑、潰瘍性結(jié)腸炎治療劑、消化潰瘍治療劑、抗性功能障礙藥、引產(chǎn)藥、驅(qū)腸蟲藥、支氣管擴(kuò)張藥、生物制品或肽類、抗變態(tài)反應(yīng)藥、瀉劑、灌腸劑、利膽藥及除腎上腺皮質(zhì)激素以外的多種激素。

可以復(fù)合在本發(fā)明藥物載體中的具體藥物，其例證可以是選自下列的一種或多種藥物，但不局限于這些：腎上腺皮質(zhì)激素，例如乙酸潑尼松龍、潑尼松龍、乙酸氫化可的松、氫化可的松、乙酸可的松、可的松、乙酸地塞米松、地塞米松、乙酸曲安西龍；

局部麻醉劑，例如鹽酸利多卡因、利多卡因、鹽酸狄布卡因、狄布卡因、鹽酸普魯卡因、普魯卡因、鹽酸丁卡因、丁卡因、鹽酸氯普魯卡因、氯普魯卡因、鹽酸布比卡因、布比卡因、鹽酸丙帕卡因(propalacaine)、丙帕卡因、鹽酸美普卡因((mepurylcaine)、美普卡因、甲哌卡因、氨基苯甲酸乙酯、奧索卡因(orsocaine)，羥乙卡因、乙基氨基苯甲酸酯、鹽酸對(duì)丁氨基苯甲酰二乙氨基乙醇、氧化聚乙氧基癸烷或東花勞屬提取物；

解熱-鎮(zhèn)痛-消炎藥，例如阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、甲芬那酸、乙酰胺基苯、非那西汀、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、吲哚美辛、鹽酸丁丙諾啡、異丁苯丙酸、甲滅酸、氨基比林、苯酮苯丙酸、吡氧噻嗪、布洛芬、右旋布洛芬、萘普生、柳氮磺吡啶、美沙拉秦、酮洛芬、美洛昔康、鹽酸芐達(dá)明、乙水楊胺和吡羅昔康；

消炎-止癢藥，例如甘草次酸、鹽酸溶菌酶、二甲異丙基薁、魚石脂、樟腦、克羅他米通、氯化溶菌酶、三芐糖苷、硫酸鋁鉀、紫草根提取物、rosskastanien提取物、北美金縷梅(witch hacel)提取物、加工的cana Brava、精制卵黃卵磷脂、卵黃油、d-樟腦、dl-樟腦、薄荷油、l-薄荷醇、dl-薄荷醇、桉樹油；

維生素，例如乙酸生育酚、生育酚、維生素D2、棕櫚酸視黃醇、乙酸視黃醇、鹽酸吡哆辛、鹽酸吡哆胺、磷酸吡哆胺、鹽酸吡哆醛、磷酸吡哆醛、核黃素、丁酸核黃素、維生素A油、維生素C、維生素B6、維生素E乙酸酯、高級(jí)肝油或肝油；

磺胺類藥，例如磺胺嘧啶、磺胺索嘧啶、磺胺索嘧啶鈉、高磺酰胺、磺胺異二甲嘧啶、磺胺異二甲嘧啶鈉、氨芐磺胺；

抗生素或抗真菌劑，例如頭孢菌素類如頭孢唑肟鈉，青霉素類如氨芐青霉素鈉，喹諾酮類如諾氟沙星、氧氟沙星、鹽酸環(huán)丙沙星、乳酸環(huán)丙沙星、甲磺酸培氟沙星、乳酸左氧氟沙星，大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，四環(huán)素類如四環(huán)素、鹽酸四環(huán)素、鹽酸土霉素，抗真菌類如克霉唑、咪康唑、替硝唑、硝酸咪康唑、硝酸益康唑、特康唑、酮康唑、硝酸布康唑、硝酸舍他康唑、氧康唑、硝酸異康唑、曲古霉素、制霉素、那他霉素、環(huán)吡酮胺、硝呋太爾、氯苯甲氧咪唑、硝酸氯苯甲氧咪唑、雙氯苯咪唑、硝酸雙氯苯咪唑、氯三苯甲基咪唑、聯(lián)苯芐唑、鹽酸特比萘芬和鹽酸布替萘芬，其他抗生素如硫酸鏈霉素、硫酸慶大霉素、鹽酸林可霉素、克林霉素磷酸酯、硫酸新霉素、兩性霉素B、硫酸卡那霉素、甲硝唑、奧硝唑、塞克硝唑、氯霉素、呋喃妥因、黃藤素、苦參堿、魚腥草素鈉、匹馬菌素；

