相關(guān)申請的交叉引用
本申請依據(jù)35u.s.c.§119(e)要求于2014年9月2日提交的美國臨時專利申請第62/044,926號的權(quán)益，將該申請通過引用整體并入本文。
發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明通常涉及用于醫(yī)學(xué)和美容目的的肉毒毒素與膠體銀顆粒的組合。
發(fā)明背景
在20世紀50年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)肉毒毒素可以減少肌肉痙攣。在20世紀60年代和20世紀70年代，進行探究肉毒毒素作為斜視(內(nèi)斜眼)的治療的研究。在1989年，allerganinc.irvine,ca,usa推出
不幸的是，肉毒毒素的治療和美容施用為各種狀況提供治療而非治愈。因此，反復(fù)施用是必需的，以便保持有益結(jié)果。例如，對于美容應(yīng)用，為了去除眉間紋，通常每3-6個月施用
背景部分討論的所有內(nèi)容不一定是現(xiàn)有技術(shù)并且不應(yīng)僅由于其在背景部分的討論而將其假定成為現(xiàn)有技術(shù)。沿著這些思路，除非明確地說明是現(xiàn)有技術(shù)，否則背景部分中討論的或與此類內(nèi)容相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)中的任何問題的認識不應(yīng)被視為現(xiàn)有技術(shù)。相反，背景部分中任何內(nèi)容的討論應(yīng)被視為發(fā)明人針對具體問題的方法的一部分，就其本身而言，其也可以具有創(chuàng)造性。
發(fā)明概述
本公開提供膠體銀顆粒和肉毒毒素的組合。在示例性方面，本公開提供包含膠體銀顆粒和肉毒毒素兩者的組合物、試劑盒和使用方法。例如，在一個方面，本公開提供包含肉毒毒素和膠體銀顆粒的組合物，其包括下述示例性實施方案：
1)包含肉毒毒素(btx)、膠體銀顆粒和水的組合物。
2)如實施方案1所述的組合物，其中所述btx為a型肉毒神經(jīng)毒素。
3)如實施方案1所述的組合物，其中所述btx為b型肉毒神經(jīng)毒素。
4)如實施方案1所述的組合物，其包含100-600單位的btx。
5)如實施方案1所述的組合物，其包含1至100ppm的濃度的膠體銀。
6)如實施方案1所述的組合物，其中所述膠體銀以顆粒大小為特征，并且超過50％的膠體銀顆粒具有小于0.015微米的最大尺寸。
7)如實施方案6所述的組合物，其中至少90％的膠體銀顆粒具有0.005微米至0.015微米的直徑。
8)如實施方案1所述的組合物，其中所述膠體銀顆粒包含式ag(0)的金屬銀以及選自ag(i)、ag(ii)和ag(iii)的式的離子銀。
9)如實施方案1所述的組合物，其具有約百萬分之5至40的總濃度的銀，其中所述銀呈銀顆粒的穩(wěn)定無色膠體懸浮液的形式，所述銀顆粒具有金屬銀的內(nèi)部和離子氧化銀的外表面，其中至少75％的銀顆粒具有0.005微米至0.015微米的直徑。
在另一方面，本公開提供試劑盒，其包含在分別的容器中的肉毒毒素和膠體銀顆粒。例如，本公開提供下述示例性實施方案：
10)試劑盒，其包含含有肉毒毒素(btx)的容器以及含有膠體銀顆粒和水的容器。
11)如實施方案10所述的試劑盒，其還包含適于將膠體銀顆粒轉(zhuǎn)移至btx的容器的針和注射器。
在另一方面，本公開提供使用肉毒毒素(btx)和膠體銀顆粒的方法。例如，本公開提供下述示例性實施方案：
12)美容治療，其包括將肉毒毒素(btx)、膠體銀顆粒和水施用至有需要的個體。
13)醫(yī)學(xué)治療，其包括將肉毒毒素(btx)、膠體銀顆粒和水施用至有需要的個體。
