本發(fā)明涉及以高效力誘導(dǎo)針對(duì)帶狀皰疹或皰疹后神經(jīng)痛的持久保護(hù)和預(yù)防帶狀皰疹或皰疹后神經(jīng)痛的方法，特別是在老年和免疫受損的人患者中。

背景技術(shù)：

帶狀皰疹(herpeszoster，hz)，也被稱作帶狀皰疹（shingles），是一種主要發(fā)生在老年或免疫受損的個(gè)體中的常見且經(jīng)常使人虛弱的疾病。hz由在背根和腦神經(jīng)節(jié)中的潛伏水痘帶狀皰疹病毒(vzv)的有癥狀復(fù)活造成。所述病毒經(jīng)常在童年期中作為水痘獲得。

目前可得到的具有經(jīng)證實(shí)的針對(duì)hz或皰疹后神經(jīng)痛的效力的唯一疫苗是vzvoka株的活減毒疫苗，作為zostavax^tm面市。在所有人群(≥60yoa)中，zostavax^tm使hz的發(fā)病率下降51.3%(p-值<0.001)，盡管它的有效性隨著疫苗接種者的年齡下降。具體地，在老齡組(≥70年齡)的人中的疫苗效力(ve)減少至37.6%。zostavax^tm在由于惡性腫瘤、人免疫缺陷病毒(hiv)感染或免疫抑制性藥醫(yī)學(xué)療法具有免疫缺陷的人中禁用(zostavax^tmemaspc2012;oxman等人.nengljmed2005;352:2271-2284;schmader等人.clin.infect.diseases2012apr;54(7):922-8)。morrisonv.a.等人報(bào)道了zostavax^tm的效力下降，在疫苗接種后5-8年變得越來(lái)越有限，且在8年以后不再是統(tǒng)計(jì)上顯著的(morrison等人.clin.infect.diseasesadvanceaccesspublication2014年11月20日)。

在wo2006/094756(us7939084，其通過引用并入本文)中描述了加佐劑的亞單位vzv免疫原性組合物。leroux-roelsi.等人(j.infect.diseases2012:2061280-1290)報(bào)道了加佐劑的vzvge亞單位疫苗的i/ii期臨床試驗(yàn)，其評(píng)價(jià)了安全性和免疫原性。迄今為止尚未鑒別出保護(hù)的免疫學(xué)聯(lián)系。

本領(lǐng)域中仍然繼續(xù)需要hz疫苗接種，其具有在處于危險(xiǎn)中的人群中的高效力和/或具有持久保護(hù)概況、以及有利的安全性概況。

發(fā)明概述

本發(fā)明涉及用于以最小疫苗施用次數(shù)保護(hù)免于hz從而產(chǎn)生空前效力和保護(hù)持續(xù)時(shí)間的組合物和有關(guān)方法。

另外，使用免疫原性（例如疫苗）組合物針對(duì)hz或皰疹后神經(jīng)痛(phn)免疫人個(gè)體以后，效力不會(huì)隨年齡下降并且在老年保持特別高。此外，高效力水平在免疫以后數(shù)年保持持續(xù)較高。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員顯而易見，在經(jīng)治療的個(gè)體群體中評(píng)估效力；效力和效力持久性將在接種疫苗的個(gè)體之間變化。

本發(fā)明因而涉及一種免疫原性（例如疫苗）組合物，其包含與佐劑組合的被截短以除去羧基端錨區(qū)域的vzvge抗原，所述佐劑包含皂苷、tlr-4激動(dòng)劑和脂質(zhì)體，所述組合物在一種方法中使用，所述方法用于在疫苗接種后至少4年針對(duì)帶狀皰疹(hz)和/或皰疹后神經(jīng)痛進(jìn)行保護(hù)或預(yù)防。

本發(fā)明還涉及一種免疫原性（例如疫苗）組合物，其包含與佐劑組合的被截短以除去羧基端錨區(qū)域的vzvge抗原，所述佐劑包含皂苷、tlr-4激動(dòng)劑和脂質(zhì)體，所述組合物在一種方法中使用，所述方法用于針對(duì)帶狀皰疹(hz)和/或皰疹后神經(jīng)痛進(jìn)行保護(hù)或預(yù)防，所述方法包括下述步驟：給大于70歲的個(gè)體施用2劑免疫原性（例如疫苗）組合物。

本發(fā)明還涉及一種用于在疫苗接種后至少4年針對(duì)帶狀皰疹(hz)和/或皰疹后神經(jīng)痛進(jìn)行保護(hù)或預(yù)防的方法，所述方法包括下述步驟：給人個(gè)體施用免疫原性（例如疫苗）組合物，其包含與佐劑組合的被截短以除去羧基端錨區(qū)域的vzvge抗原，所述佐劑包含皂苷、tlr-4激動(dòng)劑和脂質(zhì)體。

本發(fā)明還涉及一種用于針對(duì)帶狀皰疹(hz)和/或皰疹后神經(jīng)痛進(jìn)行保護(hù)或預(yù)防的方法，所述方法包括下述步驟：給大于70歲的人個(gè)體施用2劑免疫原性（例如疫苗）組合物，所述組合物包含與佐劑組合的被截短以除去羧基端錨區(qū)域的vzvge抗原，所述佐劑包含皂苷、tlr-4激動(dòng)劑和脂質(zhì)體。

本發(fā)明還涉及一種用于保護(hù)免于、預(yù)防或減少帶狀皰疹和/或皰疹后神經(jīng)痛在個(gè)體中的發(fā)生的方法，所述方法包括下述步驟：

a.從活減毒vzv組合物沒有良好保護(hù)的人群選擇受試者，和，

b.施用第一和第二劑免疫原性（例如疫苗）組合物，其包含與佐劑組合的被截短以除去羧基端錨區(qū)域的vzvge抗原，所述佐劑包含皂苷、tlr-4激動(dòng)劑和脂質(zhì)體，

其中hz和/或phn的發(fā)病的保護(hù)、預(yù)防或減少在第二劑施用后持續(xù)至少4年。

本發(fā)明還涉及一種用于保護(hù)免于、預(yù)防或減少帶狀皰疹和/或皰疹后神經(jīng)痛在個(gè)體中的發(fā)生的方法，所述方法包括下述步驟：

a.從由大于70歲的個(gè)體和/或免疫受損的個(gè)體組成的人群選擇受試者，和，

b.施用第一和第二劑免疫原性（例如疫苗）組合物，其包含與佐劑組合的被截短以除去羧基端錨區(qū)域的vzvge抗原，所述佐劑包含皂苷、tlr-4激動(dòng)劑和脂質(zhì)體。