殺菌劑，例如利凡諾、醋酸氯己定、聚氨乙基甘氨酸烷基酯、異丙基甲酚、鯨蠟基吡啶鎓氯、地喹氯銨、氯化小檗堿、苯扎氯銨、鹽酸氯己定、溴化十六烷基三甲銨、氯化十氫化萘、苯酚、雷瑣辛、聚甲酚磺醛、聚維酮碘；

收斂劑，例如氧化鋅、鞣酸、白蛋白鞣酸酯和硫酸鉀鋁；

創(chuàng)傷愈合促進(jìn)劑，例如尿囊素和氯羥尿囊素鋁；

血管收縮藥，例如鹽酸腎上腺素、鹽酸麻黃堿、鹽酸四氫唑啉、鹽酸萘唑啉、鹽酸苯福林、鹽酸dl-甲基麻黃堿和鹽酸羥甲唑啉；

抗組胺藥，例如苯海拉明、鹽酸苯海拉明、苯海拉明鞣酸鹽、苯海拉明月桂基硫酸鹽、氯苯吡胺馬來酸鹽或鹽酸二苯拉林；

麻醉劑，例如鹽酸嗎啡、鹽酸乙基嗎啡、硫酸嗎啡、磷酸可待因、磷酸二氫可待因、鹽酸可卡因或鹽酸哌替啶；

避孕劑，例如扁桃酸、壬苯醇醚；

終止妊娠藥，例如卡前列甲酯、地諾前列酮；

排便促進(jìn)劑，例如比沙可啶、甘油；

消化潰瘍治療劑，例如紅古豆醇酯；

止吐劑，例如多潘立酮、鹽酸昂丹司瓊；

孕激素類藥，例如黃體酮；

抗性功能障礙藥，例如前列地爾、甲磺酸酚妥拉明；

驅(qū)腸蟲藥，例如雙羥萘酸噻嘧啶、鹽酸左旋咪唑栓；

抗病毒藥，例如齊多夫定；

孕激素類藥，例如黃體酮；

雌激素類藥，例如雌三醇、雌二醇、普羅雌烯；

引產(chǎn)藥，例如前列腺素E2；

甾體激素類，例如達(dá)那唑；

潰瘍性結(jié)腸炎治療劑，例如美沙拉秦；

鎮(zhèn)痛劑，例如硫酸嗎啡、鹽酸曲馬多；

抗美尼爾氏癥藥，例如碳酸氫鈉；

抗腫瘤劑，例如5-氟尿嘧啶和替加氟；

β2受體激動(dòng)劑，例如鹽酸克侖特羅；

抗驚厥、癲癇藥，例如丙戊酰胺；

支氣管擴(kuò)張劑，例如氨茶堿；

生物制品類，例如重組人干擾素α2a、重組人干擾素α2b、肽類如胰島素、重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子、乳酸菌。

藥物或活性成分在藥物載體中的含量通常為0.0001～50％wt./wt.，較佳地0.1～40％wt./wt.，更佳地0.1～30％wt./wt.，以藥物載體的總重量為基礎(chǔ)。

本發(fā)明涉及的藥物載體除了上述基質(zhì)成分外，還可以加入其他添加劑，如脂肪酸甘油脂不溶性成分(如無水的硅酸、淀粉、晶狀纖維素、氧化鋅和藻酸，其中，無水的硅酸為優(yōu)選。)、抗氧劑、防腐劑、著色劑等。這些添加劑用量通常為0.1～10％wt./wt.，以藥物載體的總重量為基礎(chǔ)，但不受此限制，視實(shí)際需要而定。

本發(fā)明涉及的藥物載體的釋藥速率可通過調(diào)整上述相關(guān)成分的比例來調(diào)整，特別是可溶于水、低粘度、無刺激性的有機(jī)化合物及水溶性表面活性劑在藥物載體中的比例，以及含有上述酸(或堿)性水溶脹性且水不溶性聚合物和/或上述堿(或酸)性賦形劑(材料)的顆粒物的吸液的能力與速率及其在藥物載體中的用量等來調(diào)節(jié)釋藥速率。

