相關(guān)申請(qǐng)的引用本申請(qǐng)要求2014年12月11日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?2/090,519和2015年7月7日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)62/189,414的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。本公開一般地涉及造影劑及其使用方法。
背景技術(shù)：
：醫(yī)學(xué)診斷成像已經(jīng)發(fā)展成為醫(yī)學(xué)診斷的重要非侵入性工具。核磁共振成像(“mri”)和計(jì)算機(jī)斷層掃描(“ct”)是兩種使用最廣泛的成像方法。mri通常依賴水中受激氫原子核的弛豫特性。當(dāng)待成像的組織或器官被放置在強(qiáng)大、均勻的磁場(chǎng)中時(shí)，組織或器官內(nèi)氫質(zhì)子的自旋沿著磁場(chǎng)的軸線排列。醫(yī)學(xué)成像技術(shù)還包括超聲、spect或正電子發(fā)射技術(shù)(pet)掃描。成像診斷在醫(yī)學(xué)中起著重要的作用，因?yàn)樗兄跍?zhǔn)確定位和表征疾病，這對(duì)于制定治療決策和患者管理總體結(jié)局至關(guān)重要。由于技術(shù)創(chuàng)新，成像技術(shù)變得更加強(qiáng)大和通用。雖然可在不施用造影劑的情況下進(jìn)行診斷成像，但改善諸如組織和器官的內(nèi)部結(jié)構(gòu)以及體液的可視化的能力導(dǎo)致造影劑的廣泛使用。造影劑用于突出特定區(qū)域，以提高被研究區(qū)域的可見度。用于mri技術(shù)的造影劑改變了其中它們所位于的組織和體腔的馳豫時(shí)間，并且通過縮短位于附近的質(zhì)子的馳豫時(shí)間來進(jìn)行工作?？勺⑸湓煊皠┡c成像技術(shù)的結(jié)合使用在過去十年間急劇增加。這些目前使用的造影劑通常是安全的，然而它們涉及一些不期望的副作用。這些副作用被分為四個(gè)主要方面：全身反應(yīng)、心臟作用、腎臟作用和一般血管作用。已經(jīng)有很多嘗試來開發(fā)新的造影劑，主要目的是減輕不良反應(yīng)。盡管診斷成像的時(shí)空分辨率有所改善，但即使使用造影劑，仍然難以進(jìn)行明確的診斷。這個(gè)問題可能歸因于在病理組織和正常組織之間的成像信號(hào)中存在大量重疊的事實(shí)。解決該問題的一個(gè)方法是開發(fā)特異性集中在靶向器官或組織中的更特異的造影劑。在過去幾十年中使用卟啉引起了開發(fā)展現(xiàn)靶向能力的新化合物的興趣。然而，與許多基于卟啉的造影劑相關(guān)的問題包括不穩(wěn)定性、變色性、毒性和緩慢清除率。幾個(gè)專利申請(qǐng)如wo00/09169和wo02/38546討論了表現(xiàn)出一些“靶向”能力的各種非卟啉造影劑，然而這些化合物的再現(xiàn)性連同化合物在患者體內(nèi)的緩慢清除率和壽命相關(guān)的問題繼續(xù)存在。因此，期望提供具有更理想的藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)清除特性和最小化毒性和/或副作用的造影劑。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本公開的目的是消除或減輕現(xiàn)有的造影劑的至少一個(gè)缺點(diǎn)。在第一方面中，本公開部分地基于意想不到的發(fā)現(xiàn)，即包含酰肼官能基團(tuán)的靶向部分能夠靶向壞死組織。本公開提供了一類造影劑，該造影劑包括包含酰肼官能基團(tuán)的靶向部分、與金屬可絡(luò)合部分結(jié)合的金屬離子以及連接造影劑的靶向部分和金屬可絡(luò)合部分的連接子。在向受試者施用螯合劑(chelatingagent，絡(luò)合劑)時(shí)，酰肼官能基團(tuán)定位在壞死組織中。在一些實(shí)施方式中，造影劑的金屬可絡(luò)合部分包括氨基羧酸根官能基團(tuán)。在一些實(shí)施方式中，造影劑的氨基羧酸根官能基團(tuán)是聚氨基羧酸根官能基團(tuán)。在一些實(shí)施方式中，提供了包含結(jié)構(gòu)x-l-y*m的造影劑，其中x是靶向部分，l是連接子，且y*m是與造影劑的金屬可絡(luò)合部分(y)結(jié)合的金屬離子(m)，其中x包括酰肼官能基團(tuán)。在一些實(shí)施方式中，本公開的造影劑可用作治療劑和/或診斷劑。在一些實(shí)施方式中，本公開的造影劑可用于涉及壞死和壞死相關(guān)病理學(xué)的醫(yī)學(xué)應(yīng)用。在一些實(shí)施方式中，本公開的造影劑可用于制造用于在診斷成像或成像輔助應(yīng)用中使用的組合物和/或藥物，診斷成像或成像輔助應(yīng)用包括例如mri、ct、spect、pet、mri輔助應(yīng)用、ct輔助應(yīng)用、spect輔助應(yīng)用或pet輔助應(yīng)用。在一些實(shí)施方式中，結(jié)合藥學(xué)上可接受的載體提供本公開的造影劑。在一些實(shí)施方式中，本公開的造影劑可用于監(jiān)測(cè)正在進(jìn)行的治療處理的有效性。結(jié)合附圖在閱讀具體實(shí)施方式的以下描述后，本公開的其它方面和特征對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將變得顯而易見。附圖說明現(xiàn)在僅通過實(shí)例的方式參考附圖描述本公開的實(shí)施方式。圖1示出了施用造影劑rf1311之前，大鼠肝臟的磁共振圖像。圖2示出了以40mg/kg的劑量施用造影劑rf1311之后24小時(shí)，大鼠肝臟的磁共振圖像。圖3示出了表現(xiàn)為酒精誘導(dǎo)的肌肉壞死的大鼠的磁共振圖像。在第1列中，mri圖像在rf1311施用之前。在第2列中，mri圖像在rf1311施用之后1分鐘。在第3列中，mri圖像在rf1311施用之后10分鐘。在第4列中，mri圖像在rf1311施用之后24小時(shí)。圖4是示出了肝臟和肌肉中的rf1311的大鼠梗死組織中的對(duì)比度的圖表。圖4是圖1、圖2和圖3中的結(jié)果的圖形表示。圖5是示出了以30mg/kg的劑量靜脈內(nèi)施用造影劑的大鼠血漿中的造影劑rf1311的濃度隨時(shí)間的圖表。圖6是示出了在三種不同的mri條件下在24小時(shí)內(nèi)rf1311處理的大鼠的梗死和正常組織之間的對(duì)比度的圖表。圖7a是誘導(dǎo)心肌梗死后24小時(shí)的體內(nèi)冠狀動(dòng)脈組織的mri圖像，其中用化合物rf1311處理組織。圖7b是離體冠狀動(dòng)脈組織的mri圖像，其中組織對(duì)應(yīng)于圖7a中成像的組織。圖7c是圖7b的組織的照片。圖7d是已用氯化三苯基四氮唑(ttc)染色以將壞死組織顯示為白色區(qū)域的圖7c的組織的照片。具體實(shí)施方式通常，本公開提供了造影劑，該造影劑包括包含酰肼官能基團(tuán)的靶向部分、與金屬可絡(luò)合部分結(jié)合的金屬離子以及連接造影劑的靶向部分和金屬可絡(luò)合部分的連接子。靶向部分定位于壞死組織。傳統(tǒng)造影劑具有其中單個(gè)螯合劑與金屬離子結(jié)合以形成絡(luò)合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，例如(gd-dtpa)、(gd-dota)、(gd-dtpa-bma)和(gd-hpdo3a)。這些傳統(tǒng)試劑都不靶向感興趣的特定器官或組織，并且通常它們與不利的藥代動(dòng)力學(xué)有關(guān)。這些類型的非特異性傳統(tǒng)試劑通常在血漿中具有非常短的半衰期和用于對(duì)比度增強(qiáng)成像的短時(shí)間窗，這使其難以估計(jì)最佳成像定時(shí)。如本文所用，術(shù)語“受試者”是指動(dòng)物，例如鳥或哺乳動(dòng)物。特定動(dòng)物包括大鼠、小鼠、狗、貓、牛、羊、馬、豬或靈長類動(dòng)物。受試者還可以是人類，可替換地稱為患者。受試者還可以是轉(zhuǎn)基因動(dòng)物。受試者還可以是嚙齒類動(dòng)物，例如小鼠或大鼠。螯合通常用于許多領(lǐng)域，例如金屬絡(luò)合物化學(xué)、有機(jī)和無機(jī)化學(xué)和生物化學(xué)。螯合劑用于控制水性體系中的金屬離子，因此它們?cè)诮Y(jié)合用于診斷成像的金屬離子的造影劑的領(lǐng)域中受歡迎。螯合劑與多價(jià)金屬離子形成穩(wěn)定的水溶性絡(luò)合物，并通過阻止金屬離子的正常反應(yīng)性來防止不期望的相互作用。本公開的造影劑是包含結(jié)合到螯合物中的金屬離子的t1松弛劑。mri信號(hào)強(qiáng)度與組織松弛率的值有關(guān)。通常，t1造影劑的松弛效率取決于幾個(gè)因素，包括金屬離子的性質(zhì)以及金屬螯合物的大小和結(jié)構(gòu)。t1松弛劑充當(dāng)水質(zhì)子的松弛槽(relaxationsink)。順磁性金屬螯合物如gd(iii)、fe(iii)和mn(ii)絡(luò)合物可以改變周圍水質(zhì)子的松弛率，以允許更有效地提高mri對(duì)比度。螯合物分子相對(duì)較大并且與金屬離子具有許多鍵。在金屬離子周圍的原子層內(nèi)存在有限數(shù)量的游離空間，稱為配位層。該游離空間的缺乏通常防止較大螯合物分子的質(zhì)子充分接近金屬離子進(jìn)行有效的能量傳遞。因此，組織水能夠擴(kuò)散到金屬離子的配位層中并釋放它的能量，然后與組織水交換，反過來能使額外的水分子進(jìn)入配位層。