下文描述中示出一個或多個方面和實施方案的詳細內(nèi)容。結(jié)合一個示例性實施方案闡明或描述的特征可以與其他實施方案的特征組合。其他特征、目標和優(yōu)勢將從說明書和權(quán)利要求書中顯而易見。
發(fā)明詳述
簡而言之，本發(fā)明提供膠體銀顆粒和肉毒毒素的組合，包括其試劑盒、組合物和使用方法。
膠體銀顆粒
術(shù)語“膠體銀顆粒”或“膠體銀”是指全部或部分地包含銀的顆粒，其中所述顆粒膠狀地懸浮在水介質(zhì)中。組合物中膠體銀顆粒的總量通常為1至100ppm。在可選實施方案中，組合物中膠體銀顆粒的含量為約30±5ppm、或25±5ppm、或20±5ppm、或15±5ppm、或10±5ppm。隨著顆粒變小，給定濃度的顆粒將代表較大數(shù)量的顆粒。另外，給定顆粒濃度的總表面積將增加。因此，顆粒大小和顆粒大小的范圍可以進一步表征本發(fā)明的組合物。在進一步實施方案中，本公開提供：超過50％的顆粒具有小于0.015微米的最大尺寸；或者超過75％的顆粒具有小于0.015微米的最大尺寸；或者超過90％的顆粒具有小于0.02微米的最大尺寸；或者超過75％的顆粒具有大于0.005微米的最小尺寸；或者超過90％的顆粒具有大于0.005微米的最小尺寸。
就銀的化合價而言，顆粒可以被任選地表征。在一實施方案中，銀顆粒包括如[ag(0)]所表示的零價態(tài)的銀，即金屬銀，以及選自ag(i)、ag(ii)和ag(iii)的離子氧化態(tài)的銀的涂層。任選地，顆?？梢园趸y，例如ago。例如，在一實施方案中，顆粒包含ag(0)和ago，其中ago作為顆粒上的涂層存在。在一實施方案中，顆粒中的氧化銀可以至少部分地呈ag4o4的形式，即氧化銀ii。在該材料的分子中，兩個銀原子在1+態(tài)(銀i)，而其它兩個銀分子在3+態(tài)(銀iii)。在某些條件下，這些分子可以產(chǎn)生2+(銀ii)態(tài)的銀原子。因此，本公開提供包含金屬銀和氧化銀的銀顆粒，所述氧化銀選自ago和ag4o4。
在本發(fā)明的可選實施方案中，這些顆粒的大小范圍可以為1至100納米、或1至10納米、或5至7納米。此外，在優(yōu)選實施方案中，顆粒被由ag4o4分子組成的多價氧化銀涂層包圍。
包含膠體銀顆粒的示例性的水性組合物描述于以下，并且可以通過公開于以下的技術(shù)制備：美國專利第6,214,299號；第6,743,348號；第7,135,195號；和第8,535,728號以及美國公開第2011/0262556號。例如，可以利用包含電極的電化學(xué)電池制備包含膠體銀顆粒的組合物。該過程包括以下步驟：(a)放置銀電極與一定量的高純度水接觸；(b)通過銀電極傳輸電流，從而以足以在水中引起懸浮的銀顆粒產(chǎn)生的方式將銀顆粒與所述銀電極分離；以及(c)在所述懸浮的銀顆粒產(chǎn)生期間攪拌水，從而使銀顆粒在所述水中分散成較均勻的濃度，使得每批可以產(chǎn)生較高數(shù)量的膠體銀顆粒。
作為另一實例，包含膠體銀顆粒的組合物的制備可以包括以下步驟：(a)建立電路，所述電路包含電流源、以及與所述電流源電連接的第一導(dǎo)體和與所述電流源電連接的第二導(dǎo)體，其中所述第一導(dǎo)體被設(shè)置成與所述第二導(dǎo)體間隔開，并且其中至少一個導(dǎo)體由元素銀制成；(b)通過放置第一導(dǎo)體和第二導(dǎo)體與液阻連通來閉合回路；(c)操作電流源以向第一導(dǎo)體和第二導(dǎo)體同時供應(yīng)交流電，使得第一導(dǎo)體和第二導(dǎo)體內(nèi)的電壓交替協(xié)作地升高和降低，從而引起銀顆粒與第一電極分離，進入液阻并且被布置在所述液阻內(nèi)的懸浮液中；以及(d)通過將電極向液阻移動來選擇性地調(diào)整電極，以補償由于銀顆粒由電極逐漸分離而產(chǎn)生的電極長度的降低，由此防止電極與所述液阻之間發(fā)生電弧作用。