本發(fā)明涉及的藥物載體的熔點(diǎn)須高于溫度37℃，較佳地高于40℃，但較佳地不高于80℃，更佳地不高于60℃，最佳地不高于50℃。此上限溫度取決于臨床應(yīng)用，如是口服內(nèi)用還是腔道外用，腔道外用時(shí)常溫度適當(dāng)較低地好，如40～50℃；而口服時(shí)此溫度則較高地好，如40～60℃，較佳地50～80℃。此外，藥物載體與體液接觸時(shí)的熔點(diǎn)須高于溫度37℃，以保證藥物載體在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)不能液化、乳化或融化，從而避免發(fā)生藥物突釋或者說劑量傾釋(dose-dumping)等用藥安全問題。

本發(fā)明涉及的藥物載體的制劑應(yīng)用形式最佳地為緩釋釋藥的口服給藥的劑型及栓劑。適合本發(fā)明的口服給藥的劑型如片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑(含滴丸劑)。適合應(yīng)用于本發(fā)明的栓劑形式，如為直腸給藥栓劑、陰道給藥栓劑、尿道給藥栓劑或耳道給藥栓劑，其中陰道給藥栓劑為更優(yōu)選。用于本發(fā)明栓劑的外形沒有特別的限制，只有適合臨床應(yīng)用就行，合適用于本發(fā)明栓劑的外形的例子如片形、丸形、棱形、鉛筆形、球形、彈頭形、圓錘形、魚雷形、卵狀或鴨咀形等等。

本發(fā)明涉及的藥物載體還可以包含一部分藥物速釋釋放的部分。

本發(fā)明涉及的藥物載體可以按以下方法生產(chǎn)，但不局限于此，只有適合生產(chǎn)實(shí)際就行。例如，方法Ⅰ：首先，把上述脂肪族添加劑熔融；接著把上述表面活性劑，上述可溶于水、低粘度、無刺激性的有機(jī)化合物顆粒物(水溶性化合物顆粒)，含上述酸性(或堿性)聚合物和/或堿性(或酸性)的固體賦形劑的預(yù)制顆?；蝾A(yù)混顆粒，上述藥物及其他添加劑加入并攪拌至均勻混合。然后所生成的混合物被裝入容器，成形，等等，成形物被冷卻固化；固化后還可以進(jìn)一步粉碎，粉碎后可進(jìn)一步制成適合口服給藥或腔道給藥的形式，如片劑、膠囊劑、丸劑。

再如，方法Ⅱ：取上述脂肪族添加劑、表面活性劑、含酸性(或堿性)聚合物和/或堿性(或酸性)的固體賦形劑的預(yù)制顆粒或預(yù)混顆粒、水溶性化合物顆粒及藥物及其他添加劑，混勻，分裝于適宜栓劑?；蚱瑒┠；蛲鑴┠；蚰z囊等中，加熱使脂肪族添加劑熔化，冷卻至室溫即可。

當(dāng)上述堿性(或酸性)的固體賦形劑的熔點(diǎn)與脂肪族添加劑的熔點(diǎn)之差低于10℃，尤其是5℃時(shí)，特別是上述被固化的液體的堿性(或酸性)的固體賦形劑，更宜采用上述方法Ⅱ制備上述藥物載體。

本發(fā)明相對(duì)以技術(shù)，至少具有下列之一的優(yōu)勢：

1)、更好的釋藥特性，如更高的抗“鹽中毒”效應(yīng)，能在高鹽溶液中更好地釋藥，更好的釋藥均一性，更好地緩解或解決“釋藥先快后慢”與“未端釋藥不完全”問題；

2)、更低的粘膜刺激性，更好的生物相容性；

3)、不易出現(xiàn)藥物突釋或者說劑量傾釋(dose-dumping)等用藥安全問題；

4)、可以實(shí)現(xiàn)擇時(shí)或階段式釋藥。

由此已詳細(xì)地描述了本發(fā)明，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言在本發(fā)明的范圍內(nèi)顯然還可有各種改變，本發(fā)明并不受說明書所述的限制。

附圖說明：

圖1實(shí)施例1及對(duì)照例1藥物釋放測試結(jié)果

圖2實(shí)施例2及對(duì)照例2藥物釋放測試結(jié)果

圖3實(shí)施例3及對(duì)照例3藥物釋放測試結(jié)果

圖4實(shí)施例4及對(duì)照例4-1、4-2藥物釋放測試結(jié)果

圖5實(shí)施例5及對(duì)照例5-1、5-2藥物釋放測試結(jié)果

圖6實(shí)施例6及對(duì)照例6-1、6-2藥物釋放測試結(jié)果

圖7測定膨脹容量的裝置

實(shí)施例

以下非選擇性實(shí)施例進(jìn)一步描述了本發(fā)明范圍內(nèi)的優(yōu)選實(shí)施例。然而應(yīng)該理解本發(fā)明不僅限于這些實(shí)施例。