擴(kuò)散交換發(fā)生得非常快，且結(jié)果是造影劑附近的組織水具有比相鄰組織中的水更大的凈磁化，并且在t1加權(quán)成像中貢獻(xiàn)更強(qiáng)的信號(hào)。包含酰肼官能基團(tuán)的靶向部分靶向和定位于壞死組織的能力的驚人發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致本文公開的造影劑的開發(fā)。這些造影劑包括：包括酰肼官能基團(tuán)的靶向部分、與金屬可絡(luò)合部分結(jié)合的金屬離子、以及連接靶向部分和金屬可絡(luò)合部分的連接子。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解結(jié)合至金屬可絡(luò)合部分的金屬離子也可稱為金屬螯合物。靶向部分在將造影劑施用于受試者之后將造影劑定位于壞死組織。在一些實(shí)施方式中，造影劑可以由下式表示：x-l-y*m，其中x是靶向部分，l是連接子，且y*m是與金屬可絡(luò)合部分(y)結(jié)合的金屬離子(m)。靶向部分x包括酰肼官能基團(tuán)。在一些實(shí)施方式中，造影劑可以由下式表示：x-l-(y*m)2，其中x是靶向部分，并且包括酰肼官能基團(tuán)，l是連接子，且(y*m)2表示與兩個(gè)金屬可絡(luò)合部分結(jié)合的兩個(gè)金屬離子(m)。如由該式所示，存在與造影劑結(jié)合的兩個(gè)金屬離子，且金屬離子和造影劑的摩爾比為2:1。也可考慮具有(y*m)n，其中n為2、3、4或5的造影劑，其中靶向部分在將造影劑施用于受試者之后自由地將造影劑定位于壞死組織。在一些實(shí)施方式中，靶向部分可包括多個(gè)酰肼官能基團(tuán)。例如，靶向部分可包括2、3、4、5、6或7個(gè)酰肼官能基團(tuán)。酰肼官能基團(tuán)不需要與造影劑的共同部分直接結(jié)合。相反，造影劑可包括與多個(gè)連接子鍵合的單個(gè)金屬可絡(luò)合部分，其中將各個(gè)連接子鍵合到包含酰肼官能基團(tuán)的化學(xué)基團(tuán)。在這種造影劑中，靶向部分將被理解為包括包含酰肼官能基團(tuán)的多個(gè)化學(xué)基團(tuán)。在一些實(shí)施方式中，金屬可絡(luò)合部分可以是氨基羧酸根官能基團(tuán)。在一個(gè)方面中，氨基羧酸根官能基團(tuán)可以是聚氨基羧酸根官能基團(tuán)。定義如本文所用，術(shù)語“連接子”表示連接兩個(gè)或多個(gè)其它化學(xué)基團(tuán)的鍵或化學(xué)基團(tuán)。例如，在連接化學(xué)基團(tuán)r和r’時(shí)，連接子可以是直接連接r和r’的鍵，或者可以是通過例如酰胺、酯、醚、酰肼、氮或硫官能基團(tuán)與r和r’連接的化學(xué)基團(tuán)。連接子可以是烷基、雜烷基、烷氧基、烷氧基烷基、?；?、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、羥基烷基、烷硫基、烷基羰基氨基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基或雜烷氧基。優(yōu)選地，連接子是烷基、芳基、雜烷基或雜芳基連接子。產(chǎn)生連接基團(tuán)的化合物的兩端優(yōu)選為酰肼。這允許二酰肼化合物與可金屬絡(luò)合化合物的酸或酯反應(yīng)，由此產(chǎn)生具有靶向部分的造影劑，該靶向部分包括與金屬可絡(luò)合部分連接的酰肼。連接基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于r-r’、r-c6h4-r’和r-ch2ch2-r’，其中r和r’表示兩個(gè)化學(xué)基團(tuán)被連接在一起。連接基團(tuán)的其它實(shí)例包括：例如，當(dāng)l為鍵時(shí)，化合物x-l-y*m可以是草酰二酰肼與可金屬絡(luò)合化合物的酯的縮合產(chǎn)物，例如1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸(dota)。如本文所用，術(shù)語“金屬可絡(luò)合部分”表示具有可鍵合到中心金屬原子以形成螯合絡(luò)合物的化學(xué)基團(tuán)。當(dāng)充當(dāng)磁共振成像(mri)造影劑時(shí)，螯合絡(luò)合物為金屬提供配位點(diǎn)以與水分子配位。絡(luò)合水分子的馳豫時(shí)間被改變，并且可在mri圖像中被更容易地辨別。金屬可絡(luò)合部分的具體實(shí)例包括：1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸(dota)和二乙烯三胺五乙酸(dtpa)是特別優(yōu)選的金屬可絡(luò)合部分的實(shí)例。如本文所用，術(shù)語“烷基”表示含有1至20個(gè)碳原子的無支鏈或支鏈的飽和的烴基團(tuán)。術(shù)語“低級(jí)烷基”表示含有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基團(tuán)。如本文所用，“c1-10烷基”是指由1至10個(gè)碳組成的烷基。烷基的實(shí)例包括但不限于低級(jí)烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。當(dāng)術(shù)語“烷基”用作另一個(gè)術(shù)語后的后綴時(shí)，如在“苯基烷基”或“羥基烷基”中，這意圖是指如上所定義的被一至兩個(gè)選自其它特定命名的基團(tuán)的取代基取代的烷基。因此，例如，“苯基烷基”表示基團(tuán)r’r”-，其中r’是苯基，且r”是本文所定義的亞烷基，其理解為苯基烷基部分的連接點(diǎn)將在亞烷基基團(tuán)上。芳基烷基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于芐基、苯乙基、3-苯基丙基。術(shù)語“芳基烷基”或“芳烷基”的解釋類似，除了r’是芳基之外。術(shù)語“(雜)芳基烷基”或“(雜)芳烷基”的解釋類似，除了r’任選為芳基或雜芳基之外?！半s烷基”是指本文定義的烷基部分，包括支鏈烷基，其包括一個(gè)或多個(gè)雜原子。示例性的雜烷基部分可具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)被獨(dú)立地選自-ora、-nrbrc和-s(o)nrd(其中n是0至2的整數(shù))的取代基取代的氫原子，其中ra是氫、?；?、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；rb和rc彼此獨(dú)立地為氫、?；?、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；當(dāng)n為0時(shí)，rd為氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；當(dāng)n為1時(shí)，rd為烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；當(dāng)n為2時(shí)，rd為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、酰氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。其它雜烷基部分可具有插入在碳原子之間的一個(gè)或多個(gè)雜原子。代表性實(shí)例包括但不限于2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-1-羥基-甲基乙基、2,3-二羥基丙基、1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺?；一?、氨基磺?；谆?、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺?；谆?、甲基氨基磺?；一?、甲基氨基磺酰基丙基、甲基乙基醚、二甲基胺、己二酸二酰肼等。如本文所用的，術(shù)語“亞烷基”表示1-20個(gè)碳原子的二價(jià)飽和線性烴基(例如(ch2)n)或2-20個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴基(例如，-chme-或-ch2ch(i-pr)ch2-)，除非另有說明。除亞甲基的情況之外，亞烷基基團(tuán)的開放價(jià)態(tài)不與相同的原子相連。亞烷基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基-亞丙基、1,1-二甲基-亞乙基、亞丁基、2-乙基亞丁基。如本文所用，術(shù)語“烷氧基”是指-o-烷基，其中烷基如上所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它們的異構(gòu)體。如本文所用，“低級(jí)烷氧基”表示如前所定義的具有“低級(jí)烷基”基團(tuán)的烷氧基。如本文所用，“c1-10烷氧基”是指其中烷基為c1-10的-o-烷基。如本文所用，術(shù)語“烷氧基烷基”是指基團(tuán)r’r"-，其中r’是本文定義的烷氧基基團(tuán)，且r”是本文所定義的亞烷基基團(tuán)，其理解為烷氧基烷基部分的連接點(diǎn)將在亞烷基基團(tuán)上。c1-6烷氧基烷基表示其中烷基部分由1-6個(gè)碳原子構(gòu)成(其不包括基團(tuán)的烷氧基部分中的碳原子)的基團(tuán)。