其他合適的膠體銀顆粒和它們的制備描述在例如pct公開第wo2009/009143號和美國公開第2010/0187091號中。膠體銀可從例如americanbiotechlabsofalpine,utah,usa商購獲得。
在一實施方案中，膠體銀顆粒在無表面活性劑等的基本上純的水中是穩(wěn)定的。此外，或在另一實施方案中，膠體銀顆粒的溶液基本上是無色的。膠體銀可以存在于水溶膠中。
btx
如本文所用，術(shù)語“btx”通常用于指肉毒毒素。肉毒毒素為由各種細菌，例如以下所述的肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)天然產(chǎn)生的神經(jīng)毒素蛋白。確認了btx的至少八種不同的血清型，并且它們通常被指定為a、b、c1、c2、d、e、f和g。示例性的btx來源為阿根廷梭菌(c.argentinense)、巴氏梭菌(c.baratii)、肉毒梭菌(c.botulinum)和丁酸梭菌(c.butyricum)。在一實施方案中，btx為btx-a。在一實施方案中，btx為btx-b。
btx-a和btx-b各自由fda批準針對數(shù)種適應(yīng)癥用于人類使用，并且可從數(shù)種來源商購獲得。例如，
btx可以以凍干粉劑從商業(yè)來源獲得(參見，例如美國公開第us2014/0086900號)。其可以與生理ph的水或鹽水組合成合適濃度用于其預(yù)期美容或醫(yī)學(xué)用途。btx的濃度通常按照小鼠單位表示。一單位等于當腹腔內(nèi)注射時，殺死一組18-至22-gswisswebster小鼠中的50％的btx的量。不同的btx材料將具有不同的btx重量/單位。事實上，btx材料的不同制劑可以具有不同的btx重量/單位。小于100單位的
可選地，btx可以被配制成納米乳液，參見，例如美國公開第2014/0099342號；以及第2012/0064136號。
btx/ag組合物
在一實施方案中，本公開提供包含水、btx和膠體銀顆粒的組合物。在另一實施方案中，本公開提供制備包含水、btx和膠體銀的組合物的方法。這些組合物可以通過以下制備：將復(fù)原的btx與膠體銀顆粒組合，以及充分混合該組合以提供均質(zhì)的組合物。組合物中btx的量或濃度應(yīng)適于該組合物的預(yù)期醫(yī)學(xué)或美容用途。為了提供期望濃度的btx，可以用小于總量的期望水相復(fù)原凍干的btx，然后將一定體積的水性膠體銀顆粒添加至復(fù)原的btx中以提供期望濃度的btx。
btx/ag組合物(其在本文也被稱為bb)可以具有10至600、或50至600、或100至600、或10至400、或50至400、或100至400、或10至200、或50至200、或100至200、或約100單位的btx?；趹腋°y顆粒的水的重量，銀顆粒的濃度的范圍可以為1至100ppm、或1至50ppm、或1至30ppm、或5至50ppm、或5至40ppm、或5至30ppm、或10至100ppm、或10至50ppm、或10至30ppm。如先前提及的，最終組合物中銀的濃度的范圍可以為，例如，1至100ppm。
試劑盒
在另一方面，本公開提供試劑盒，其包含在分別的容器中的肉毒毒素和膠體銀顆粒。例如，本文公開試劑盒，其包含容納肉毒毒素(btx)的容器以及容納膠體銀顆粒和任選地水的容器。試劑盒可以任選地包含幫助btx和膠體顆粒的施用的其它組分。例如，試劑盒可以包含注射器和針，其可以被用于將膠體銀顆粒轉(zhuǎn)移至btx的容器。另外，如果btx呈粉末狀形式，試劑盒可以包含鹽水或緩沖水溶液，其可以被用于復(fù)原該btx。試劑盒還可以包含試劑盒中組分的使用以及btx和膠體銀顆粒至患者的施用的說明書。
任選地，試劑盒包含含有1至500、或10至250、或約100單位的btx的容器以及包含約1至50ppm、或約5至40ppm、或約10至30ppm的濃度的膠體銀的分別的容器。當容納btx的容器具有約100單位的btx，則任選地，容納膠體銀的容器具有約1ml水以及約1至50ppm膠體銀。試劑盒可以任選地包含另一容器，其包含無膠體銀的水，例如緩沖溶液。