實(shí)施例1：

注：a1，該顆粒主要性能參數(shù)見表1；

b1，該聚丙烯酸鈉顆粒的制備方法：見下面的對(duì)照例中酸性(或堿性)水不溶可溶脹的聚合物(顆粒)的制備方法。

實(shí)施例2：

注：a2，該顆粒主要性能參數(shù)見表1；

b2，該聚賴氨酸枸櫞酸鹽顆粒的制備方法：見下面的對(duì)照例中酸性(或堿性)水不溶可溶脹的聚合物(顆粒)的制備方法。

實(shí)施例3：

注：a3，該顆粒主要性能參數(shù)見表1；

[b3，該聚丙烯酸鈉顆粒的制備方法：見下面的對(duì)照例中酸性(或堿性)水不溶可溶脹的聚合物(顆粒)的制備方法。

實(shí)施例4：

注：a4，該顆粒主要性能參數(shù)見表1；

b4-1，該聚丙烯酸鈉顆粒的制備方法：見下面的對(duì)照例中酸性(或堿性)水不溶可溶脹的聚合物(顆粒)的制備方法。

b4-2，該脫乙酰殼多糖鹽酸鹽顆粒的制備方法：見下面的對(duì)照例中酸性(或堿性)水不溶可溶脹的聚合物(顆粒)的制備方法。

實(shí)施例5：

注：a5，該顆粒主要性能參數(shù)見表1；

B5-1，該聚丙烯酸鈉顆粒的制備方法：見下面的對(duì)照例中酸性(或堿性)水不溶可溶脹的聚合物(顆粒)的制備方法。

B5-2，該脫乙酰殼多糖鹽酸鹽顆粒的制備方法：見下面的對(duì)照例中酸性(或堿性)水不溶可溶脹的聚合物(顆粒)的制備方法。

實(shí)施例6：

注：a6，該顆粒主要性能參數(shù)見表1；

B6-1，該丙烯酸鈉接枝淀粉顆粒的制備方法：見下面的對(duì)照例中酸性(或堿性)水不溶可溶脹的聚合物(顆粒)的制備方法。

B6-2，該聚賴氨酸鹽酸鹽顆粒的制備方法：見下面的對(duì)照例中酸性(或堿性)水不溶可溶脹的聚合物(顆粒)的制備方法。

實(shí)施例中吸收崩解劑顆粒的制備方法：

方法1－1(預(yù)制顆粒)：取所示比例量的上述酸性(或堿性)水不溶可溶脹的聚合物與上述堿性(或性酸)固體賦形劑磨細(xì)并反復(fù)過250目篩，混合均勻后，加入適量PVP無水酒精(實(shí)施例及對(duì)照例1－4，6)或適量無水酒精(實(shí)施例及對(duì)照例處方中含有PVP時(shí))混勻后過所示較大孔徑目數(shù)篩制粒，干燥后再過所示較大及較小孔徑目數(shù)篩得所需粒徑大小的顆粒；

方法1－2(預(yù)制顆粒)：取所示比例量的上述酸性(或堿性)水不溶可溶脹的聚合物與上述堿性(或性酸)固體賦形劑磨細(xì)并反復(fù)過250目篩，加入MCC(實(shí)施例及對(duì)照例處方中含有MCC微晶纖維素時(shí))混合均勻后，壓制成塊狀物，粉碎，再過所示較大及較小孔徑目數(shù)篩得所需粒徑大小的顆粒；

方法1－3(預(yù)制顆粒)：(實(shí)施例68－71，實(shí)施例,73－83,及其對(duì)照例)取所示固化劑(標(biāo)有熔點(diǎn)者)加熱熔化，加入液體酸或堿，混勻，再加入的堿性(或酸性)水不溶可溶脹的聚合物，混勻，冷至室溫，粉碎，再過所示較大及較小孔徑目數(shù)篩得所需粒徑大小的顆粒；

