本發(fā)明涉及用于預(yù)測經(jīng)歷機(jī)械通氣的對象的流體響應(yīng)性的方法、呼吸設(shè)備和計(jì)算機(jī)程序。

背景技術(shù)：

血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(即通過特定裝置連續(xù)顯示和記錄血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)以通報(bào)心血管系統(tǒng)的狀態(tài))是危重疾病患者護(hù)理的基石。血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測的主要目標(biāo)是評估心血管系統(tǒng)的功能以診斷和指導(dǎo)治療任何危險(xiǎn)的急性心血管事件。臨床醫(yī)生之間有一個(gè)普遍的共識，即通過保持正常的心血管狀態(tài)來保持器官功能，其中向組織的氧遞送很大程度上與其氧消耗相匹配。心血管不穩(wěn)定性損害外周的氧遞送，并且如果持續(xù)未檢測到或不適當(dāng)?shù)刂委?，則可影響正常的組織功能并導(dǎo)致器官衰竭。在血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測幫助在器官功能障礙發(fā)生之前檢測任何血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性，并監(jiān)測旨在預(yù)防它的主動(dòng)治療干預(yù)的幅度和時(shí)間的情況中，血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測是尤其成功的。因此，血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測必須被視為在急診、手術(shù)室和重癥監(jiān)護(hù)病房中接受治療的所有危重疾病患者的初始和持續(xù)管理中的重要組成部分。一旦發(fā)生器官功能障礙，單獨(dú)的血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測和治療對改善患者的結(jié)果幾乎沒有幫助^1-4。

心血管系統(tǒng)狀態(tài)的最重要決定因素之一是其有效體積的血液或其血容量(volemia)。在處于健康狀態(tài)的這種系統(tǒng)內(nèi)有一定量的血液(稱為正常血容量)，其與正常心血管功能相關(guān)，并因此與含氧血液充分遞送到所有身體組織相關(guān)。相比之下，由于例如出血、脫水、微循環(huán)衰竭、第三空間流體隔離或過度血管舒張引起的血管內(nèi)容量降低或血容量不足可導(dǎo)致缺乏氧氣向組織中的遞送，并且如果嚴(yán)重和/或時(shí)間足夠長則可導(dǎo)致器官衰竭。血容量固有的概念是前負(fù)荷。前負(fù)荷定義為舒張結(jié)束時(shí)心室內(nèi)血液的容量，其將心肌纖維拉伸至某肌節(jié)長度，這樣的長度是收縮期期間正常有效且高效的心肌收縮所必需的。心臟前負(fù)荷的任何降低將導(dǎo)致心臟效率的降低和不同程度的全身性低灌注，其可頻繁地與正常標(biāo)準(zhǔn)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)(例如平均動(dòng)脈或中心靜脈壓)共存。

標(biāo)準(zhǔn)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測系統(tǒng)可以容易地檢測嚴(yán)重的血容量不足狀態(tài)，但通常無法診斷中度至輕度血容量不足。這是監(jiān)測重癥監(jiān)護(hù)患者的重要限制，因?yàn)楫?dāng)這樣的隱匿性血容量不足保持許多小時(shí)時(shí)，其可以與若干并發(fā)癥相關(guān)，例如急性腎衰竭、心臟缺血、腦卒中或傷口感染等。這種隱匿性血容量不足表現(xiàn)為“前負(fù)荷依賴性”，這在醫(yī)學(xué)術(shù)語中意指心血管系統(tǒng)在Frank-Starling關(guān)系的陡峭部分中工作，如圖1所示。根據(jù)這種關(guān)系，響應(yīng)于血管內(nèi)容量施用，心室將以心輸出量的提高作為響應(yīng)(更經(jīng)常地表示為每搏輸出量(stroke volume)SV或每個(gè)心縮期中的心室射血體積)。換句話說，患者是“流體響應(yīng)性的”。

參考圖1，F(xiàn)rank-Starling關(guān)系描述了血容量(前負(fù)荷)和心輸出量(cardiac output，CO)或者每搏輸出量(SV)之間的關(guān)系。在由附圖標(biāo)記(a)表示的容量響應(yīng)性部分中，血容量提高將導(dǎo)致每搏輸出量的相應(yīng)提高。在正常血容量患者中，相同的容量增量將僅導(dǎo)致SV中的非常適度的提高或根本沒有提高，如由附圖標(biāo)記(b)表示的情況所示。在容量超負(fù)荷狀態(tài)(Frank-Starling關(guān)系的平坦部分)中，任何給定容量不會(huì)影響SV，但可能導(dǎo)致肺和身體的流體超負(fù)荷。

這里要做的重要區(qū)分是，流體響應(yīng)性并不一定意指患者為低血容量，由于靜脈系統(tǒng)的高容納量，流體響應(yīng)性是正常的生理狀態(tài)。這只是告訴我們，心血管系統(tǒng)將以一定的CO的提高來響應(yīng)于靜脈內(nèi)流體施用。

靜脈內(nèi)流體施用被認(rèn)為是對血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者恢復(fù)正常血容量(或換句話說，優(yōu)化前負(fù)荷)的一線干預(yù)。已有證據(jù)表明，通過容量加載來優(yōu)化高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)患者改善了血流動(dòng)力學(xué)并降低了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和住院死亡率^5-7。然而，只有50％的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者是流體響應(yīng)性的，并且已經(jīng)清楚地確定，過量的靜脈內(nèi)流體(即過度復(fù)蘇)與死亡率的提高相關(guān)，因?yàn)槠淇蓪?dǎo)致肺水腫、肺源性心臟病惡化或誘導(dǎo)左心衰竭，如所附參考文獻(xiàn)列表的參考文獻(xiàn)8中所討論的。

因此，流體響應(yīng)性的常規(guī)評估(即對其中靜脈內(nèi)流體施用將改善血流動(dòng)力學(xué)的患者的預(yù)期鑒定)正成為目標(biāo)導(dǎo)向流體治療方案的重要組成部分，其目的在于優(yōu)化血管內(nèi)容量狀態(tài)和避免流體超負(fù)荷的有害后果^9，10。

用于流體響應(yīng)性評估的現(xiàn)有技術(shù)

對有效的血管內(nèi)血容量和流體響應(yīng)性狀態(tài)的正確評估仍是ICU醫(yī)生和麻醉醫(yī)師處理血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者的主要挑戰(zhàn)之一。然而，關(guān)于流體治療的類型、量和時(shí)間安排的決定具有很大的臨床相關(guān)性，因?yàn)檠萘坎蛔愫脱萘窟^高均與提高的發(fā)病率和死亡率相關(guān)。然而，沒有例如金標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)這樣的事情，因此前負(fù)荷仍然難以臨床評估。

為了以可接受的準(zhǔn)確度確定患者的心血管狀態(tài)和流體響應(yīng)性的狀態(tài)，臨床醫(yī)生必須評估可用血流動(dòng)力學(xué)變量對產(chǎn)生足夠幅度的擾動(dòng)的限定干預(yù)的動(dòng)態(tài)響應(yīng)。這是功能性血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測概念背后的核心原則之一，其是使用主動(dòng)干預(yù)來內(nèi)插生理數(shù)據(jù)的多能方法，從而鑒定具有穩(wěn)健的靈敏度和特異性的臨床參數(shù)，進(jìn)而鑒定心血管不穩(wěn)定性和容量響應(yīng)性¹¹。兩種最完善的干預(yù)措施是流體激發(fā)(fluid challenge)和被動(dòng)腿部抬升(passive leg raising，PLR)操作。在流體激發(fā)期間，在短時(shí)間內(nèi)靜脈內(nèi)輸注指定量的體積。PLR是前負(fù)荷再分配操作(即一種自體輸注)，在該操作期間，將仰臥位躺著的患者的腿相對于水平面升高45°，而軀干保持在水平位置20-30秒。在這兩種操作中，評價(jià)其響應(yīng)的參考方法是測量心輸出量或者說每搏輸出量的變化。根據(jù)大多數(shù)公開文獻(xiàn)的陽性響應(yīng)是提高10至15％。

由于SV的測量的困難和侵入性，有數(shù)種臨床血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)可用于評價(jià)或更好地預(yù)測容量響應(yīng)性(參見表1)。靜態(tài)指標(biāo)包括經(jīng)典的侵入性和非侵入性壓力和容積測定參數(shù)。動(dòng)態(tài)指標(biāo)主要包括來自于機(jī)械通氣期間心肺相互作用的指標(biāo)。在具體情況中，靜態(tài)指標(biāo)可以與例如通過心臟充盈壓測量的患者容量狀態(tài)相關(guān)，但是已經(jīng)反復(fù)證明這是非常差的容量響應(yīng)性預(yù)測因子，因此對于指導(dǎo)流體治療幾乎沒有用處。動(dòng)態(tài)指標(biāo)(例如脈搏壓或每搏輸出量變化)由于其簡單性和健全的生理基礎(chǔ)而引起了極大的興趣。它們已在不同的患者人群中被證明是比靜態(tài)指標(biāo)更好的流體響應(yīng)性的預(yù)測因子^10-12。然而，目前公認(rèn)的是，它們在ICU患者中的預(yù)測值比先前認(rèn)為的差得多，并且只有2％的患者滿足有效性標(biāo)準(zhǔn)以通過這些指標(biāo)的方式適當(dāng)?shù)仡A(yù)測流體響應(yīng)性¹³。下表說明了一些用于評估心臟前負(fù)荷和流體響應(yīng)性的臨床使用的靜態(tài)和動(dòng)態(tài)指標(biāo)：

其中CVC＝中心靜脈導(dǎo)管(central venous catheter)，PAC＝肺動(dòng)脈導(dǎo)管(pulmonary artery catheter)，SVC＝上腔靜脈(superior vena cava)，IVC＝下腔靜脈(inferior vena cava)，以及EchoC＝超聲心動(dòng)描記術(shù)(echo cardiography)。

現(xiàn)在，將更詳細(xì)地討論根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的用于評估流體響應(yīng)性的干預(yù)的兩個(gè)實(shí)例。

流體激發(fā)：

流體激發(fā)由在確定的短時(shí)間內(nèi)迅速靜脈內(nèi)輸注一定量的流體(類晶體或膠體)組成，以尋找對血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改善，其通常是收縮壓或更常見的是每搏輸出量的提高(即通過將心輸出量除以心率而獲得的心臟每次收縮期收縮所射出血液的體積)。對于限定充分流體激發(fā)的絕對量、流體類型和輸注速率應(yīng)該如何，尚缺乏共識。此外，如上所述，只有50％的危重疾病患者對流體激發(fā)有響應(yīng)(響應(yīng)者)，并且這種不可逆的干預(yù)將總是在其余的50％的患者(無響應(yīng)者)中引起不希望的、不必要的并且經(jīng)常有害的流體超負(fù)荷。

