本發(fā)明涉及催產(chǎn)素(ot)的經(jīng)鼻給藥，尤其用于調(diào)節(jié)社會認知和/或行為、成為優(yōu)先于社交互動的精神和/或行為操作，并且也涉及其他肽的經(jīng)鼻給藥，包括食欲素-a(orexin-a)，尤其用于發(fā)作性睡眠癥的治療，以及胰島素，尤其用于糖尿病的治療。

背景技術(shù)：

越來越多的證據(jù)表明ot在社會認知和行為中的作用^1-3。比如，ot的單次給藥增加了健康個體¹⁰和有精神疾病的患者¹¹中的共情^4-5、信任⁶、團隊服務(wù)行為(group-servingbehaviours)^7-8、眼睛注視的敏感性⁹以及心理理論表現(xiàn)(theory-of-mindperformance)。ot還被提議作為特征是社會功能障礙的疾病，比如孤獨癥和精神分裂癥譜群疾病^12-13的新型療法。

盡管有初期的好跡象，然而，近期的工作沒有鑒定到0t給藥后社會行為的變化¹⁴，或者提供了僅僅對特定的亞組或背景有顯著性的結(jié)果¹⁵。這種混雜的結(jié)果很大程度上歸因于環(huán)境和個體的差別¹⁶，并且可能影響外源ot的生物活性的因素也有待被充分調(diào)查^15-18。

本發(fā)明人假設(shè)除劑量和遞送方法外的其他因素可能影響外源ot的生物活性，并與其他肽包括食欲素-a和胰島素相似。

嗅覺神經(jīng)纖維支配深處上部狹窄的鼻腔通道的有限部分，而三叉神經(jīng)提供鼻子的深處上部和后部部分的感覺神經(jīng)支配和副交感神經(jīng)支配。沿著這些顱神經(jīng)纖維的藥物運送可以提供繞開血腦屏障(bbb)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)的潛在直接路徑^15,23，并且這個部分不能被常規(guī)的鼻腔噴霧裝置充分靶向^15,26。

本發(fā)明人假設(shè)，通過鼻到腦活動，ot到鼻腔通道的這個神經(jīng)支配部分的靶向鼻腔給藥，能夠在腦中發(fā)揮與通過血液的吸收達到的作用不成比例的藥效作用，并且這個靶向遞送的方法由于提高的藥物沉積，可以提高ot治療效果的可靠性、治療指數(shù)和效應(yīng)尺度^15,31-32。

文獻中受益于人類中更近的實驗檢查的無異議的假設(shè)是，經(jīng)鼻給藥是遞送ot以調(diào)節(jié)社會認知和行為的最佳方法¹⁵。

盡管早期的工作證明經(jīng)靜脈(iv)給藥能影響社會行為和認知^33-34--假設(shè)通過血液吸收及后續(xù)通過bbb作用--后續(xù)的人類研究使用通過鼻腔遞送ot的方法評估ot對認知功能的作用。雖然經(jīng)鼻遞送是ot給藥的更合適方式是有堅實的理論基礎(chǔ)的，但是沒有進行過經(jīng)鼻(即鼻到腦)和經(jīng)靜脈(即通過bbb的運送)給藥的藥效(pd)作用的對照比較。

此外，關(guān)于劑量方案，大多數(shù)的經(jīng)鼻ot研究評估了20和40國際單位(iu)之間³⁶。雖然在其他學科(比如產(chǎn)科學)³⁹中是成功的，但是沒有綜合的經(jīng)驗證據(jù)來證實這個劑量^37-38。盡管在非人類未成熟哺乳動物中觀察到了ot治療的負面長期效應(yīng)⁴⁰，以及ot和遍及身體的交叉反應(yīng)的后葉加壓素(avp)受體的存在⁴¹，后葉加壓素(avp)受體涉及與觀察到的副作用⁴²相關(guān)的許多體內(nèi)平衡功能。

本發(fā)明的目的是提供催產(chǎn)素(ot)的經(jīng)鼻給藥，尤其用于調(diào)節(jié)社會認知和/或行為，以及其他肽的經(jīng)鼻給藥，包括食欲素-a，尤其用于發(fā)作性睡眠癥的治療，以及胰島素，尤其用于糖尿病的治療的改進的功效。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的一個方面提供了一種使用催產(chǎn)素、其非肽激動劑和/或其拮抗劑調(diào)節(jié)與人類對象的社會認知和/或行為相關(guān)的狀況的方法，包括：為對象的第一鼻腔提供鼻件；并向鼻瓣膜區(qū)的后部的上部區(qū)域施用小于24iu的催產(chǎn)素、其非肽激動劑和/或其拮抗劑，鼻瓣膜區(qū)是受到三叉神經(jīng)支配的。

本發(fā)明的另一個方面提供了一種使用肽、其非肽激動劑和/或其拮抗劑調(diào)節(jié)人類對象的狀況的方法，包括：為對象的第一鼻腔提供鼻件；并通過鼻件向鼻瓣膜區(qū)的后部的上部區(qū)域施用小于24iu的肽、其非肽激動劑和/或其拮抗劑，鼻瓣膜區(qū)是受到三叉神經(jīng)支配的。

本發(fā)明的進一步地方面提供了向?qū)ο蟮谋乔贿f送物質(zhì)的鼻件，該鼻件包括：第一，內(nèi)部主體部分；以及第二，外部主體部分，其配置在大約至少內(nèi)部主體部分的遠端部分，并限定了一個尖端；其中，內(nèi)部主體部分包括底座部分和凸起，底座部分限定了穿過其中的流動通道，凸起位于底座部分的遠端，凸起支撐尖端并在矢狀方向給予剛性及在正交于矢狀平面的橫向給予柔韌性，剛性使得尖端能打開鼻瓣膜區(qū)上部區(qū)域的肉質(zhì)組織并由此擴張鼻瓣膜區(qū)的開放面積，柔韌性有利于尖端插入到鼻瓣膜區(qū)中。

本發(fā)明的再進一步地方面提供了向?qū)ο蟮谋乔贿f送物質(zhì)的鼻件，該鼻件包括主體部分，主體部分包括底座部分和凸起，底座部分限定了穿過其中的流動通道，凸起位于底座部分的遠端，其至少部分的提供了鼻件的尖端，且在矢狀方向給予剛性及在正交于矢狀平面的橫向給予柔韌性，剛性使得尖端能打開鼻瓣膜區(qū)上部區(qū)域的肉質(zhì)組織并由此擴張鼻瓣膜區(qū)的開放面積，柔韌性有利于尖端插入到鼻瓣膜區(qū)中。

附圖說明

本發(fā)明的優(yōu)選具體實施方式將在下方以僅參考附圖的實施例的方式進行描述，其中：

圖1(a)至(c)示出了根據(jù)本發(fā)明的一個具體實施方式的遞送裝置；

圖2(a)至(e)示出了圖1(a)至(c)的裝置的鼻件的立體圖、側(cè)視圖、正視圖、仰視圖和縱向剖視圖(沿截面a-a)；

圖3(a)至(e)示出了圖1(a)至(c)的裝置的鼻件的內(nèi)部主體部分的立體圖、側(cè)視圖、正視圖、仰視圖和縱向剖視圖(沿截面b-b)；

圖4示出了本研究的社會認知任務(wù)設(shè)計；

圖5(a)至(f)表示了刺激下的平均情緒評級和處理，刺激下的平均情緒評級是模糊臉的憤怒評級(5(a))、模糊臉的快樂評級(5(b))、快樂臉的快樂評級(5(c))以及快樂臉的評級(5(d))、憤怒臉的憤怒評級(5(e))以及憤怒臉的快樂評級(5(f))，處理是8iu的ot(8iu-ot)的經(jīng)鼻給藥、24iu的ot(24iu-ot)的經(jīng)鼻給藥、1iu的ot(iv-ot)的經(jīng)靜脈遞送和安慰劑配方(安慰劑)的經(jīng)鼻給藥；