附圖說明

圖1示意地表示了在實(shí)施例1中描述的臨床試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)。

圖2示意地表示了在實(shí)施例2中描述的臨床試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)。

圖3示意地表示了在實(shí)施例3中描述的臨床試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)。

發(fā)明詳述

根據(jù)本發(fā)明的免疫原性（例如疫苗）組合物包含與佐劑組合的重組vzvge抗原。

如在本文中公開的，合適的vzvge抗原是被截短以除去羧基端錨區(qū)域的vzv糖蛋白ge(也被稱作gp1)或其免疫原性變體。davison等人(jgenvirol,67:1759-1816(1986))公開了完整水痘帶狀皰疹病毒(vzv)核苷酸序列。野生型或全長(zhǎng)ge蛋白由包含信號(hào)肽的623個(gè)氨基酸（所述蛋白的主要部分）、疏水錨區(qū)域(殘基546-558)和c-端尾巴組成。在一個(gè)方面，使用vzvgec-端截短體(也被稱作截短的ge或ge截短體)，其中所述截短從羧基末端端部除去總氨基酸殘基的4-20%，例如缺少殘基547-623。在一個(gè)可選實(shí)施方案中，所述截短的ge缺少羧基端錨區(qū)域(例如缺少c-端區(qū)域中的內(nèi)部缺失，適當(dāng)?shù)厥且吧托蛄械拇蠹s氨基酸547-558)。在一個(gè)實(shí)施方案中，vzvge抗原是截短的ge，其包含seqidno.1的序列或者由其組成。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述vzvge抗原不以包含另一個(gè)(非-ge)vzv蛋白或其免疫學(xué)活性片段的融合蛋白的形式存在。

在ep0405867(通過引用并入本文)和其中的參考文獻(xiàn)中描述了vzvge抗原，包括無(wú)錨vzvge抗原(其也是免疫原性變體)及其生產(chǎn)[也參見vafaia.antibodybindingsitesontruncatedformsofvaricalla-zostervirusgpi(ge)glycoproteinvaccine199412:1265-9]。ep0192902也公開了ge及其生產(chǎn)。haumont等人.virusresearch(1996)第40卷，第199-204頁(yè)（通過引用完整地并入本文）也公開了截短的ge。在wo2006/094756(us7939084，其通過引用并入本文)中公開了適合用于根據(jù)本發(fā)明的用途的加佐劑的vzvge組合物，即與佐劑組合的在羧基端截短的vzvge，所述佐劑包含qs21、3d-mpl和脂質(zhì)體（進(jìn)一步含有膽固醇）。leroux-roelsi.等人(j.infect.diseases2012:2061280-1290)報(bào)道了評(píng)價(jià)加佐劑的vzv截短的ge亞單位疫苗的i/ii期臨床試驗(yàn)。

本文中使用的術(shù)語(yǔ)“變體”表示相對(duì)于它的天然存在形式經(jīng)過修飾的抗原。如在本文中公開的，合適的“變體”是“免疫原性的變體”，因而其與天然抗原足夠類似以保留抗原性質(zhì)且保持能夠誘導(dǎo)與天然抗原交叉反應(yīng)性的免疫應(yīng)答。當(dāng)與參照序列（即野生型序列）對(duì)比時(shí)，變體多肽可以含有許多置換，優(yōu)選保守置換，即用具有類似性質(zhì)的另一個(gè)氨基酸置換一個(gè)氨基酸，諸如脂族氨基酸val、ile、leu、met或堿性氨基酸lys、arg、his或芳族氨基酸phe、tyr、trp(例如，1-50個(gè)、諸如1-25個(gè)、特別是1-10個(gè)、或1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)改變，和特別是可以改變1個(gè)氨基酸殘基，例如置換或缺失)。具體地，考慮到關(guān)于seqidno.1的變體。適當(dāng)?shù)?，這樣的置換不會(huì)發(fā)生在主要表位(例如免疫學(xué)上重要的表位)的區(qū)域，且因此對(duì)抗原的免疫原性性質(zhì)不具有顯著影響。已知vzvge含有b細(xì)胞和cd4+t細(xì)胞表位，如r.e.bergen等人(viralimmunology,4(3)(1991),第151-166頁(yè)),w.j.fowler等人(virology,214(2)(1995),第531-540頁(yè)),g.n.malavige等人(clinexpimmunol,152(3)(2008),第522-531頁(yè))以及l(fā).wu和b.forghani(archvirol,142(2)(1997),第349-362頁(yè))所公開的。蛋白變體還可以包括這樣的變體，其中相對(duì)于參照序列插入另外的氨基酸，例如，這樣的插入可以發(fā)生在1-10個(gè)位置(諸如1-5個(gè)位置，適當(dāng)?shù)?或2個(gè)位置，特別是1個(gè)位置)，且可以，例如，涉及50個(gè)或更少氨基酸在每個(gè)位置處的添加(諸如20個(gè)或更少，尤其是10個(gè)或更少，特別是5個(gè)或更少)。適當(dāng)?shù)?，這樣的插入不發(fā)生在表位區(qū)域，且因此對(duì)所述抗原的免疫原性特性不具有顯著影響。插入的一個(gè)例子包括組氨酸殘基(例如，2-6個(gè)殘基)的短段以輔助目標(biāo)抗原的表達(dá)和/或純化。變體還包括這樣的變體，其中與參照序列相比已經(jīng)缺失氨基酸，例如，這樣的缺失可以發(fā)生在1-10個(gè)位置(諸如1-5個(gè)位置，適當(dāng)?shù)?或2個(gè)位置，特別是1個(gè)位置)，且可以，例如，涉及20個(gè)或更少氨基酸在每個(gè)位置處的缺失(諸如10個(gè)或更少，特別是5個(gè)或更少，尤其是2個(gè)或更少)。適當(dāng)?shù)?，這樣的缺失不發(fā)生在表位區(qū)域，且因此對(duì)所述抗原的免疫原性特性不具有顯著影響。技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，特定蛋白變體可以包含置換、缺失和添加(或它們的任意組合)。變體優(yōu)選地表現(xiàn)出與有關(guān)參照序列的至少約70%同一性，更優(yōu)選地至少約80%同一性，和最優(yōu)選地至少約90%同一性(諸如至少約95%、至少約98%或至少約99%)。適合用于確定序列同一性百分比和序列相似性的算法的例子是blast和blast2.0算法，其分別描述在altschul等人,nuc.acidsres.25:3389-3402(1977)和altschul等人,j.mol.biol.215:403-410(1990)中。通過合適的免疫學(xué)測(cè)定諸如elisa或流式細(xì)胞計(jì)量術(shù)，可以測(cè)量給定的變體是否引起這樣的免疫應(yīng)答。

在針對(duì)hz或phn的人個(gè)體免疫中使用的vzvge抗原的量被選擇為這樣的量，所述量是在通常的疫苗接種者中沒有顯著的不利副作用地誘導(dǎo)免疫保護(hù)性應(yīng)答的量。這樣的量將隨采用哪種具體抗原和如何呈遞它而變化。通常，考慮到，每個(gè)劑量將包含1-1000μg蛋白，諸如2-100μg，或5-60μg。在使用vzvge抗原的情況下，那么在一個(gè)方面，可以在人中使用25-100μgge，諸如40-100μgge用于人應(yīng)用，在一個(gè)方面，約25μg、約50μg或約100μgge，適當(dāng)?shù)?5μg、50μg或100μgge。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在50μg劑量中使用vzvge抗原(例如seqidno.1)。如在本文中公開的，“劑量”是在單次施用中施用的量。