被動(dòng)腿部抬升操作：

被動(dòng)腿部抬升(PLR)操作是可逆和動(dòng)態(tài)的策略，其用于通過將腿抬高20-30秒并觀察血流動(dòng)力學(xué)響應(yīng)來評估前負(fù)荷，所述血流動(dòng)力學(xué)響應(yīng)在臨床上評估為心輸出量、每搏輸出量或收縮期動(dòng)脈壓的提高。由于從腿部向心臟的血液的自體輸注，前負(fù)荷依賴性患者的心輸出量提高。優(yōu)點(diǎn)是沒有額外的流體被注入，從而使?jié)撛谟泻Φ牧黧w超負(fù)荷的風(fēng)險(xiǎn)最小化。因此，可以反復(fù)執(zhí)行PLR操作。然而，在該干預(yù)中還存在限制。首先，其通常不能在手術(shù)室中執(zhí)行，并且不是所有ICU患者都可以經(jīng)受這種操作。此外，在具有提高的腹內(nèi)壓的患者中的準(zhǔn)確度較差。最后，其取決于患者的實(shí)際血容量狀態(tài)(循環(huán)血液容量的量)，使得預(yù)期的效果降低，并且在患有嚴(yán)重降低的血容量的患者中更難以解釋。

現(xiàn)在，將更詳細(xì)地描述用于根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)評估流體響應(yīng)性的評估和指標(biāo)的一些實(shí)例。

臨床評價(jià)

皮膚腫脹、患者的活力和認(rèn)知狀態(tài)、尿排出量、血壓和心率、外周灌注和毛細(xì)血管再充盈時(shí)間是用于測定流體響應(yīng)性的非特異性、主觀和不可靠的臨床體征^14-16。這對于那些不明確的血容量不足并且具有輕度至中度前負(fù)荷依賴性的患者尤其如此。

血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)

上表中列出的基于壓力的參數(shù)在臨床上經(jīng)常用于估計(jì)患者的前負(fù)荷狀態(tài)。然而，它們對流體響應(yīng)性的預(yù)測值非常有限，因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)臨床情況下心室或血管順應(yīng)性不是線性的，并且因此使得壓力相關(guān)參數(shù)是血管內(nèi)容量的不良替代。因此，那些血管內(nèi)壓力的增量/減量通常與血管內(nèi)容量或心室前負(fù)荷的相應(yīng)變化不匹配。另外，例如在心肌梗死后所見或由于高胸內(nèi)壓力造成的心臟跨壁壓的變化可能在使用這些靜態(tài)參數(shù)時(shí)被誤解為血容量不足患者的過度血容量。靜態(tài)參數(shù)一般是更準(zhǔn)確的前負(fù)荷估計(jì)，但其或是侵入性的(RVEDV，GEDV)、主觀的(LVEDA)或僅是間歇性評估的(GEDV，LVEDA)。

動(dòng)態(tài)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：

脈搏壓變化(pulse pressure variation，PPV)和每搏輸出量變化(SVV)分別指在機(jī)械呼吸周期期間脈搏壓波形的幅度和左心室噴射的血液體積的變化。在吸氣正壓呼吸循環(huán)期間看到的前負(fù)荷的減小和后負(fù)荷的提高表現(xiàn)為在呼氣階段期間脈搏壓波形或每搏輸出量的幅度的減小(作為全身動(dòng)脈壓波形的收縮部分下的面積測量)。這些參數(shù)的吸氣和呼氣值之間的相對差異定義了PPV和SSV。在前負(fù)荷依賴患者中，正壓機(jī)械吸氣期間胸內(nèi)壓力的吸氣提高對于脈搏壓幅度和每搏輸出量比在正常血容量患者中具有大得多的影響。一般來說，確定的是高于13％的PPV和/或SSV即鑒定為容量響應(yīng)者或前負(fù)荷依賴性患者。這些參數(shù)的優(yōu)點(diǎn)是在理論上它們連續(xù)地指示患者的容量響應(yīng)性的狀態(tài)，而不需要測量心輸出量或探測性流體激發(fā)。然而，這些指標(biāo)有幾個(gè)重要的限制。它們的性能受所應(yīng)用的呼吸機(jī)設(shè)置的影響(一般需要比推薦用于肺保護(hù)性通氣的更大的潮氣量)，并且它們僅在被動(dòng)通氣條件下，而沒有患者的任何自主呼吸活動(dòng)的情況下是可靠的。此外，它們受許多混雜因素的影響，并因此在ICU患者中觀察到的數(shù)種常見病癥(例如心律不齊或肺動(dòng)脈高壓)中不可靠。毫不奇怪，在最近的臨床前瞻性評價(jià)中，只有3％的ICU患者符合使用PPV和SVV來預(yù)測容量響應(yīng)性的有效性標(biāo)準(zhǔn)。

其他動(dòng)態(tài)指標(biāo)

通過多普勒超聲心動(dòng)描記術(shù)評估的主動(dòng)脈流速的呼吸變化預(yù)測了機(jī)械通氣患者的流體響應(yīng)性¹⁷。類似地，通過回波描記術(shù)測量的上腔靜脈和下腔靜脈直徑的循環(huán)變化已被用于檢測機(jī)械通氣患者中的前負(fù)荷依賴性。建議用擴(kuò)張指標(biāo)反映這種變化¹⁸。這些技術(shù)的限制是適當(dāng)?shù)某曉O(shè)備的可用性、測量的間歇和主觀性質(zhì)以及對本領(lǐng)域的專家的需要。呼氣末閉塞試驗(yàn)由通過呼氣末閉塞的機(jī)械充氣中斷組成，其可以充分提高心臟前負(fù)荷以用于預(yù)測流體響應(yīng)性。如果所述操作將心輸出量提高超過15％，則認(rèn)為該患者是流體響應(yīng)者。

從上述討論可以看出，希望有用于預(yù)測流體響應(yīng)性的新技術(shù)，其滿足以下目標(biāo)：

-可逆性，意指臨床測試不應(yīng)對心血管系統(tǒng)或全身器官造成任何持久的潛在有害影響。例如上述討論的流體激發(fā)的技術(shù)可與無響應(yīng)患者中的嚴(yán)重并發(fā)癥相關(guān)，導(dǎo)致不期望的和潛在的有害流體超負(fù)荷。

-動(dòng)態(tài)性，意指新型技術(shù)導(dǎo)致心血管系統(tǒng)在一定程度上短時(shí)間地受到壓力，以暴露前負(fù)荷依賴性。這樣的動(dòng)態(tài)操作已經(jīng)反復(fù)地表現(xiàn)出比用于確定流體響應(yīng)性的靜態(tài)指標(biāo)更精確。

-沒有或最小化的侵入性，意指在流體響應(yīng)性的評估中使用的任何血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)應(yīng)理想地獲得，而不穿透皮膚屏障或用導(dǎo)管或其他裝置侵入心血管系統(tǒng)，從而避免嚴(yán)重的并發(fā)癥，例如出血或感染。

-基于實(shí)時(shí)，意指在流體響應(yīng)性的評估中使用的任何所監(jiān)測參數(shù)必須具有這樣的時(shí)間分辨率，其允許在連續(xù)或接近連續(xù)的基礎(chǔ)上檢測任何血流動(dòng)力學(xué)變化，例如以逐次心跳或逐次呼吸為基礎(chǔ)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供用于預(yù)測經(jīng)歷機(jī)械通氣的對象的流體響應(yīng)性的方式。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供清除或至少減輕與上述現(xiàn)有技術(shù)相關(guān)的一個(gè)或更多個(gè)缺點(diǎn)的這種方式。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供能夠容易和可靠地預(yù)測臨床實(shí)踐中在對象床邊的機(jī)械通氣對象的流體響應(yīng)性的方式。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供能夠非侵入性地預(yù)測機(jī)械通氣對象的流體響應(yīng)性的方式。

從下文中的詳細(xì)描述中將顯而易見的是，這些和其他目的通過獨(dú)立權(quán)利要求1所定義的用于預(yù)測對象的流體響應(yīng)性的方法、獨(dú)立權(quán)利要求10所定義的用于預(yù)測對象的流體響應(yīng)性的計(jì)算機(jī)程序、以及獨(dú)立權(quán)利要求12所定義的用于預(yù)測對象的流體響應(yīng)性的呼吸設(shè)備來實(shí)現(xiàn)。

根據(jù)本公開內(nèi)容的一個(gè)方面，提供了用于預(yù)測與能夠向其提供機(jī)械通氣的呼吸設(shè)備相連接的對象的流體響應(yīng)性的方法。所述方法包括以下步驟：

-監(jiān)測指示所述對象中二氧化碳清除程度(VCO₂)的至少一個(gè)參數(shù)；

-應(yīng)用呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure，PEEP)操作，其中施加于所述對象的PEEP從第一PEEP水平改變?yōu)榈诙EEP水平，以及

-基于PEEP的所述改變之后的所述至少一個(gè)所監(jiān)測參數(shù)的變化來預(yù)測所述對象的流體響應(yīng)性。

所提出的方法是非侵入性的，無血管內(nèi)導(dǎo)管，完全可逆而不需要任何流體輸注，動(dòng)態(tài)(PEEP的變化)且實(shí)時(shí)監(jiān)測對于PEEP變化的VCO₂響應(yīng)(VCO₂的變化)。這種與CO₂動(dòng)力學(xué)有關(guān)的事件的特定組合允許容易地在床邊診斷前負(fù)荷依賴性，而不需要在根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的系統(tǒng)中使用的高級的侵入性且昂貴的血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測。

此外，所提出的方法區(qū)分了由前負(fù)荷的變化引起的肺灌注的改變和由右心室收縮性的改變引起的肺灌注的改變。這是因?yàn)镻EEP對心肌收縮本身沒有任何影響，但它在正常血容量患者中最低限度地影響右心室每搏輸出量和肺灌注，但在低血容量患者中有高度影響。換句話說，PEEP的變化(例如PEEP的逐步提高)將僅改變那些前負(fù)荷依賴的患者的血流動(dòng)力學(xué)。

根據(jù)該方法的一個(gè)實(shí)施方案，作為在PEEP的所述改變之前的所述參數(shù)的基本上穩(wěn)態(tài)水平(即基線水平)和在PEEP的所述改變之后的所述參數(shù)的新的基本上穩(wěn)態(tài)水平之差異來確定所述至少一個(gè)所監(jiān)測參數(shù)的變化。

根據(jù)該方法的一個(gè)實(shí)施方案，基于在PEEP的所述改變之前獲得的所述至少一個(gè)所監(jiān)測參數(shù)的至少一個(gè)前PEEP調(diào)整值與PEEP的所述改變之后獲得的所述至少一個(gè)所監(jiān)測參數(shù)的至少一個(gè)后PEEP調(diào)整值之差異來確定所述變化。

根據(jù)該方法的一個(gè)實(shí)施方案，在PEEP的所述改變之后10-120秒、優(yōu)選30-90并且最優(yōu)選45-75秒獲得所監(jiān)測參數(shù)的所述至少一個(gè)后PEEP調(diào)整值。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在PEEP的所述改變之后約1分鐘獲得至少一個(gè)后PEEP調(diào)整值。這是因?yàn)樵诖蠹s5cmH₂O的PEEP的適當(dāng)變化之后，大多數(shù)通氣對象中的VCO₂在變化后約1分鐘已經(jīng)達(dá)到基本上穩(wěn)定的狀態(tài)。

根據(jù)該方法的一個(gè)實(shí)施方案，所述所監(jiān)測參數(shù)是對象的實(shí)際VCO₂，因此所述預(yù)測基于對象在PEEP的所述改變之后的CO₂清除的變化(ΔVCO₂)?？梢愿鶕?jù)對象呼出的呼出氣體的所測量流量或體積以及指示所述呼出氣體中存在CO₂的所測量參數(shù)(例如呼出氣體中CO₂的分壓、濃度或體積)來確定對象的VCO₂。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，通過體積二氧化碳圖(volumetric capnography)確定對象的VCO₂。