圖6(a)表示了刺激類別中，相較于安慰劑，8iu-ot給藥后憤怒評級的百分比下降；

圖6(b)表示了刺激類別中，相較于24iu-ot給藥，8iu-ot給藥后憤怒評級的百分比下降；

圖7(a)表示了8iu-ot、24iu-ot、iv-ot和安慰劑給藥后隨時間變化的平均ot血藥濃度，誤差線表示平均值的標準誤差；

圖7(b)表示了8iu-ot、24iu-ot、iv-ot和安慰劑給藥后隨時間變化的平均后葉加壓素(avp)血藥濃度，誤差線表示平均值的標準誤差；

圖7(c)表示了8iu-ot、24iu-ot、iv-ot和安慰劑給藥后隨時間變化的平均皮質(zhì)醇血藥濃度，誤差線表示平均值的標準誤差；

圖8示出了8iu-ot、24iu-ot、iv-ot和安慰劑給藥后，對象的平均鼻瓣膜區(qū)橫截面積和中性臉的憤怒評級之間的關(guān)聯(lián)；

圖9(a)示出了獨立成分#37的來自fmri分析檢測的時間-進程空間圖，顯示了強的杏仁核、內(nèi)側(cè)顳葉(mtl)和腦干權(quán)重；

圖9(b)示出了獨立成分#37中的兩個最大簇(體素p＜0.01，未修正的)的時間-進程空間圖，兩個最大簇分別位于左和右杏仁核中；

圖9(c)示出了分別在左和右杏仁核中，相對于安慰劑，8iu-ot處理中兩個最大簇的時間-進程空間圖，其顯示了顯著(p<.05，使用排列測試修正的簇大小)增加的連通性；

圖10(a)和(b)示出了來自fmri分析的兩個簇內(nèi)的平均連通性的箱形圖，其顯示ot條件的顯著(p<.01，未修正)主效應(yīng)；

圖11(a)和(b)示出了8iu-ot和安慰劑處理后，來自fmri分析的兩個簇內(nèi)的平均連通性的箱形圖，其顯示顯著(p<.05，修正的簇大小)增加的連通性；

圖12(a)和(b)通過意大利面圖表示每個顯著杏仁核簇中所有條件下的連通性數(shù)值，顯著杏仁核簇是從每個個體的8iu-ot和安慰劑處理的成對比較中獲得的；

圖13(a)示出了表示右杏仁核活性的小提琴圖以及表示8iu-ot、24iu-ot、iv-ot和安慰劑給藥后中值和50％四分位范圍的箱線圖；

圖13(b)示出了在不同情緒的臉呈現(xiàn)和8iu-ot、24iu-ot、iv-ot和安慰劑處理的主效應(yīng)；以及

圖14(a)至(c)表示了在處理憤怒、模糊和快樂臉部刺激時，在8iu-ot處理后，平均瞳孔直徑和右杏仁核活性之間的關(guān)聯(lián)。

具體實施方式

裝置

圖1(a)至(c)示出了根據(jù)本發(fā)明的一個具體實施方式的手動驅(qū)動的鼻遞送裝置。

該遞送裝置包括殼體115、配合在對象鼻腔中的鼻件117、使用中對象向其中呼氣的嘴件119以及遞送單元120，嘴件119諸如在對象通過嘴件119呼氣時使得空氣流遞送進入并通過對象的鼻部氣道，遞送單元120可手動驅(qū)動以遞送物質(zhì)到對象的鼻腔。

殼體115包括主體部件121，在本具體實施方式中是基本上長的、管狀的部分，在主體部件的一端包括孔123，通過孔凸出有遞送單元120的驅(qū)動部分，在本具體實施方式中是由物質(zhì)供應(yīng)單元169的物質(zhì)容納腔室173的基部限定的。

殼體115還包括閥組件127，其與鼻件117和嘴件119流體連通，并如圖3和4所示，在閉合和打開構(gòu)型間是可操作的，諸如與遞送單元120的驅(qū)動同時提供通過鼻件117的空氣流，在本具體實施方式中是以一陣空氣的形式，如下文將更詳細的描述的。

閥組件127包括主要主體元件128，其包括閥座129和閥元件131，閥座限定了閥開口130，閥元件在關(guān)閉和打開位置之間可移動地設(shè)置在主體元件128上，如圖1(b)和(c)所示。

特別如圖1(c)所示的，主體元件128包括樞軸135和滑動表面137，在本具體實施方式中樞軸135連至閥座129的一個較低側(cè)，閥元件131的一端145繞其樞轉(zhuǎn)，滑動表面137在本具體實施方式中連至閥座129的另一個較上側(cè)，靠著它閥元件131的另一端147是可滑動的。

閥元件131包括伸長的臂141和閥部件149，臂141在本具體實施方式中是柔性的臂，臂141的一端145，在本具體實施方式中是較低端，繞主體元件128的樞軸135樞轉(zhuǎn)，且臂141的另一端，較高端147可滑動地與主體元件128的滑動表面137接合，閥部件149由臂141支撐。

在本具體實施方式中，臂141包括第一臂部分，此處是較低臂部分151，較低臂部分151是偏置的，此處是向內(nèi)偏置的，如此使得當閥元件131在關(guān)閉、靜止位置時，較低臂部分151相對于殼體115的縱軸是向內(nèi)傾斜的，且當手動驅(qū)動以移動閥元件131到打開位置時，較低臂部分151可被物質(zhì)供應(yīng)單元169接合，如下文將更詳細的描述的。

在本具體實施方式中，臂141還包括第二臂部分，此處是較高臂部分153，其與主體元件128的滑動表面137接合，并作用以偏置閥元件131至關(guān)閉位置。

在本具體實施方式中，閥部件149包括密封件161和支撐件163，密封件在本具體實施方式中是柔性的或有彈性的元件，其作用以在閥元件131在關(guān)閉位置時關(guān)閉由閥座129限定的閥開口130，支撐件163支撐密封件161的中央?yún)^(qū)域。

以密封件161被中央支撐的這種構(gòu)造，當閥元件131移動到打開位置時，支撐件163將密封件161的中央?yún)^(qū)域偏置，導(dǎo)致密封件161在這個中央?yún)^(qū)域向外凸出，并因此提供了密封件161僅在密封件161的外圍邊緣與閥座129的接合，直到達到當密封件161突然地或爆炸式地從閥座129釋放的點。

這種釋放方式被認為在本申請中是特別有效的，其有利于達到突然的、起始的一陣氣流，隨后密封件161的整個密封表面在一個時刻被釋放，相比較可替換的剝離式釋放的模式傾向于提供更小的起始的一陣壓力，剝離式釋放是密封表面的較小部分被釋放，隨后剩余的密封表面被釋放。

在本具體實施方式中，遞送單元120包括用于遞送物質(zhì)到對象的鼻部氣道的出口單元167和用于遞送物質(zhì)到出口單元167的物質(zhì)供應(yīng)單元169。

在本具體實施方式中，出口單元167包括用于遞送物質(zhì)到對象的鼻部氣道的噴嘴171。在本具體實施方式中，噴嘴171被配置為提供氣溶膠噴霧。在可替換的具體實施方式中，為了遞送液體，噴嘴171能被配置為遞送作為液柱的液體射流。

在優(yōu)選的具體實施方式中，出口單元167的遠端被配置為延伸進入對象的鼻腔至少約2cm，優(yōu)選地至少約3cm，及更優(yōu)選地從約2cm至約3cm。

在本具體實施方式中，物質(zhì)供應(yīng)單元169是泵單元，其包括物質(zhì)容納腔室173和機械遞送泵175，物質(zhì)容納腔室173包含物質(zhì)并從殼體115的孔123延伸出，作為物質(zhì)供應(yīng)單元169的驅(qū)動部分，機械遞送泵175是可驅(qū)動的，此處通過物質(zhì)容納腔室173的按壓，通常由對象的手指或拇指進行，以從物質(zhì)容納腔室173遞送計量劑量的物質(zhì)到出口單元167，并從其噴嘴171，此處是成為氣溶膠噴霧。

在本具體實施方式中，當按壓以驅(qū)動物質(zhì)供應(yīng)單元169時，物質(zhì)容納腔室173與閥元件131的臂141的較低臂部分151接合，使得同時提供物質(zhì)供應(yīng)單元169的驅(qū)動和閥元件131的密封件161的打開，由此，此處為噴霧形式的物質(zhì)和此處為一陣空氣的空氣流被同時遞送至對象的鼻腔。

在本具體實施方式中，機械遞送泵175是用以遞送計量劑量的物質(zhì)的液體遞送泵。

在本具體實施方式中，物質(zhì)供應(yīng)單元169是用以在連續(xù)遞送操作中遞送多種計量劑量的物質(zhì)的多劑量單元。

在本具體實施方式中，殼體115還包括密封件181，此處是o-環(huán)形式的環(huán)狀密封件，其可滑動地接收物質(zhì)供應(yīng)單元169的物質(zhì)容納腔室173，從而防止遞送的空氣流從殼體115中的孔123逃離。