如在本文中公開的，合適的佐劑包含tlr-4配體和在脂質(zhì)體制劑中的皂苷。

用在本發(fā)明中的一種特別合適的皂苷是quila及其衍生物。quila是從南美樹石堿木（quillajasaponariamolina）分離的皂苷制品，并且由dalsgaard等人在1974年(“saponinadjuvants”,archiv.fürdiegesamtevirusforschung,第44卷,springerverlag,berlin,第243-254頁(yè))首次描述具有佐劑活性。quila的純化級(jí)分已經(jīng)通過hplc分離，其保留佐劑活性，沒有與quila有關(guān)的毒性(ep0362278)，例如qs7和qs21(也被稱作qa7和qa21)。qs21是一種從皂樹（quillajasaponaria）molina的樹皮衍生出的天然皂苷，其通常誘導(dǎo)cd8+細(xì)胞毒性的t細(xì)胞(ctl)、th1細(xì)胞和優(yōu)勢(shì)的igg2a抗體應(yīng)答，并且是在本發(fā)明的上下文中的優(yōu)選皂苷。

適當(dāng)?shù)?，將皂苷提供在它的低反?yīng)原性的組合物中，其中將它用外源甾醇淬滅。合適的甾醇包括β-谷甾醇、豆甾醇、麥角甾醇、麥角鈣化醇和膽固醇。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，所述佐劑組合物包含膽固醇作為甾醇。這些甾醇是本領(lǐng)域眾所周知的，例如在merckindex,第11版,第341頁(yè)中將膽固醇公開為在動(dòng)物脂肪中發(fā)現(xiàn)的天然存在的甾醇。存在低反應(yīng)原性的組合物的幾種特定形式，其中qs21用外源膽固醇淬滅。將皂苷/甾醇配制在脂質(zhì)體制劑結(jié)構(gòu)中。用于在脂質(zhì)體制劑中得到皂苷/甾醇的方法描述在wo96/33739(us6846489，通過引用并入本文)中，特別是實(shí)施例1中。甾醇與磷脂的相對(duì)量是1-50%(mol/mol)，適當(dāng)?shù)厥?0-25%。

在活性皂苷級(jí)分是qs21的情況下，qs21:甾醇的比率通常是在1:100至1:1(w/w)的量級(jí)，適當(dāng)?shù)卦?:10至1:1(w/w)之間，且優(yōu)選地在1:5至1:1(w/w)之間。適當(dāng)?shù)兀嬖诙嘤嗟溺薮?，qs21:甾醇的比率是至少1:2(w/w)。在一個(gè)實(shí)施方案中，qs21:甾醇的比率是1:5(w/w)。所述甾醇適當(dāng)?shù)厥悄懝檀肌?/p>

所述佐劑組合物包含tlr-4激動(dòng)劑。tlr-4激動(dòng)劑的合適例子是脂多糖，適當(dāng)?shù)厥侵|(zhì)a的無(wú)毒衍生物，特別是單磷酰脂質(zhì)a，或更具體地，是3-脫?；膯瘟柞Ｖ|(zhì)a(3d-mpl)。

3d-mpl在名稱mpl下由glaxosmithklinebiologicalss.a.銷售，并且在本文件中被稱作mpl或3d-mpl。參見，例如，美國(guó)專利號(hào)4,436,727、4,877,611、4,866,034和4,912,094(它們中的每一篇通過引用并入本文)。3d-mpl主要促進(jìn)具有ifn-g(th1)表型的cd4+t細(xì)胞應(yīng)答。根據(jù)在gb2220211a中公開的方法可以生產(chǎn)3d-mpl。在化學(xué)上，它是具有4、5或6個(gè)酰化鏈的3-脫?；膯瘟柞Ｖ|(zhì)a的混合物。在本發(fā)明的組合物中，可以使用小顆粒3d-mpl來(lái)制備佐劑組合物。小顆粒3d-mpl具有使得它可以穿過0.22μm過濾器無(wú)菌過濾的粒度。這樣的制品描述在wo94/21292中。優(yōu)選地，使用粉末狀3d-mpl來(lái)制備本發(fā)明的佐劑組合物。

可以使用的其它tlr-4激動(dòng)劑是烷基氨基葡萄糖苷磷酸酯(agp)，諸如在wo98/50399或美國(guó)專利號(hào)6,303,347中公開的那些(也公開了agp的制備方法)，適當(dāng)?shù)厥窃诿绹?guó)專利號(hào)6,764,840中公開的rc527或rc529或agp的藥學(xué)上可接受的鹽。一些agp是tlr-4激動(dòng)劑，且一些是tlr-4拮抗劑。在本發(fā)明中，考慮到tlr-4激動(dòng)劑的應(yīng)用。

其它合適的tlr-4配體描述在wo2003/011223(us20020176861)和wo2003/099195(us7833993)（二者通過引用并入本文）中，諸如在wo2003/011223的第4-5頁(yè)上或在wo2003/099195的第3-4頁(yè)上公開的化合物i、化合物ii和化合物iii，和特別是在wo2003/011223中作為er803022、er803058、er803732、er804053、er804057mer804058、er804059、er804442、er804680和er804764公開的那些化合物。例如，一種合適的tlr-4配體是er804057。

所述佐劑組合物包含皂苷和tlr4激動(dòng)劑。在一個(gè)具體實(shí)施例中，所述佐劑組合物包含qs21和3d-mpl。

可以以1-100μg/人劑量的佐劑組合物的量使用tlr-4激動(dòng)劑諸如脂多糖，諸如3d-mpl。可以以約50μg的水平使用3d-mpl，例如40-60μg之間，適當(dāng)?shù)?5-55μg之間，或49-51μg之間或50μg。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述佐劑組合物的人劑量包含約25μg水平的3d-mpl，例如在20-30μg之間，合適地在21-29μg之間或22-28μg之間或23-27μg之間或24-26μg之間或25μg。

可以以1-100μg/人劑量的佐劑組合物的量使用皂苷，諸如qs21。可以以約50μg的水平使用qs21，例如40-60μg之間，適當(dāng)?shù)?5-55μg之間，或49-51μg之間或50μg。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述佐劑組合物的人劑量包含約25μg水平的qs21，例如在20-30μg之間，合適地在21-29μg之間或22-28μg之間或23-27μg之間或24-26μg之間或25μg。qs21可以以每劑≤60μg、≤55μg或≤30μg的劑量存在。qs21可以以每劑≥20μg、≥40μg或≥45μg的劑量存在。

tlr-4激動(dòng)劑與皂苷的重量比適當(dāng)?shù)厥窃?:5至5:1之間，適當(dāng)?shù)厥?:1。例如，在3d-mpl以50μg或25μg的量存在的情況下，那么適當(dāng)?shù)?，qs21也可以以50μg或25μg/人劑量的佐劑組合物的量存在。