c1-3烷氧基-c1-6烷基表示其中烷基部分由1-6個(gè)碳原子組成且烷氧基為1-3個(gè)碳的基團(tuán)。實(shí)例是甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丙氧基丁基、丁氧基丁基、叔丁氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基戊基、丙氧基戊基、包括它們的異構(gòu)體。如本文所用，術(shù)語“酰基”表示式-c(＝o)r的基團(tuán)，其中r是氫或如本文所定義的低級(jí)烷基。如本文所用，術(shù)語或“烷基羰基”表示式c(＝o)r的基團(tuán)，其中r是如本文所定義的烷基。術(shù)語c1-6?；侵负?個(gè)碳原子的基團(tuán)-c(＝o)r。如本文所用，術(shù)語“芳基羰基”是指式c(＝o)r的基團(tuán)，其中r是芳基基團(tuán)；如本文所用，術(shù)語“苯甲?；笔恰胺蓟驶被鶊F(tuán)，其中r是苯基?！碍h(huán)烷基”是指由單環(huán)或雙環(huán)組成的飽和碳環(huán)部分。環(huán)烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中各個(gè)取代基獨(dú)立地為羥基、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基，除非另有具體說明。環(huán)烷基部分的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，包括其部分不飽和衍生物?！碍h(huán)烷基烷基”是指式-ra-rb的部分，其中如本文所定義ra是亞烷基且rb是環(huán)烷基。“芳基”是指由單-、二-或三環(huán)芳香族環(huán)組成的環(huán)狀芳香族烴部分。如本文所定義，芳基可任選地被取代。芳基部分的實(shí)例包括但不限于任選取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、環(huán)戊二烯基、薁基、氧基二苯基、聯(lián)苯基、亞甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺酰基、二苯基異亞丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并二氧基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基(benzopiperadinyl)、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并嗎啉基、亞甲基二氧基苯基、乙烯二氧基苯基等、包括其部分氫化的衍生物。如本文所用，術(shù)語“雜芳基”或“雜芳香族”是指具有至少一個(gè)芳香族環(huán)(每個(gè)環(huán)含有四至八個(gè)原子)并結(jié)合一個(gè)或多個(gè)n、o或s雜原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，剩余的環(huán)原子是碳，其理解為雜芳基基團(tuán)的連接點(diǎn)將在芳香族環(huán)上。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，雜芳基環(huán)具有比它們的全碳對(duì)應(yīng)物更少的芳族特性。因此，為了本申請(qǐng)的目的，雜芳基基團(tuán)只需具有某種程度的芳族特性。具有5至6個(gè)環(huán)原子和1至3個(gè)雜原子的包括單環(huán)芳香族雜環(huán)的雜芳基部分的實(shí)例包括但不限于可任選地被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑、噻唑、異噻唑、三唑啉、噻二唑和噁二唑啉，取代基選自羥基、氰基、烷基、烷氧基、硫基、低級(jí)鹵代烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、硝基、烷氧基羰基和氨基甲?；?、烷基氨基甲?；?、二烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲?；⑼榛驶被头蓟驶被?。雙環(huán)部分的實(shí)例包括但不限于喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑和苯并異噻唑。雙環(huán)部分可任選地在任一個(gè)環(huán)上被取代；然而，連接點(diǎn)在含有雜原子的環(huán)上。如本文所用，術(shù)語“雜環(huán)基”、“雜環(huán)”或“雜環(huán)烷基”表示飽和環(huán)狀基團(tuán)，其由一個(gè)或多個(gè)環(huán)，優(yōu)選一至兩個(gè)環(huán)組成，每個(gè)環(huán)具有三至八個(gè)原子，結(jié)合有一個(gè)或多個(gè)環(huán)雜原子(選自n、o或s(o)0-2)，并且其可任選地獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基選自羥基、氧代、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、烷基氨基磺?；?、芳基氨基磺酰基、烷基磺?；被?、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基，除非另有說明。雜環(huán)基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、六氫氮雜環(huán)庚三烯基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噁唑烷基、噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、奎寧環(huán)基和咪唑啉基。優(yōu)選地，“雜環(huán)基”、“雜環(huán)”或“雜環(huán)烷基”是嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或四氫呋喃基。如本文所用，術(shù)語“羥基烷基”表示如本文定義的烷基基團(tuán)，其中不同碳原子上的一至三個(gè)氫原子被羥基取代。術(shù)語“烷硫基”或“烷基硫烷基”是指-s-烷基基團(tuán)，其中烷基如上所定義，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、己硫基，包括它們的異構(gòu)體。如本文所用，“低級(jí)烷硫基”表示如前所定義的具有“低級(jí)烷基”基團(tuán)的烷硫基。如本文所用，“c1-10烷硫基”是指其中烷基為c1-10的烷基-s-烷基?！氨搅蚧笔恰胺剂蚧辈糠?，其中芳基是苯基。如本文所用，術(shù)語“烷基羰基氨基”和“芳基羰基氨基”是指式-nc(＝o)r的基團(tuán)，其中r相應(yīng)地是烷基或芳基，且烷基和芳基如本文所定義。如本文所用，術(shù)語“烷基亞磺酰基”和“芳基亞磺?；笔侵甘?s(＝o)r的基團(tuán)，其中r相應(yīng)地是烷基或芳基，且烷基和芳基如本文所定義。如本文所用，術(shù)語“烷基磺酰基”和“芳基磺?；笔侵甘?s(＝o)2r的基團(tuán)，其中r相應(yīng)地是烷基或芳基，且烷基和芳基如本文所定義。如本文所用，術(shù)語“雜烷基磺?；敝甘?s(＝o)2r的基團(tuán)，其中r為本文定義的“雜烷基”。如本文所用，術(shù)語“烷基磺?；被焙汀胺蓟酋；被笔侵甘?nr’s(＝o)2r的基團(tuán)，其中r相應(yīng)地是烷基或芳基，r’是氫或c1-3烷基，且烷基和芳基如本文所定義。如本文所用，術(shù)語“雜烷氧基”是指-o-(雜烷基)基團(tuán)，其中雜烷基在本文中定義。如本文所用，“c1-10雜烷氧基”是指-o-(雜烷基)，其中烷基是c1-10。代表性實(shí)例包括但不限于2-二甲基氨基乙氧基和3-亞磺酰氨基-1-丙氧基。術(shù)語“鹵代”、“鹵素”和“鹵化物”在本文中可互換使用，并且是指氟、氯、溴和碘?！胞u代烷基”是指其中一個(gè)或多個(gè)氫被相同或不同的鹵素取代的本文定義的烷基。示例性的鹵代烷基包括-ch2cl、-ch2cf3、-ch2ccl3、-cf2cf3、-cf3等。“任選取代的”是指獨(dú)立地被選自低級(jí)烷基、鹵素、oh、氰基、氨基、硝基、低級(jí)烷氧基或鹵素-低級(jí)烷基的零至三個(gè)取代基取代的取代基。本文描述的定義可被附加以形成化學(xué)相關(guān)的組合，例如“雜烷基芳基”、“鹵代烷基雜芳基”、“芳基烷基雜環(huán)基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。當(dāng)術(shù)語“烷基”用作另一個(gè)術(shù)語后的后綴時(shí)，如在“苯基烷基”或“羥基烷基”中，這意圖是指如上所定義的被一至兩個(gè)選自其它專門命名的基團(tuán)的取代基取代的烷基。因此，例如，“苯基烷基”是指具有一至兩個(gè)苯基取代基的烷基基團(tuán)，因此包括芐基、苯乙基和聯(lián)苯基?！巴榛被榛笔蔷哂幸恢羶蓚€(gè)烷基氨基取代基的烷基基團(tuán)?！傲u基烷基”包括2-羥基乙基、2-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、2-(羥基甲基)、3-羥基丙基等。因此，如本文所用，術(shù)語“羥基烷基”用于定義下文定義的雜烷基的子集。術(shù)語-(芳)烷基是指未取代的烷基或芳烷基。術(shù)語(雜)芳基或(雜)芳基是指芳基或雜芳基。通常使用的縮寫包括：乙?