圖2(a)至(e)和3(a)至(e)示出了所描述的具體實施方式的鼻件117。

如圖2(e)特別顯示的，鼻件117由兩個主體部分202、204形成，第一、內(nèi)部主體部分202此處由塑料材料形成和第二、外部主體部分204此處由更軟的、彈性材料形成，比如橡膠和彈性體材料，外部主體部分配置在內(nèi)部主體部分202的大約遠端，并限定了尖端元件206。

在本具體實施方式中，內(nèi)部主體部分202由丙烯腈丁二烯苯乙烯(abs)塑料形成，此處是guardian/lustran(rtm)abs308(由ineosabs(美國)公司供應(yīng))。

在本具體實施方式中，外部主體部分204由熱塑性彈性體(tpe)形成，此處是versaflex(rtm)om1040x-1(由gls/polyone公司供應(yīng))，具有42的邵氏a硬度。

如圖3(a)至(e)特別顯示的，在本具體實施方式中，內(nèi)部主體部分202包括基座部分208和其遠端、最前端的凸起112，基座部分208限定了穿過它的流動通道209，凸起112支撐鼻件117的尖端106。

在本具體實施方式中，基座部分208的最前端限定了表面210，其相對于鼻件117的縱軸是逐漸變細的或傾斜的，使得基座部分208的表面210在遠離凸起212的遠端的方向上傾斜，且基座部分208在相對凸起212的一側(cè)更短。

凸起112被配置為在矢狀方向給予剛性和在橫向給予柔韌性，剛性使得鼻件117的尖端206能夠打開鼻瓣膜區(qū)的上部區(qū)域的肉質(zhì)組織，并由此擴張鼻瓣膜區(qū)的開放區(qū)域，柔韌性有利于鼻件117的尖端206插入到鼻瓣膜區(qū)中。在本具體實施方式中，通過鼻聲反射(ar)的測量，鼻件117提供了鼻瓣膜區(qū)的面積的擴張，擴張到至少是在未擴張和安靜狀態(tài)的鼻瓣膜區(qū)面積的兩倍的面積。

在本具體實施方式中，凸起212基本上平行于鼻件117的縱軸軸向地延伸。

在本具體實施方式中，凸起212具有葉片的形狀，矢狀方向的長度d1大于橫向的長度d2。

在本具體實施方式中，矢狀方向的長度d1比橫向的平均長度d2長1.5倍。

在本具體實施方式中，矢狀方向的長度d1比橫向的平均長度d2長1.7倍。

在本具體實施方式中，矢狀方向的長度d1比橫向的平均長度d2長1.9倍。

在本具體實施方式中，矢狀方向的長度d1比橫向的平均長度d2長2倍。

在本具體實施方式中，凸起212具有約2mm的矢狀方向的長度d1。

在本具體實施方式中，凸起212具有約1mm的橫向的長度d2。

在本具體實施方式中，凸出212具有主要主體部分214和尖端部分216，尖端部分具有比主要主體部分214的長度d1短的矢狀方向的長度d3，此處限定了其內(nèi)邊緣處的臺階。

在本具體實施方式中，凸起212沿著其長度具有逐漸減小的橫向橫截面，沿著其長度朝向遠端的橫截面上，橫向的長度d2減小。

在本具體實施方式中，從凸起212的近端到遠端，橫向的長度d2從約1.1mm減小到約0.8mm。

研究

進行了隨機、雙盲、雙模擬、交叉研究，其中，18個健康男性成人被隨機分派，且16個完成了四個單劑量處理；這些是(1)8iuot的液體噴霧的經(jīng)鼻給藥，使用圖1(a)至(c)的裝置遞送(以下稱為8iu-ot)，(2)24iuot的液體噴霧的經(jīng)鼻給藥，使用圖1(a)至(c)的裝置遞送(以下稱為24iu-ot)，(3)1iuot的經(jīng)靜脈遞送(以下稱iv)，以及(4)安慰劑的液體噴霧的經(jīng)鼻給藥，使用圖1(a)至(c)的裝置(以下稱安慰劑)。

本研究比較了ot對社會認知和行為的藥效(pd)作用，通過情緒刺激的呈現(xiàn)來指示以及尤其是杏仁核活性來指示。

為了檢測ot的行為和認知作用的神經(jīng)相關(guān)性，研究者采用了腦成像工具，比如功能性核磁共振成像(fmri)。本領(lǐng)域匯集的證據(jù)表明，作為情緒調(diào)節(jié)⁸⁶、處理⁸⁷和檢測¹¹³的關(guān)鍵腦區(qū)域，杏仁核是ot給藥的重要靶標。響應(yīng)于情緒刺激的杏仁核活性的調(diào)節(jié)可以說是腦成像內(nèi)和經(jīng)鼻ot研究的最可復(fù)制的和充分表征的結(jié)果^{88,89,114-117}。然而，不考慮先前的工作，不清楚ot如何移動到腦或ot的哪個劑量更有可能在情緒刺激呈現(xiàn)期間調(diào)節(jié)杏仁核的聚集。通過比較經(jīng)鼻和經(jīng)靜脈ot給藥后的杏仁核活性，當獲得了可比較的血濃度，研究能夠檢測是否神經(jīng)調(diào)節(jié)是通過直接的鼻到腦運輸(如現(xiàn)在假設(shè)的)或者通過穿過bbb的ot系統(tǒng)循環(huán)發(fā)生的。動物⁷⁰和人類^33-34研究表明，系統(tǒng)ot能影響社會行為和認知，然而，還沒有研究評估經(jīng)靜脈遞送經(jīng)鼻ot比較物之后的杏仁核活性。

最近的理論還強調(diào)了ot在促進趨向相關(guān)行為(approach-relatedbehaviours)¹¹⁸和調(diào)節(jié)社會刺激顯著性(socialstimulisalience)¹⁶中的作用?？紤]到認知資源分配和瞳孔擴張之間已經(jīng)建立的關(guān)聯(lián)^119-120，測瞳術(shù)提供了情緒刺激參與度的非侵入性神經(jīng)生物學測量。研究顯示經(jīng)鼻ot增強了瞳孔擴張⁵⁵和社交線索的顯著性¹²¹。然而，杏仁核活性和瞳孔指示的認知參與度之間的關(guān)聯(lián)還有待探索，這可能有益于更好的理解ot的作用。

初級結(jié)果是面部表情表達的評估，尤其是與杏仁核活性之間的關(guān)系，以及二級結(jié)果包括藥代動力學(pk)曲線和可信任度評級。

本研究假定8iu-ot和24iu-ot對感知到的憤怒強度有主效應(yīng)，且這種效應(yīng)在模糊的情緒刺激下相對于在比較不模糊的情緒表達下是更顯著的。

本研究檢測了8iu-ot和24iu-ot的劑量依賴效應(yīng)。

本研究還調(diào)查了ot對相同面部刺激的信任評級的影響。

為了通過藥物遞送的方法表征pk并評估pk和pd之間的潛在差異關(guān)聯(lián)，在處理之后測量ot血藥濃度和生理學上相互作用物質(zhì)后葉加壓素(avp)和皮質(zhì)醇的血藥濃度的時間進程。8iu-ot和24iu-ot給藥后產(chǎn)生可比較的血液暴露量，社會認知的調(diào)節(jié)將提供證據(jù)表明8iu-ot和24iu-ot給藥至少部分是直接作用在腦部而不是穿過bbb作用，其中iv-ot給藥后不會產(chǎn)生可比較的血液暴露量。

合適的參與者是年齡在18至35歲之間具有良好的身體條件和精神健康的男性。排除標準包括過去14天內(nèi)使用任何藥物、濫用酒精和藥物歷史、身體有臨床相關(guān)歷史(包括腎、心臟、內(nèi)分泌、肺、肝、神經(jīng)、胃腸、血液和代謝疾病)或者精神疾病以及iq＜75。五十七個男性志愿者被評估合適性，選擇了年齡在20-30歲的18個參與者(m＝23.81，sd＝3.33)。兩個參與者在登記之后退出了[1個在第一階段后退出，另一個在完成了三個階段之后退出]，這些參與者的數(shù)據(jù)沒有包括在分析中。