方法1－4(預(yù)制顆粒)：(無粘合劑PVP、MCC及固化劑者)取所示比例量的上述酸性(或堿性)水不溶可溶脹的聚合物與上述堿性(或性酸)固體賦形劑磨細(xì)并反復(fù)過250目篩，混合均勻后，在20～50kg/cm2的壓力下壓制成塊狀物(實(shí)施例及對(duì)照例處方中不含有MCC及PVP時(shí))，粉碎，再過所示較大及較小孔徑目數(shù)篩得所需粒徑大小的顆粒；

方法2－1(預(yù)混顆粒)：分別取所示比例量的酸性及堿性水不溶可溶脹的聚合物磨細(xì)并反復(fù)過250目篩，加入適量PVP無水酒精(實(shí)施例及對(duì)照例5)或適量無水酒精(實(shí)施例及對(duì)照例處方中含有PVP時(shí))混勻后過所示較大孔徑目數(shù)篩制粒，干燥后再過所示較大及較小孔徑目數(shù)篩得所需粒徑大小的(兩種)顆粒。

方法2－2(預(yù)混顆粒)：分別取所示比例量的酸性及堿性水不溶可溶脹的聚合物磨細(xì)并反復(fù)過250目篩，加入MCC(實(shí)施例及對(duì)照例處方中含有MCC微晶纖維素時(shí))混合均勻后，壓制成塊狀物，粉碎，再過所示較大及較小孔徑目數(shù)篩得所需粒徑大小的(兩種)顆粒。

方法2－3(預(yù)混顆粒)：(無粘合劑PVP、MCC者)分別取所示比例量的酸性及堿性水不溶可溶脹的聚合物磨細(xì)并反復(fù)過250目篩，在20～50kg/cm2的壓力下壓制成塊狀物(實(shí)施例及對(duì)照例處方中不含有MCC及PVP時(shí))，粉碎，再過所示較大及較小孔徑目數(shù)篩得所需粒徑大小的(兩種)顆粒。

對(duì)照例中酸性(或堿性)水不溶可溶脹的聚合物(顆粒)的制備方法：

將用于該實(shí)施例的酸性(或堿性)水不溶可溶脹的聚合物凝膠與稍過量(如過量0.1重量％)的該對(duì)照例中的酸性(或堿性)水不溶可溶脹的聚合物鹽中所示的堿(或酸)(如鈉(鹽)用氫氧化鈉、鹽酸鹽用鹽酸、水楊酸鹽用水楊酸、氨基甲酸乙酯鹽用氨基甲酸乙酯等)水溶液混合，反應(yīng)完全后(中和度不應(yīng)低于95％)分離該酸性(或堿性)水不溶可溶脹的聚合物鹽，用蒸餾水反復(fù)清洗至中性，在室溫條件下(23℃，相對(duì)濕度30％下)減壓干燥至少3天后磨細(xì)并反復(fù)過250目篩，之后按實(shí)施例的方法制粒。

實(shí)施例及對(duì)照例制備方法：

方法Ⅰ：取脂肪族添加劑加熱(至溫度50～90℃)使其熔化，加入表面活性劑，混合均勻；加入含酸性(或堿性)聚合物和/或堿性(或酸性)的固體賦形劑的預(yù)制顆?；蝾A(yù)混顆粒、已磨細(xì)并反復(fù)過100目篩(或28目或60目篩，Tyler standard)的水溶性化合物顆粒及已磨細(xì)并反復(fù)過200目篩(Tyler standard)的藥物，混勻；熔融混合物保溫的條件下，灌入適宜栓劑?；蚱瑒┠?，冷卻后即可，或熔融混合物冷至半固體的膏狀物時(shí)，通過擠壓滾圓方式或其他適宜方式制粒，然后按所示藥物分劑量裝入膠囊或分裝成顆粒劑即可。

方法Ⅱ：取脂肪族添加劑、表面活性劑、含酸性(或堿性)聚合物和/或堿性(或酸性)的固體賦形劑的預(yù)制顆?；蝾A(yù)混顆粒、已磨細(xì)并反復(fù)過100目篩(或28目或60目篩，Tyler standard)的水溶性化合物顆粒及已磨細(xì)并反復(fù)過200目篩(Tylerstandard)的藥物，混勻，按所示藥物分劑量分裝于適宜栓劑?；蚱瑒┠；蚰z囊中，加熱(至溫度50～90℃)使脂肪族添加劑熔化，冷卻至室溫即可。

