本專利申請(qǐng)要求于2014年7月18日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)62/026,148的優(yōu)先權(quán)并且也要求于2014年7月18日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)62/026,156的優(yōu)先權(quán)，這兩個(gè)專利申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容以引用方式并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及組合纖維素材料以及制備和使用這些材料的方法。組合材料包括彼此組合的第一纖維素材料和第二纖維素材料。
背景技術(shù)：
：防粘連產(chǎn)品當(dāng)前以植入式織物或膜的形式存在，該植入式織物或膜產(chǎn)生對(duì)粘連形成的物理屏障。然而，這些產(chǎn)品難以通過(guò)小的開(kāi)口和腹腔鏡手術(shù)放置。為克服該問(wèn)題，已研究出呈離子或共價(jià)水凝膠形式的可流動(dòng)產(chǎn)品。因?yàn)樵谌梭w中引入了反應(yīng)性組分而無(wú)法保障化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)將為完全的，使反應(yīng)性物質(zhì)留在原處，所以共價(jià)可吸收水凝膠常常產(chǎn)生一些潛在的生物相容性問(wèn)題。多糖已知作為用于良好的生物材料(包括用于防粘連)的候選物。特別期望以可流動(dòng)的形式諸如凝膠使用此類材料，以實(shí)現(xiàn)便于遞送(可容易地流過(guò)針或?qū)Ч?、功效(停留在原位并且使屏障保持若干天時(shí)間)以及吸收性(在期望的天數(shù)之后，產(chǎn)品應(yīng)盡可能快速和安全地被身體吸收)之間的良好平衡。對(duì)于易于吸收的離子凝膠，問(wèn)題為實(shí)現(xiàn)凝膠的最大離子交聯(lián)以形成連續(xù)的屏障并且提供良好的內(nèi)聚能，同時(shí)維持分子的分子量盡可能低。先前的嘗試通常使用具有較高分子量平均值的材料。當(dāng)使用低分子量材料不可行時(shí)，先前的嘗試轉(zhuǎn)向于凝膠與可水解實(shí)體之間的共價(jià)交聯(lián)。遺憾的是，該途徑導(dǎo)致低流動(dòng)性或不可流動(dòng)的材料和膜或織物。通常在先前的嘗試中不存在的一個(gè)其它的期望特性為附著到濕組織使得產(chǎn)品停留在外科醫(yī)生放置的地方而不需要對(duì)產(chǎn)品的任何錨固或縫合的能力。雖然已知一些凝膠諸如纖維素凝膠為可用的，但實(shí)現(xiàn)可流動(dòng)凝膠的凝膠與固體的混合物并非當(dāng)前已知的。例如，包括凝膠形式的羧甲基纖維素和粉末形式的氧化再生纖維素的混合物已用作干膜，但該概念需要在使用之前混合和形成，并且得不到可按該形式由使用者施加的可流動(dòng)產(chǎn)品。此類膜和織物難以通過(guò)小的開(kāi)口和腹腔鏡手術(shù)放置。當(dāng)前需要可由使用者制備并且施加至目標(biāo)部位以提供生物益處的具有較低分子量的可流動(dòng)組合物。另外，需要制備此類組合物的方法。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：在一些方面，本文所公開(kāi)的本發(fā)明包括復(fù)合材料，該復(fù)合材料被提供為包括第一凝膠組分、第二粉末組分和含水組分諸如水或鹽水。如果需要，復(fù)合材料可包括附加的鹽。第一凝膠組分可包括纖維素，諸如羧甲基纖維素。CMC有利地具有中等或較低的分子量平均值，并且以按凝膠的重量計(jì)約3％至約6％的量存在于CMC凝膠中。第二粉末組分可包括纖維素纖維，諸如為微纖維形式的氧化再生纖維素。本發(fā)明也包括形成所提供的復(fù)合材料的方法，其中首先通過(guò)與含水組分諸如水或鹽水混合使第二粉末組分潤(rùn)濕或被制備成懸浮液，并且然后使懸浮液與纖維素凝膠混合?？稍谔砑討腋∫褐盎蛟谔砑討腋∫褐髮⒏郊拥柠}添加到纖維素凝膠。復(fù)合材料可被施加至任何期望的目標(biāo)部位，諸如身體部位。復(fù)合凝膠狀材料可用作防粘連材料，其中復(fù)合材料被遞送到旨在減少粘連的目標(biāo)部位。復(fù)合材料可用作其它生物醫(yī)學(xué)材料的載體，諸如在普通手術(shù)目的中或用于遞送輻射或其它藥物材料。