“脂質(zhì)體制劑”是指，用脂質(zhì)體配制皂苷和tlr-4激動(dòng)劑。本發(fā)明考慮到的脂質(zhì)體含有中性脂質(zhì)，例如磷脂酰膽堿，其適當(dāng)?shù)卦谑覝貫榉墙Y(jié)晶，例如蛋黃磷脂酰膽堿、二油?；字Ｄ憠A(dopc)或二月桂基磷脂酰膽堿。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的脂質(zhì)體含有dopc。所述脂質(zhì)體還可以含有帶電荷的脂質(zhì)，其對(duì)于由飽和脂質(zhì)組成的脂質(zhì)體而言增加脂質(zhì)體-qs21結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。在這些情況下，帶電荷的脂質(zhì)的量適當(dāng)?shù)厥?-20%w/w，優(yōu)選地是5-10%。

wo2013/041572(us20140234403，通過引用并入本文)，特別是實(shí)施例3和4，進(jìn)一步公開了用于制備還含有膽固醇和3d-mpl的dopc脂質(zhì)體的脂質(zhì)體批量制品（bulkpreparation）的方法，其用于與qs21進(jìn)一步混合，由此得到適合用于根據(jù)本發(fā)明的用途的佐劑。

免疫計(jì)劃可以包含幾劑疫苗組合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將至少2劑免疫原性（例如疫苗）組合物施用給個(gè)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述疫苗接種由2劑疫苗組合物組成，即在最初的2劑疫苗接種以后，所述個(gè)體在至少3、4、5、6、7、8、9、10等年中不接受免疫原性（例如疫苗）組合物的進(jìn)一步施用。通常經(jīng)由肌肉內(nèi)途徑施用組合物，盡管可以考慮可選途徑，例如真皮內(nèi)或皮下。

幾個(gè)(或2個(gè))劑量的疫苗的施用之間的間隔可以在1周和約1年(即12個(gè)月)之間變化，或在1個(gè)月和1年之間變化，或在1-3個(gè)月之間變化，或在2-12個(gè)月之間變化，或在2-6個(gè)月之間變化。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述間隔是2、6或12個(gè)月。具體地，所述間隔是2個(gè)月。還具體地，所述間隔是12個(gè)月?？蛇x地，所述間隔是1年。1個(gè)月間隔通常是在30-48天內(nèi)。2個(gè)月間隔通常是在49-83天內(nèi)。12個(gè)月間隔通常是在335和395天內(nèi)。

根據(jù)本發(fā)明的免疫原性（例如疫苗）組合物是用于疫苗接種中，即保護(hù)免于或預(yù)防帶狀皰疹(hz)，即預(yù)防vzv（也被稱作帶狀皰疹）的復(fù)活和/或人個(gè)體的皰疹后神經(jīng)痛(phn)。在一個(gè)實(shí)施方案中，將所述免疫原性（例如疫苗）組合物用于保護(hù)免于或預(yù)防帶狀皰疹的發(fā)生。在hz確實(shí)發(fā)生的情況下，那么與未接種疫苗的個(gè)體相比適當(dāng)?shù)販p輕帶狀皰疹的嚴(yán)重程度(即hz的改善)。并且，當(dāng)hz確實(shí)發(fā)生時(shí)，其它疾病綜合征可能發(fā)生諸如皰疹后神經(jīng)痛。

phn是hz的最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥。phn被定義為在hz疹消退以后持續(xù)的疼痛。受影響的患者通常報(bào)告灼熱、跳動(dòng)、間歇性的刺激的或電擊樣疼痛或觸摸痛。老年是phn的一個(gè)明顯風(fēng)險(xiǎn)因素。其它風(fēng)險(xiǎn)因素可能包括嚴(yán)重的hz疹和有疼痛的hz前驅(qū)癥狀。phn傾向于在幾個(gè)月的時(shí)段內(nèi)改善。約70-80%的病例在1年內(nèi)消退，但是，在某些人中，phn持續(xù)多年(dworkin等人.2007.clin.infec.dis.;44增刊1:s1-s26)。phn通常被定義為疹開始以后90天的疼痛。phn的強(qiáng)度、特性和持續(xù)時(shí)間在個(gè)體之間寬泛地變化。因此，已經(jīng)特別地設(shè)計(jì)了目的在于評(píng)價(jià)疼痛(在量級(jí)和持續(xù)時(shí)間方面)和與hz有關(guān)的不適的具體調(diào)查表，其被稱作皰疹疼痛調(diào)查簡(jiǎn)表(zbpi)。所述zbpi調(diào)查表的副本可在例如coplan等人.2004.j.pain.5(6):344-356中得到。該zbpi是特別有用的，并且當(dāng)評(píng)估（例如在臨床試驗(yàn)中）目的在于預(yù)防或保護(hù)免于hz-相關(guān)的疼痛（包括phn）的化合物時(shí)被常規(guī)地使用。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在保護(hù)免于或預(yù)防皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)生中的用途。在phn確實(shí)發(fā)生的情況下，那么與未接種疫苗的個(gè)體相比適當(dāng)?shù)販p輕phn的嚴(yán)重程度(即phn的改善)。如本文中公開的用途或方法將增強(qiáng)通常由天然感染誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答。如在本文中公開的，應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)hz和/或phn的發(fā)生的發(fā)病率和/或嚴(yán)重程度下降時(shí)，發(fā)生針對(duì)hz和/或phn的預(yù)防或保護(hù)。嚴(yán)重程度的下降是指總體疾病或與hz和/或phn有關(guān)的任何臨床表現(xiàn)的減少。例如，嚴(yán)重程度的下降是指與hz和/或phn有關(guān)的疼痛的減少，所述疼痛可以使用zbpi調(diào)查表適當(dāng)?shù)販y(cè)量和監(jiān)測(cè)。

在其它實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的用途或方法是保護(hù)免于或預(yù)防hz和phn。

根據(jù)本發(fā)明的保護(hù)的用途或方法(疫苗接種)提供了特別高的效力。在一個(gè)實(shí)施方案中，將所述疫苗接種的效力表達(dá)為與安慰劑相比接受免疫原性（例如疫苗）組合物以后hz在群體中的發(fā)生的減少。與安慰劑相比減少hz在群體中的發(fā)生的疫苗接種效力是60%或更多，適當(dāng)?shù)?0%或更多，適當(dāng)?shù)?0%或更多，適當(dāng)?shù)?5%或更多，適當(dāng)?shù)?7%或更多，適當(dāng)?shù)?0%或更多，適當(dāng)?shù)?5%或更多，或甚至97%或更多。在特定實(shí)施方案中，所述效力是80%或更多，所述效力是85%或更多，或者所述效力是90%或更多。在具體實(shí)施方案中，所述效力是80%或更多，或者，90%或更多。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，將所述效力表達(dá)為與安慰劑相比接受免疫原性（例如疫苗）組合物以后皰疹后神經(jīng)痛在群體中的發(fā)生的減少。與安慰劑相比減少phn在群體中的發(fā)生的疫苗效力是70%或更多，適當(dāng)?shù)?0%或更多，適當(dāng)?shù)?5%或更多，適當(dāng)?shù)?7%或更多，適當(dāng)?shù)?0%或更多，適當(dāng)?shù)?5%或更多，或者，適當(dāng)?shù)?7%或更多。在特定實(shí)施方案中，減少phn的發(fā)生的疫苗效力是80%或更多，所述效力是85%或更多，或者，87%或更多，特別是在50歲或更老、60歲或更老、70歲或更老或者大于70歲的人個(gè)體的靶群體中。在另一個(gè)特定實(shí)施方案中，減少phn在80歲或更老的個(gè)體中的發(fā)生的效力是70%或更多。