；?ac)、偶氮-雙異丁酰腈(aibn)、氣氛(atm)、9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(9-bbn或bbn)、叔丁氧羰基(boc)、焦碳酸二叔丁酯或boc酸酐(boc2o)、芐基(bn)、丁基(bu)、化學(xué)文摘登記號(hào)(casrn)、芐氧基羰基(cbz或z)、羰基二咪唑(cdi)、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(dabco)、二乙基氨基三氟化硫(dast)、二亞芐基丙酮(dba)、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(dbn)、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)、1,2-二氯乙烷(dce)、二氯甲烷(dcm)、偶氮二甲酸二乙酯(dead)、二異丙基偶氮二羧酸酯(diad)、二異丁基氫化鋁(dibal或dibal-h)、二異丙基乙胺(dipea)、n,n-二甲基乙酰胺(dma)、4-n,n-二甲基氨基吡啶(dmap)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亞砜(dmso)、1,1’-雙-(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1,1’-雙-(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(edci)、乙基(et)、乙酸乙酯(etoac)、乙醇(etoh)、2-乙氧基-2h-喹啉-1-甲酸乙酯(eedq)、乙醚(et2o)、o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n’n’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽乙酸(hatu)、乙酸(hoac)、1-n-羥基苯并三唑(hobt)、高壓液相色譜(hplc)、異丙醇(ipa)、雙(三甲基硅烷基)氨基鋰(lihmds)、甲醇(meoh)、熔點(diǎn)(mp)、meso2-(甲磺?；蛘適s)、甲基(me)、乙腈(mecn)、間氯過氧苯甲酸(mcpba)、質(zhì)譜(ms)、甲基叔丁基醚(mtbe)、n-溴代琥珀酰亞胺(nbs)、n-羧酸內(nèi)酸酐(nca)、n-氯代琥珀酰亞胺(ncs)、n-甲基嗎啉(nmm)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、氯鉻酸吡啶鎓(pcc)、重鉻酸吡啶鎓(pdc)、苯基(ph)、丙基(pr)、異丙基(i-pr)、磅/平方英寸(psi)、吡啶(pyr)、室溫(rt或rt)、叔丁基二甲基甲硅烷基或t-bume2si(tbdms)、三乙胺(tea或et3n)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(tempo)、三氟甲磺酸酯或cf3so2-(tf)、三氟乙酸(tfa)、1,1’-雙-2,2,6,6-四甲基庚烷-2,6-二酮(tmhd)、o-苯并三唑-1-基-n,n,n’,n’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(tbtu)、薄層色譜(tlc)、四氫呋喃(thf)、三甲基甲硅烷基或me3si(tms)、對(duì)甲苯磺酸一水合物(tsoh或ptsoh)、4-me-c6h4so2-或甲苯磺?；?ts)、n-聚氨酯-n-羧酸內(nèi)酸酐(unca)。包括前綴正常(n)、異(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新的常規(guī)命名法在與烷基部分一起使用時(shí)具有它們的習(xí)慣意義。(j.rigaudy和d.p.klesney，有機(jī)化學(xué)中的命名(nomenclatureinorganicchemistry)，iupac1979pergamonpress，oxford。)通過造影劑結(jié)合本公開的金屬離子(多種)。在一些實(shí)施方式中，金屬離子是釓(gdiii)。在一些實(shí)施方式中，金屬離子是锝。在一些實(shí)施方式中，金屬離子是銦。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，適用于造影劑的其它金屬離子也可用于本公開的化合物，例如錳、銅、銅64和鐵。造影劑的金屬可絡(luò)合部分可以是1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷四乙酸(dota)、二乙烯三氨基五乙酸(dtpa)或其變體。金屬螯合物是本領(lǐng)域公知的，并且這些化合物通常被稱為螯合物(chelants)、螯合劑(cheltors)和螯合劑(chelatingagents)。螯合劑的結(jié)構(gòu)使得形成具有金屬離子的可溶性絡(luò)合分子，并且使金屬離子失去與其它元素或離子反應(yīng)的活性從而產(chǎn)生沉淀。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，適合于人類施用的任何螯合劑將適用于制備根據(jù)本公開的造影劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，金屬可絡(luò)合部分是dota。在另一個(gè)實(shí)施方式中，金屬可絡(luò)合部分是dtpa。本公開的造影劑化合物的具體實(shí)例包括：可通過任何常規(guī)方法制備本公開的造影劑化合物。造影劑關(guān)于它們?cè)卺t(yī)學(xué)應(yīng)用中的性質(zhì)方面可表現(xiàn)出一些定量差異，例如血液清除(從相對(duì)快到相對(duì)慢的范圍)、從身體排除(主要通過腎臟或轉(zhuǎn)移到肝膽分泌物)和血漿蛋白結(jié)合(從低到高)。例如，可使用本領(lǐng)域熟知的方法，通過與放射性或非放射性金屬離子優(yōu)選與具有選自21至32、37至39、42至44、49、50或57至83的原子序數(shù)的元素(如例如：-mn、fe或gd(相對(duì)于非放射性金屬)以及-99mtc、111in、64cu、67ga、90y、188re、186re和163dy(相對(duì)于放射性金屬))的離子的螯合來完成造影劑的標(biāo)記/絡(luò)合。雖然最常見在最終步驟中，但可在制造造影劑的任何階段，通過在文獻(xiàn)中有良好記錄的方法來進(jìn)行與金屬離子的螯合。當(dāng)保護(hù)的官能基團(tuán)存在于化合物的金屬可絡(luò)合部分中時(shí)，在金屬螯合之前它們可以部分或完全地脫保護(hù)。可任選地通過酸性或堿性抗衡離子或通過具有可離子化酸性和/或堿性基團(tuán)的(無機(jī)和/或有機(jī))化合物來中和不參與金屬絡(luò)合的可離子化基團(tuán)。可任選地通過無機(jī)或有機(jī)堿、堿性氨基酸或氨基酸酰胺的陽離子完全或部分地取代剩余的酸性質(zhì)子例如那些尚未被金屬離子取代的那些。合適的無機(jī)抗衡離子是例如，銨離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子，且更優(yōu)選為鈉離子。有機(jī)堿的合適陽離子尤其是伯胺、仲胺或叔胺的那些，例如乙醇胺、二乙醇胺、嗎啉、葡糖胺、n,n-二甲基葡糖胺、三(羥甲基)氨基甲烷且特別是n-甲基葡糖胺。氨基酸的合適的陽離子是例如，賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸的那些，以及諸如像賴氨酸甲基酰胺，甘氨酸乙基酰胺或絲氨酸甲基酰胺的任何其它酸性或中性氨基酸的酰胺。根據(jù)本公開的造影劑定位于壞死組織，也稱為死亡組織。在例如通過靜脈注射施用造影劑時(shí)，造影劑類似于血池顯像劑(也稱為血管內(nèi)造影劑)作用。施用后，一部分施用的造影劑定位于壞死組織，并且一部分施用的造影劑保留在血漿中。造影劑在血漿中的部分遠(yuǎn)大于定位于壞死組織的部分。因此，造影劑具有在血漿中的保留時(shí)間或半衰期和在壞死組織中的保留時(shí)間或半衰期。與常規(guī)造影劑相比，根據(jù)本公開的造影劑表現(xiàn)出與血漿中類似的保留時(shí)間。例如，常規(guī)造影劑的半衰期為約30至約90分鐘，其中這些試劑在約24小時(shí)內(nèi)幾乎完全消除。本公開的造影劑在血漿中的半衰期為約30分鐘至120分鐘，優(yōu)選為30至60分鐘。保留在血漿中的造影劑經(jīng)尿液消除。定位于壞死組織的造影劑的部分保持與壞死組織相關(guān)持續(xù)高達(dá)約72小時(shí)的時(shí)間。傳統(tǒng)的非靶向造影劑在90分鐘之間基本上從受試者被清除，并且在24小時(shí)后幾乎完全消除。相比之下，本公開的造影劑表現(xiàn)出在壞死組織中延長的存在為約48至約72小時(shí)之間。定位于壞死組織的造影劑突出并提高存在的壞死組織的可見性。在一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本公開的造影劑在壞死組織中的存在允許觀察和鑒定壞死組織的大小和位置二者。由于這些組織表現(xiàn)為類似于健康組織，因此使用傳統(tǒng)的mri技術(shù)不能識(shí)別出患有缺血性損傷和癌組織的組織。本公開的造影劑允許觀察和/或鑒定梗死組織和/或癌組織的大小和/或位置。在一個(gè)方面中，造影劑有助于監(jiān)測(cè)隨著時(shí)間推移的癌組織的死亡。在另一方面中，造影劑有助于改善患者護(hù)理并能實(shí)現(xiàn)更精確的醫(yī)學(xué)診斷。