在隨機化前3-21天之間進行篩選訪視。使用智力的韋氏量表(wechslerabbreviatedscaleofintelligence)⁵²和簡明國際神經(jīng)精神訪談(mini-internationalneuropsychiatricinterview)⁵³來分別指示iq和確認精神疾病的缺失。進行了身體檢查，包括ecg和常規(guī)血樣的收集。此外，耳鼻喉科專家確認了參與者的正常鼻部解剖學結(jié)構(gòu)和通暢率(通過身體檢查)，并收集了鼻聲反射(ar)數(shù)據(jù)(sre2000；rhinometrics，林奇，丹麥)。從ar數(shù)據(jù)計算獲得三種測量：最小橫截面積(mca；即鼻腔的最窄部分)，鼻孔到5cm深處的總體積(tv0-5)和2-5cm深處的總體積(tv2-5)。

本研究使用了隨機、安慰劑對照、雙盲、雙模擬、四階段交叉設(shè)計。參與者隨機分到四個處理順序的一個中，使用四階段四處理拉丁方格法(acdb-bdca-cbad-dabc以4:4:4:4的比例)，治療之間隔至少六天的時間段以防止?jié)撛诘臏笮?yīng)。在數(shù)據(jù)收集期間，參與者和研究小組雙方對使用視覺匹配裝置和iv設(shè)備的處理不知情。

在本研究中，遞送裝置利用鼻解剖結(jié)構(gòu)的兩個方面來促進到呼吸上皮細胞和鼻上皮細胞的遞送³²。第一，由于使用者通過嘴對抗阻力的吹氣，軟腭自動關(guān)閉，將鼻腔和口腔分隔開，防止肺沉積和限制胃腸沉積²³。第二，聯(lián)合軟腭的關(guān)閉，使用優(yōu)化的鼻件以允許更深的插入，從而引導(dǎo)呼出氣體和ot進入上部后側(cè)的鼻腔區(qū)段²³。

8iu-ot、24iu-ot和安慰劑配方由sigma-tauindustriefarmaceuticheriunites.p.a.提供。安慰劑的配方是0.9％氯化鈉。

iv-ot配方由asgrindeks公司，里加，拉脫維亞提供，提供為10iu/ml配方，就在給藥前加入到0.9％氯化鈉溶液中用于輸液(600ml/小時，超過20分鐘)。選擇經(jīng)靜脈劑量和輸注速率以產(chǎn)生與經(jīng)鼻遞送相等的外周ot濃度，由實驗確認。

為了保證合適的使用及標準化，在篩選期間，參與者通過觀看示范視頻、跟隨書面指導(dǎo)和在培訓過的研究職員的監(jiān)督下進行生理鹽水噴霧給藥練習來培訓經(jīng)鼻遞送裝置的使用。

在每個實驗階段開始時，確認排除標準和入選標準，執(zhí)行狀態(tài)-特質(zhì)焦慮量表(state-traitanxietyinventory)54。取血樣進行常規(guī)測量評估，并進行鼻聲反射(ar)(篩選過程中的每個步驟)以確認在階段之間鼻腔環(huán)境沒有由于鼻周期有顯著的差異²⁴。

參與者在處理后的40分鐘在磁共振成像(mri)掃描儀中完成社會認知任務(wù)，此時記錄功能性mri和生理學數(shù)據(jù)。

參與者通過mri-兼容的護目鏡(visualsystem；nordicneurolab，貝爾根，挪威)使用e-prime2.0(psychologysoftwaretools，賓夕法尼亞，美國)被示以視覺刺激，并使用抓握響應(yīng)收集系統(tǒng)(responsegrip,nordicneurolab，貝爾根，挪威)進行響應(yīng)。

參與者被展示以顯示憤怒、快樂和情緒模糊的面部表情的20個男性和20個女性臉部⁵⁵[來自karolinska直接情緒臉部數(shù)據(jù)庫(karolinskadirectedemotionalfacesdatabase)⁵⁶]和20幅幾何形狀圖片。社會認知任務(wù)由五個模塊的20次判斷組成，如圖4所示。每次判斷有大約140s持續(xù)時間，包括以下順序：3s持續(xù)時間的固定交叉->1s持續(xù)時間的刺激(臉部/形狀)呈現(xiàn)->3.25s持續(xù)時間的q1(最大響應(yīng)窗口)->3.25s持續(xù)時間的q2(最大響應(yīng)窗口)。

為了評估這些臉部，參與者被提問第一個問題(q1)，可以是：這個人有多憤怒？(集合：不憤怒-非常憤怒)或者，這個人有多快樂？(集合：不快樂-非常快樂)，以及第二個問題(q2)，一直是相同的：你有多信任這個人？(集合：完全不-非常)。對這兩個問題，參與者被要求在視覺模擬評分(vas)上在隨機出現(xiàn)每個問題時在vas上定位光標從1至5排列他們的答案。每個問題的平均評級在每個情緒分類中在每個階段被平均，產(chǎn)生七個行為變量(q1：快樂臉-快樂、快樂臉-憤怒、模糊臉-快樂、模糊臉-憤怒、憤怒臉-快樂、憤怒臉-憤怒；q2；信任)。這些刺激和問題被選擇以評估三種水平的情緒感知；模糊的、具有相對應(yīng)線索和評級的非模糊(如，憤怒評級的憤怒評級)和具有矛盾線索和評級的非模糊(如，快樂臉的憤怒評級)。

對于形狀的評估，參與者被提問以下任一：(q1)這個形狀有多黃？(集合：不黃-非常黃)或者，這個形狀有多藍？(集合：不黃-非常黃)。q2一直是：你有多喜歡這個顏色？(集合：完全不-非常)。以與排列臉部相同的方式，參與者被要求在視覺模擬評分(vas)上在隨機出現(xiàn)每個問題時在vas上定位光標從1至5排列他們的答案。

在3tgeneralelectricsignahdxt掃描儀上用8通道頭部線圈(gehealthcare，密爾沃基，威斯康辛，美國)來收集腦成像數(shù)據(jù)。

獲得mri數(shù)據(jù)時，方案包括在橫斷面上用下列參數(shù)獲得的t2*-加權(quán)梯度回波平面成像(epi)序列：重復(fù)時間(tr)＝2400ms，回波時間(te)＝30ms，翻轉(zhuǎn)角(fa)＝90°，64×64矩陣。對每個個體在每個ot條件下收集528體積的一次運行(48片；平面內(nèi)分辨率3.75×3.75mm；片厚度3.2mm，沒有間隙)。用于配準目的t1加權(quán)體積使用矢狀快速擾相梯度回波(fastspoiledgradientecho，fspgr)序列按以下參數(shù)獲得：tr＝7.8ms，te＝2.9ms，fa＝12°，166片；平面內(nèi)分辨率1×1，片厚度：1.2mm，256×256矩陣。

使用mr-兼容的線圈固定的紅外線eyetracking系統(tǒng)(nnleyetrackingnordicneurolab，貝爾根，挪威)以采樣率60hz收集測瞳術(shù)數(shù)據(jù)。使用iviewx軟件(sensomotoricinstruments，特爾托，德國)記錄數(shù)據(jù)，用刺激物電腦上的觸發(fā)器同步刺激物呈現(xiàn)時的測瞳術(shù)記錄的起始。

在實驗階段期間，通過iv導(dǎo)管在基線和20分鐘iv給藥完成后的貫穿整個階段的五個時間點(0mins、10mins、30mins、60mins和120mins)收集血樣以評估ot、avp和皮質(zhì)醇的外周水平。血樣在抽血后的20分鐘內(nèi)在4℃離心，之后血漿凍存在-80℃直到使用常規(guī)技術(shù)(包括樣品提取)利用商業(yè)化可獲得的試劑盒(enzolifesciences，法明代爾，紐約州)進行酶聯(lián)免疫吸附測定(elisa)。

藥效動力學分析

使用ibmspss統(tǒng)計學版本22(ibm公司)進行分析以測定藥代動力學和檢查處理對結(jié)果測量的影響。采用線性混合模型(lmm)方法⁵⁸，與近期的經(jīng)鼻交叉精神治療藥物試驗⁹⁵一致，用以分析情緒表達評估、藥代動力學、狀態(tài)焦慮和可信任度。所有模型使用非結(jié)構(gòu)化矩陣進行擬合。對任何顯著的主效應(yīng)(即p＜.05)，進行post-hoc測試，以臨界p值的調(diào)整來修正使用5％錯誤發(fā)現(xiàn)率(fdr)⁵⁹的多個比較。