實(shí)施例及對(duì)照例7、17、23、34、41、48、53，68～83按方法Ⅱ制備，其他實(shí)施例及對(duì)照例中的栓劑或片劑或膠囊按方法Ⅰ制備，也可按方法Ⅱ制備。

表1吸收崩解劑的性能參數(shù)

注：§，由Friedrich Helfferich，Ion Exchange，page 84，MaGraw-Hill BookCompany，1962得到的或者由發(fā)明人自行測定得到的值。

，表示25℃下，溶解在1％乙酸溶液中的1％的脫乙酰殼多糖溶液的粘度。

附：

自由膨脹容量和達(dá)到60％自由膨脹容量的時(shí)間的測試方法

自由膨脹容量測定的是1克吸收崩解劑材料在10小時(shí)內(nèi)，在可忽略的載荷或束縛力，例如約0.01磅/平方英寸的載荷下，可吸收含0.9％氯化鈉的水溶液的克數(shù)。

附圖7描述了測定自由膨脹容量的方法和裝置。所示的是使用過程中在適當(dāng)位置的該裝置的透視圖。實(shí)驗(yàn)室用升降架1具有可調(diào)節(jié)的旋鈕2，用以升降平臺(tái)3。實(shí)驗(yàn)室用臺(tái)架4支撐著彈簧5，該彈簧5連接于改進(jìn)的測厚計(jì)探針6，該探針6穿過被實(shí)驗(yàn)室用臺(tái)架牢固固定的測厚計(jì)的腔室7。裝有要測試的吸收崩解劑材料樣品的塑料樣品杯8具有液體可透過的底并落在培養(yǎng)皿9內(nèi)，培養(yǎng)皿內(nèi)含有要吸收的鹽水溶液。僅在測定承壓下吸收值時(shí)，吸收崩解劑樣品(未示出)頂部上的墊片圓盤上(未示出)，有一重物10放于其頂部上。

樣品杯由塑料圓柱體組成，該圓柱體的內(nèi)徑為1英寸，外徑為1.25英寸。將具有75微米開孔的200目金屬篩網(wǎng)粘合到該圓柱體的端部開口上，形成樣品杯的底，這種粘合是將篩網(wǎng)加熱至塑料的熔點(diǎn)以上，并將塑料圓柱體壓向熱的篩網(wǎng)以熔化塑料而使篩網(wǎng)連接到塑料圓柱體上的。

用于測定樣品吸收鹽水時(shí)膨脹的改進(jìn)的測厚計(jì)為Mitutoyo DigimaticIndicator，IDCSeries 543，Model 543-180，其測量范圍為0～0.5英寸，精度為0.00005英寸(Mitutoyo Corporation，31-19，Shiba 5-chome，Minato-ku，Tokyo 108，Japan)。由Mitutoyo Corporation提供的測厚計(jì)有連接于探針 的彈簧，該探針在測厚計(jì)的腔室內(nèi)。除去彈簧以提供自由下落的、向下力為約27克的探針。此外，還除去了位于測厚計(jì)腔室頂部的探針頂部上的帽，以使探針連接于懸掛下來的彈簧S(由McMaster-CarrSupply Co.，Chicago，II inois獲得，Item No.9640K41)，該彈簧用以將探針的向下力抵消或減小至約1±0.5克。可將金屬線鉤連接于探針的頂部，以使探針與懸垂下來的彈簧連接。在探針的底端也提供外延的指針(Mitutoyo Corporation，Part No.131279)，以使探針可插入到樣品杯中。

為進(jìn)行測定，將吸收崩解劑樣品0.160克置于樣品杯中。然后將該樣品用重4.4克、直徑為約0.995英寸的塑料墊片圓盤覆蓋，該墊片圓盤的作用是防止樣品在測試過程中被擾動(dòng)，并且使載荷均勻地施加于樣品上。然后將樣品杯及材料樣品和墊片圓盤稱重，以得到其干重量。將樣品杯置于平臺(tái)上的培養(yǎng)皿中，并將實(shí)驗(yàn)室用升降架升高，直至塑料墊片圓盤的頂邊與探針的尖端接觸。將測厚計(jì)調(diào)零。向培養(yǎng)皿中加入足夠量的鹽水溶液(50～100毫升)，開始測試。通過探針測定樣品吸收鹽水溶液膨脹所導(dǎo)致的塑料墊片圓盤升高的距離。該距離乘以樣品杯的內(nèi)截面積，即為樣品由吸收所導(dǎo)致的膨脹體積。結(jié)合鹽水溶液的密度及樣品的重量，很容易計(jì)算出吸收的鹽水溶液的量。10小時(shí)后吸收的鹽水溶液重量，即為每克吸收崩解劑吸收的以克數(shù)表達(dá)的自由膨脹容量。若需要的話，可將改進(jìn)的測厚計(jì)的讀數(shù)連續(xù)地輸入到計(jì)算機(jī)(Mitutoyo Digimatic Miniprocessor DP-2DX)中，以進(jìn)行計(jì)算并給出自由膨脹容量。作為交叉核對(duì)，也可以通過測定樣品杯在測試前后的重量差來確定自由膨脹容量，該重量差即為樣品吸收的溶液量。