在一些實(shí)施方式中，本公開的造影劑可以作為診斷劑和/或治療劑在體外、體內(nèi)和/或離體使用，并且可直接地或以藥物組合物的形式施用，藥物組合物包含結(jié)合有至少一種藥學(xué)上可接受的載體的造影劑。在一個(gè)方面中，本公開的造影劑可用于制造適用于診斷成像或成像輔助應(yīng)用包括例如mri、ct、spect、pet、mri輔助應(yīng)用、ct輔助應(yīng)用、spect輔助應(yīng)用或pet輔助應(yīng)用的組合物和/或藥物。在另一方面，本公開的造影劑可用于制造用于上述診斷成像應(yīng)用的診斷成像劑或成像輔助試劑。在另外的方面中，造影劑可在體內(nèi)用于可視化和/或識(shí)別器官、器官的部分、組織和組織的部分，例如壞死組織，以及用于可視化和/或識(shí)別疾病和病理學(xué)。本公開的造影劑可用于診斷與壞死組織的存在相關(guān)的疾病?？杀昏b定的這種疾病包括諸如心肌或腦梗死的缺血性損傷，以及可能存在于諸如肝臟、腎臟、脾臟和腎上腺的實(shí)質(zhì)器官中的諸如腫瘤或炎性病變的占位性病變。本公開的造影劑可用于區(qū)分良性、惡化前或惡性腫瘤。這些造影劑還可用作評(píng)估特定醫(yī)學(xué)治療的有效性的診斷工具，例如表示壞死的演變或進(jìn)一步演變。在一些實(shí)施方式中，本公開的造影劑可用于涉及壞死和壞死相關(guān)病理學(xué)的醫(yī)學(xué)應(yīng)用，例如由病理或治療誘導(dǎo)的缺血引起的病理性或治療性壞死或源自外傷、輻射和/或化學(xué)物質(zhì)，包括治療性消融、放射治療和/或化療、心肌和腦梗死。在這種情況下，造影劑通常作為治療和/或診斷劑靜脈內(nèi)、腸內(nèi)或胃腸外施用于受試者。在一個(gè)方面中，可施用造影劑用于腫瘤消融治療的應(yīng)用，例如缺血性損傷(即，肺栓塞、缺血性中風(fēng)、肝損傷、腎損傷)以檢測(cè)在受影響組織中發(fā)生的損傷程度。造影劑定位于腫瘤的壞死組織，并向醫(yī)師(medicalpractitioner)指示腫瘤的大小和位置，進(jìn)而允許連續(xù)監(jiān)測(cè)以追蹤腫瘤大小并指示醫(yī)學(xué)治療方法的有效性。監(jiān)測(cè)持續(xù)治療處理的有效性的能力允許受試者避免接受無效的醫(yī)學(xué)治療，并且反過來有助于建立患者特異性治療。這在其中可使用多種潛在治療的領(lǐng)域中是特別有價(jià)值的，例如在癌癥治療中可使用大量的化療療法。通過使用造影劑來持續(xù)監(jiān)測(cè)腫瘤大小允許對(duì)特定化學(xué)療法的有效性進(jìn)行早期評(píng)估，且反過來允許受試者避免延長時(shí)間暴露于無效的治療線。造影劑指示醫(yī)學(xué)治療無效性的能力能使醫(yī)師修改或改變醫(yī)學(xué)治療的過程。這種診斷工具允許時(shí)間節(jié)約措施和整體患者結(jié)局的改善。用于與本公開的造影劑混合使用的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域公知的，并且基于向受試者施用造影劑的方式進(jìn)行選擇。在一個(gè)方面中，合適的制劑是生理上可接受的液體制劑，優(yōu)選為包括諸如聚乙二醇的常規(guī)表面活性劑的水溶液或乳液或懸浮液。在一些實(shí)施方式中，本公開的造影劑提供了一種用于在對(duì)受試者進(jìn)行全身或局部施用有效量的本發(fā)明的造影劑后產(chǎn)生受試者身體的至少一部分的診斷圖像的方法。優(yōu)選地，本公開的造影劑通過以低劑量腸胃外給藥(包括靜脈內(nèi)注射)全身用作診斷劑。例如，當(dāng)造影劑的金屬離子是釓時(shí)，劑量范圍為約10至約500μmole的釓/千克體重，優(yōu)選為約10至約200μmole的釓/千克體重，更優(yōu)選為約10至約100μmole的釓/千克體重，且甚至更優(yōu)選為約10至約50μmole的釓/千克體重的待治療的受試者，其中釓與造影劑的金屬可絡(luò)合部分結(jié)合，并且在對(duì)受試者施用造影劑后，靶向部分可自由地將造影劑定位于壞死組織。在一個(gè)方面中，劑量可包含約5μmoles/kg至約1000μmoles/kg(基于受試者的質(zhì)量)，例如5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、120、140、160180、200、250、300、350、400、450、500、750、1000μmoles/kg，或在其間的任何量；或約1μmol/kg至約500μmoles/kg或在其間的任何量，例如1.0、2.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、30.0、35.0、40.0、45、50.0、55、60.0、65、70.0、75、80.0、85、90.0、95、100、120、140、160180、200、250、300、、350、400、450500μmoles/kg或在其間的任何量；或約10μmoles/kg至約1000ug/kg或在其間的任何量，例如10.0、11.0、12.013.0、14.0、15.0、20.0、25.0、30.0、35.0、40.0、45、50.0、55、60.0、65、70.0、75、80.0、85、90.0、95、100、120、140、160180、200、250、300、350、400、450、500、750、1000μmoles/kg或在其間的任何量；或約20μmoles/kg至約1000μmoles/kg或在其間的任何量，例如20.0、25.0、30.0、35.0、40.0、45、50.0、55、60.0、65、70.0、75、80.0、85、90.0、95、100、120、140、160180、200、250、300、350、400、450、500、750、1000μmoles/kg?？商鎿Q地，本公開的造影劑也可用于局部施用，例如在患有心肌梗死的受試者的情況下冠狀動(dòng)脈內(nèi)施用。根據(jù)具體情況，本公開的造影劑的有效局部劑量可以是約0.1至約10μmoles的釓/千克體重，優(yōu)選為約0.5至約7.5μmoles的釓/千克體重的受試者，更優(yōu)選為約1至約5μmoles的釓/千克的待治療的體重，其中釓與造影劑的金屬可絡(luò)合部分結(jié)合，并且靶向部分在對(duì)受試者施用造影劑后自由地將造影劑定位于壞死組織。在一個(gè)方面中，劑量可包含約0.1μmole/kg至約10μmoles/kg(基于受試者的質(zhì)量)，例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0μmoles/kg或在其間的任何量；或約0.5μmole/kg至約7.5μmoles/kg或在其間的任何量，例如0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5μmoles/kg或在其間的任何量；或約1μmole/kg至約5ug/kg或在其間的任何量，例如0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0μmoles/kg或在其間的任何量。鑒于受試者的質(zhì)量，藥物組合物的濃度、單獨(dú)組分或其組合、或藥物組合物的體積、單獨(dú)組分或其組合，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠根據(jù)需要容易地相互轉(zhuǎn)換單位為適合于期望應(yīng)用的格式。本發(fā)明的藥物組合物可包括“有效量”、“治療有效量”或“預(yù)防有效量”的本發(fā)明的造影劑?！爸委熡行Я俊笔侵冈谟糜趯?shí)現(xiàn)期望治療結(jié)果所需的劑量和時(shí)間段內(nèi)的有效的量。造影劑的治療有效量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定，并且可根據(jù)諸如疾病狀態(tài)、年齡、性別和個(gè)體的重量以及造影劑誘導(dǎo)個(gè)體中的期望反應(yīng)的能力的因素而變化。治療有效量也是其中治療有益效果超過造影劑的任何有毒或不利影響的量?！邦A(yù)防有效量”是指在達(dá)到期望的預(yù)防結(jié)果所需的劑量和時(shí)間段內(nèi)的有效的量。通常，由于預(yù)防劑量在疾病之前或前期用于受試者，因此預(yù)防有效量將小于治療有效量。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)使用諸如銦-111的放射性絡(luò)合金屬時(shí)，造影劑可與約20至200mbq(兆貝可)范圍內(nèi)的放射性一起施用。當(dāng)使用諸如锝-99的放射性絡(luò)合金屬時(shí)，造影劑可以約350至1,000mbq的范圍內(nèi)的放射性一起施用。從本公開的實(shí)施方式的后續(xù)描述考慮，本發(fā)明的其它方面將變得顯而易見。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的其它實(shí)施方式是可能的，并且在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的情況下，本發(fā)明的細(xì)節(jié)可在許多方面中進(jìn)行修改。因此，附圖、描述和實(shí)施例被認(rèn)為是在本質(zhì)上是說明性的而不是限制性的。實(shí)施例可通過任何常規(guī)方法制備本公開的化合物。在以下實(shí)施例中提供了合成這些化合物的合適方法。試劑從sigmaaldrich或如下所示的其它供應(yīng)商購買。