此外，已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的效力在所有靶群體中是特別高的。與在具有減弱的免疫系統(tǒng)的受試者中觀察到的疫苗效力的常見下降相反，使用根據(jù)本發(fā)明的免疫原性（例如疫苗）組合物的疫苗接種的效力在所有靶群體中是特別高的，甚至在高于或超過70歲的個(gè)體和/或免疫受損的個(gè)體中。

根據(jù)本發(fā)明考慮的特定靶群體是≥50歲、≥60歲、≥70歲、在50-59歲之間、或者在60-69歲之間的人個(gè)體；和更具體地，是≥70歲的被考慮的受試者，諸如≥71歲，例如≥72歲，諸如≥73歲，例如≥74歲，諸如≥75歲，例如≥80歲或≥81歲。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，所述靶群體包含大于70歲的人個(gè)體。

其它特定群體是免疫受損的群體或個(gè)體，諸如hiv陽(yáng)性的患者或遭受aids的患者，移植患者例如腎移植患者或造血細(xì)胞移植患者，遭受血液學(xué)惡性腫瘤的患者，實(shí)體瘤患者，或者以其它方式遭受獲得性免疫缺陷或處于遭受獲得性免疫缺陷的風(fēng)險(xiǎn)中的患者，例如通過接受或正在被招募接受免疫抑制劑療法，諸如化學(xué)療法或放射療法。

另外，已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的效力在疫苗接種后（即在施用給個(gè)體的免疫原性（例如疫苗）組合物的最后施用劑量以后）至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15年的歷程中持續(xù)，使得在疫苗接種后至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15年中預(yù)防例如hz和/或phn或減少發(fā)病率或嚴(yán)重程度。在一個(gè)實(shí)施方案中，在疫苗接種后提供保護(hù)或預(yù)防至少5年。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在疫苗接種后提供保護(hù)或預(yù)防至少8年。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在疫苗接種后提供保護(hù)或預(yù)防至少10年。

特別地已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，所述高效力水平在疫苗接種后（即施用第二劑免疫原性（例如疫苗）組合物以后）至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15年中持續(xù)。

本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案包括：

-一種免疫原性（例如疫苗）組合物，所述組合物包含與佐劑組合的被截短以除去羧基端錨區(qū)域的vzvge抗原或其衍生物，所述佐劑包含qs21、3d-mpl和包含膽固醇的脂質(zhì)體，所述組合物在一種方法中使用，所述方法用于在至少5年中保護(hù)免于或預(yù)防70歲或更老的個(gè)體中的帶狀皰疹(hz)和/或皰疹后神經(jīng)痛。

-一種免疫原性（例如疫苗）組合物，所述組合物包含與佐劑組合的被截短以除去羧基端錨區(qū)域的vzvge抗原或其衍生物，所述佐劑包含qs21、3d-mpl和包含膽固醇的脂質(zhì)體，所述組合物在一種方法中使用，所述方法用于在至少5年中保護(hù)免于或預(yù)防大于70歲的個(gè)體中的帶狀皰疹(hz)和/或皰疹后神經(jīng)痛。

-一種免疫原性（例如疫苗）組合物，所述組合物包含與佐劑組合的被截短以除去羧基端錨區(qū)域的vzvge抗原或其衍生物，所述佐劑包含qs21、3d-mpl和包含膽固醇的脂質(zhì)體，所述組合物在一種方法中使用，所述方法用于在至少5年中保護(hù)免于或預(yù)防免疫受損的個(gè)體中的帶狀皰疹(hz)和/或皰疹后神經(jīng)痛。

-一種免疫原性（例如疫苗）組合物，所述組合物包含與佐劑組合的被截短以除去羧基端錨區(qū)域的vzvge抗原或其衍生物，所述佐劑包含qs21、3d-mpl和包含膽固醇的脂質(zhì)體，所述組合物在一種方法中使用，所述方法用于保護(hù)免于或預(yù)防50歲或更老的個(gè)體中的帶狀皰疹(hz)和/或皰疹后神經(jīng)痛，其在至少5年中使hz的發(fā)病率下降至少80%。

-一種免疫原性（例如疫苗）組合物，所述組合物包含與佐劑組合的被截短以除去羧基端錨區(qū)域的vzvge抗原或其衍生物，所述佐劑包含qs21、3d-mpl和包含膽固醇的脂質(zhì)體，所述組合物在一種方法中使用，所述方法用于保護(hù)免于或預(yù)防50歲或更老的個(gè)體中的帶狀皰疹(hz)和/或皰疹后神經(jīng)痛，其在至少5年中使phn的發(fā)病率下降至少80%。

-一種免疫原性（例如疫苗）組合物，所述組合物包含與佐劑組合的被截短以除去羧基端錨區(qū)域的vzvge抗原或其衍生物，所述佐劑包含qs21、3d-mpl和包含膽固醇的脂質(zhì)體，所述組合物在一種方法中使用，所述方法用于保護(hù)免于或預(yù)防大于70歲的個(gè)體中的帶狀皰疹(hz)和/或皰疹后神經(jīng)痛，其在至少5年中使hz的發(fā)病率下降至少80%。

-一種免疫原性（例如疫苗）組合物，所述組合物包含與佐劑組合的被截短以除去羧基端錨區(qū)域的vzvge抗原或其衍生物，所述佐劑包含qs21、3d-mpl和包含膽固醇的脂質(zhì)體，所述組合物在一種方法中使用，所述方法用于保護(hù)免于或預(yù)防大于70歲的個(gè)體中的帶狀皰疹(hz)和/或皰疹后神經(jīng)痛，其在至少5年中使phn的發(fā)病率下降至少80%。

-一種免疫原性（例如疫苗）組合物，所述組合物包含與佐劑組合的被截短以除去羧基端錨區(qū)域的vzvge抗原或其衍生物，所述佐劑包含qs21、3d-mpl和包含膽固醇的脂質(zhì)體，所述組合物在一種方法中使用，所述方法用于保護(hù)免于或預(yù)防免疫受損的個(gè)體中的帶狀皰疹(hz)和/或皰疹后神經(jīng)痛，其在至少5年中使hz的發(fā)病率下降至少80%。