使用方法
可以將本公開的組合物用于醫(yī)學(xué)或美容用途。例如，其可以被用于斜視、偏側(cè)面肌痙攣、頸肌張力障礙和眼瞼痙攣的治療?？梢詫⒈竟_的組合物用于鼻炎的治療，參見，例如pct公開第wo2014/066916號和第2014/037531號?？梢詫⒈竟_的組合物用于早泄的治療，參見，例如wo2014/031809?？梢詫⒈景l(fā)明的組合物用于腦血管疾病的治療，參見，例如美國公開第2014/0105883號。可以將本公開的組合物用于偏頭痛的治療，參見，例如pct公布第wo2013/137969號?？梢詫⒈竟_的組合物用于自主神經(jīng)系統(tǒng)病癥的治療，參見，例如pct公開第wo2013/009625號。可以將本公開的組合物用于食管痙攣的治療，參見，例如pct公開第wo2013/009584號?？梢詫⒈竟_的組合物用于持續(xù)性性興奮障礙的治療，參見，例如美國公開第2012/0282241號。可以將本公開的組合物用于感覺障礙病癥的治療，參見，例如pct公開第wo2012/134897號?？梢詫⒈竟_的組合物用于由肌肉或外分泌腺的過度活躍引起或與其相關(guān)的疾病或病況的治療，參見，例如pct公開第wo2011/160826號。
因此，本公開提供組合物，其為包含btx和膠體銀顆粒的藥物組合物，其中該藥物組合物是無菌的。
可以將本公開的組合物用于美容目的，例如以減少與衰老相關(guān)的外貌變化，即，用于抗衰老作用，參見，例如pct公開第wo2011/154126號。衰老與由光化損傷、重力效應(yīng)、睡紋和肌肉活動引起的紋和皺紋的發(fā)展相關(guān)。模擬面部肌肉系統(tǒng)可經(jīng)歷功能亢進拉動繼發(fā)的肥大(hypertrophysecondarytohyperfunctionalpull)。btx注射劑減少功能亢進肌肉引起的面線。它們也被用于勾畫諸如眉毛的臉的面貌的輪廓?？梢詫⒈竟_的組合物用于美容目的，為此目的使用了btx。例如，可以將本公開的組合物用于治療眶下黑眼圈，參見，例如美國公開第2012/0115792號。
本公開的組合物至需要醫(yī)學(xué)或美容治療的個體的施用可以遵循btx施用的標準方法。參見，例如pct公開第wo2012/103415號中公開的方案。個體可以為人，或者個體可以為非人哺乳動物或鳥。
分析方法
本發(fā)明的組合物中銀含量的分析可以通過原子吸收(aa)、電感耦合等離子體/原子發(fā)射(icp/aes)或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的對適當濃度范圍內(nèi)的銀敏感的其他技術(shù)進行。如果銀組合物的顆粒較小并且一致大小的(例如，0.01微米或更小)，則可以通過aa或icp/aes直接運行膠體來獲得相當精確的分析。這是因為aa的樣品準備使基本上全部的銀離子化，從而允許其準備好檢測。如果組合物包含大至0.2微米的顆粒，優(yōu)選使用消解程序(digestionprocedure)。消解程序?qū)τ阢y組合物不一定是理想的，所述銀組合物可能在制備或儲存時已經(jīng)與可以與細分散銀反應(yīng)的鹵化物或其他陰離子物質(zhì)接觸，或者與蛋白質(zhì)或其他凝膠狀材料組合。
消解程序的實施方案如下：(a)取10ml充分混合或振蕩的待分析的銀組合物的等分試樣，并且將其放置在具有緊配合的蓋的干凈的聚碳酸酯瓶或合適材料的其他容器(通常為瓶)中。30-100ml的大小為優(yōu)選的；(b)利用微量移液器或滴管將0.1ml硝酸(試劑級)添加至瓶中的銀組合物中；(c)在瓶蓋牢固地于適當位置時，在輕微攪拌下，將組合物加熱至80℃，持續(xù)足以使銀溶解的時間—溶解基本上為瞬間的；(d)在蓋于適當位置下，使所得混合物冷卻至室溫。充分振蕩該瓶；(e)利用aa、icp/aes或等效裝置來分析組合物中的銀含量。優(yōu)選地，利用新鮮制備的標準品，優(yōu)選根據(jù)設(shè)備制造商的說明書制備，根據(jù)需要進行適當稀釋。當報告結(jié)果時，必須將制備期間的所有稀釋考慮在內(nèi)，所述稀釋包括由添加硝酸引起的1％的稀釋。