根據(jù)該方法的一個(gè)實(shí)施方案，所述預(yù)測包括以下步驟：如果CO₂清除的變化(ΔVCO₂)超過預(yù)定閾值，則判斷通氣對象是流體響應(yīng)性的。所述閾值應(yīng)優(yōu)選為基線VCO₂(即在PEEP變化之前VCO₂的穩(wěn)態(tài)水平)的至少5％、更優(yōu)選至少10％并且甚至更優(yōu)選至少11％。

優(yōu)選地，經(jīng)由至少5cmH₂O的PEEP變化來進(jìn)行PEEP操作。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述PEEP變化是5或10cmH₂O的PEEP逐步提高或降低。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述PEEP變化是5或10cmH₂O的PEEP的逐步提高。

根據(jù)該方法的一個(gè)實(shí)施方案，在改變PEEP以便確定至少一個(gè)所監(jiān)測的VCO₂相關(guān)參數(shù)之變化的步驟之前進(jìn)行預(yù)調(diào)節(jié)操作(preconditioning maneuver)，其中向?qū)ο筇峁┨岣邏毫吞岣逷EEP的呼吸序列(sequence ofbreaths)。這具有使在PEEP激發(fā)期間(即在改變的PEEP水平下的通氣期間)的任何顯著的肺再擴(kuò)張作用最小化的作用，并且因此用于提高流體響應(yīng)性預(yù)測的準(zhǔn)確性。

該方法還可以包括以下步驟：基于所述預(yù)測的結(jié)果向進(jìn)行所述方法的呼吸設(shè)備的操作者以視覺和/或聽覺的方式發(fā)信號通知(signaling)是否判斷所述對象是流體響應(yīng)性的。這可以例如通過在所述呼吸設(shè)備的顯示單元上顯示指示符來實(shí)現(xiàn)，所述指示符指示是否判斷對象為流體響應(yīng)性的。

在一些實(shí)施方案中，該方法可以包括以下步驟：基于在PEEP的所述改變之后的所述至少一個(gè)所監(jiān)測參數(shù)的變化計(jì)算對象的流體響應(yīng)性指標(biāo)，以及將所述流體響應(yīng)性指標(biāo)以視覺和/或聽覺的方式傳達(dá)給所述呼吸設(shè)備的操作者。該流體響應(yīng)性指標(biāo)可以是在多級量表(例如1-5或1-10之間的量表)上指示對象的流體響應(yīng)性程度的多級指標(biāo)。

在一個(gè)實(shí)施方案中(以下中稱為劑量響應(yīng)實(shí)施方案)，所述方法包括以下步驟：基于使所述至少一個(gè)所監(jiān)測參數(shù)超過某一預(yù)定閾值所需的PEEP的變化來預(yù)測所述對象的流體響應(yīng)性程度。劑量響應(yīng)實(shí)施方案可以包括以下步驟：逐步改變施加于對象的PEEP直到至少一個(gè)所監(jiān)測參數(shù)超過所述閾值(例如基線VCO₂的11％)，以及基于使所述至少一個(gè)所監(jiān)測參數(shù)超過所述閾值所需的PEEP的變化來預(yù)測所述對象的流體響應(yīng)性程度，也就是說基于在所監(jiān)測參數(shù)中獲得特定響應(yīng)所需的“劑量”。例如，在5cmH₂O的PEEP變化(例如從5變化至10cmH₂O)后，所監(jiān)測的VCO₂值的變化超過例如基線VCO₂的11％的閾值的患者可以被鑒定為嚴(yán)重血容量不足的患者，而除非PEEP的變化為至少10cmH₂O，否則所監(jiān)視的VCO₂的變化不超過所述閾值的患者可以被鑒定為中度血容量不足的患者。對于其中所監(jiān)測的VCO₂值響應(yīng)于例如10cmH₂O的PEEP的變化僅輕微變化(即，VCO₂<閾值的變化)的患者可以被鑒定為輕度血容量不足的患者。提供給使用上述原理判斷為流體響應(yīng)性之患者的血管內(nèi)流體量可有利地根據(jù)使用所提出的劑量響應(yīng)程序所預(yù)測的患者流體響應(yīng)性程度來選擇。因此，可以基于指示通氣患者是否患有輕度、中度或嚴(yán)重血容量不足的非侵入性測試來選擇流體的量。

因此，上述基于在PEEP的所述改變之后的所述至少一個(gè)所監(jiān)測參數(shù)的變化來預(yù)測對象的流體響應(yīng)性的步驟可以包括基于以下任一項(xiàng)或兩者來預(yù)測對象的流體響應(yīng)性程度的步驟：i)在施加到對象的PEEP中的某種預(yù)定變化之后的至少一個(gè)所監(jiān)測參數(shù)的變化，以及ii)使得在所述至少一個(gè)所監(jiān)視參數(shù)中的變化(在幅度上)超過特定閾值所需的PEEP變化。

根據(jù)本公開內(nèi)容的另一方面，提供了用于預(yù)測與向其提供機(jī)械通氣的呼吸設(shè)備相連接的對象的流體響應(yīng)性的計(jì)算機(jī)程序。所述計(jì)算機(jī)程序包含計(jì)算機(jī)可讀代碼，當(dāng)由呼吸設(shè)備的處理單元執(zhí)行時(shí)，該計(jì)算機(jī)可讀代碼使呼吸設(shè)備執(zhí)行根據(jù)上述實(shí)施方案中的任一項(xiàng)的方法。

因此，根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，當(dāng)由處理單元執(zhí)行時(shí)，計(jì)算機(jī)程序使呼吸設(shè)備：

-監(jiān)測指示對象的VCO₂的程度的至少一個(gè)參數(shù)；

-將施加于對象的PEEP從第一PEEP水平改變?yōu)榈诙EEP水平，以及

-基于PEEP的所述改變之后的所述至少一個(gè)所監(jiān)測參數(shù)的變化來預(yù)測對象的流體響應(yīng)性。

根據(jù)本公開內(nèi)容的另一方面，提供了用于預(yù)測與呼吸設(shè)備相連接的對象的流體響應(yīng)性的呼吸設(shè)備。所述呼吸設(shè)備包含：

-PEEP調(diào)節(jié)裝置，例如用于調(diào)節(jié)由對象呼出的呼出氣體流的呼氣閥，其配置成調(diào)節(jié)施加于所述對象的PEEP；

-控制單元，其用于控制所述PEEP調(diào)節(jié)裝置并用于監(jiān)測指示對象的VCO₂程度的至少一個(gè)參數(shù)，

其中所述控制單元配置成控制所述PEEP調(diào)節(jié)裝置以將施加于所述對象的PEEP從第一PEEP水平改變?yōu)榈诙EEP水平，并且基于PEEP的所述改變之后的所述至少一個(gè)所監(jiān)測參數(shù)的變化來預(yù)測對象的流體響應(yīng)性。

呼吸設(shè)備還包含傳感器裝置(例如二氧化碳分析儀并且優(yōu)選體積二氧化碳分析儀)，其配置成測量由對象呼出的呼出氣體的流量或體積，以及指示所述呼出氣體中存在CO₂的參數(shù)，例如呼出氣體中CO₂的分壓、濃度或體積。在一個(gè)實(shí)施方案中，控制單元配置成從所述測量參數(shù)中計(jì)算對象的VCO₂，其中對象的VCO₂是由控制單元在流體響應(yīng)性的預(yù)測中監(jiān)測和使用的參數(shù)。

在一個(gè)實(shí)施方案中，控制單元配置成作為在PEEP所述變化之前的所述參數(shù)的基本穩(wěn)定狀態(tài)水平與在PEEP所述變化之后的所述參數(shù)的新的基本上穩(wěn)態(tài)水平之差異來確定至少一個(gè)所監(jiān)測參數(shù)中的所述變化。

在一個(gè)實(shí)施方案中，控制單元配置成基于在PEEP的所述改變之前獲得的所述至少一個(gè)所監(jiān)測參數(shù)的至少一個(gè)前PEEP調(diào)整值與PEEP的所述改變之后獲得的所述至少一個(gè)所監(jiān)測參數(shù)的至少一個(gè)后PEEP調(diào)整值之差異來確定所述至少一個(gè)所監(jiān)測參數(shù)的變化，其中在PEEP的所述改變之后10-120秒獲得所監(jiān)測參數(shù)的所述至少一個(gè)后PEEP調(diào)整值。

根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，指示對象的二氧化碳清除的所監(jiān)測參數(shù)可以是實(shí)際的二氧化碳清除本身，并且控制單元可以配置成基于PEEP變化之后對象的二氧化碳清除的變化(ΔVCO₂)來預(yù)測對象的流體響應(yīng)性。

在一個(gè)實(shí)施方案中，控制單元配置成如果所述CO₂清除的變化(ΔVCO₂)超過預(yù)定閾值，則判斷對象是流體響應(yīng)性的。

在一個(gè)實(shí)施方案中，控制單元配置成通過在改變PEEP之前向?qū)ο筇峁┨岣邏毫吞岣逷EEP的呼吸序列以執(zhí)行預(yù)調(diào)節(jié)操作，以便確定所述至少一個(gè)所監(jiān)測參數(shù)的變化。

在一個(gè)實(shí)施方案中，控制單元配置成基于所述預(yù)測的結(jié)果以視覺和/或聽覺的方式向呼吸設(shè)備的操作者發(fā)信號通知是否認(rèn)為對象(3)是流體響應(yīng)性的。

在一個(gè)實(shí)施方案中，控制單元配置成基于PEEP所述變化之后的所述至少一個(gè)所監(jiān)測參數(shù)的變化計(jì)算所述對象的流體響應(yīng)性指標(biāo)，并且將所述流體響應(yīng)性指標(biāo)以視覺和/或聽覺的方式傳達(dá)給呼吸設(shè)備的操作者。

在下文中的詳細(xì)描述中將描述本發(fā)明的另一些有利方面。

附圖說明

從下文中提供的詳細(xì)描述和僅通過舉例說明的方式給出的附圖中將更充分地理解本發(fā)明，其中：

圖1示出了Frank-Starling曲線，其為通過施用血管內(nèi)容量的流體而獲得的響應(yīng)于前負(fù)荷變化的心輸出量或每搏輸出量的提高；

圖2示意性地示出了根據(jù)本公開內(nèi)容的實(shí)施方案的呼吸設(shè)備，其配置成用于預(yù)測通氣對象的流體響應(yīng)性；

圖3示意性地示出了在對象的肺的肺泡中發(fā)生的肺氣體交換的模型；

圖4示出了舉例說明在經(jīng)受呼氣末正壓的變化之前、期間和之后的通氣患者的二氧化碳清除之變化的圖；

圖5示出了圖4中舉例說明的通氣患者的二氧化碳清除變化的圖的一部分。

圖6示出了舉例說明根據(jù)本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施方案用于預(yù)測流體響應(yīng)性的方法的流程圖。

具體實(shí)施方案

圖2示出了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案的呼吸設(shè)備1。在該實(shí)施方案中，呼吸設(shè)備是用于向與通氣機(jī)相連接的患者3提供通氣治療的通氣機(jī)。通氣機(jī)經(jīng)由用于向患者3供應(yīng)呼吸氣體的吸氣管線(inspiratory line)5和用于將呼出氣體從患者3遞送離開的呼氣管線(expiratory line)7與患者3相連接。吸氣管線5和呼氣管線7通過所謂的Y形件(Y-piece)11與公共管線(common line)9相連接，所述公共管線通過患者連接器例如氣管內(nèi)管與患者3相連接。