然而，試劑也可從其它供應(yīng)商購買。使用以下詳述的設(shè)備進(jìn)行反應(yīng)?；衔锏募兓ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行，例如硅膠柱的洗脫。然而，也可使用其它方法。通過質(zhì)譜法確認(rèn)化合物特性。實(shí)施例1rf1311的制備：制備包括方案1中的步驟。方案1化合物2.在氮?dú)鈿夥障拢瑢⑦胚?2-羧酸乙酯(18.9g,100mmol)溶于200ml的乙醇中；加入苯甲醛(5.3g,50mmol)，并將混合物加熱至回流溫度。加入濃hcl(3.7ml)，并將反應(yīng)物放置2小時(shí)。冷卻后，濾出白色產(chǎn)物，并用冷乙醇充分洗滌。反應(yīng)后可以是tlc(chcl3:己烷＝1:1)。產(chǎn)率為90％?；衔?.根據(jù)cresens,erwin等人的改進(jìn)程序(pct/be01/00192)制備化合物3。將5.0g(10.7mmol)的化合物2和10g的一水合肼溶于60ml的吡啶和30ml的甲醇的混合物中。在將混合物回流48小時(shí)后，在降低的壓力下除去溶劑。通過加入h2o、h2o/甲醇，然后加入乙腈處理殘余物；在每次加入后，在降低的壓力下除去溶劑。最后，用乙腈洗滌酰肼，并通過過濾收集沉淀物，在p2o5上干燥，得到3.4g的目標(biāo)產(chǎn)物3。通過1h-nmr光譜證實(shí)其特性。1h-nmr(dmso)：4.51(brs,nhnh2,4h),6.57-6.68(m,arh3,arh4,4h),6.99-7.11(m,arh2,arh,4h),7.21(m,arh,3h),7.27(s,ch,1h),7.40(d,arh1,2h),9.62(s,conh,2h),11.40?；衔?.根據(jù)platzek，johannes和niedballa，ulrich(pct國際申請(qǐng)2002059076)的改進(jìn)程序制備化合物4。在加入2.6g(30mmol)的溴化鋰(在溫和加熱下)下，將3.57g(10mmol)dtpa-二酐溶于35ml的二甲基亞砜中。將混合物冷卻至40℃，加入0.18g(10mmol)的水，并將混合物攪拌10分鐘。將該溶液在30分鐘內(nèi)滴加到4.38g(10mmol)的化合物3和2.02g(20mmol)的三乙胺的混合物中。將反應(yīng)混合物在40℃下攪拌8小時(shí)。將它冷卻至室溫。向該溶液中滴加20ml的丙酮/180ml的甲基叔丁基醚(mtb)的混合物，并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。過濾沉積的沉淀，用少量丙酮洗滌2次，并干燥(在真空/50℃中)。為了純化，將它在硅膠上層析(洗脫液：甲醇/氯仿/甲酸＝20:10:1)。用異丙醇/甲酸(20:1)將它攪拌，萃取沉淀，并在真空/60℃中干燥。產(chǎn)率：1.65g(理論值的20％)的無色固體。通過1h-nmr光譜證實(shí)其特性。1h-nmr(d2o)：2.7-3.4的亞甲基氫18h；6.6-7.5芳香族氫和-ch,14h。rf1311：將化合物4(1.0mmol)溶于水(60ml)中，并緩慢加入乙酸釓(iii)(1.0mmol)。在加入過程中，用氫氧化鈉將ph保持在7.4。加入后，將混合物在室溫下攪拌過夜。為了脫鹽，將混合物施加在用蒸餾水沖洗的c18-硅膠柱上。在真空中除去溶劑，得到白色固體形式的產(chǎn)物。通過質(zhì)譜鑒定產(chǎn)物的特性。實(shí)施例2rf1401的制備：制備包括方案2中的步驟。方案2化合物2：將化合物1(0.876g,2mmol)、dota-nhs-酯(1.0g,2mmol,(根據(jù)li,c.；wong和w.-t.tetrahedron,2004,60,5595–5560的程序制備的)和dipea(0.284g,2.2mmol)溶于干燥dmf(40ml)中，并所得混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。在加入水后，在降低的壓力下除去溶劑，并將所得的白色粉末溶于乙腈/h2o(1:1,v/v)的混合物中，并通過制備型rp-hplc純化。產(chǎn)率：0.59g的白色固體(0.72mmol；36％)。1hnmr(d2o)d7.6-6.6,14h,芳香族氫和-ch；3.7-3.0,24h,亞甲基氫。rf1401：將化合物2(0.5mmol)溶于水(30ml)中，并緩慢加入乙酸釓(iii)(0.5mmol)。在加入過程中，用氫氧化鈉將ph保持在7.4。在加入后，將混合物回流過夜。為了脫鹽，將混合物施加在用蒸餾水沖洗的c18-硅膠柱上。在真空中除去溶劑，得到白色固體形式的產(chǎn)物。通過質(zhì)譜鑒定產(chǎn)物的特性。實(shí)施例3制備rf1402作為對(duì)照化合物。rf1402的制備：制備包括方案3中的步驟。方案3化合物2：將dota(2.2g,5mmol)溶于100ml的蒸餾水中，并使用naoh將ph調(diào)節(jié)至4.8。將溶液冷卻至4℃并攪拌。加入n-乙基-n’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(edci,1.92g10mmol)，然后加入對(duì)氨基苯胺(7mmol)。將混合物在4℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌24小時(shí)。通過使用制備型c18柱(200g)進(jìn)行純化。該柱用10％甲醇的水溶液洗脫。合并純餾分并蒸發(fā)至干燥，得到白色固體形式的目標(biāo)產(chǎn)物。rf1402：將化合物2(1.0mmol)溶于水(60ml)中，并緩慢加入乙酸釓(iii)(1.0mmol)。在加入過程中，用氫氧化鈉將ph保持在7.4。在加入后，將混合物回流過夜。為了脫鹽，將混合物施加在用蒸餾水沖洗的c18-硅膠柱上。在真空中除去溶劑，得到白色固體形式的產(chǎn)物。通過質(zhì)譜鑒定產(chǎn)物的特性。實(shí)施例4制備rf1403作為對(duì)照化合物。rf1403的制備：制備包括方案4中的步驟。方案4dtpa-二酐：將二乙烯三胺五乙酸(39.3g,0.1摩爾)懸浮于吡啶(50g)中，并加入乙酸酐(40.8g,0.4摩爾)。將混合物在65℃下加熱24小時(shí)。將產(chǎn)物過濾，用乙酸酐和乙醚洗滌，并干燥。化合物2：在2小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)，向dtpa-二酐(3.57g,10mmole)和三乙胺(5ml)的40ml的二甲基甲酰胺(dmf)的溶液緩慢加入0.18g的水(10mmole)的10ml的干燥dmf溶液。加入對(duì)氨基苯胺(10mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌過夜。在蒸發(fā)至干燥后，將殘余物蒸發(fā)至干燥。將所得白色粉末溶于乙腈/h2o(1:1,v/v)的混合物中，并通過制備型rp-hplc純化。產(chǎn)率：0.59g的白色固體(0.72mmol；36％)。rf1403：將化合物2(1.0mmol)溶于水(60ml)中，并緩慢加入乙酸釓(iii)(1.0mmol)。在加入過程中，用氫氧化鈉將ph保持在7.4。在加入后，將混合物回流過夜。為了脫鹽，將混合物施加在用蒸餾水沖洗的c18-硅膠柱上。在真空中除去溶劑，得到白色固體形式的產(chǎn)物。通過質(zhì)譜鑒定產(chǎn)物的特性。實(shí)施例5rf1404的制備：制備包括方案5中的步驟。方案5化合物2：將4.44g(20mmol)的對(duì)苯二甲酸二乙酯和10g的一水合肼溶于80ml的吡啶和40ml的甲醇的混合物中。中。在將混合物回流48小時(shí)后，在降低的壓力下除去溶劑。通過加入h2o、h2o/甲醇，然后加入乙腈處理殘余物；在每次加入后，在降低的壓力下除去溶劑。最后，用乙腈洗滌酰肼，通過過濾收集沉淀物，在p2o5上干燥，得到2.62g的目標(biāo)產(chǎn)物2。(10.16mmol,50％)?；衔?：在2小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)，向dtpa-二酐(3.57g,10mmole)和三乙胺(5ml)的40ml的二甲基甲酰胺(dmf)的溶液緩慢加入0.18g的水(10mmole)的10ml的干燥dmf溶液。加入化合物2(10mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌過夜。在蒸發(fā)至干燥后，將殘余物蒸發(fā)至干燥。將所得白色粉末溶于乙腈/h2o(1:1,v/v)的混合物中，并通過制備型rp-hplc純化。產(chǎn)率：0.68g的白色固體(1.1mmol；11％)。rf1404：將化合物3(1.0mmol)溶于水(60ml)中，并緩慢加入乙酸釓(iii)(1.0mmol)。在加入過程中，用氫氧化鈉將ph保持在7.4。在加入后，將混合物在室溫下攪拌過夜。為了脫鹽，將混合物施加在用蒸餾水沖洗的c18-硅膠柱上。在真空中除去溶劑，得到白色固體形式的產(chǎn)物。通過質(zhì)譜鑒定產(chǎn)物的特性。實(shí)施例6rf1211的制備：制備包括方案6中的步驟。方案61,5-二苯二甲酰亞氨基-3-氮雜戊烷(2).通過先前公開的方法制備(j.am.chem.soc.2004,126,823-833)化合物2：在160ml的冰醋酸中將1,5-二氨基-3-氮雜戊烷(10.3g,0.10mol)和鄰苯二甲酸酐(33.2g，0.20mol)的混合物回流4小時(shí)。在降低的壓力下除去溶劑，然后伴隨攪拌加入160ml的熱乙醇直到出現(xiàn)固體。收集產(chǎn)物并用冷乙醇洗滌。