實驗處理既是固定的也是重復(fù)的作用在lmm中以評估處理對情緒和可信任度評級的影響。

此外，為了研究處理對血漿ot、avp、皮質(zhì)醇濃度和狀態(tài)焦慮的影響，lmm用3個固定因素(處理、時間、處理×時間)、1個重復(fù)因素(處理)進行擬合。為了研究鼻環(huán)境是否在處理條件之間改變，用三個因變量；mca、tv0-5和tv2-5進行重復(fù)測量manova。

參與者對任務(wù)的響應(yīng)如表1所示。由于設(shè)備的困難，沒有收集在(六十四個中的)兩個測試階段期間的數(shù)據(jù)。lmm揭示了當呈現(xiàn)模糊臉時的憤怒評級中的處理的顯著主效應(yīng)[f(3,14.72)＝7.62，p＝.003；圖5(a)]。后續(xù)成對的比較(q＝.05，修正的臨界p值<.017)表明，模糊臉的憤怒評級在8iu-ot處理條件下相較于安慰劑(p＝.011；平均降低量＝17％，se降低6％)和24iu-ot處理(p＝.003平均降低量＝17％，se降低5％)有顯著地降低。其他情緒分類或可信任度評級沒有觀察到處理的主效應(yīng)(圖5(b)至(f))。

為了評估對模糊臉的作用的特異性(vs.具有相對應(yīng)線索的非模糊臉和具有矛盾線索的非模糊臉)，計算了比較8iu-ot和安慰劑處理、和比較8iu-ot與24iu-ot處理后的評級的百分比改變數(shù)值(即說明了情緒評級中的顯著差異的處理的比較)。模糊＝模糊臉的憤怒評級；na-對應(yīng)＝具有對應(yīng)線索的非模糊臉的憤怒評級；na-矛盾＝具有矛盾線索的非模糊臉的憤怒評級。刺激分類既是固定的也是重復(fù)的作用在lmm中以評估刺激分類對憤怒評級的降低的影響。對8iu-ot和安慰劑處理之間的lmm比較百分比變化，對刺激類型有主效應(yīng)[f(2,14.42)＝4.79,p＝.025；圖6(a)]。對模糊的刺激分類(q＝.05，修正的臨界p值<.025)的后續(xù)成對比較表明，模糊刺激的憤怒評級的降低百分比相比于非模糊(na)/矛盾刺激是顯著降低的(p＝.012)。對8iu-ot和24iu-ot處理之間的lmm比較百分比變化，對刺激類型有主效應(yīng)[f(2,14.05)＝7.01,p＝.007；圖6(b)]。對模糊的刺激分類(q＝.05，修正的臨界p值<.025)的后續(xù)成對比較表明，模糊刺激的憤怒評級的降低百分比相比于非模糊/矛盾刺激是顯著降低的(p＝.008)。

在384個可能數(shù)據(jù)點中，由于和血樣收集或分析相關(guān)的技術(shù)問題，19個ot、26個avp和18個皮質(zhì)醇血藥濃度評估被排除。

催產(chǎn)素血藥濃度：8iu-ot、24iu-ot、iv-ot和安慰劑給藥后隨時間變化的平均ot血藥濃度(誤差線表示平均值的標準誤差)如表2和圖7(a)所示。對于4(處理)×6(時間)lmm，處理對ot血藥濃度有顯著的主效應(yīng)[f(3,88.71)＝4.25,p＝.007]。后續(xù)成對比較(q＝.05，修正的臨界p值<.025)揭示了，相對于安慰劑處理，iv-ot(p＝.009)、8iu-ot(p＝.001)和24iu-ot(p＝.002)處理中，血漿ot濃度顯著提高了。其他成對比較沒有一個達到顯著性。對時間也有顯著主效應(yīng)[f(5,90.29)＝5.93,p<.001]，后續(xù)成對分析(q＝.05，修正的臨界p值<.017)表明相對于基線(p<.001)、完成iv給藥后10分鐘(p＝.01)、30分鐘(p＝.001)、60分鐘(p＝.001)和120分鐘(p<.001)，iv給藥后血漿ot立刻顯著升高。條件×時間沒有顯著的交互影響，f(15,88.69)＝1，p＝.461。

后葉加壓素血藥濃度：8iu-ot、24iu-ot、iv-ot和安慰劑給藥后隨時間變化的平均avp血藥濃度(誤差線表示平均值的標準誤差)如表3和圖7(b)所示。對于4(處理)×6(時間)lmm，處理對avp血藥濃度有顯著的主效應(yīng)[f(3,82.42)＝4.55,p＝.005]。后續(xù)成對比較(q＝.05，修正的臨界p值<.0083)揭示了，相對于安慰劑處理(p＝.008)和iv-ot(p＝.013)，24iu-ot處理后血漿avp濃度顯著降低，且相對于iv-ot(p＝.023)，8iu-ot處理后血漿avp濃度顯著降低。時間[f(5,90.63)＝1.81,p＝.12]或處理×時間交互影響沒有顯著主效應(yīng)，f(15,82.46)＝1.03,p＝.434。

皮質(zhì)醇血藥濃度：8iu-ot、24iu-ot、iv-ot和安慰劑給藥后隨時間變化的平均皮質(zhì)醇血藥濃度(誤差線表示平均值的標準誤差)如表4和圖7(c)所示。對于4(處理)×6(時間)lmm，處理對皮質(zhì)醇血藥濃度有顯著的主效應(yīng)[f(3,84.77)＝4.82,p＝.004]。后續(xù)成對比較(q<.05，修正的臨界p值<.017)揭示了，相對于安慰劑處理(p＝.01)和24iu-ot(p<.001)但不相對于8iu-ot，iv-ot處理后皮質(zhì)醇濃度顯著提高了。時間對皮質(zhì)醇血藥濃度有顯著的主效應(yīng)[f(5,90.07)＝2.4,p＝.04]，但是沒有發(fā)現(xiàn)顯著的后續(xù)成對比較。最后，條件×時間沒有顯著的交互影響，[f(15,84.72)＝.421，p＝.969]。

在本研究中，表明了8iu-ot處理降低了在最小系統(tǒng)暴露下情緒上模糊的臉部刺激中的憤怒的感知。重要的是，本發(fā)明首次表明在社會認知調(diào)節(jié)中，低劑量的ot比高劑量更有效。此外，這些結(jié)果提供了行為證據(jù)表明使用本研究的遞送裝置的經(jīng)鼻地ot遞送能到達腦并影響社會認知，然而，ot的外周給藥會相似地提高血漿ot濃度，但是卻沒有這樣的效果。

這個數(shù)據(jù)強調(diào)了對情緒上模糊的臉部刺激與憤怒感知有關(guān)的處理的ot的細微作用，因為在憤怒或快樂臉的評級中沒有差異。然而，在情緒上模糊的刺激中ot的特異性作用表明，ot僅影響具有明顯線索的不豐富刺激的情緒評估，對快樂和憤怒刺激的缺乏作用也能由對這些刺激的評級的相對低的變異性來解釋。特別地，在安慰劑條件和任何ot條件下，信任的評級也沒有差異。而這可能是由于“信任”問題的明確本質(zhì)造成的[大多數(shù)研究使用了具有更細微差別的經(jīng)濟學任務(wù)⁶⁴]，這增加了越來越多的證據(jù)表明ot可能不提高可信任度的感知^96-97。

現(xiàn)在的遞送方案，在較低劑量濃度提供了功效，還具有一個特別的優(yōu)勢，即通過與avp受體的交叉反應(yīng)性^50,98-100使得ot和avp濃度平衡的調(diào)節(jié)⁴⁹成為可能。此外，相比于更高的劑量，更低的劑量已表明能在脆性x綜合征患者中提高唾液中的ot外周水平⁶⁵、減弱皮質(zhì)醇壓力應(yīng)答⁶⁶并提高眼睛注視⁶⁷。另外，出生后馬上進行低劑量ot給藥已顯示能增加日后生活中的伴侶偏好⁶⁸。相似地，相比于更高的劑量，更低的劑量已和社會認知的更強的提高相關(guān)聯(lián)^69-70。