配置成用于體積二氧化碳測量的二氧化碳探測儀13布置在患者3的氣道開口附近。在該示例性實(shí)施方案中，所述二氧化碳探測儀13布置在公共管線9中并暴露于患者3呼出和吸入的所有氣體。二氧化碳分析儀13包含用于至少測量患者3呼出的呼出氣體的流量或體積的流量或體積傳感器15，以及用于檢測在至少所述呼出氣體中存在CO₂的CO₂傳感器17。為此，二氧化碳分析儀13可以配置成測量指示肺泡CO₂的任何合適的參數(shù)，例如呼出氣體中CO₂的分壓(PACO₂)、CO₂濃度或CO₂的體積。通常但不一定的是，二氧化碳分析儀13配置成還測量由患者3吸入的吸入氣體的流量或體積以及指示吸入氣體中存在CO₂的參數(shù)。

二氧化碳分析儀13經(jīng)由有線或無線連接19與通氣機(jī)相連接，并且配置成將流量或體積和CO₂測量值傳送到通氣機(jī)，以由通氣機(jī)的處理單元21進(jìn)一步處理。通氣機(jī)優(yōu)選地配置成從二氧化碳分析儀13接收的流量和二氧化碳測量值中產(chǎn)生體積二氧化碳描記圖，并且另外地在通氣機(jī)的顯示器25上顯示體積二氧化碳描記圖。

處理單元21通常是通氣機(jī)的控制單元27的一部分，所述控制單元27還包含存儲(chǔ)計(jì)算機(jī)程序的非易失性存儲(chǔ)器或數(shù)據(jù)載體29，所述計(jì)算機(jī)程序使得處理單元21根據(jù)本發(fā)明的原理預(yù)測患者3的流體相應(yīng)性，這通常基于從二氧化碳分析儀13接收的流量或體積和CO₂測量值，如將在下文中更詳細(xì)地描述的。

控制單元27還配置成根據(jù)所述計(jì)算機(jī)程序的指令控制呼吸設(shè)備的呼氣閥30，以便根據(jù)需要調(diào)節(jié)施加到通氣對象3的呼氣末正壓(PEEP)，從而根據(jù)本公開內(nèi)容的原理預(yù)測對象3的流體響應(yīng)性。

通氣機(jī)還配置成在顯示器25上顯示與所預(yù)測的患者3的流體響應(yīng)性相關(guān)的信息。優(yōu)選地，所述信息包含指示符，其指示是否認(rèn)為患者3是流體響應(yīng)性的(即，流體響應(yīng)者)或者認(rèn)為患者3不是流體響應(yīng)性的(即不是流體響應(yīng)者)。通氣機(jī)還可以配置成在顯示器29上顯示CO₂清除(VCO₂)趨勢曲線31，其示出了患者3隨著時(shí)間的CO₂清除的變化。下面將參照圖4更詳細(xì)地描述VCO₂趨勢曲線31。

通氣機(jī)1還包含用戶界面(user interface)，通氣機(jī)的操作者可以通過所述用戶界面控制通氣機(jī)1的操作。用戶界面可以包含顯示器25，其可以包含允許操作者經(jīng)由顯示器25向通氣機(jī)輸入控制命令的觸摸屏，和/或包含一個(gè)或更多個(gè)機(jī)電致動(dòng)器的控制面板(未示出)，操作者可以通過所述控制面板控制通氣機(jī)1的操作。在一個(gè)實(shí)施方案中，通氣機(jī)1配置成允許通氣機(jī)操作者經(jīng)由所述用戶界面輸入指示通氣機(jī)1執(zhí)行流體響應(yīng)性檢查的命令，其中根據(jù)本發(fā)明的原理預(yù)測當(dāng)前連接到通氣機(jī)1的患者3的流體響應(yīng)性，現(xiàn)在將參考圖2-5來描述所述原理。

所提出的用于評估流體響應(yīng)性的技術(shù)背后的基本原理將正壓通氣并且特別是呼氣末壓力(PEEP)對于血流動(dòng)力學(xué)和肺灌注的作用與它們?nèi)绾斡绊慍O₂的身體動(dòng)力學(xué)相組合。

正壓通氣和PEEP

在正壓機(jī)械通氣患者中的前負(fù)荷依賴性的發(fā)生率較高⁵。這與在整個(gè)呼吸周期中保持正氣道壓力的事實(shí)有關(guān)。這是對正常呼吸的極大對抗，其中經(jīng)肺壓力在吸氣階段期間保持為負(fù)，實(shí)際上將血液從體循環(huán)吸入胸部和右心。這種在正壓通氣過程中改變了的生理學(xué)顯著地改變了呼吸對血流動(dòng)力學(xué)的循環(huán)效應(yīng)。它干擾靜脈回流，因?yàn)橹饕o脈(進(jìn)入胸腔的上和下腔靜脈)被正胸內(nèi)壓壓縮。這繼而是RV每搏輸出量減小的原因，由于心血管系統(tǒng)的串聯(lián)構(gòu)造，RV每搏輸出量對LV每搏輸出量具有即時(shí)影響。這種效應(yīng)在臨床上被認(rèn)為是心輸出量和主要是收縮期血壓的降低。這是幾乎所有新插管和機(jī)械通氣患者的流體依賴性的首要的主要決定因素，所述患者需要可變量的靜脈內(nèi)流體來補(bǔ)償這種效應(yīng)。然而，存在控制心肺相互作用的其他機(jī)制，其降低前負(fù)荷或提高后負(fù)荷，從而損害RV功能，并因此損害通氣患者的血流動(dòng)力學(xué)。在機(jī)械通氣期間施加的壓力越高并且患者的血容量越低，這些負(fù)面影響可理解地將越大。它們一般可以總結(jié)如下：

-靜脈回流降低：

a.壓縮進(jìn)入胸腔處的大靜脈(上腔靜脈和下腔靜脈)

b.低右心房順應(yīng)性，其導(dǎo)致提高的右心房壓力，這降低靜脈回流壓力梯度

-提高RV后負(fù)荷：

a.在正壓通氣期間的肺泡壓力和PEEP提高，其壓縮肺泡毛細(xì)血管從而提高肺血管阻力

b.肺塌陷，其降低肺毛細(xì)血管的橫截面積并降低總肺容積，這兩者都導(dǎo)致肺血管阻力提高

PEEP對血流動(dòng)力學(xué)的影響

特別感興趣的和廣泛研究的主題是PEEP對血流動(dòng)力學(xué)的影響。PEEP的使用提高了呼吸系統(tǒng)的“工作壓力”，其將從在呼吸靜止條件期間(即，在呼氣末期)生理上保持的“正?！贝髿鈮焊淖兊接蒔EEP確定的水平。這直接影響在機(jī)械遞送周期期間所觀察到的所有其他變化，并且將導(dǎo)致額外的心血管應(yīng)激，其在呼氣期間不從正壓釋放?？傊鲜鲐?fù)血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)將通過添加PEEP而增強(qiáng)。

由于其已知的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，PEEP激發(fā)可以是一種有價(jià)值的替代性干預(yù)，以評估這種施加的應(yīng)激對心血管系統(tǒng)和不同血流動(dòng)力學(xué)或灌注變量的動(dòng)態(tài)相互作用。PEEP激發(fā)可以定義為在PEEP水平上受控的階躍變化(step change)(例如提高)，所述階躍變化是在限定的通氣條件下足夠大的變化。階躍變化的大小取決于用于評估它的變量、肺的狀態(tài)，并且取決于血容量，如在嚴(yán)重血容量不足患者中，PEEP的過度提高可導(dǎo)致心輸出量的危險(xiǎn)的降低。

作為肺灌注標(biāo)志物的CO₂

CO₂遵循公知的身體動(dòng)力學(xué)，其由以下四個(gè)步驟組成：

步驟I)代謝：體細(xì)胞代謝產(chǎn)生CO₂；

步驟II)通過循環(huán)輸送：CO₂通過靜脈血向右心臟和肺循環(huán)輸送；

步驟III)擴(kuò)散：CO₂從肺毛細(xì)血管擴(kuò)散到肺泡，以及

步驟IV)肺泡通氣：通過肺泡通氣清除CO₂。

可以通過體積二氧化碳分析實(shí)時(shí)地非侵入性地監(jiān)測這樣的CO₂動(dòng)力學(xué)；即一次呼吸中的呼氣體積的CO₂的圖形記錄。這在圖3中示出，其示意性地示出了在第一步驟I中發(fā)生的體細(xì)胞的CO₂的代謝產(chǎn)生，在第二步驟II中發(fā)生通過靜脈血向肺運(yùn)輸CO₂，在第三步驟III中進(jìn)行從肺毛細(xì)血管擴(kuò)散到肺泡中的CO₂擴(kuò)散，以及在第四步驟IV中通過肺泡通氣進(jìn)行的CO₂清除。在圖3中，附圖標(biāo)記A表示代表其中發(fā)生擴(kuò)散的肺泡和肺毛細(xì)血管的要素，而附圖標(biāo)記13表示圖1中的二氧化碳分析儀，其與顯示體積二氧化碳描記圖33的顯示器25相連接，其中為患者3的最后一次呼氣將PACO₂(y軸)相對于呼出氣體體積(x軸)作圖。體積二氧化碳描記圖的主要變量是曲線下面積，其代表在單次呼吸中清除的CO₂量。當(dāng)將該值乘以呼吸速率(respiratory rate，RR)時(shí)，其產(chǎn)生每單位時(shí)間的CO₂的肺清除，例如一分鐘(VCO₂)。

從體內(nèi)清除CO₂的唯一方式是通過遵循上述順序和單向動(dòng)力學(xué)。因此，如在機(jī)械通氣患者中通常所觀察到的，如果代謝(步驟1)和肺泡通氣(步驟4)保持恒定，則VCO₂是肺血流量的良好標(biāo)志物。這個(gè)事實(shí)構(gòu)成了使用Fick原理和部分再呼吸CO₂技術(shù)的非侵入性確定有效肺血流量的基礎(chǔ)。由于肺血流量取決于血容量(或前負(fù)荷)和右心室收縮力兩者，因此任何血容量不足或收縮性的降低將減弱CO₂的清除，反之亦然^19-21。

一些出版物已經(jīng)描述了潮氣末CO₂(PETCO₂)的使用，即將一次呼吸中CO₂的終末濃度/分壓作為評估響應(yīng)于不同干預(yù)的動(dòng)態(tài)血流動(dòng)力學(xué)變化的非侵入性參數(shù)^20，21。這些研究基于上述的體內(nèi)CO₂動(dòng)力學(xué)，并且用標(biāo)準(zhǔn)的基于時(shí)間的二氧化碳描記圖而非所提出的體積二氧化碳描記圖來進(jìn)行。因此，Monge等人和Monnet等人表明，PETCO₂可用于檢測機(jī)械通氣患者中的前負(fù)荷依賴性^22，23。他們應(yīng)用PLR操作來向心血管系統(tǒng)施壓，并比較在PETCO₂中所觀察到的相比于標(biāo)準(zhǔn)侵入性心臟指標(biāo)測量的血流動(dòng)力學(xué)響應(yīng)。在這些參數(shù)之間發(fā)現(xiàn)的良好的相關(guān)性證實(shí)了CO₂對于血流動(dòng)力學(xué)評估的臨床作用。