產(chǎn)率23.9g(81％),mp181-183□c,1hnmr(dmso-d6,300mhz)：7.79(m,4h,h3’,6’),7.74(m,4h,h4’,5’),3.59(t,j)6.3hz,4h,h1,5),2.76(t,4h,h2,4)。13cnmr(75mhz,dmso-d6)：167.85(co),134.10(c4’,5’),131.63(c1’,2’),122.74(c3’,6’),46.16(c2,4),37.18(c1,5)。ms(es+,meoh)：m/z364(mh+)。1,7-二萘甲?；?4-二乙烯三胺乙酸叔丁酯(3)通過先前公開的方法制備(j.peptidesci.8:663-670,2002)化合物3：在氮?dú)庀?，將三胺衍生?2)(13.3mmol,4.8g)、2-溴乙酸叔丁酯(21.8mmol,3.5ml)和dipea(13.3mmol,2.3ml)在二氯甲烷(100ml)中的混合物回流36小時(shí)。然后用10％檸檬酸(50ml)、碳酸氫鈉(1m，50ml)和蒸餾水(50ml)洗滌。將有機(jī)層在mgso4上干燥、過濾并蒸發(fā)至干燥。從乙醇中重結(jié)晶所得的油狀產(chǎn)物、過濾并用冰冷的乙醇洗滌，得到白色固體形式的1,7-二萘甲?；?4-二乙烯三胺乙酸叔丁酯(3)(51％產(chǎn)率)，m.p.119℃-121℃。1h-nmr：cdcl31.42(9h,s,c(ch3)3),3.01-3.04(4h,t,j6.5,2×ch2),3.45(2h,s,ch2),3.70-3.74(4h,t,j6.5,2×ch2npht),7.64-7.72(8h,m,2×pht)；13c-nmr：cdcl321.2(butch3),36.0,51.6(ch2),81.0(butc),123.0(芳香族ch),132.1(芳香族c),133.7(芳香族ch),168.2,170.5(co)；fab-m/z[m+h]+＝478,[m+na]+＝500；c26h27n3o6要求值478.19784-二乙烯三胺乙酸叔丁酯(4)向1,7-二萘甲?；?4-二乙烯三胺乙酸叔丁酯(3)(4.19mmol)的95％乙腈/水(40ml)溶液中加入4mmol當(dāng)量的水合肼，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，直到hplc分析顯示沒有起始原料存在(40小時(shí))。將所得白色沉淀過濾，用乙腈洗滌，并在25℃下在高真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)合并的濾液，得到無色固體形式的4-二乙烯三胺乙酸叔丁酯(4)(87％產(chǎn)率)；1h-nmr,d6dmso,1.10(9h,s,c(ch3)3),2.59-2,71(4h,m,2×ch2),2.91(2h,s,nch2co2),3.26-3.47(4h,m,2×ch2nh2),4.20-4.70(4h,brs,2×nh2)；13c-nmrd6dmso27.8(butch3),37.3,48.7(ch2),80.4(butc),167.8(co)；ci-m/z[m+h]+＝218。[雙[2-雙(乙氧基羰基甲基氨基)乙基]氨基]乙酸叔丁酯(5)通過先前公開的方法(synthesis2004，第11號(hào),1835-1843)制備化合物5：向化合物4(1.1g,5.0mmol)和溴乙酸乙酯(3.9g,25mmol)的無水mecn(30ml)的冰冷卻的溶液中加入i-pr2net(1.29g,10.0mmol)，保持反應(yīng)溫度低于0℃。在將混合物在室溫下攪拌過夜后，將溶液在降低的壓力下濃縮。將殘余物在etoac(50ml)中后處理，并用飽和nahco3水溶液(2×25ml)和鹽水(25ml)洗滌。將有機(jī)相干燥(na2so4)、過濾并蒸發(fā)。在硅膠快速層析(ch2cl2-meoh，98:2)后，回收無色油狀物形式的產(chǎn)物(1.50g,51％)。ir(chcl3)：1734,1372,1205cm–1。1hnmr(cdcl3)：d＝1.24(t,12h,j＝7.5hz,4×och2ch3),1.42[s,9h,(ch3)3c],2.85(s,8h,2×nch2ch2n),3.30(s,2h,ch2co2bu-t),3.50(s,8h,4×ch2co2et),4.16(q,8h,j＝7.5hz,och2ch3)。分析c26h47n3o10計(jì)算值：c,55.60；h,8.43；n,7.48。求得值：c,55.82；h,8.59；n,7.76。雙[2-雙(乙氧基羰基甲基氨基)乙基]氨基]乙酸(6)將5(1.46g,2.60mmol)在tfa(2.0ml)中的溶液在室溫下放置2小時(shí)。在降低的壓力下蒸發(fā)tfa后，將殘余物與無水et2o反復(fù)共蒸發(fā)，然后在硅膠(chcl3–i-proh,80:20)上純化。回收無色油狀物形式的產(chǎn)物(600mg,46％)。ir(chcl3)：2958,1737,1380,1211cm–1。1hnmr(cdcl3)：d＝1.21(t,12h,j＝7.5hz,4×och2ch3),3.10(s,8h,2×nch2ch2n),3.55(s,8h,4×ch2co2et),3.62(s,2h,ch2co2h),4.12(q,8h,j＝7.5hz,och2ch3),11.20(s,1h,co2h)?；衔?：將雙酰肼1(3.3g,7.5mmol)在dmf(50ml)和三乙胺(5mmol)的混合物中的分散體超聲處理15分鐘。加入tbtu(1.9g,6mmol)，并將混合物再次超聲處理15分鐘。加入產(chǎn)物6(3.5g,6.9mmol)，并將混合物攪拌3小時(shí)。在除去溶劑后，將殘余物溶解在nahco3的濃溶液中。用5nnaoh將ph調(diào)節(jié)至12并攪拌2小時(shí)。將所得混合物蒸發(fā)并置于c18反相柱上，然后依次用0.2l的含3％甲醇的乙酸銨的蒸餾水(0.1m)溶液、0.2l的含5％甲醇的溶液且最后0.5l的含10％甲醇的溶液洗脫。在50ml餾分中收集產(chǎn)物，并通過進(jìn)行hplc和監(jiān)測(cè)在11分鐘時(shí)洗脫的峰檢查純度。產(chǎn)率：0.82g的黃色固體；1hnmr(500mhz,d2o)：d＝3.04(m,4h),3.30(m,6h),3.55(s,4h),3.70(s,4h),6.68(s,2h),6.82(m,2h),7.21(m,4h),7.32(m,4h),7.56ppm(m,2h)rf1211：將化合物7(0.5mmol)溶于水(30ml)中，并緩慢加入乙酸釓(iii)(0.5mmol)。在加入過程中，用氫氧化鈉將ph保持在7.4。在加入后，將混合物回流過夜。為了脫鹽，將混合物施加在用蒸餾水沖洗的c18-硅膠柱上。在真空中除去溶劑，得到白色固體形式的產(chǎn)物。通過質(zhì)譜鑒定產(chǎn)物的特性。實(shí)施例7rf1221的制備：制備包括方案7中的步驟。方案71h-1,2,3-三唑-4,5-二酰肼(2).將1h-1,2,3-三唑-4,5-二羧酸甲酯(3.7g,20mmol)和15g的一水合肼溶于60ml的吡啶和30ml的甲醇的混合物中。在將混合物回流48小時(shí)后，在降低的壓力下除去溶劑。通過加入h2o、h2o/甲醇，然后加入乙腈處理殘余物；在每次加入后，在降低的壓力下除去溶劑。最后，用乙腈洗滌酰肼，并通過過濾收集沉淀物，在p2o5上干燥，得到2.4g的目標(biāo)產(chǎn)物2。通過1h-nmr光譜證實(shí)其特性?；衔?將化合物2(1.4g,7.5mmol)在dmf(50ml)和三乙胺(5mmol)的混合物中的溶液超聲處理15分鐘。加入tbtu(1.9g,6mmol)，并將混合物再次超聲處理15分鐘。加入dtpa-四酯(3.5g,6.9mmol,來自實(shí)施例-6)，并將混合物攪拌3小時(shí)。在除去溶劑后，將殘余物溶解在nahco3的濃溶液中。用5nnaoh將ph調(diào)節(jié)至12并攪拌2小時(shí)。將所得混合物蒸發(fā)并置于c18反相柱上，然后依次用0.2l的含3％甲醇的乙酸銨的蒸餾水(0.1m)溶液、0.2l的含5％甲醇的溶液且最后0.5l的含10％甲醇的溶液洗脫。在50ml餾分中收集產(chǎn)物，并通過進(jìn)行hplc檢查純度。產(chǎn)率：1.05g的黃色固體(25％)。通過1h-nmr光譜證實(shí)其特性。rf1221：將化合物3(0.5mmol)溶于水(30ml)中，并緩慢加入乙酸釓(iii)(0.5mmol)。在加入過程中，用氫氧化鈉將ph保持在7.4。在加入后，將混合物回流過夜。為了脫鹽，將混合物施加在用蒸餾水沖洗的c18-硅膠柱上。在真空中除去溶劑，得到白色固體形式的產(chǎn)物。通過質(zhì)譜鑒定產(chǎn)物的特性。實(shí)施例8rf1231的制備：制備包括方案8中的步驟。方案8化合物2：根據(jù)platzek，johannes和niedballa，ulrich(pct國際申請(qǐng)2002059076)的改進(jìn)程序制備化合物2。在加入2.6g(30mmol)的溴化鋰(在溫和加熱下)下，將3.57g(10mmol)dtpa-二酐溶于35ml的二甲基亞砜中。將它冷卻至40℃，并加入0.18g(10mmol)的水，并將混合物攪拌10分鐘。將該溶液滴加到1h-1,2,3-三唑-4,5-二酰肼(1.85g,10mmol)和2.02g(20mmol)的三乙胺的混合物中。將反應(yīng)混合物在40℃下攪拌8小時(shí)。向該溶液中滴加20ml的丙酮/180ml的甲基叔丁基醚(mtb)的混合物，并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。過濾沉積的沉淀，用少量丙酮洗滌2次，并干燥(在真空/50℃中)。為了純化，將它在硅膠上層析(洗脫液：甲醇/氯仿/甲酸＝20:10:1)。