和ot很相似，avp受體是中樞和外周定位的^74-75，在社會行為和精神病理學中有重要的作用⁴⁹。據(jù)假設(shè)這種“脫靶”活性可能是非線性劑量應(yīng)答的原因，且這進一步突出了建立優(yōu)化治療效果的劑量方法的重要性¹⁰¹。

重要的是，現(xiàn)在的劑量-應(yīng)答數(shù)據(jù)為社會認知調(diào)節(jié)的優(yōu)化劑量提供了證據(jù)，表明更低的劑量比更高的劑量更有利于調(diào)節(jié)社會認知。此外，具有潛在ot響應(yīng)缺陷的患者可能比健康的志愿者響應(yīng)更強。

對臉部刺激感知的當前數(shù)據(jù)大致上與以前在人類中的研究結(jié)果一致，尤其是消極效價的情感⁸¹，因為僅在情緒模糊的臉的憤怒感知上發(fā)現(xiàn)差異。這些結(jié)果明確記錄了情緒模糊臉的消極偏見的降低，這些結(jié)果對特征為對社會刺激有消極偏見的疾病(比如，社交焦慮障礙)有重要的啟示。先前的研究表明ot降低了對臨床焦慮⁸²和高特質(zhì)焦慮個體⁸³中負面信息的偏見；然而，這是據(jù)本發(fā)明人所知的第一個研究，報道了表明健康個體中消極偏見的降低的數(shù)據(jù)。

鼻瓣膜區(qū)尺寸分析

使用r統(tǒng)計軟件包(版本3.1.1；rdevelopmentcoreteam，2014)進行分析以檢測鼻瓣膜區(qū)橫截面積在藥效動力學中的作用，鼻瓣膜區(qū)是在每個鼻腔的前部和后部區(qū)域之間的連接處的狹縫狀結(jié)構(gòu)。首先進行anova重復(fù)測量來研究鼻瓣膜區(qū)的橫截面積是否會在階段-到-階段(篩選階段和每一個處理階段)中顯著波動。此外，由于橫截面積可能根據(jù)每一個個體的整體尺寸和年齡有差異，計算了皮爾遜相關(guān)系數(shù)以評估在篩選的時候這些因素之間的關(guān)聯(lián)。

在8iu-ot、24iu-ot、iv-ot和安慰劑處理后檢測對憤怒模糊臉的響應(yīng)和鼻瓣膜區(qū)平均橫截面積之間的關(guān)系。在本研究中，由于同時對左和右鼻腔進行給藥，對左和右鼻腔中的每個檢測了平均橫截面積，從左和右鼻腔的這些平均值的加和測定平均橫截面積。

表5a-左鼻腔的鼻瓣膜區(qū)平均橫截面積

表5b-右鼻腔的鼻瓣膜區(qū)平均橫截面積

表5c-從左和右鼻腔的鼻瓣膜區(qū)橫截面積平均值的和測定的平均橫截面積

還計算了使用jeffreys-zellner-siow方法⁶⁰的貝葉斯因子以評估零假設(shè)和備擇假設(shè)的證據(jù)強度。這個方法在確定數(shù)據(jù)是否支持零假設(shè)(即兩個變量之間沒有關(guān)聯(lián))超過備擇假設(shè)(即兩個變量之間有關(guān)聯(lián))中是特別有用的，因為非顯著p-值不能為零假設(shè)提供證據(jù)⁸⁵。低于1/3的貝葉斯值為零假設(shè)提供了實質(zhì)性證據(jù)，超過3為備擇假設(shè)提供了強證據(jù)，在1/3和3之間對任何一種途徑都沒有提供強證據(jù)⁶³。

計算了每個處理條件的相關(guān)性之間的差異的置信區(qū)間，以比較相關(guān)性的強度，從而研究鼻瓣膜區(qū)的平均橫截面積和模糊臉的憤怒評級之間的關(guān)聯(lián)是否比其他處理后觀察到的關(guān)聯(lián)顯著更大。由于這些變量與采自相同樣品的測量高度相關(guān)⁶²，使用fisherz轉(zhuǎn)換來調(diào)整cis以解釋重疊⁵⁸。任何包括零的ci區(qū)間表明相關(guān)性之間沒有差異的零假設(shè)是不能被拒絕的。

還計算了血藥濃度和鼻瓣膜區(qū)平均橫截面積之間的關(guān)聯(lián)，如表6所示。計算了就在社會認知評估之前(處理后的～40分鐘)的基線ot和avp和血清水平之間的變化分值，以探索鼻瓣膜區(qū)橫截面積對ot、avp和皮質(zhì)醇對系統(tǒng)有效性的作用。

anova重復(fù)測量揭示了時間對鼻瓣膜區(qū)平均橫截面積沒有主效應(yīng)[f(1.99,29.86)＝.69,p＝.51；η²ρ＝.044]。篩選時，年齡[r＝.56,95％ci(-.45,.54),n＝16,p＝.84]及bmi[r＝-.68,95％ci(-.55,.44),n＝15,p＝.015]和鼻瓣膜區(qū)平均橫截面積之間也沒有關(guān)聯(lián)。

皮爾遜相關(guān)系數(shù)的計算揭示了8iu-ot處理后的中性臉的憤怒評級和鼻瓣膜區(qū)平均橫截面積之間有顯著關(guān)聯(lián)[r＝-.61,95％ci(-.85,-.14),n＝15,p＝.015]，相應(yīng)的貝葉斯因子(b)為3.62，表示這是實質(zhì)性證據(jù)表明這兩個變量是相關(guān)的。8iu-ot處理后模糊臉的憤怒評級和鼻瓣膜區(qū)平均橫截面積之間關(guān)聯(lián)如圖8所示。

如圖8所示，24iu-ot處理[r＝-.14,95％ci(-.59,.38),n＝16,p＝.6；b＝.22]、iv-ot[r＝.11,95％ci(-.43,.59),n＝15,p＝.7；b＝.21]、或安慰劑[r＝.04,95％ci(-.46,.53),n＝16,p＝.88；b＝.19]處理之后，處理和中性臉的憤怒評級之間沒有關(guān)聯(lián)，所有各自的表明實質(zhì)性證據(jù)的貝葉斯因子表明這些變量互相之間沒有關(guān)聯(lián)。

相關(guān)系數(shù)的比較也揭示了8iu-ot和iv[r＝-.72(-1.4,-.2)]及安慰劑[r＝-.65(-1.1,-.06)]處理之間的相關(guān)性有顯著差異，但是和24iu-ot處理[r＝-.42(-.97,.06)]之間的相關(guān)性沒有顯著差異。

此外，在任何的處理條件后，鼻瓣膜區(qū)橫截面積和ot、avp或皮質(zhì)醇的血藥濃度之間沒有關(guān)聯(lián)。

本研究證實了當經(jīng)鼻給藥確定的、小于24iu的低劑量ot時，能通過鼻瓣膜區(qū)橫截面積的控制影響ot對社會認知的功效。在一個具體實施方式中，這種控制是通過打開鼻瓣膜區(qū)時呼出空氣流的有效壓力和鼻件的結(jié)構(gòu)效應(yīng)獲得的。

fmri分析

fmri數(shù)據(jù)的常規(guī)fmri預(yù)處理使用獨立成分分析(ica)進行，且使用fmrib的基于ica的x-noiseifier(fmrib’sica-basedx-noiseifier，fix)方法進行自動分類從而對fmri數(shù)據(jù)去噪。

使用melodic(多變量探索性線性優(yōu)化分解的獨立成分，multivariateexploratorylinearoptimiseddecompositionintoindependentcomponents)中的時間串接方法(temporalconcatenationapproach)進行獨立成分的分組，固定模型需要40個成分。

之后確定具有最強的杏仁核加權(quán)(和也具有強的內(nèi)側(cè)顳葉(mtl)和腦干加權(quán))的成分，此處是獨立成分#37(ic0037)。

然后進行二次回歸以估計獨立成分的空間圖以及相應(yīng)的時間進程，如圖9(a)所示，其反應(yīng)了二次回歸之后一個樣品跨所有數(shù)據(jù)集(t＞5)的t-檢驗。

進行了體素式(voxel-wise)一般線性模型(glm)測試以評估ot條件(跨iu08-ot、iu24-ot、iv-ot和安慰劑處理的f-檢驗)對ic0037的典型成分(t＞5)內(nèi)的獨立空間圖的主效應(yīng)。然后鑒定了最大的簇的體素式p＜0.01，未修正的。兩個最大的簇顯示了ot條件的主效應(yīng)是分別位于左和右杏仁核內(nèi)的，如圖9(b)所示。