然而，VCO₂被認(rèn)為是比PETCO₂更好地確定肺血流量變化的參數(shù)，因?yàn)閂CO₂還包括了取決于通氣和與肺泡毛細(xì)血管膜接觸的血液量的“流量”(即依照時(shí)間的體積)的尺度。這意指VCO₂與肺灌注和通氣二者成正比。因此，由前負(fù)荷修正引起的肺血流量的任何變化將通過VCO₂的變化來檢測。相反，PETCO₂是主要取決于來自靜脈血的CO₂的被動(dòng)擴(kuò)散的“分壓”，并且與肺泡通氣成反比。這些特征使得PETCO₂對于檢測由前負(fù)荷修正所引起的肺血流量的變化比VCO₂更不敏感。

基于受PEEP調(diào)整誘導(dǎo)的CO₂清除變化預(yù)測流體響應(yīng)性

本公開內(nèi)容提出了用于基于對VCO₂的分析(優(yōu)選地通過體積二氧化碳描記圖)來檢測前負(fù)荷依賴性患者的新技術(shù)。這種技術(shù)將向心血管系統(tǒng)施壓的完全可逆和動(dòng)態(tài)操作(逐步和短暫提高/降低PEEP)與非侵入性且實(shí)時(shí)監(jiān)測血流動(dòng)力學(xué)響應(yīng)(通過體積二氧化碳描記圖評估VCO₂)相組合。

因此，所提出的用于檢測流體響應(yīng)性的方法的一些關(guān)鍵特征是引入通氣患者的PEEP變化以及確定在PEEP的所述改變之后CO₂清除變化的步驟。

如上所述，所提出的技術(shù)區(qū)分了由前負(fù)荷變化導(dǎo)致的和由于右心室收縮力變化而引起的肺灌注改變，因?yàn)镻EEP對正常血容量患者的心肌收縮性沒有影響，但對血容量不足患者的血流動(dòng)力學(xué)有很高的影響。因此，PEEP的變化(例如PEEP的逐步提高)將僅改變那些前負(fù)荷依賴性患者的血流動(dòng)力學(xué)。

然而，PEEP的效果并不總是容易預(yù)測，這取決于肺的基礎(chǔ)狀態(tài)。PEEP的提高伴隨地提高吸氣壓力，并且這可以導(dǎo)致部分塌縮單元的復(fù)張(recruitment)。這將具有兩個(gè)主要結(jié)果：1)它將提高毛細(xì)管橫截面面積，因?yàn)樗€將使灌注這些區(qū)域的毛細(xì)血管復(fù)張，以及2)將改善這些新復(fù)張單元的氧的區(qū)域肺泡張力，恢復(fù)缺氧性肺血管收縮效應(yīng)。這兩種效應(yīng)將傾向于改善RV功能，因?yàn)樗鼈儗⒔档头窝茏枇Σ⑶乙虼藴p輕RV后負(fù)荷。這繼而將模糊PEEP的階躍提高的血流動(dòng)力學(xué)響應(yīng)，因?yàn)樗鼘⒌挚剐妮敵隽康念A(yù)期降低。只要這種非故意復(fù)張效應(yīng)的程度不可預(yù)測，則PEEP激發(fā)來評估血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的特異性和敏感性將不可避免地降低?？朔@種限制的一種可能的方式是執(zhí)行在先的肺預(yù)調(diào)節(jié)操作以再次擴(kuò)張塌縮的氣道和容易再擴(kuò)張的肺部區(qū)域一一肺容積的一種均一化。該預(yù)調(diào)節(jié)操作由在較高壓力下的幾次呼吸的序列組成，即與基線通氣相比的提高壓力的呼吸序列。優(yōu)選但不必需的是，所述提高壓力的呼吸也在較高的PEEP下遞送，即在與基線通氣相比提高的PEEP水平下遞送。目的是在PEEP激發(fā)期間使任何顯著的肺再擴(kuò)張效應(yīng)最小化。

優(yōu)選地，動(dòng)態(tài)操作由以下組成：首先是短預(yù)調(diào)節(jié)操作，以及在短穩(wěn)定期之后的持續(xù)一分鐘的在基線PEEP之上的PEEP的階躍提高，之后再次將其減小到基線值。

應(yīng)當(dāng)注意的是，上述預(yù)調(diào)節(jié)操作不是該術(shù)語的常規(guī)含義中的肺復(fù)張操作，而是用于使患者的肺容積均一化的預(yù)調(diào)節(jié)操作。例如，在一些情況下，預(yù)調(diào)節(jié)操作可以由在大約10ml/kg的提高的潮氣量的情況下施加10次呼吸(例如對應(yīng)于與基線通氣相比的20-30％的壓力提高)和與基線通氣相比提高5cmH₂O的PEEP水平組成。

圖4示出了根據(jù)本公開內(nèi)容的原理在所提出的用于預(yù)測患者流體響應(yīng)性的操作期間的PEEP和VCO₂的記錄(不與上面討論的預(yù)調(diào)節(jié)操作混淆，其有利地在所提出的用于預(yù)測對象流體響應(yīng)性的操作之前執(zhí)行)。

最初，在操作之前確定基線VCO₂(A)，即在基線PEEP通氣期間的VCO₂水平。之后，PEEP突然提高5cmH₂O使肺內(nèi)保持一定體積的氣體，因此VCO₂由于存儲(chǔ)在肺內(nèi)的CO₂被無CO₂的吸入氣體(B)暫時(shí)稀釋而降低。一段時(shí)間后，在呼出的CO₂中達(dá)到新平衡的階段(C)(在圖中的第二分鐘結(jié)束時(shí))，并且分析該階段中的最后四次呼吸。然后PEEP值返回到基線PEEP，使VCO₂返回到基線VCO₂(D)。

圖5示出了由圖4中的參考標(biāo)號E表示的VCO₂曲線的部分，即VCO₂曲線的示出了在PEEP變化之后VCO₂變化的部分。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，在基線VCO₂(A)與PEEP變化之后的VCO₂的新穩(wěn)態(tài)期間的VCO₂水平(C)之間的VCO₂差或變化(下文中稱為ΔVCO₂)，是用于預(yù)測通氣患者的流體響應(yīng)性的參數(shù)。因此，參數(shù)ΔVCO₂表示圖4中點(diǎn)(A)與點(diǎn)(C)之間的VCO₂差，并且ΔVCO₂的幅度是PEEP變化后VCO₂的(正或負(fù))變化。

如果ΔVCO₂的幅度超過預(yù)定閾值，則通氣患者被判斷為“響應(yīng)者”，即為前負(fù)荷依賴性的并因此是流體響應(yīng)性的患者。另一方面，如果ΔVCO₂的幅度不超過所述預(yù)定閾值，則認(rèn)為患者是“無響應(yīng)者”，其被判斷為不是流體響應(yīng)性的。

優(yōu)選地，ΔVCO₂的幅度的閾值設(shè)置為基線VCO₂的大約10％，并且甚至更優(yōu)選設(shè)置為基線VCO₂的大約11％。因此，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，如果ΔVCO₂≥基線VCO₂的11％，則通氣患者被判斷為是流體響應(yīng)性的。臨床數(shù)據(jù)顯示，以基線的11％為閾值來預(yù)測流體響應(yīng)性，具有97％的靈敏度和95％的特異性。

應(yīng)當(dāng)注意的是，盡管圖4和圖5示出了這樣的一個(gè)實(shí)施方案，其中所提出的PEEP操作包括施加于患者的PEEP的提高(導(dǎo)致VCO₂的減小并且因此導(dǎo)致負(fù)的ΔVCO₂)，但是PEEP操作也可包括PEEP的降低(導(dǎo)致VCO₂的提高，并因此導(dǎo)致正的ΔVCO₂)。

所提出的操作優(yōu)選地以受控機(jī)械通氣的條件(優(yōu)選以體積、恒流模式)進(jìn)行，并且假定在大約一分鐘的測量期間患者的通氣(恒定潮氣量和呼吸率)和代謝條件沒有變化。因此，與其中患者的潮氣量可在呼吸之間變化的壓力控制的通氣模式相反，在操作期間以體積控制的通氣模式對患者進(jìn)行通氣可能是有利的。因此，在執(zhí)行所提出的用于預(yù)測流體響應(yīng)性的方法之前，將呼吸設(shè)備1的操作模式從當(dāng)前非體積控制的通氣模式切換到體積控制的通氣模式可以是有利的。

圖6示出了舉例說明根據(jù)本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施方案的用于預(yù)測流體響應(yīng)性的方法的流程圖。

該方法通常由呼吸設(shè)備(例如圖2中的呼吸機(jī))通過執(zhí)行使得呼吸設(shè)備進(jìn)行該方法的多個(gè)步驟的計(jì)算機(jī)程序來進(jìn)行。

在第一步驟S1中，監(jiān)測指示機(jī)械通氣對象的CO₂清除程度(VCO₂)的至少一個(gè)參數(shù)。如上所述，這優(yōu)選通過監(jiān)測對象呼出的呼出氣體的流量或體積和指示所述呼出氣體中存在CO₂的一個(gè)或更多個(gè)參數(shù)來進(jìn)行，例如所述呼出氣體中的PACO₂、CO₂濃度或CO₂體積。優(yōu)選地，所述至少一個(gè)參數(shù)通過二氧化碳繪圖儀監(jiān)測并且最優(yōu)選通過能夠從所測量的呼氣流量和呼出的PACO₂導(dǎo)出對象的VCO₂的體積二氧化碳繪圖儀監(jiān)測。在通氣的第一階段期間首先監(jiān)測所述至少一個(gè)參數(shù)，其中使用導(dǎo)致VCO₂的基線水平的基線PEEP對對象進(jìn)行通氣，如圖4所示，其中在該第一通氣階段期間的VCO₂水平由附圖標(biāo)記(A)指示。

在第二步驟S2中，將PEEP的突然變化施加到對象。PEEP的變化限定了從第一階段的通氣到第二階段的通氣的轉(zhuǎn)變，其間PEEP維持在新的(改變的)PEEP水平。在通氣的第二階段期間也監(jiān)測指示對象的VCO₂的程度的至少一個(gè)參數(shù)。在VCO₂水平穩(wěn)定在新的穩(wěn)態(tài)水平(由圖4中的附圖標(biāo)記(C)指示)之前，PEEP的突然變化通過引起VCO₂的迅速波動(dòng)而引起對象的VCO₂的變化(由圖4中的附圖標(biāo)記(B)指示)。具有改變的PEEP水平的通氣第二階段應(yīng)該至少持續(xù)直到達(dá)到VCO₂的所述新的穩(wěn)定狀態(tài)(平衡)。通常來說，改變的PEEP的第二通氣階段應(yīng)持續(xù)至少30秒并且優(yōu)選約1分鐘。優(yōu)選地，PEEP的變化是提高，例如5或10cmH₂O的逐步提高或遞增提高。然而，預(yù)期PEEP的突然降低也可以以類似的方式用于根據(jù)所提出的原理來預(yù)測對象的流體響應(yīng)性。