用異丙醇/甲酸(20:1)將它攪拌，萃取沉淀，并在真空/60℃中干燥。產(chǎn)率：1.01g(理論值的18％)的無色固體。通過1h-nmr光譜證實(shí)其特性。rf1231：將化合物2(0.5mmol)溶于水(30ml)中，并緩慢加入乙酸釓(iii)(0.5mmol)。在加入過程中，用氫氧化鈉將ph保持在7.4。在加入后，將混合物回流過夜。為了脫鹽，將混合物施加在用蒸餾水沖洗的c18-硅膠柱上。在真空中除去溶劑，得到白色固體形式的產(chǎn)物。通過質(zhì)譜鑒定產(chǎn)物的特性。實(shí)施例9rf1241的制備：制備包括方案9中的步驟。方案9化合物2：將1h-1,2,3-三唑-4,5-二酰肼(1.11g,6mmol)、dota-nhs-酯(3.0g,6mmol,根據(jù)li,c.；wong和w.-t.tetrahedron,2004,60,5595-5560的程序制備的)和dipea(0.852g,6.6mmol)溶于干燥dmf(100ml)中，并所得混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。在加入水后，在降低的壓力下除去溶劑，并將所得的白色粉末溶于乙腈/h2o(1:1,v/v)的混合物中，并通過制備型rp-hplc純化。產(chǎn)率：1.13g的白色固體(33％)。rf1241：將化合物2(0.5mmol)溶于水(30ml)中，并緩慢加入乙酸釓(iii)(0.5mmol)。在加入過程中，用氫氧化鈉將ph保持在7.4。在加入后，將混合物回流過夜。為了脫鹽，將混合物施加在用蒸餾水沖洗的c18-硅膠柱上。在真空中除去溶劑，得到白色固體形式的產(chǎn)物。通過質(zhì)譜鑒定產(chǎn)物的特性。實(shí)施例10–體內(nèi)造影劑的mri分析方法和材料按照上述實(shí)施例1中概述的方法制備造影劑。大鼠(250-300克)用于以下詳述的研究。所有的處理和測(cè)試在照明時(shí)間進(jìn)行。按照“歐洲動(dòng)物福利準(zhǔn)則(europeanguidelinesforanimalwelfare)”中描述的指導(dǎo)方針，對(duì)動(dòng)物進(jìn)行飼養(yǎng)和測(cè)試。所有實(shí)驗(yàn)均由魯汶大學(xué)進(jìn)行并批準(zhǔn)。大鼠中的mri通過施用異氟烷(5％誘導(dǎo)，1-2％維持)將大鼠麻醉并放置在動(dòng)物保持器中。在結(jié)扎(ligation)之前監(jiān)測(cè)大鼠的血壓和心率以提供基線條件。在無菌條件下將大鼠進(jìn)行肝動(dòng)脈的結(jié)扎時(shí)間為2小時(shí)。然后去除結(jié)扎以允許梗死的肝組織的再灌注。在結(jié)扎手術(shù)后，將布比卡因(bupivacaine)和cicatrin施用于切口。將切口按層閉合，并皮下注射酮洛芬(5mg/kg)以治療炎癥。此外，通過向側(cè)背肌中團(tuán)注乙醇來誘導(dǎo)肌肉壞死。這與肝壞死同時(shí)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在再灌注開始后4小時(shí)靜脈注射造影劑。在結(jié)扎手術(shù)和施用造影劑期間監(jiān)測(cè)血壓和心率。用直腸探針監(jiān)測(cè)大鼠的體溫，并通過循環(huán)的溫水保持在生理水平。在它們從麻醉恢復(fù)后，將大鼠單獨(dú)收容。在施用造影劑后約4至36小時(shí)之間，通過肌內(nèi)注射仲丁硫巴比妥(thiobutabarbital)(100mg/kg)將大鼠麻醉并運(yùn)送至魯汶大學(xué)的mri設(shè)施?？偝上駮r(shí)間為約60分鐘。然后，通過施用過劑量的戊巴比妥(pentobarbital)(>120mg/kg)立即對(duì)大鼠進(jìn)行安樂死。結(jié)果結(jié)果rf1311按照上述實(shí)施例1中概述的方法制備造影劑rf1311。按照上述程序，以40mg/kg的劑量給予兩組大鼠造影劑rf1311。所得的mr圖像和相應(yīng)的組織樣本示于圖1、2和3中。對(duì)比度相對(duì)于時(shí)間的總結(jié)在圖4中示出。這表明rf1311在分化壞死與健康組織中的明顯作用。結(jié)果說明在mr圖像中可見的壞死組織。這些結(jié)果表明造影劑定位于組織樣品的壞死組織部分。實(shí)施例11–藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)按照上述實(shí)施例1中概述的方法制備造影劑rf1311。以30mg/kg的劑量對(duì)大鼠靜脈內(nèi)施用造影劑rf1311。隨著時(shí)間的推移測(cè)量rf1311的血漿濃度，并在圖5中示出。各個(gè)點(diǎn)是來自三個(gè)不同測(cè)定的結(jié)果的平均值+/-se。在劑量水平為30mg/kg下，在單劑量靜脈內(nèi)施用rf1311后，沒有觀察到異常的觀察結(jié)果。從大鼠血漿中消除rf1311的半衰期為1.38小時(shí)。在穩(wěn)態(tài)rf1311時(shí)具有是大鼠體重的1.54倍的分布。以30mg/kg的單劑量靜脈內(nèi)施用造影劑rf1311的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)示于下表1中。參數(shù)單位值auc0-t最后μg-h/ml27.0auc0-∞μg-h/ml30.6c0μg/ml58.8c最大μg/ml37.4t最大hr0.083keh-10.50t1/2(e)h1.38mrth1.57cll/h/kg0.98vzl/kg1.96vssl/kg1.54表1以30、60、120和300mg/kg的水平靜脈內(nèi)施用rf1311的單劑量后，沒有觀察到異常的觀察結(jié)果?；谂R床觀察的結(jié)果，體重和尸體剖檢檢查結(jié)果，單次靜脈施用后的最大耐受劑量超過300mg/kg。實(shí)施例12–在三個(gè)不同的mri條件下，rf1311處理的大鼠在24小時(shí)時(shí)間內(nèi)的梗死和正常組織之間的對(duì)比度隨時(shí)間的變化以40mg/kg的劑量腹膜內(nèi)注射戊巴比妥(nembutal；sanofisanteanimale，布魯塞爾，比利時(shí))麻醉重量為300-400克的大鼠。在剖腹手術(shù)下，通過暫時(shí)夾緊肝右葉的門時(shí)間為3小時(shí)誘導(dǎo)再灌注部分肝梗死(rpli)。在通過開放的再灌注后，用雙層縫線閉合腹腔，并在手術(shù)后使大鼠恢復(fù)6小時(shí)，隨后進(jìn)行mri研究。使用每只大鼠作為它自身的個(gè)體內(nèi)比較的對(duì)照，因?yàn)楣Ｋ篮驼８谓M織在同一動(dòng)物中共存。對(duì)于mri研究，以40mg/kg的劑量通過經(jīng)尾靜脈的單次團(tuán)注施用rf1311。在三個(gè)不同的mri條件(快速自旋回波(tse)、自旋回波(se)和反轉(zhuǎn)恢復(fù)(ir))下，在24小時(shí)時(shí)間內(nèi)測(cè)量對(duì)比度。從圖6所示的結(jié)果可以看出，24小時(shí)后的對(duì)比度在1.2至1.4之間，表明化合物rf1311區(qū)分正常組織上的死亡組織的能力。實(shí)施例13–心肌梗死通過開放胸腔冠狀動(dòng)脈(ca)手術(shù)和閉胸ca再灌注誘導(dǎo)兔的心肌梗死(mi)。簡略地，手術(shù)開始于鎮(zhèn)靜或麻醉、氣管內(nèi)插管和機(jī)械通氣，隨后是左第4-5肋間開胸。在打開心包后，心臟逆時(shí)針略微旋轉(zhuǎn)以暴露左回旋支(lcx)ca。將2-0絲縫線放置在低于左心耳邊緣3mm的水平的lcx下方，并通過將縫線系成反手結(jié)誘導(dǎo)mi，其中可拆縫線結(jié)束于通過閉合性創(chuàng)傷留在胸部外面的紐結(jié)。在ca閉塞后90分鐘，通過在閉胸條件下拉動(dòng)外置的縫線末端誘導(dǎo)再灌注mi，其再次打開可拆扭結(jié)。為了進(jìn)一步促進(jìn)心肌缺血后組織成分的死后測(cè)定，設(shè)計(jì)了一針兩縫的方法。簡略地，使用在末端具有2個(gè)彈簧眼的1/2圓的尖銳三角形針(sutura,inc.fountainvalley,ca,usa)?？赏ㄟ^單獨(dú)的眼睛容易地放置兩根絲縫線：較厚的2-0縫線用于為了再灌注可被去除的ca結(jié)扎，并且較薄的5-0縫線備用用于稍后的離體ca再閉塞以進(jìn)行死后多功能分析。在5分鐘時(shí)間內(nèi)以40mg/kg通過團(tuán)注施用化合物rf1311。如下，獲得心臟組織的mri圖像(體內(nèi)和離體)和照片?；衔飏f1311的測(cè)試結(jié)果在圖7a-7d中示出。圖7a是顯示用rf1311注射后24小時(shí)之后體內(nèi)采集的心臟切片的mri圖像。去除心臟并解剖，得到對(duì)應(yīng)于圖7a中的圖像的心臟組織切片。圖7b是離體采集的心臟組織的mri圖像。圖7c是用于圖7b的mri的心臟組織的照片。圖7d是在用氯化三苯基四氮唑(ttc)將組織染色以將壞死組織顯示為白色區(qū)域之后，用于圖7b和7c中的心臟組織的照片。壞死組織由箭頭識(shí)別，并且圖7a至7c中的箭頭指向相同的位置。雖然在圖7c所示的未染色組織中未見明顯的心臟損傷，但如圖7a和7b所示，壞死組織被rf1311染色。上述實(shí)施方式僅意圖是實(shí)施例。在不脫離僅由此處所附權(quán)利要求限定的范圍的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可對(duì)特定實(shí)施方式進(jìn)行改變、修改和變化。當(dāng)前第1頁12