接下來，8iu-ot和安慰劑處理之間的成對比較揭示了分別在左和右杏仁核中，8iu-ot處理與安慰劑相比，兩個簇顯示了顯著(p<.05，使用排列測試修正簇大小)增加的連通性，如圖9(c)所示。提取和提交了四個簇中的每一個的每個數(shù)據(jù)集的平均連通性數(shù)值用于進一步分析(此處在matlab中)。

進行了anova重復(fù)測試。圖10(a)和(b)圖解了在顯示顯著(p<.01，未修正)ot條件主效應(yīng)的兩個簇內(nèi)的平均連通性的箱形圖。圖11(a)和(b)圖解了8iu-ot和安慰劑處理后，在顯示顯著(p<.05，修正簇大小)增加的連通性的兩個簇內(nèi)的平均連通性的箱形圖。連通性數(shù)值跨條件相對于每一個對象的平均值進行歸一化(z得分)以使比較變?nèi)菀?。

圖12(a)和(b)通過意大利面圖表現(xiàn)了對每個個體，每個顯著杏仁核簇中所有條件下的連通性數(shù)值，顯著杏仁核簇是從如圖9(c)圖解的成對比較中獲得的。

正如所料，anova重復(fù)測量揭示了兩個簇中的條件的顯著主效應(yīng)(p＝.0032和p＝.0039)。箱形圖表明ot條件的主效應(yīng)，相對于安慰劑，是由iu08-ot引起的，顯示了iu08-ot處理中的提高的杏仁核連通性，這也得到了事后成對比較(t＝-2.54,p＝0.016,以及t＝-2.24,p＝0.033)的支持。

杏仁核是情緒調(diào)節(jié)的關(guān)鍵腦區(qū)域⁸⁶，在處理進入的社會刺激中有重要的作用⁸⁷。事實上，匯聚的神經(jīng)圖像證據(jù)表明，杏仁核是ot給藥的重要靶標。比如，經(jīng)鼻ot單次給藥已被報道在查看一系列的情緒刺激時，降低^88-89和提高^90-91杏仁核活性。而這些早期的研究測量了刺激呈現(xiàn)期間的神經(jīng)元募集，近期的工作已經(jīng)開始探索靜息時的腦部活動。據(jù)報道，杏仁核是更大的“社會腦網(wǎng)絡(luò)”中的關(guān)鍵成分，其在ot給藥后顯示增加的血流⁹²。相似地，數(shù)據(jù)表明ot給藥提高了杏仁核和前端內(nèi)側(cè)額葉皮層之間的連通性⁹³。

本研究是首次去檢測不同劑量(8iu和24iu)和處理方式(經(jīng)鼻vs.經(jīng)靜脈)的ot給藥之后的靜息狀態(tài)連通性。數(shù)據(jù)表明，經(jīng)鼻(但不是經(jīng)靜脈地)遞送低劑量ot調(diào)節(jié)了杏仁核連通性，這與鼻到腦遞送一致。提高的杏仁核連通性可能促進社會刺激的提高的顯著性，這鞏固了觀察到的ot對社會認知和行為的影響¹⁰。這些結(jié)果可能還啟示了特征為社交障礙的精神疾病的治療，這些疾病也被報道在杏仁核和其他腦區(qū)域之間有異常偶聯(lián)(如精神分裂癥)⁹⁴。此外，這些數(shù)據(jù)也增加了我們對不同ot劑量和給藥方式如何影響靜息時神經(jīng)元募集的理解。

總之，本研究提供了與改善的深入經(jīng)鼻ot遞送方法相關(guān)的新見解，也顯示了使用本ot遞送方案相比于產(chǎn)生相似系統(tǒng)性暴露的iv遞送能特異性地顯示更大的藥效動力學活性，表明獲得了直接的鼻到腦活性。此數(shù)據(jù)也提供了初步證據(jù)，基于優(yōu)先級而非實驗證據(jù)的經(jīng)鼻ot劑量的選擇可能是被誤導(dǎo)了；當前研究表明當合適地給藥時，更低劑量(8iu)比更高劑量(24iu)能提供更大的功效。

mri和測瞳術(shù)分析

使用了用于t1-加權(quán)數(shù)據(jù)的freesurfer(http://surfer.nmr.mqh.harvard.edu)，包括表面重構(gòu)和全腦分割¹²³以獲得用于fmri數(shù)據(jù)的配準的精確腦提取容量。使用frribsoftwarelibrary(fsl；http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/¹²⁴)處理fmri數(shù)據(jù)。廢棄了前五個容量。fmri數(shù)據(jù)的預(yù)處理使用fmrib的專家分析工具(fmrib'sexpertanalysistool，feat)版本6.0¹²⁸來進行。這包括使用mcflirt的運動修正¹²⁴、使用7mm的fwhm和100s的時域高通濾波的高斯核函數(shù)(gaussiankernel)通過susan¹²⁵的空間平滑。為了進行自動去噪(如下)，使用多變量探索性線性優(yōu)化分解的獨立成分(melodicica¹²⁶)進行單階段獨立成分分析(ica)。使用基于邊界配準法(boundarybasedregistration，bbr¹²⁷)優(yōu)化的fmrib的線性和非線性圖像配準工具(fmrib'slinearandnon-linearimageregistrationtools，flirt¹²⁴)被用于將每一個參與者的fmri數(shù)據(jù)排列到以t1-加權(quán)容量作為中間物的標準空間(mni-152)中。

個體層面一般線性模型(glm)使用film(fmrib的改進線性模型，fmrib'simprovedlinearmodel)^127-128進行擬合，film將臉部刺激(快樂/憤怒/模糊臉)和幾何形狀作為事件進行建模，以穿插的固定試驗作為隱式基線。q1和q2作為跨不同的面部刺激和形狀的一個回歸量進行建模。接下來，平均杏仁核對比參數(shù)估計(cope)提取自基于具有fsl的哈佛-牛津解剖圖譜的左和右杏仁核掩膜，并將數(shù)值提交到spss中的更高水平線性混合模型以檢測條件和處理的主效應(yīng)(如下)。

測瞳術(shù)數(shù)據(jù)使用定制的matlab-腳本預(yù)處理。原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成直徑，將生理學上不可能的瞳孔大小(<2mm或>9mm)從數(shù)據(jù)中排除以去除噪聲(例如，眨眼)。每個時間系列被分成具有來自計算的每個刺激條件的平均瞳孔直徑的試驗。最后，每個條件的跨所有20個試驗的前8秒被平均以產(chǎn)生平均總體瞳孔直徑。

使用ibmspss統(tǒng)計學版本22(ibm公司，阿蒙克，紐約)進行分析以檢測處理對杏仁核活性的影響。如上所述，采用線性混合模型(lmm)方法以分析杏仁核活性。所有模型使用非結(jié)構(gòu)化矩陣進行擬合。實驗處理既是固定的也是重復(fù)的作用在lmm中以檢測處理對杏仁核活性的影響。使用相同的lmm方法檢測平均瞳孔直徑、cope值的差異以比較憤怒臉和形狀、快樂臉和形狀、和快樂臉和憤怒臉之間的左和右杏仁核活性。檢測異常值在模型擬合之后的標準化殘差。將高于2.58或低于-2.58的z-得分從分析中去除。超過這些閾值的異常值從杏仁核活性數(shù)據(jù)庫(分別來自在呈現(xiàn)快樂、憤怒和模糊以及形狀刺激期間的右杏仁核數(shù)據(jù)的1個值；分別來自左杏仁核憤怒和快樂數(shù)據(jù)的1個值；和分別來自左杏仁核模糊和形狀數(shù)據(jù)的2個值)中去除。對任何顯著的主效應(yīng)(p＜.0.05)，進行事后測試，以比較每個處理條件和臨界p值的調(diào)整來修正使用5％錯誤發(fā)現(xiàn)率(fdr)⁵⁹的多個比較。還評估了杏仁核活性和平均瞳孔擴張、行為評級和鼻生理機能之間的關(guān)聯(lián)。最終，計算了使用jeffreys-zellner-siow先驗⁶⁰的貝葉斯因子以檢驗零假設(shè)和備擇假設(shè)的證據(jù)強度。