在第三步驟S3中，基于指示隨步驟S2中的PEEP的變化之后的VCO₂程度的至少一個(gè)所監(jiān)測參數(shù)的變化，并且通?；谠赑EEP的所述改變之前和之后的至少一個(gè)所監(jiān)測參數(shù)的值之間的比較，來預(yù)測對象的流體響應(yīng)性。如上所述，如果基線PEEP通氣期間(即在通氣的第一階段期間)VCO₂的基線水平與在改變的PEEP通氣期間(即在通氣的第二階段期間)VCO₂的新的穩(wěn)態(tài)水平之間的由PEEP誘導(dǎo)的CO₂清除的差(ΔVCO₂)超過特定閾值(根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案可對應(yīng)于基線VCO₂水平的10％或甚至11％)，則可以判斷對象為應(yīng)答者。

如圖4所示，一旦在通氣的第二階段期間VCO₂水平已經(jīng)達(dá)到其新的穩(wěn)態(tài)水平，則可以再次去除PEEP的變化。因此，步驟S3之后優(yōu)選地進(jìn)行這樣的步驟，其中去除PEEP的變化，使得PEEP返回到其基線水平，即變化之前的PEEP水平。PEEP的變化的清除限定了從第二通氣階段向第三通氣階段的轉(zhuǎn)變，其中對象的VCO₂被允許返回到VCO₂的基線水平(由圖4中的附圖標(biāo)記(D)指示)。因此，所提出的基于PEEP誘導(dǎo)或后PEEP調(diào)節(jié)的CO₂清除的改變來預(yù)測流體響應(yīng)性的方法是完全可逆的方法，其可以頻繁重復(fù)，而不影響患者的血流動(dòng)力學(xué)或容量狀態(tài)。

如上所述，優(yōu)選在該方法之前進(jìn)行預(yù)調(diào)節(jié)操作，以再次擴(kuò)張塌縮的氣道和容易再擴(kuò)張的肺部區(qū)域。因此，根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，在第一步驟S1之前進(jìn)行向?qū)ο筇峁┨岣叩膲毫蛢?yōu)選地還提高的PEEP的呼吸序列的步驟，以使由后續(xù)PEEP激發(fā)潛在地引起的任何顯著的肺再擴(kuò)張效應(yīng)最小化。在所述預(yù)調(diào)節(jié)操作之后，當(dāng)對象的VCO₂已經(jīng)處于穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，可以進(jìn)行步驟S2中的PEEP的改變。

因此，根據(jù)本公開內(nèi)容的原理，基于指示由PEEP的變化引起的對象的VCO₂的至少一個(gè)所監(jiān)測參數(shù)的變化來預(yù)測通氣對象的流體響應(yīng)性。在上述實(shí)施方案中，根據(jù)所監(jiān)測參數(shù)的變化是否超過預(yù)定閾值，認(rèn)為通氣對象是流體響應(yīng)性的或非流體響應(yīng)性的。因此，在該示例性實(shí)施方案中，預(yù)測是二元預(yù)測，據(jù)此，認(rèn)為對象對血管內(nèi)流體的施用是響應(yīng)性的或非響應(yīng)性的。圖2中所示的呼吸設(shè)備1可以配置成例如通過在顯示器25上顯示指示符來將預(yù)測的結(jié)果傳達(dá)給裝置的操作者，所述指示符指示是否認(rèn)為通氣對象是的響應(yīng)者或非響應(yīng)者。

在另一些實(shí)施方案中，所述預(yù)測可以包括確定指示對象響應(yīng)于施用血管內(nèi)流體的可能性的多水平(多于兩個(gè))流體反應(yīng)性指標(biāo)。這樣的流體響應(yīng)性指標(biāo)可以基于至少一個(gè)所監(jiān)測參數(shù)的變化幅度來確定。例如，可以將所監(jiān)測參數(shù)的變化幅度與存儲(chǔ)在呼吸設(shè)備1的存儲(chǔ)器29(參見圖2)中的查找表中的參考值進(jìn)行比較，由此呼吸設(shè)備1可以配置成基于所述比較來確定對象的流體響應(yīng)性指標(biāo)，并且在顯示器25上顯示流體響應(yīng)性指標(biāo)。流體響應(yīng)指標(biāo)可以例如是1-5或1-10規(guī)模之間的值，其中高值表示認(rèn)為通氣對象可能對施用血管內(nèi)流體有響應(yīng)。

確定心輸出量或EPBF的變化

通常來說，假定二氧化碳清除的變化(VCO₂[ml/分鐘])與心輸出量(CO[l/分鐘])的變化成比例。然而，僅當(dāng)對象的肺中的二氧化碳水平和對象的肺容積在所分析的呼吸之間恒定時(shí)，二氧化碳清除的變化才與心輸出量的變化成比例。如果是這樣，則對象的肺中的CO₂含量保持恒定，因?yàn)橥ㄟ^肺血流添加至肺中的CO₂的量等于通過通氣而清除的CO₂的量。此外，僅當(dāng)靜脈血中的分流分?jǐn)?shù)(shunt fraction)和CO₂含量在所分析的呼吸之間恒定時(shí)，二氧化碳清除的變化才與心輸出量的變化成比例。

當(dāng)進(jìn)行PEEP操作時(shí)，將發(fā)生通氣對象的有效肺容積的瞬時(shí)變化。在所述瞬時(shí)變化之后，出現(xiàn)基本上穩(wěn)定的狀態(tài)，該穩(wěn)定狀態(tài)持續(xù)大約一分鐘的時(shí)間。根據(jù)本公開內(nèi)容的原理，分析PEEP操作之前對象的CO₂清除與對象在所述穩(wěn)態(tài)期間的CO₂清除之間的關(guān)系，以預(yù)測對象的流體響應(yīng)性。

在一個(gè)實(shí)施方案中，可以實(shí)施所提出的用于預(yù)測流體響應(yīng)性的方法以假設(shè)在所分析的呼吸之間在對象的肺中CO₂的水平恒定。如果該假設(shè)是正確的，并且如果對象的靜脈血中的分流分?jǐn)?shù)和CO₂含量在所分析的呼吸序列期間基本上恒定，則不同水平的CO₂清除之間的關(guān)系是對象的流體響應(yīng)性的可靠量度。

然而，PEEP操作改變對象的肺血流，導(dǎo)致在呈現(xiàn)新的基本穩(wěn)定狀態(tài)之前，對象的肺中CO₂水平逐漸變化。此外，PEEP誘導(dǎo)的對象有效肺容積的變化有時(shí)非?？?僅在幾次呼吸后即呈現(xiàn)新的穩(wěn)定狀態(tài))，而有時(shí)非常緩慢(在超過十次呼吸之后才呈現(xiàn)新的穩(wěn)定狀態(tài))。最近的研究表明，這些現(xiàn)象的組合效應(yīng)不容易預(yù)見，并且在PEEP操作之后期間對象的肺中CO₂水平恒定的假設(shè)通常是不正確的。

因此，在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所提出的用于預(yù)測通氣對象的流體響應(yīng)性的方法以考慮對象的肺中CO₂水平的可能變化的方式，通過測量和使用它們來計(jì)算流體響應(yīng)性和/或通過主動(dòng)防止它們來實(shí)施。為此，如下面將更詳細(xì)討論的，所提出的方法可以包括測量呼出CO₂水平的變化(其指示對象的肺中CO₂水平的變化)，并且在對象的流體響應(yīng)性預(yù)測中使用所述測量值的步驟，和/或例如通過調(diào)整通氣機(jī)呼吸循環(huán)的持續(xù)時(shí)間和/或由通氣機(jī)遞送的呼吸潮氣量來調(diào)整對象的通氣的步驟，以保持對象肺中的CO₂水平在所分析的呼吸之間(即在測量用于計(jì)算的參數(shù)的呼吸之間)基本上恒定。后者可以通過使用呼出CO₂的測量值作為控制參數(shù)對通氣機(jī)進(jìn)行的自動(dòng)反饋控制來實(shí)現(xiàn)。

下面，將討論描述單室肺模型的CO₂動(dòng)力學(xué)的一些方程，以及它們可如何用于分析PEEP操作影響機(jī)械通氣患者的灌注的方式。

肺模型的二氧化碳動(dòng)力學(xué)方程(假定恒定的ELV和Δt)可以寫成：

ELV·(F_ACO2ⁿ-F_ACO2^n-1)＝Δt·EPBFⁿ·(C_vCO2-C_ACO2ⁿ)-VTCO 2ⁿ (方程1)

在這個(gè)方程中，ELV是含有CO2的呼氣末肺容積，F(xiàn)ACO2是肺泡CO2的分?jǐn)?shù)，EPBF是有效的肺血流量；CvCO2是靜脈血的CO2含量，CACO2是參與肺泡氣體交換的肺毛細(xì)血管血液的CO₂含量，而VTCO2是CO₂的潮氣清除。

在平衡(穩(wěn)態(tài))下，在PEEP操作(上標(biāo)0)之前，我們具有以下關(guān)系：

0＝Δt·EPBF⁰·(C_vCO2-C_ACO2⁰)-VTCO 2⁰ (方程2)

通過引入血液中CO₂溶解度系數(shù)(S_CO2)以將血液中的CO₂含量(C_xCO2)表示為CO₂的分?jǐn)?shù)，方程1和2可重寫以針對二氧化碳清除VCO2和FACO2表示EPBF：

通過形成方程3和4的商，獲得以下關(guān)系：

從方程5開始并且假定在所分析的呼吸序列期間對象的肺中恒定CO₂水平，我們以這樣的關(guān)系結(jié)束(假定呼吸周期的恒定持續(xù)時(shí)間Δt)

該關(guān)系可以用于根據(jù)本公開內(nèi)容的一些實(shí)施方案來評估對象的流體響應(yīng)性。然而，如果對象肺中的CO₂水平在所分析的呼吸之間變化，這意指項(xiàng)F_ACO2ⁿ-F_ACO2^n-1和/或項(xiàng)F_ACO2ⁿ-F_ACO2⁰是非零的，則方程6沒有正確地反映方程5表達(dá)的相當(dāng)復(fù)雜的關(guān)系。

此外，如上所述，在所分析的呼吸之間ELV恒定的假設(shè)并不總是正確的。如果ELV在呼吸之間不同，則肺模型的二氧化碳動(dòng)力學(xué)方程表示為：

(ELVⁿ·F_ACO2ⁿ-ELV^n-1·F_ACO2^n-1)＝Δt·EPBFⁿ·(C_vCO2-C_ACO2ⁿ)-VTCO 2ⁿ

(方程7)

其中通過考慮ELVⁿ＝ELV^n-1+ΔELVⁿ，其中ΔELVⁿ是呼吸n的吸氣潮氣量減去呼氣潮氣量(VTiⁿ-VTeⁿ)，可以表示為：

ELVⁿ·(F_ACO2ⁿ-F_ACO2^n-1)＝Δt·EPBFⁿ·(C_vCO2-C_ACO2ⁿ)-VTCO 2ⁿ-ΔELVⁿ·F_ACO2^n-1

(方程8)

從方程8開始，EPBF商可以表示為：

通過研究方程9，可以認(rèn)識到如果FACO2在所分析的呼吸之間是恒定的(FACO2⁰＝FACO2^n-1＝FACO2ⁿ)，其意指患者肺中的CO₂水平保持恒定，則因子A和B被消除，并且方程9與方程6的不同僅在于易于測量的項(xiàng)ΔELVⁿ·FACO2^n-1，其被添加至商VTCO2ⁿ/VTCO2⁰的分子中。然而，如果FACO2在所分析的呼吸之間不恒定，則剩余的因子A和B需要以某種方式處理。