-一種免疫原性（例如疫苗）組合物，所述組合物包含與佐劑組合的被截短以除去羧基端錨區(qū)域的vzvge抗原或其衍生物，所述佐劑包含qs21、3d-mpl和包含膽固醇的脂質(zhì)體，所述組合物在一種方法中使用，所述方法用于保護(hù)免于或預(yù)防免疫受損的個(gè)體中的帶狀皰疹(hz)和/或皰疹后神經(jīng)痛，其在至少5年中使phn的發(fā)病率下降至少80%。

合適的衍生物是如上文定義的變體。特別優(yōu)選的是前述優(yōu)選的實(shí)施方案，其中所述方法在疫苗接種后至少8年提供保護(hù)。更特別優(yōu)選的是前述優(yōu)選的實(shí)施方案，其中所述方法在疫苗接種后至少10年提供保護(hù)。

還特別優(yōu)選的是前述優(yōu)選的實(shí)施方案，其中所述方法使hz的發(fā)病率下降至少90%。更特別優(yōu)選的是前述優(yōu)選的實(shí)施方案，其中所述方法使hz的發(fā)病率下降至少95%。

還特別優(yōu)選的是前述優(yōu)選的實(shí)施方案，其中所述方法使phn的發(fā)病率下降至少85%。更特別優(yōu)選的是前述優(yōu)選的實(shí)施方案，其中所述方法使phn的發(fā)病率下降至少87%。

甚至更優(yōu)選的是前述優(yōu)選的和特別優(yōu)選的實(shí)施方案中的每一個(gè)，其中所述vzvge抗原具有seqidno.1的序列且以50μg的劑量存在，且其中qs21和3d-mpl還以50μg的劑量存在。

另一個(gè)特定實(shí)施方案是一種免疫原性（例如疫苗）組合物，所述組合物包含與佐劑組合的被截短以除去羧基端錨區(qū)域的vzvge抗原或其衍生物，所述佐劑包含qs21、3d-mpl和包含膽固醇的脂質(zhì)體，所述組合物在一種方法中使用，所述方法用于保護(hù)免于或預(yù)防80歲或更老的個(gè)體中的帶狀皰疹(hz)和/或皰疹后神經(jīng)痛，在至少5年中使phn的發(fā)病率下降至少60%或至少70%。

下述非限制性實(shí)施例例證了本發(fā)明。

實(shí)施例1-在50歲和更老的成年人中針對(duì)hz的疫苗效力

實(shí)施例1描述了iii期、隨機(jī)化的、觀察者不知情的、安慰劑對(duì)照的、多中心、臨床疫苗接種試驗(yàn)的結(jié)果，其證實(shí)了當(dāng)在50歲和更老的成年人中以0,2-月計(jì)劃肌肉內(nèi)地施用時(shí)，候選hz疫苗（即gskbiologicals的vzvge/as01b疫苗）的預(yù)防效力、安全性和免疫原性。

研究群體包括在50-59歲(yoa)、60-69yoa、70-79yoa和≥80yoa的年齡范圍內(nèi)的沒有嚴(yán)重免疫受損病癥的男性和女性。將70-79yoa層和≥80yoa層合并用于初步分析。將≥70yoa組的大約20-25%分配至≥80yoa的人，確保該特別易感人群被充分地代表。

在該試驗(yàn)中測(cè)試的候選hz疫苗是如本文中所述的加佐劑的重組vzvge疫苗。在該研究中包括鹽水溶液作為陰性對(duì)照(安慰劑)以評(píng)價(jià)候選hz疫苗的效力和安全性概況。

臨床疫苗接種試驗(yàn)的目的包括，在下述年齡范圍中的每一個(gè)內(nèi)的受試者中與安慰劑相比評(píng)價(jià)在hz的預(yù)防中的疫苗效力：50-59yoa、60-69yoa和≥70yoa，如通過hz風(fēng)險(xiǎn)的下降所測(cè)量的。

在圖1中描繪了研究設(shè)計(jì)。

研究包括兩個(gè)治療組、一個(gè)安慰劑組和一個(gè)疫苗組。所述安慰劑組接受nacl溶液作為對(duì)照。在單劑量管形瓶(0.5ml/劑)中以每0.5ml劑量含有150mmnacl提供nacl溶液。所述疫苗組接受研究疫苗。研究疫苗的每個(gè)0.5ml劑量含有50μgvzvge抗原、50μg3d-mpl、50μgqs21和脂質(zhì)體(dopc+膽固醇)。將研究疫苗提供在2個(gè)管形瓶中，一個(gè)含有vzvge抗原，且另一個(gè)含有佐劑系統(tǒng)as01b。

?將as01b佐劑系統(tǒng)提供為在單劑量管形瓶中的液體制劑，每個(gè)瓶含有至少0.5ml佐劑。as01b制劑的一個(gè)0.5ml劑量含有與脂質(zhì)體混合的50μg3d-mpl和50μgqs21。根據(jù)在wo2013/041572的實(shí)施例3和4中公開的制備方法配制佐劑系統(tǒng)。

?vzvge抗原是具有seqidno.1的序列的截短的ge。根據(jù)在wo2006/094756（通過引用整體并入本文）的實(shí)施例2中描述的方法得到抗原。在單劑量管形瓶中以低壓凍干形式提供vzvge抗原。每個(gè)瓶含有62.5μg重組的純化的ge和制劑賦形劑。因此，當(dāng)用整個(gè)體積的as01b佐劑重構(gòu)每個(gè)瓶中的62.5μgvzvge時(shí)，每個(gè)疫苗劑量在每0.5ml劑量的重構(gòu)疫苗中含有50μgvzvge抗原。

分別對(duì)于疫苗組和安慰劑組而言，疫苗接種計(jì)劃是兩劑的研究疫苗或?qū)φ整}水，第一劑是在第0個(gè)月(就診1)和第二劑是在第2個(gè)月(就診2)。肌肉內(nèi)地施用疫苗。

根據(jù)1:1比率(疫苗:安慰劑)將合格的受試者隨機(jī)化至疫苗/安慰劑組。將受試者以大約8:5:3:1比率按年齡分組：50-59yoa；60-69yoa；70-79yoa和≥80yoa。將70-79yoa層和≥80yoa層合并用于初步分析。

當(dāng)滿足以下條件時(shí)，發(fā)生初步hz效力分析：在經(jīng)修改的總接種疫苗組群(mtvc)中獲得至少196個(gè)經(jīng)證實(shí)的hz病例?？偨臃N疫苗組群(tvc)包括就實(shí)際施用的疫苗而言所有接種疫苗的受試者。mtvc是用于效力分析的初步組群，其不包括用于效力分析的tvc中的受試者，所述受試者沒有施用第二次疫苗接種或在第二次疫苗接種以后1個(gè)月之前發(fā)生經(jīng)證實(shí)的hz的病例。