lmm揭示了處理對憤怒臉[f(3,15.1)＝4.54,p＝.019；圖13(a)和(b)]呈現(xiàn)期間右杏仁核活性的顯著主效應(yīng)。后續(xù)成對比較(q＝.05，修正的臨界p值<.008)表明，相對于安慰劑(p＝.002)，8iu-ot處理條件中右杏仁核活性顯著降低。處理對響應(yīng)于快樂臉[f(3,15)＝3.44,p＝.04]呈現(xiàn)應(yīng)答的右杏仁核活性有主效應(yīng)，事后比較表明相對于安慰劑，8iu-ot后的降低在fdr顯著閾值(p＝0.01；q＝.05，修正的臨界p值<.008)的邊界上。在顯著性的邊界上，處理對模糊臉[f(3,14.6)＝3.15,p＝.057]呈現(xiàn)期間的右杏仁核活性有主效應(yīng)。探索性事后分析揭示了，相對于安慰劑條件，8iu-ot條件中右杏仁核活性的降低在fdr修正的顯著性閾值(p＝0.01；q＝.05，修正的臨界p值<.008)的邊界上。處理和幾何形狀[f(3,15)＝3.56,p＝.04]也有主效應(yīng)，然而，事后分析揭示fdr修正的閾值之后沒有顯著差異。對右杏仁核[f(3,14.7)＝4.46,p＝.02]，有快樂臉＞憤怒臉對比的主效應(yīng)，但是沒有事后比較能經(jīng)受住fdr修正的閾值。對于左杏仁核活性，lmm揭示了憤怒臉[f(3,15.1)＝1.28,p＝.32]、模糊臉[f(3,13.6)＝1.14,p＝.37]、快樂臉[f(3,14)＝2.14,p＝.14]或幾何形狀[f(3,14.4)＝1.87,p＝.18]呈現(xiàn)期間，條件沒有主效應(yīng)。在左杏仁核活性[f(3,14.7)＝4.79,p＝.02]上，有快樂臉＞憤怒臉對比的主效應(yīng)，但是沒有事后比較能經(jīng)受住fdr修正的閾值。對任何情緒的處理＞形狀cope值對比是沒有主效應(yīng)的，如表7所示。

在處理憤怒[f(3,15)＝0.57,p＝.64]、快樂[f(3,15)＝0.62,p＝.62]或情緒模糊臉[f(3,15)＝1.33,p＝.3]時，處理對平均瞳孔直徑?jīng)]有顯著主效應(yīng)。然而，8iu-ot處理后，在憤怒(p＝.02；圖14(a))、模糊(p<.001；圖14(b))和快樂(p＝.01；圖14(c))臉的呈現(xiàn)期間，右杏仁核活性和平均瞳孔直徑之間有顯著關(guān)聯(lián)，如表8所示。所有相應(yīng)的貝葉斯因子(5)都大于3，為這兩個變量是關(guān)聯(lián)的提供了實質(zhì)性證據(jù)¹³⁰。在其他處理(所有p＞.05)后沒有顯著關(guān)聯(lián)，且所有b小于.33，為這些變量中沒有一個有關(guān)聯(lián)性提供了實質(zhì)性證據(jù)。最后，在任何處理后，憤怒強度評級和右杏仁核活性之間沒有顯著關(guān)聯(lián)，如表9所示，或者在任何處理之后，鼻瓣膜區(qū)尺寸和右杏仁核活性之間沒有顯著相關(guān)性，如表10所示。如在上文中描述的，在每個處理給藥前，鼻瓣膜區(qū)尺寸沒有差異[f(9,108)＝0.41,p＝0.93)。報告的不良事件(如短暫的頭暈)的頻率在處理組(8iu-ot，三個報告；24iu-ot，兩個報告，ivot，三個報告，安慰劑，兩個報告)之間是相同的。

在本研究中，8iu-ot處理相比于安慰劑被顯示能降低杏仁核活性。這些發(fā)現(xiàn)是首次報道ot的鼻到腦和系統(tǒng)性遞送的直接比較，并表明通過鼻到腦途徑的ot遞送，但不是產(chǎn)生相似血濃度的外周ot遞送，復(fù)制了ot處理后響應(yīng)于情緒刺激的右杏仁核活性下降這一良好表征的發(fā)現(xiàn)^88,114-115。

重要地，這個數(shù)據(jù)與如上討論的發(fā)現(xiàn)一致，即通過本發(fā)明的裝置遞送的ot調(diào)節(jié)臉部刺激中憤怒的感知，并且與動物模型一致，其將較低ot劑量與更強的社會認知的提高相關(guān)聯(lián)^69-70，考慮到杏仁核在社會認知和行為中的重要作用，這是切合的。

這些效應(yīng)對消極效價的社會刺激可能不是特異性的，因為處理分別對快樂和模糊臉呈現(xiàn)期間的右杏仁核活性的主效應(yīng)是顯著的，且在顯著性的邊界上。后續(xù)8iu-ot處理和安慰劑之間的事后比較是在統(tǒng)計顯著性的邊界上。觀察到的ot處理后在積極和消極效價的刺激呈現(xiàn)期間的右杏仁核活性的降低與ot提高了趨向相關(guān)行為的假設(shè)一致^{114，118}。

二級分析揭示了8iu-ot給藥后，在憤怒、模糊和快樂臉部刺激處理期間，右杏仁核活性和平均瞳孔直徑之間有顯著相關(guān)性。雖然沒有發(fā)現(xiàn)處理對瞳孔直徑的主效應(yīng)，無論效價，數(shù)據(jù)對8iu-ot處理后的臉部刺激的杏仁核調(diào)節(jié)認知資源有指示性。

杏仁核是大量的催產(chǎn)素受體的位置^131-132。這些受體已被證明通過gaba氨基丁酸能中間神經(jīng)元活性的提高抑制杏仁核活性來操控^133-134。觀察到的使用本發(fā)明的裝置的ot給藥之后的杏仁核活性的降低與通過嗅覺器官和三叉神經(jīng)纖維途徑的鼻到腦分子運送¹³⁵一致。通過嗅球到杏仁核的輸出^136-138或從嗅球通過腦細胞外液¹³⁹的運送以及腦干遞送位置，可能在經(jīng)鼻遞送后通過局部gaba氨基丁酸能回路促進杏仁核活性的這些降低。不管內(nèi)源性ot如何精確地影響杏仁核活性，通過使用外周比較物，本研究證明了鼻到腦途徑產(chǎn)生了純系統(tǒng)性暴露的可比較水平下沒有觀察到的效果，表明促進了腦部的進入。

此處報道的劑量響應(yīng)的數(shù)據(jù)表明，使用本發(fā)明的裝置的低劑量ot遞送足以調(diào)節(jié)杏仁核活性。具有潛在ot響應(yīng)缺陷的患者可能比健康的志愿者響應(yīng)更強。

有許多原因可以用來解釋為什么在8iu-ot劑量中發(fā)現(xiàn)了作用而在24iu-ot中沒有。這些包括后葉加壓素受體的交叉反應(yīng)性⁴⁹和用本發(fā)明的裝置進行的8iu-ot劑量遞送能更好的到達鼻中的直接鼻到腦運輸能發(fā)生的區(qū)域的可能性。

重要地，沒有發(fā)現(xiàn)證據(jù)表明1iu-ot的外周ot給藥影響杏仁核活性。雖然在外周ot是否能穿過bbb上有相矛盾的證據(jù)^140-141，我們的研究表明即使ot的確小量移動穿過這個障礙，這個量沒有大到足以相較于安慰劑調(diào)節(jié)杏仁核活性。個體差異和環(huán)境能影響對ot給藥的應(yīng)答¹⁶，因此，本研究的一個優(yōu)勢就是使用被試內(nèi)設(shè)計來檢測杏仁核活性。通過采用這種實驗設(shè)計，由于內(nèi)源性催產(chǎn)素系統(tǒng)的變化的任何個體差異^142-143被最小化了。

總之，本研究出人意料地表明用所描述的遞送方法的經(jīng)鼻低劑量ot遞送調(diào)節(jié)了杏仁核活性，且這個結(jié)果提供了額外的證據(jù)表明更低的經(jīng)鼻ot劑量可能更好的促進對社會認知和行為的調(diào)節(jié)，而ot的外周行為似乎沒有顯著的神經(jīng)推論。

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