上述討論涉及通氣對象的EPBF。為了了解對象的心輸出量(CO)如何受到PEEP操作的影響，我們引入分流分?jǐn)?shù)f_s，根據(jù)公式將EPBF與心輸出量相聯(lián)系：

CO·(1-f_s)＝EPBF (方程10)

在方程9中引入該關(guān)系式得到：

顯然，如果分流分?jǐn)?shù)在所分析的呼吸序列期間變化，則PEEP誘導(dǎo)的心輸出量變化，從而對象的流體響應(yīng)性變得更難以量化。

考慮到上述算法，變得清楚的是，由PEEP操作引起的二氧化碳清除的變化不一定是對象的心輸出量變化的真實(shí)指示。還需要考慮在所分析的呼吸之間的對象的分流分?jǐn)?shù)的變化、對象的肺中CO₂水平的變化和對象有效肺容積的變化，以便更準(zhǔn)確地量化心輸出量的變化。

為了使PEEP操作之后通氣對象的分流分?jǐn)?shù)的變化最小化，用于預(yù)測流體反應(yīng)性的方法可包括以下步驟：在應(yīng)用PEEP操作之前對對象施加預(yù)調(diào)節(jié)操作，所述預(yù)調(diào)節(jié)操作用于使在PEEP操作之后的分流分?jǐn)?shù)fs變化的風(fēng)險(xiǎn)和任何顯著的肺再擴(kuò)張效應(yīng)最小化。預(yù)調(diào)節(jié)操作包括遞送高壓呼吸序列，即與基線通氣相比具有提高的壓力的呼吸序列。優(yōu)選地，所述呼吸序列以提高的PEEP(即與在基線通氣時(shí)的PEEP水平相比提高的PEEP水平)遞送。

此外，該方法可包括確定可直接測量的參數(shù)FACO2、VTCO2和ΔELV的步驟。優(yōu)選地但不是必需地，針對呼吸序列0至n中的每次呼吸測量這些參數(shù)，即針對發(fā)生在施加PEEP操作(呼吸數(shù)0)時(shí)或之前的第一時(shí)間點(diǎn)，以及發(fā)生在PEEP操作之后的在二氧化碳清除已經(jīng)達(dá)到新的基本上穩(wěn)定狀態(tài)(呼吸數(shù)n)時(shí)的第二時(shí)間點(diǎn)(通常在施加PEEP操作之后約一分鐘)之間的每次呼吸。

對象的二氧化碳清除(VCO2)可以從對象呼出的呼出氣體的呼氣流量和CO₂含量確定，而潮氣CO₂清除(VTCO2)可以從VCO2和呼吸周期的持續(xù)時(shí)間(Δt)確定。ΔELV可以從對象的吸氣和呼氣潮氣量確定。FACO2也可以從對象呼出的呼出氣體的呼出流量和CO₂含量確定。例如，F(xiàn)ACO2可以從由測量呼氣流量或體積的體積二氧化碳分析所捕獲的二氧化碳描記圖，以及呼出氣體中CO₂的分?jǐn)?shù)(或分壓)來確定。FACO2可以作為由體積二氧化碳描記圖給出的呼出CO₂的潮氣末級分(FetCO2)來評估，但優(yōu)選作為在體積二氧化碳描記圖的肺泡斜率(階段III)的中點(diǎn)處或附近實(shí)測的CO₂值來評估，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該CO₂值最好地代表CO₂的肺泡分?jǐn)?shù)或分壓。

關(guān)于在所分析的呼吸之間對象的肺中CO₂水平的可能變化(表現(xiàn)為測量的FACO2的變化)，這樣的變化可以以下方式中的任一種或兩種來處理：

1)它們可用于通過在計(jì)算PEEP誘導(dǎo)的心輸出量或EPBF變化時(shí)使用所測量的FACO2值來確定對象的流體響應(yīng)性，例如使用針對呼吸0、n-1和n所確定的FACO2值，根據(jù)方程9或11所計(jì)算的。然而，該方法需要評估ELV和FVCO2，這不期望地提高了確定心輸出量變化的不確定性。例如，可以使用WO WO2013/141766 A1中公開的方法評估ELV和FVCO2，所述方法允許對ELV和FVCO2兩者(在使用血液中CO₂溶解度系數(shù)S_CO2將C_vCO2轉(zhuǎn)化為F_vCO2之后)通過三維相關(guān)分析同時(shí)且非侵入性地確定。

2)可以通過主動(dòng)控制通氣機(jī)以保持對象肺中的CO₂水平在所分析的呼吸之間基本上恒定來防止它們。這可以通過控制通氣機(jī)以在呼吸之間保持所測量的FACO2水平基本恒定來實(shí)現(xiàn)，即在施加PEEP操作之后保持FACO2水平基本上等于在PEEP操作之前的FACO2水平(即，基本上等于FACO2⁰)。為此，通氣機(jī)的控制單元可以配置成基于所測量的FACO2值來調(diào)整患者的通氣，優(yōu)選地其基于逐呼吸測量(measured on breath-by-breath basis)。通過在所分析的呼吸之間保持FACO2水平基本上恒定，可以忽略方程9和11中的因子A和B，并且EPBF或心輸出量的變化可以由控制單元從所測量的VTCO2、ΔELV和FACO2值中可靠地確定。更詳細(xì)地，EPBF或心輸出量的變化可以從VTCO2⁰、VTCO2ⁿ、ΔELVⁿ和FACO2^n-1(或?qū)τ诤粑蛄?至n中的任何呼吸獲得的FACO2值，因?yàn)镕ACO2在所述呼吸序列期間保持恒定)確定。雖然使用這種方法，僅需要針對呼吸0和n確定VTCO2，但是優(yōu)選地針對呼吸序列0至n中的每次呼吸測量對象的二氧化碳清除，以便確定在PEEP變化之后何時(shí)已經(jīng)達(dá)到新的穩(wěn)態(tài)水平。同樣地，優(yōu)選地針對呼吸序列0至n中的每次呼吸測量FACO2并且用作控制參數(shù)，以便使控制單元調(diào)整通氣以保持FACO2在呼吸之間基本上恒定。所測量的FACO2值也可以用于驗(yàn)證FACO2在所分析的呼吸之間確實(shí)保持基本上恒定。如果盡管主動(dòng)控制通氣機(jī)以保持FACO2恒定，但是發(fā)現(xiàn)FACO2變化太大(例如大于某個(gè)閾值)，則通風(fēng)機(jī)可以配置成將變化的FACO2值用在如上所述的心輸出量或EPBF的變化的計(jì)算中。

在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，通過對由通氣機(jī)提供給對象的通氣的自動(dòng)控制來防止對象肺中CO₂水平變化的第二選擇可以包括控制由通氣機(jī)遞送的呼吸的潮氣量(VTⁿ)。通過基于在一個(gè)或更多個(gè)先前呼吸期間測量的FACO2值逐呼吸地調(diào)整潮氣量，可以使潮氣量改變以保持FACO2基本恒定。然而，遞送的潮氣量的變化可能不期望地影響通氣對象的肺動(dòng)力學(xué)，例如通過重新打開封閉的肺泡。因此，根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，通過控制由通氣機(jī)提供的呼吸循環(huán)的持續(xù)時(shí)間，即通過調(diào)整由通氣機(jī)遞送的呼吸的持續(xù)時(shí)間，可以代替地防止對象肺中CO₂水平的變化。優(yōu)選地，呼吸周期的持續(xù)時(shí)間通過調(diào)整前一呼吸的呼氣結(jié)束和下一呼吸的吸氣開始之間的暫停來調(diào)整(即，通過調(diào)整“呼氣暫?！?。如果對象肺中的CO₂水平(如通過所測量的FACO2值所顯示的)開始降低，則可以延長呼氣暫停，并且如果對象肺中的CO₂水平開始提高，則可以縮短呼氣暫停。如果修改方程11以考慮所分析的呼吸序列中的相應(yīng)呼吸的持續(xù)時(shí)間的變化(Δtⁿ)，則商COⁿ/CO⁰由以下方程給出：

假定分流分?jǐn)?shù)(f_s)恒定，則消除方程12中的因子(1-f_s⁰)/(1-f_sⁿ)，并且商COⁿ/CO⁰和EPBFⁿ/EPBF⁰由下式給出：

通過例如基于逐次呼吸調(diào)整Δt，使FACO2在呼吸序列0至n期間保持基本上恒定并等于FACO2⁰，則因子A和B被消除，并且商COⁿ/CO⁰和EPBFⁿ/EPBF⁰由下式給出：

其中FACO2^n-1可以替代為FACO2^x，因?yàn)镕ACO2在呼吸之間保持基本上恒定。

因此，如果FACO2在所分析的呼吸(即呼吸數(shù)0、n-1和n)之間保持基本上恒定，則指示由所施加的PEEP操作引起的通氣對象心輸出量和EPBF的變化，并因此指示對象的流體響應(yīng)性的商COn/CO⁰和EPBFⁿ/EPBF⁰可以僅從所測量的VTCO2、ΔELV和FACO2值確定。然而，如果FACO2在所分析的呼吸之間不是或不能(例如通過自動(dòng)調(diào)整所遞送呼吸的持續(xù)時(shí)間(Δt))保持恒定，則應(yīng)優(yōu)選評估對象的有效肺容積和/或?qū)ο蟮撵o脈CO₂，并在根據(jù)方程13測定COⁿ/CO⁰或EPBFⁿ/EPBF⁰商中與VTCO2、ΔELV和FACO2組合使用。

以上，已經(jīng)在前述關(guān)于確定通氣對象的流體響應(yīng)性的描述的情況中描述了心輸出量或EPBF的變化的計(jì)算。然而，應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，計(jì)算背后的基本原理不限于對對象流體響應(yīng)性的評估。響應(yīng)于潛在地改變對象的心輸出量或EPBF的任何激發(fā)的心輸出量或EPBF的變化幅度，在評估通氣對象的其他生理狀態(tài)時(shí)也可以是可用的參數(shù)。因此，應(yīng)當(dāng)理解，用于確定上述通氣對象的心輸出量或EPBF的變化的方法還可有利地用于除了評估流體響應(yīng)性之外的其他目的。

在前述描述中，心輸出量的變化通過導(dǎo)致對象CO₂清除變化的PEEP操作來實(shí)現(xiàn)。然而，關(guān)于確定心輸出量或EPBF的變化的上述討論不限于任何特定的操作或激發(fā)，并且可以使用潛在地導(dǎo)致對象的心輸出量和/或EPBF改變的任何操作或激發(fā)。潛在地導(dǎo)致通氣對象的心輸出量和/或EPBF改變的激發(fā)或操作在下文中將稱為心輸出量激發(fā)(cardiac output challenge)。心輸出量激發(fā)的非排他性實(shí)例是PEEP操作、流體激發(fā)和被動(dòng)腿部抬升操作。

此外，上述計(jì)算依賴于肺泡CO₂的分?jǐn)?shù)(FACO2)作為對象肺中CO₂水平的任何變化的指示。然而，可以使用指示對象肺中CO₂水平的任何參數(shù)代替FACO2。例如，可以將FACO2替代為呼出CO₂的分?jǐn)?shù)或分壓的測量值(FECO2或PECO2)，例如呼出CO₂的潮氣末分?jǐn)?shù)或分壓(FetCO2或PetCO2)。