組合物中銀的物理和化學(xué)形式的分析可以通過飛行時間二次離子質(zhì)譜儀(tof-sims)進行。tof-sims技術(shù)被適當?shù)赜米麒b定未知樣品的組成的調(diào)查工具。如果適當?shù)奈⒘糠治鰳藴士捎糜谛剩瑒t其能夠定量。為進行tof-sims分析，在環(huán)境溫度下，將幾滴含銀組合物在硅基底上蒸發(fā)至干燥。通過tof-sims分析殘余物。通過將從供應(yīng)商接收的參考粉末的一些顆粒放置在硅基質(zhì)上來分析參考氧化銀(ii)(ago)材料，并且被表示為參考。飛行時間二次離子質(zhì)譜儀技術(shù)(tof-sims)基于以下原理：用脈沖的、精確聚焦的一次離子束轟擊固體樣品，然后經(jīng)由飛行時間質(zhì)譜儀分析由樣品表面產(chǎn)生的二次離子。該分析技術(shù)為表面靈敏的，從延伸至表面下大約20至
可以通過sem、eds(edax)和tem中的任一種進行大小/形態(tài)/組合物分析。具體地，可以使銀/水組合物干燥，置于em網(wǎng)格上，并在sem(即，掃描電子顯微鏡)和兩種不同的tem(即，透射電子顯微鏡)中檢查。例如，可以將銀/水組合物置于c-膜上，并通過冷凍-tem使用大約100kv的功率水平在約-100℃的溫度下檢查。因此，本發(fā)明的銀/水組合物為基本上立即冷凍的。作為另一實例，可以以“sad”模式進行tem分析。作為另一實例，可以將取自本發(fā)明的銀/水組合物的銀顆粒的edax光譜(即，能量色散光譜或“eds”)用于檢查金屬污染物。在一方面，膠體銀顆粒不含金或鉑。
實施例
背景：
商業(yè)上可得100單位劑量的botoxcosmetic(a型肉毒毒素)。傳統(tǒng)上，用約1ml惰性載體水溶液，通常為鹽水，稀釋含100單位減毒a型肉毒毒素化妝品的容器，然后輕輕攪拌。用異丙醇清潔患者的預(yù)期注射部位。將所需量的該稀釋的botoxcosmetic注入患者。在下述實例中，用如本文所述的納米金屬銀顆粒水性懸浮液替換傳統(tǒng)的鹽水載體，其中該活性載體水溶液具有10ppm或30ppm的銀濃度。為了方便起見，本公開含銀顆粒的稀釋的a型肉毒毒素被稱為bb。水性納米金屬銀懸浮液可從americanbiotechlabs以其hydrosol產(chǎn)品商購獲得。另外，用10ppmhydrosol的無菌溶液而非異丙醇擦拭預(yù)期注射部位。在下述實施例中的每名患者理解治療的實驗性質(zhì)，并且簽署了治療知情同意文件和保密協(xié)議。每個注射劑包含10單位稀釋的a型肉毒毒素。
歷經(jīng)24個月的時期，將總共1469單位的用銀納米顆粒稀釋的botox(“bb”)注入17名不同患者的多個面部肌肉。在注射當天，然后在注射后第7天和第21天，然后在其后45天間隔評價患者。注射者主觀確定botox效果的評估，如以下所指示：肌肉活動的運動范圍/量以及靜態(tài)或功能皺紋的存在或不存在。
實施例1
1號患者接受由30ppmhydrosol懸浮液制得的44單位的bb。將這些單位雙側(cè)注入眼睛、口和前額周圍。botox的效果持續(xù)8.5個月。在注射部位，患者報道有輕微的刺痛和不適。在接受44單位的bb之后約10個月，患者接受由10ppmhydrosol制得的40單位的bb，其中將這些單位雙側(cè)注入眼睛周圍以及注入前額/降眉間肌和人中?；颊呶磮蟮纴碜宰⑸涞娜魏未掏椿虿贿m。botox的效果持續(xù)超過10個月。未觀察到發(fā)紅。