表1列出了在初步分析中包括的mtvc中的受試者的數(shù)目。

將hz的一個(gè)疑似病例定義為具有疼痛(概括地定義為包括觸摸痛、瘙癢或其它感覺)且沒有可選診斷的新單向疹。以兩種方式證實(shí)hz的疑似病例：

1.通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(pcr)：

從臨床上被診斷為具有hz的疑似病例的受試者收集疹病灶樣品。使用標(biāo)準(zhǔn)化的和經(jīng)驗(yàn)證的通過pcr對(duì)hz的實(shí)驗(yàn)室診斷程序，將樣品轉(zhuǎn)移至gskbiologicals或由gskbiologicals指定的的經(jīng)驗(yàn)證的實(shí)驗(yàn)室。對(duì)疹病灶樣品進(jìn)行靶向orf62的定量pcr(q-pcr)(molsjf等人.samplingofherpeszosterskinlesiontypesandtheimpactonviraldnadetection.journalofvirologicalmethods2013;188:145-7)。如果q-pcr是vzv陽(yáng)性的，則被懷疑的hz得到證實(shí)。如果q-pcr是vzv陰性的和β-肌動(dòng)蛋白陽(yáng)性的，將所述病例歸類為非hz。

2.通過hz確認(rèn)委員會(huì)：

所有被懷疑的hz病例由hz確認(rèn)委員會(huì)(hzac)（即一組醫(yī)學(xué)專家(對(duì)q-pcr結(jié)果不知情)）提及或評(píng)論。hzac將所有提及的病例歸類為“hz”或“非hz”。但是，僅當(dāng)所述病例不可通過pcr證實(shí)或排除時(shí)，例如，當(dāng)所有來(lái)自給定受試者的樣品是不適當(dāng)?shù)?對(duì)于vzv和β-肌動(dòng)蛋白而言，陰性q-pcr)時(shí)，或者當(dāng)對(duì)于給定的受試者不可得到樣品時(shí)，hzac分類法充當(dāng)最終的病例定義。因此，當(dāng)可得到時(shí)，定義性的pcr結(jié)果決定了最終的hz病例分配。在這樣的情況下，hzac分類法不會(huì)促進(jìn)hz病例確定決策。

hzac由3-5個(gè)具有hz專門知識(shí)的醫(yī)師組成。在該研究中作為研究人員參與的hzac成員沒有評(píng)價(jià)來(lái)自他們自身的研究場(chǎng)所的病例。hzac成員對(duì)治療分配不知情。對(duì)于每個(gè)這樣的病例，要求每個(gè)評(píng)論hzac成員基于可得到的臨床信息的評(píng)論做出所述病例是否是hz的臨床決定(例如，疹和疼痛評(píng)價(jià)的總結(jié)，受試者的疹的數(shù)字照片，和臨床進(jìn)展筆記)。如果hzac成員一致地同意，認(rèn)為hz的一個(gè)疑似病例是“hz”；否則，將它歸類為“非hz”。如上所述，如果決定性的pcr結(jié)果不可得到，僅將hzac病例分配視作最終的病例分配。

表2列出了初步hz效力分析的結(jié)果。

n=在每個(gè)組中包括的受試者的數(shù)目

n=具有至少一個(gè)帶狀皰疹(hz)證實(shí)病例的受試者的數(shù)目

n/t(每1000)=每年報(bào)告至少一個(gè)事件的受試者的發(fā)生率

ll,ul=95%置信下限和置信上限

ci,置信區(qū)間。

實(shí)施例2–在免疫受損的成年人中針對(duì)hz的疫苗效力

實(shí)施例2描述了一個(gè)iii期、隨機(jī)化的、觀察者不知情的、安慰劑對(duì)照的、多中心、臨床試驗(yàn)，其證實(shí)了當(dāng)以2劑量計(jì)劃給具有受損的免疫系統(tǒng)的所有年齡的成年人（這里指成年自體造血干細(xì)胞移植(hct)接受者）肌肉內(nèi)地施用時(shí)，加佐劑的vzvge候選疫苗的預(yù)防效力、安全性和免疫原性。

在該試驗(yàn)中測(cè)試的加佐劑的vzvge候選疫苗是在實(shí)施例1中描述的試驗(yàn)所測(cè)試的相同候選疫苗。由于候選疫苗是亞單位疫苗，不存在疫苗本身將造成水痘或hz的風(fēng)險(xiǎn)，即接種活vzv疫苗以后的潛在擔(dān)憂。

圖2描繪了研究設(shè)計(jì)。

臨床試驗(yàn)的初步目的是評(píng)價(jià)在18歲和更老的自體hct接受者中預(yù)防hz的疫苗效力(ve)。其它目的包括：在具有經(jīng)證實(shí)的hz的18歲和更老的自體hct接受者中減輕‘最壞的’hz-相關(guān)的疼痛在整個(gè)疼痛報(bào)告階段中的總持續(xù)時(shí)間方面的ve，在18歲和更老的自體hct接受者中減輕經(jīng)證實(shí)的hz-相關(guān)的并發(fā)癥方面的ve，在18歲和更老的自體hct接受者中預(yù)防phn方面的ve，在具有經(jīng)證實(shí)的hz的18歲和更老的自體hct接受者中預(yù)防phn方面的ve，等。

實(shí)施例3–在70歲和更老的成年人中針對(duì)hz的疫苗效力

實(shí)施例3描述了iii期、隨機(jī)化的、觀察者不知情的、安慰劑對(duì)照的、多中心、臨床疫苗接種試驗(yàn)的結(jié)果，其評(píng)估當(dāng)在70歲和更老的成年人中以0,2-月計(jì)劃肌肉內(nèi)地施用時(shí)候選hz疫苗（即gskbiologicals的vzvge/as01b疫苗）的預(yù)防效力、安全性和免疫原性。所述試驗(yàn)已經(jīng)與在實(shí)施例1中描述的iii期試驗(yàn)并行地進(jìn)行。

研究群體包括在70-79歲(yoa)和≥80yoa的年齡范圍內(nèi)沒有嚴(yán)重免疫受損病癥的男性和女性。將≥70yoa組的大約20-25%分配至≥80yoa的人，確保該特別易感人群被充分地代表。

在該試驗(yàn)中測(cè)試的候選hz疫苗是如本文中所述的加佐劑的重組vzvge疫苗。在該研究中包括鹽水溶液作為陰性對(duì)照(安慰劑)以評(píng)價(jià)候選hz疫苗的效力和安全性概況。

臨床疫苗接種試驗(yàn)的目的包括，在≥70yoa的受試者中與安慰劑相比評(píng)價(jià)在hz的預(yù)防中的疫苗效力，如通過hz風(fēng)險(xiǎn)的下降所測(cè)量的。

圖3描繪了研究設(shè)計(jì)。

研究包括兩個(gè)治療組、一個(gè)安慰劑組和一個(gè)疫苗組。所述安慰劑組接受nacl溶液作為對(duì)照。在單劑量管形瓶(0.5ml/劑)中以每0.5ml劑量含有150mmnacl提供nacl溶液。所述疫苗組接受研究疫苗。研究疫苗的每個(gè)0.5ml劑量含有50μgvzvge抗原、50μg3d-mpl、50μgqs21和脂質(zhì)體(dopc+膽固醇)。將研究疫苗提供在2個(gè)管形瓶中，一個(gè)含有vzvge抗原，且另一個(gè)含有佐劑系統(tǒng)as01b。as01b佐劑和vzvge抗原如在實(shí)施例1中所述。