按照由計(jì)算機(jī)提供的對(duì)自由膨脹容量的連續(xù)監(jiān)測，很容易確定達(dá)到60％自由膨脹容量的時(shí)間。

承壓下膨脹容量和達(dá)到60％承壓下膨脹容量的時(shí)間的測定方法

承壓下膨脹容量試驗(yàn)測定的是在施加約0.3磅/平方英寸的載荷或束縛力下，1克吸收崩解劑材料在10小時(shí)后所吸收的含0.9％氯化鈉的水溶液的克數(shù)。測定吸收崩解劑承壓吸收值的方法與測定自由膨脹容量的方法基本相同，所不同的是在塑料墊片圓盤的頂部放置100克的重物，由此在吸收鹽水溶液的吸收崩解劑上施加約0.3磅/平方英寸的載荷。

按照由計(jì)算機(jī)提供的對(duì)承壓吸收值的連續(xù)監(jiān)測，很容易確定達(dá)到60％承壓吸收容量值的時(shí)間。

根據(jù)上述方法測定了一些吸收崩解劑的自由膨脹容量和達(dá)到60％自由膨脹容量的時(shí)間及承壓下膨脹容量和達(dá)到60％承壓下膨脹容量的時(shí)間，見表1。

檢驗(yàn)例1：藥物釋放速率的測定

測試用樣品：

實(shí)施例及對(duì)照例的栓劑被用做為測試用樣品。

檢驗(yàn)方法：

每一測試用樣品準(zhǔn)備6根長17mm并裝有10ml復(fù)方氯化鈉注射液(林格氏液)(中國藥典2005年版二部)的試管。試管置入37℃的恒溫槽中并始終保持靜止。測試用樣品用紗布包裹并浸于標(biāo)號(hào)為1的試管內(nèi)的復(fù)方氯化鈉注射液中，每隔一定時(shí)間后把測試用樣品取出并依次浸入下一試管復(fù)方氯化鈉注射液中。釋放進(jìn)入溶液的藥物用分光光度法或HPLC或其他適宜方法測定。

結(jié)果：圖1-6顯示藥物的釋放速率。

實(shí)施例的栓劑顯示出更好的藥物釋放特性，如更高的耐鹽性及有效緩解“釋藥先快后慢”與“未端釋藥不完全”等問題。

檢驗(yàn)例2陰道粘膜刺激性試驗(yàn)

測試用樣品：

實(shí)施例及對(duì)照例的栓劑或片劑或膠囊或裝入膠囊的顆粒劑被用做為測試用樣品。

檢驗(yàn)方法：

取家兔(健康成年新西蘭兔，體重2.5～2.7kg，雌性)12只，按體重隨機(jī)分為給藥組、對(duì)照組，每組6只。給藥組給予實(shí)施例栓劑或片劑或膠囊或裝入膠囊的顆粒劑，對(duì)照組給予對(duì)照例栓劑或片劑或膠囊或裝入膠囊的顆粒劑，給藥劑量按家兔陰道最大給藥量1.0g的上述栓劑或片劑或膠囊或裝入膠囊的顆粒劑/只，分別給予給藥組和對(duì)照組家兔陰道內(nèi)，持續(xù)6h，給藥持續(xù)其間家兔置固定盒內(nèi)，連續(xù)給藥10日。于最后一次給藥24h后，處死動(dòng)物，解剖取出陰道標(biāo)本，縱向切開，肉眼觀察粘膜有無充血、腫脹等現(xiàn)象，按表3進(jìn)行粘膜刺激反應(yīng)評(píng)分。同時(shí)將每只家兔陰道組織，用10％福爾馬林固定24h以上，選取中央部位經(jīng)脫水、包埋、切片及H-E染色，制片后在顯微鏡下進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，按表4病理反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)記錄每只動(dòng)物病理反應(yīng)評(píng)分。結(jié)果見(見表5、表6及表7(-1))。