該名患者先前在這些相同區(qū)域接受多次botox治療，其中稀釋液為0.9％的中性緩沖鹽水。來自這些注射劑的botox效果的平均長度為4-5個月。因此，與傳統(tǒng)botox注射劑相比，根據(jù)要求保護的本發(fā)明的botox和銀納米顆粒的組合導(dǎo)致botox效果的持續(xù)時間顯著較長。
實施例2
2號患者接受由30ppmhydrosol懸浮液制得的45單位的bb。將這些單位雙側(cè)注入眼睛、口和前額周圍。botox的效果持續(xù)7.5個月。在注射部位，患者報道有輕微的刺痛和不適。在接受45單位的bb之后約10個月，患者接受由10ppmhydrosol制得的42單位的bb，其中將這些單位雙側(cè)注入眼睛周圍以及注入前額?；颊呶磮蟮纴碜宰⑸涞娜魏未掏椿虿贿m。botox的效果持續(xù)9個月。
在接受如上所述的bb注射劑之前五年期間，該名患者先前在這些相同區(qū)域接受許多botox治療，其中稀釋液為0.9％的中性緩沖鹽水。來自這些注射劑的botox效果的平均長度為4-5個月。因此，與傳統(tǒng)botox注射劑相比，根據(jù)要求保護的本發(fā)明的botox和銀納米顆粒的組合導(dǎo)致botox效果的持續(xù)時間顯著較長。
實施例3
3號患者接受由30ppmhydrosol懸浮液制得的34單位的bb。將這些單位雙側(cè)注入眼睛和前額周圍。botox的效果持續(xù)8.5個月。在注射部位，患者報道有輕微的刺痛和不適。在接受34單位的bb之后約50周，患者接受由10ppmhydrosol制得的50單位的bb，其中將這些單位雙側(cè)注入眼睛周圍以及注入前額。在注射部位，患者報道有輕微不適。botox的效果持續(xù)至少11個月。未觀察到發(fā)紅。
該名患者先前在這些相同區(qū)域接受兩次botox治療，其中稀釋液為0.9％的中性緩沖鹽水。來自這些注射劑的botox效果的平均長度為5-6個月。因此，與傳統(tǒng)botox注射劑相比，根據(jù)要求保護的本發(fā)明的botox和銀納米顆粒的組合導(dǎo)致botox效果的持續(xù)時間顯著較長。
實施例4
4號患者接受由10ppmhydrosol懸浮液制得的34單位的bb。將這些單位雙側(cè)注入眼睛、前額和上嘴唇左側(cè)周圍。botox的效果持續(xù)8.5個月。在注射部位，患者報道有輕微的刺痛和不適。在接受34單位的bb之后約11個月，患者接受由10ppmhydrosol制得的50單位的bb，其中將這些單位雙側(cè)注入眼睛周圍以及注入前額。在注射部位，患者報道有輕微不適。botox的效果持續(xù)至少10個月。
在接受如上所述的bb注射劑之前，該名患者已經(jīng)在這些相同區(qū)域接受許多botox治療，其中稀釋液為0.9％的中性緩沖鹽水。在注射部位未注意到任何刺痛或不適。來自這些注射劑的botox效果的平均長度為5-6個月。因此，與傳統(tǒng)botox注射劑相比，根據(jù)要求保護的本發(fā)明的botox和銀納米顆粒的組合導(dǎo)致botox效果的持續(xù)時間顯著較長。
前述實施例證明膠體銀可以與a型肉毒毒素結(jié)合使用以延長botox(示例性肉毒毒素)的肌肉松弛功效。另外，這些研究證明膠體銀可以代替異丙醇使用以提供注射的無菌皮膚表面。
將本說明書提及的和/或申請數(shù)據(jù)單中列出的所有美國專利、美國專利申請出版物、美國專利申請、外國專利、外國專利申請和非專利出版物通過引用整體并入本文。
從前述中應(yīng)了解盡管出于說明的目的已經(jīng)在本文描述了本發(fā)明的具體實施方案，但在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可以進行各種修改。因此，除了所附權(quán)利要求之外，本發(fā)明并不受限。