因此，根據(jù)本公開內(nèi)容的一個(gè)方面，提供了用于確定與例如通氣機(jī)的呼吸設(shè)備相連接的對象的心輸出量或有效肺血流量(effective pulmonary blood flow，EPBF)變化的方法，其包括以下步驟：

-向?qū)ο笫┘有妮敵隽考ぐl(fā)；

-在發(fā)生在施加所述心輸出量激發(fā)時(shí)或之前的第一時(shí)間點(diǎn)時(shí)確定對象的第一二氧化碳清除水平；

-在發(fā)生在施加所述心輸出量激發(fā)之后的第二時(shí)間點(diǎn)時(shí)確定對象的第二二氧化碳清除水平，以及

-基于所述第一和第二二氧化碳清除水平來計(jì)算對象的心輸出量或有效肺血流量(EPBF)的變化；

-確定指示對象肺中CO₂水平的參數(shù)，以及

-在計(jì)算心輸出量或有效肺血流量的變化時(shí)使用所述參數(shù)。

所述參數(shù)可以是FACO2、PACO2或?qū)ο蟮姆闻軨O₂的任何替代量度，例如FetCO2或PetCO2，或指示對象肺中CO₂水平的任何其他參數(shù)。

如上所言明，該方法通常包括在確定心輸出量或EPBF變化期間將所述參數(shù)的可能的變化考慮在內(nèi)的步驟?？梢酝ㄟ^測量并在心輸出量或EPBF的計(jì)算中使用可能的變化和/或通過調(diào)整由呼吸設(shè)備提供的通氣來主動(dòng)地防止它們來考慮可能的變化，以至少在所分析的呼吸之間并且優(yōu)選地在所述第一與第二時(shí)間點(diǎn)之間保持參數(shù)基本上恒定。

測量和使用所述參數(shù)中的變化通常意指反復(fù)地確定參數(shù)，優(yōu)選地以逐次呼吸為基礎(chǔ)確定參數(shù)，并且意指例如基于由方程13表示的關(guān)系，使用至少一些變化的參數(shù)值來計(jì)算心輸出量或EPBF的變化。

通過調(diào)整由呼吸設(shè)備提供的通氣來主動(dòng)地防止它們通常意指調(diào)整由呼吸設(shè)備遞送的呼吸的潮氣量和/或持續(xù)時(shí)間，以保持參數(shù)至少在所分析的呼吸之間并且優(yōu)選地在所述第一與第二時(shí)間點(diǎn)之間基本上恒定。在這種情況下，如上文所討論，可以基于由方程14表示的關(guān)系來計(jì)算心輸出量或EPBF的變化。

調(diào)整由呼吸設(shè)備提供的通氣以保持參數(shù)基本上恒定的步驟通常包括調(diào)整由呼吸設(shè)備遞送的呼吸的潮氣量和/或持續(xù)時(shí)間。

優(yōu)選地，例如以逐次呼吸為基礎(chǔ)，反復(fù)地進(jìn)行對指示對象肺中二氧化碳水平的參數(shù)的確定。反復(fù)確定的參數(shù)值可以由呼吸設(shè)備的控制單元用作控制參數(shù)，以便自動(dòng)地調(diào)整對象的通氣量，以保持參數(shù)基本上恒定。

此外，反復(fù)確定的參數(shù)值可以用于確定參數(shù)是否基本上恒定或者參數(shù)是否在呼吸之間變化。如果參數(shù)基本上恒定，則可以根據(jù)第一原理來計(jì)算心輸出量或EPBF的變化，并且如果參數(shù)變化，則可以根據(jù)第二且不同的原理來計(jì)算心輸出量或EPBF的變化。第一原理可包括基于由方程14表示的關(guān)系計(jì)算心輸出量或EPBF的變化，而第二原理可包括基于由方程13表示的關(guān)系計(jì)算心輸出量或EPBF的變化。呼吸設(shè)備的控制單元可以配置成根據(jù)第一或第二原理，依據(jù)所反復(fù)確定的參數(shù)是否基本上恒定，來計(jì)算心輸出量或EPBF的變化。

如前所討論，所計(jì)算的心輸出量或EPBF的變化可用于評估通氣對象的流體響應(yīng)性，但也可用于評估對象的其他生理狀態(tài)。

還如前所討論，心輸出量激發(fā)可以是PEEP操作，但也可以是潛在地改變對象的心輸出量或EPBF的任何其他類型的激發(fā)，例如流體激發(fā)或被動(dòng)腿部抬高操作。

應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)對象與所述呼吸設(shè)備相連接并由所述呼吸設(shè)備通氣時(shí)，用于確定通氣對象的心輸出量或EPBF的變化的方法通常由圖1所示的呼吸設(shè)備1的控制單元27進(jìn)行。

因此，根據(jù)本公開內(nèi)容的另一方面，提供了呼吸設(shè)備1，例如呼吸機(jī)，其用于確定與所述呼吸設(shè)備1相連接的對象3的心輸出量或有效肺血流的變化。呼吸設(shè)備1包含控制單元27，其配置成：

-在發(fā)生在向?qū)ο?施加心輸出量激發(fā)時(shí)或之前的第一時(shí)間點(diǎn)時(shí)確定對象的第一二氧化碳清除水平；

-在發(fā)生在施加所述心輸出量激發(fā)之后的第二時(shí)間點(diǎn)時(shí)確定對象的第二二氧化碳清除水平，以及

-基于所述第一和第二二氧化碳清除水平來計(jì)算對象3的心輸出量或有效肺血流量的變化；

-確定指示對象3肺中的二氧化碳水平的參數(shù)，以及

-在計(jì)算心輸出量或有效肺血流量(EPBF)的變化時(shí)使用所述參數(shù)。

控制單元27還可配置成執(zhí)行與用于確定與呼吸設(shè)備1相連接的對象的心輸出量或EPBF的變化的方法相關(guān)的上述方法步驟中的任一個(gè)或任意組合。

控制單元27通常配置成通過執(zhí)行計(jì)算機(jī)程序來執(zhí)行方法步驟，所述計(jì)算機(jī)程序可以存儲(chǔ)在呼吸設(shè)備1的非易失性存儲(chǔ)器29中。因此，根據(jù)本公開內(nèi)容的另一方面，提供了用于確定與呼吸設(shè)備1相連接的對象3的心輸出量或有效肺血流之變化的計(jì)算機(jī)程序。所述計(jì)算機(jī)程序包含計(jì)算機(jī)可讀代碼，其在由呼吸設(shè)備1的處理單元21執(zhí)行時(shí)使呼吸設(shè)備1進(jìn)行以下步驟：

-在發(fā)生在向?qū)ο?施加心輸出量激發(fā)時(shí)或之前的第一時(shí)間點(diǎn)時(shí)確定對象的第一二氧化碳清除水平；

-在發(fā)生在施加所述心輸出量激發(fā)之后的第二時(shí)間點(diǎn)時(shí)確定對象的第二二氧化碳清除水平，以及

-基于所述第一和第二二氧化碳清除水平來計(jì)算對象的心輸出量或有效肺血流量(EPBF)的變化；

-確定指示對象肺中CO2水平的參數(shù)，以及

-在計(jì)算心輸出量或有效肺血流量的變化時(shí)使用所述參數(shù)。

計(jì)算機(jī)程序還可以包含當(dāng)這樣的代碼，當(dāng)其由所述處理單元21執(zhí)行時(shí)，使得呼吸設(shè)備1執(zhí)行上述涉及用于確定與呼吸設(shè)備1相連接的對象的心輸出量或EPBF變化的方法的方法步驟中的任一個(gè)或任意組合。

在本公開內(nèi)容中，先前已經(jīng)提出了用于預(yù)測與能夠向其提供機(jī)械通氣的呼吸設(shè)備1相連接的對象3的流體響應(yīng)性的方法，其包括以下步驟：

-監(jiān)測指示對象二氧化碳清除程度的至少一個(gè)參數(shù)；

-施加PEEP操作，其中施加于對象的PEEP從第一PEEP水平改變?yōu)榈诙EEP水平，以及

-基于PEEP的所述改變之后的所述至少一個(gè)所監(jiān)測參數(shù)的變化來預(yù)測對象的流體響應(yīng)性。

根據(jù)上述討論的發(fā)現(xiàn)，即二氧化碳清除的變化并不總是對于對象心輸出量和EPBF的變化的非常精確的量度，因此流體響應(yīng)性的預(yù)測優(yōu)選地還基于指示對象肺中二氧化碳水平的參數(shù)。為此，所述用于預(yù)測流體響應(yīng)性的方法可以包括以下附加步驟：

-確定指示對象肺中二氧化碳水平的參數(shù)；

-基于指示在PEEP的所述改變之后的對象二氧化碳清除程度的至少一個(gè)所監(jiān)測參數(shù)和指示對象肺中的二氧化碳水平的所述參數(shù)兩者的變化，來計(jì)算心輸出量或EPBF的變化，以及

-基于所計(jì)算的心輸出量或EPBF的變化來預(yù)測對象3的流體響應(yīng)性。

此外，用于預(yù)測流體響應(yīng)性的所述方法可以包括涉及用于確定對象的心輸出量或EPBF的變化的方法的上述方法步驟中的任一個(gè)或任意組合，以便更準(zhǔn)確地確定心輸出量或EPBF的變化，從而更準(zhǔn)確地預(yù)測對象的流體響應(yīng)性。例如，其可以包括在確定心輸出量或EPBF的變化期間考慮指示對象肺中二氧化碳水平的所述參數(shù)的可能變化的步驟，例如通過測量它們并且將他們用于心輸出量或EPBF的計(jì)算，和/或通過調(diào)整由呼吸設(shè)備1提供的通氣來主動(dòng)防止它們以保持所述參數(shù)基本恒定。這里，取決于指示對象肺中的二氧化碳水平的參數(shù)是否在呼吸之間變化，所計(jì)算的心輸出量或EPBF的變化也優(yōu)選地基于方程13或方程14所表示的關(guān)系來計(jì)算。

縮寫、首字母縮略詞和定義

CO 心輸出量(cardiac output)

CO₂ 二氧化碳(carbon dioxide)

CVC 中心靜脈導(dǎo)管(central venous catheter)

CVP 中心靜脈壓(central venous pressure)

EchoC 超聲心動(dòng)描記術(shù)(echocardiography)

GEDV 整體舒張末期容積(global end-diastolic volume)

ICU 重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit)

IVC 下腔靜脈(inferior vena cava)

LV 左心室(left ventricle)

LVEDA 左室舒張末期面積(left ventricular end-diastolic area)

MAP 平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure)

PAC 肺動(dòng)脈導(dǎo)管(pulmonary artery catheter)

PACO₂ CO₂分壓(partial pressure of CO₂)

PAOP 肺動(dòng)脈閉塞壓(pulmonary artery occlusion pressure)

PEEP 呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure)

PLR 被動(dòng)腿部抬升操作(passive leg raising maneuver)

PPV 脈壓變化(pulse pressure variation)

RAP 右心房壓(right atrial pressure)

RV 右心室(right ventricle)

RVEDV 右室舒張末容積(right ventricular end-diastolic volume)

RVSP 收縮壓呼吸變化(respiratory variations in systolic pressure)

SPV 收縮壓變化(systolic pressure variation)

SV 每搏輸出量(stroke volume)

SVC 上腔靜脈(superior vena cava)

SVV 每搏輸出量變化(stroke volume variation)

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