根據(jù)1:1比率(疫苗:安慰劑)將合格的受試者隨機(jī)化至疫苗/安慰劑組。將受試者以大約3:1比率按年齡分組：70-79yoa和≥80yoa。將70-79yoa層和≥80yoa層合并用于初步分析。

基于在實(shí)施例1所述的試驗(yàn)中得到的效力結(jié)果，已經(jīng)重新評(píng)價(jià)了在本試驗(yàn)中預(yù)防hz的疫苗效力的統(tǒng)計(jì)能力，且作為結(jié)果，當(dāng)滿足以下條件時(shí)，將初步hz效力分析重新評(píng)價(jià)為發(fā)生：在經(jīng)修改的總接種疫苗組群(mtvc)中獲得至少211個(gè)經(jīng)證實(shí)的hz病例?？偨臃N疫苗組群(tvc)包括就實(shí)際施用的疫苗而言所有接種疫苗的受試者。mtvc是用于效力分析的初步組群，其不包括沒有施用第二劑疫苗或安慰劑的受試者或在第二劑以后1個(gè)月之前發(fā)生經(jīng)證實(shí)的hz病例的受試者。

表3列出了在初步分析中包括的mtvc中的受試者的數(shù)目。

將hz的疑似病例如在實(shí)施例1中所述進(jìn)行定義，并也如在實(shí)施例1中所述以兩種方式證實(shí)。

表4列出了初步hz效力分析的結(jié)果。

n=在每個(gè)組中包括的受試者的數(shù)目

n=具有至少一個(gè)帶狀皰疹(hz)證實(shí)病例的受試者的數(shù)目

n/t(每1000)=每年報(bào)告至少一個(gè)事件的受試者的發(fā)生率

ll,ul=95%置信下限和置信上限

ci,置信區(qū)間。

實(shí)施例4-合并的試驗(yàn)：針對(duì)hz的疫苗效力和針對(duì)phn的疫苗效力

如早前所述，已經(jīng)并行地進(jìn)行在實(shí)施例1中描述的iii期試驗(yàn)和在實(shí)施例3中描述的iii期試驗(yàn)以評(píng)價(jià)gskbiologicals的vzvge/as01b疫苗的效力。如在實(shí)施例1和實(shí)施例3中所述，在每個(gè)iii期試驗(yàn)中，將在hz的預(yù)防中的疫苗效力單獨(dú)地和獨(dú)立地確定為初步端點(diǎn)。

phn是hz的已知并發(fā)癥，其在70歲和以上的個(gè)體群體中具有更高的發(fā)病率。因?yàn)獒槍?duì)hz達(dá)到的疫苗效力（如在實(shí)施例1中描述的iii期試驗(yàn)所得到的）（參見表2）是如此高且在該試驗(yàn)中沒有發(fā)生phn的爆發(fā)病例，因此進(jìn)行針對(duì)phn的疫苗效力的初步分析作為兩個(gè)試驗(yàn)的合并分析。在每個(gè)試驗(yàn)中得到的數(shù)據(jù)的這種合并允許使所述分析的統(tǒng)計(jì)能力最大化，并且獲得足夠的phn病例?；谠谘芯吭O(shè)計(jì)中的相似性證明來(lái)自兩個(gè)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)的合并，所述研究設(shè)計(jì)包括治療組、隨機(jī)化比率、包含和排除標(biāo)準(zhǔn)(除了招募的受試者的年齡以外)、受試者評(píng)價(jià)、病例定義和用于分析的組群的定義。

因此，合并的目標(biāo)是2倍。對(duì)于已經(jīng)在實(shí)施例1和實(shí)施例3(分別參見表2和表4)中證實(shí)的預(yù)防hz的目的，合并的分析會(huì)提供更穩(wěn)健的疫苗效力估計(jì)，對(duì)于效力端點(diǎn)而言具有更小置信區(qū)間(ci)。對(duì)于預(yù)防phn的目的，合并的分析會(huì)提供最高能力來(lái)產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)上顯著的結(jié)果。因此，合并的共同初步目的是相對(duì)于安慰劑評(píng)價(jià)以下疫苗效力：(i)在兩個(gè)iii期試驗(yàn)中在≥70yoa的受試者中預(yù)防phn，如通過phn的發(fā)生的減少所測(cè)量的，和(ii)在兩個(gè)iii期試驗(yàn)中在≥70yoa的受試者中預(yù)防hz，如通過hz的發(fā)生的減少所測(cè)量的。作為第二目的，還分析了在≥50yoa的年齡范圍內(nèi)的受試者中針對(duì)phn的疫苗效力。

4.1在50歲和更老的成年人中針對(duì)phn的疫苗效力

當(dāng)滿足以下條件時(shí)，發(fā)生初步phn效力分析：當(dāng)合并兩個(gè)試驗(yàn)時(shí)，在經(jīng)修改的總接種疫苗組群(mtvc)中獲得在≥70yoa的受試者中的至少35個(gè)phn病例?？偨臃N疫苗組群(tvc)包括就實(shí)際施用的疫苗而言所有接種疫苗的受試者。mtvc是用于效力分析的初步組群，其不包括沒有施用第二劑疫苗或安慰劑的受試者或在第二劑以后1個(gè)月之前發(fā)生經(jīng)證實(shí)的hz病例的受試者。

如下定義phn：存在hz-相關(guān)的嚴(yán)重的“最壞的”疼痛，其在hz疹發(fā)生以后持續(xù)或出現(xiàn)超過90天(經(jīng)證實(shí)的病例)。將嚴(yán)重的“最壞的”疼痛定義為，根據(jù)皰疹疼痛調(diào)查簡(jiǎn)表(zbpi)的以下問題，在0-10的量表上評(píng)級(jí)為3或更大的hz-相關(guān)的疼痛：“請(qǐng)通過將最能描述你在過去的24小時(shí)中處于最嚴(yán)重疼痛的一個(gè)數(shù)字畫圈來(lái)評(píng)定你的疼痛”(coplan等人.2004.j.pain.5(6):344-356)。

表5列出了初步phn效力合并分析的結(jié)果

n=在每個(gè)組中包括的受試者的數(shù)目

n=具有至少一個(gè)phn病例的受試者的數(shù)目

n/t(每1000)=每年報(bào)告至少一個(gè)事件的受試者的發(fā)生率

ll,ul=95%置信下限和置信上限

ci,置信區(qū)間。

4.2在70歲和更老的成年人中針對(duì)hz的疫苗效力

表6列出了初步hz效力合并分析的結(jié)果

n=在每個(gè)組中包括的受試者的數(shù)目

n=具有至少一個(gè)hz證實(shí)病例的受試者的數(shù)目

n/t(每1000)=每年報(bào)告至少一個(gè)事件的受試者的發(fā)生率

ll,ul=95%置信下限和置信上限

ci,置信區(qū)間。