結(jié)果顯示，實(shí)施例的栓/片劑的粘膜刺激性明顯少于較對(duì)照例。

表3粘膜刺激反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

表4粘膜組織病理反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

表5實(shí)施例栓對(duì)家兔陰道粘膜肉眼觀察刺激反應(yīng)結(jié)果

表6栓對(duì)家兔陰道粘膜刺激反應(yīng)組織病理學(xué)鏡檢結(jié)果

注：☆，表示上皮組織病理學(xué)鏡檢評(píng)分；，表示白細(xì)胞浸潤組織病理學(xué)鏡檢評(píng)分；※：表示(上皮組織病理學(xué)鏡檢評(píng)分之和+白細(xì)胞浸潤組織病理學(xué)鏡檢評(píng)分之和)÷6。

表7－1陰道粘膜刺激性試驗(yàn)

說明：評(píng)分Ⅰ：粘膜肉眼觀察刺激反應(yīng)平均評(píng)分(評(píng)分之和÷樣本數(shù))評(píng)分Ⅱ：上皮組織病理學(xué)鏡檢平均評(píng)分(評(píng)分之和÷樣本數(shù))評(píng)分Ⅲ：白細(xì)胞浸潤組織病理學(xué)鏡檢平均評(píng)分(評(píng)分之和÷樣本數(shù))

檢驗(yàn)例3：直腸粘膜刺激性試驗(yàn)

測試用樣品：

按實(shí)施例及對(duì)照例的處方與工藝制備不含藥的空白栓劑或片劑或膠囊或裝入膠囊的顆粒劑。實(shí)施例及對(duì)照例的空白栓劑或片劑或膠囊或裝入膠囊的顆粒劑被用做為測試用樣品。

檢驗(yàn)方法：

將12只家兔(健康成年新西蘭兔，體重2.5～2.7kg，雌雄各半)分成給藥組(肛門給予實(shí)施例空白栓劑或片劑或膠囊或裝入膠囊的顆粒劑)和對(duì)照組(肛門給予對(duì)照例空白栓劑或片劑或膠囊或裝入膠囊的顆粒劑)，每組6只，雌雄各半。將實(shí)施例空白栓劑或片劑或膠囊或裝入膠囊的顆粒劑以粒(重1.0g)每次1粒，連續(xù)7d，置入家兔直腸內(nèi)，每次與其至少接觸6h(給藥前1d禁食過夜，次日上午給藥)，觀察給受試物后24、48h全身狀況及局部刺激反應(yīng)。第7天處死家兔，取出直腸，觀察有無充血，紅腫等現(xiàn)象，按檢驗(yàn)例2中的方法及表3進(jìn)行局部黏膜刺激性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，并依檢驗(yàn)例2中的方法進(jìn)行黏膜病理組織學(xué)檢查并按表4判定結(jié)果。結(jié)果見表8、9。

表8空白栓對(duì)家兔直腸粘膜肉眼觀察刺激反應(yīng)結(jié)果

表9空白栓對(duì)家兔直腸粘膜刺激反應(yīng)組織病理學(xué)鏡檢結(jié)果

注：☆：表示上皮組織病理學(xué)鏡檢評(píng)分；：表示白細(xì)胞浸潤組織病理學(xué)鏡檢評(píng)分；※：表示(上皮組織病理學(xué)鏡檢評(píng)分之和+白細(xì)胞浸潤組織病理學(xué)鏡檢評(píng)分之和)÷6。

說明：評(píng)分Ⅰ：粘膜肉眼觀察刺激反應(yīng)平均評(píng)分(評(píng)分之和÷樣本數(shù))評(píng)分Ⅱ：上皮組織病理學(xué)鏡檢平均評(píng)分(評(píng)分之和÷樣本數(shù))評(píng)分Ⅲ：白細(xì)胞浸潤組織病理學(xué)鏡檢平均評(píng)分(評(píng)分之和÷樣本數(shù))

結(jié)果顯示，實(shí)施例的空白栓劑的粘膜刺激性明顯少于較對(duì)照例的空白栓劑。

綜合結(jié)果顯示，實(shí)施例的總體性能優(yōu)于對(duì)照例。