復(fù)合材料可用作可吸收塞或用于密封或最小化身體部位中的流體滲漏。復(fù)合材料可包括附加組分，諸如抗菌劑、成像劑、藥劑以及它們的組合。附圖說(shuō)明圖1為各種凝膠的粘度的曲線圖。圖2A至圖2C示出了在各個(gè)時(shí)間取出的樣品。圖3A示出了在混合之前提供各種組分的試劑盒，并且圖3B示出了在混合之后的試劑盒。圖4示出了在濕膠原(牛)基質(zhì)上的實(shí)施例4的樣品。圖5示出了在浸沒(méi)到鹽水中三分鐘之后的圖4的樣品。圖6示出了帶有顏料的圖4的樣品。圖7示出了帶有顏料的圖5的樣品。圖8示出了實(shí)施例5的結(jié)果。圖9示出了實(shí)施例6的結(jié)果。圖10示出了實(shí)施例7的結(jié)果。圖11示出了粘連發(fā)生率的結(jié)果。圖12示出了實(shí)施例9中的壓縮延伸的結(jié)果。圖13示出了在重新混合之后實(shí)施例9中的壓縮延伸的結(jié)果。具體實(shí)施方式本發(fā)明涉及附著到濕組織的可流動(dòng)組合物，以及制備和使用該組合物的方法。組合物提供多個(gè)益處，包括提供減少手術(shù)粘連的能力并且也通過(guò)在某些應(yīng)用中諸如在肺或其它組織區(qū)域中用作密封劑或填料。期望組合物為基本上不含人類或動(dòng)物來(lái)源的副產(chǎn)物。組合物可包括帶有粉末的可吸收離子凝膠，其中粉末可包括多根纖維(包括微纖維)或顆粒料，包括預(yù)處理的纖維或材料諸如冷凍干燥的材料。所得的混合物具有可用的粘彈性。組合物包括第一組分，其可為凝膠，包括離子凝膠。纖維素凝膠為特別可用的，包括羧甲基纖維素(CMC)。在凝膠內(nèi)的CMC的分子量平均值可為約300kDa至約100kDa、或約300kDa至約250kDa、或小于約250kDa。待與第一組分混合的第二組分有利地為第二纖維素材料，但有利地為顆粒料或小纖維的粉末的形式。在一種混合物中，該第二組分可包括氧化再生纖維素(ORC)。第一組分和/或第二組分可包括多糖。如本文所用，“低”或“較低”分子量是指組合物具有約90kDa或更小的平均分子量。術(shù)語(yǔ)“中等”分子量是指組合物具有約300kDa至約100kDa或90kDa的平均分子量。術(shù)語(yǔ)“高”或“較高”分子量是指組合物具有約300kDa至約700kDa的分子量。使用平均分子量為約250kDa或更小(例如，中等分子量)的第一組分是有益的，因?yàn)榉肿恿科骄禐榧s250kDa或更小的材料更易于身體清除。分子量平均值是指在蒸汽滅菌之前的分子量，因?yàn)檎羝麥缇捎绊懏a(chǎn)品的平均分子量。較高分子量的材料，諸如CMC凝膠，可提供有益的結(jié)果，但難以被身體清除。因此，本發(fā)明的目標(biāo)為提供較低分子量的CMC凝膠。據(jù)設(shè)想，將低分子量CMC與較高量的ORC組合也可適用于本文所述的各種用途。已發(fā)現(xiàn)，將第一凝膠組分與為微纖維形式的第二組分混合允許使用較低分子量的水凝膠并且仍維持防粘連，因此在無(wú)需此類高分子量的情況下提供了較高分子量凝膠的特性。已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)與前述微纖維混合時(shí)，使用具有該中等分子量的第一組分提供與較高分子量材料等功效的組合物。當(dāng)與CMC凝膠混合時(shí)，ORC纖維形成具有纏結(jié)的纖維或較長(zhǎng)范圍的離子相互作用的材料，除CMC凝膠的防粘連特性之外，該材料在吸收之前產(chǎn)生組織層之間的改善的物理屏障。纏結(jié)的纖維懸浮在凝膠中并且作為改善的防粘連屏障具有第三深度尺寸。可另外期望混合物包括生物相容性液體材料，諸如水或鹽水。因?yàn)镃MC在身體中溶解但不降解，所以期望最終施加的組合物包括低濃度且具有前述中等或較低分子量的CMC。第一組分(CMC凝膠)可包括量為按凝膠重量計(jì)約1％至約10％、或按凝膠的重量計(jì)約3％至約6％的CMC，并且可包括量為按膠重量計(jì)約4.5％的CMC?？赏ㄟ^(guò)將CMC諸如CMC顆粒與水或其它含水液體混合以形成凝膠來(lái)制備CMC凝膠。如果需要，凝膠可在滅菌之后不久使用，然而應(yīng)有利地允許凝膠在滅菌之后靜置短的時(shí)間段，諸如約7天至約14天，以便允許凝膠的粘度增大并且變得更穩(wěn)定。然而，如果需要，可將CMC凝膠保存顯著較長(zhǎng)的時(shí)間段，包括至多1年、至多兩年、或至多五年。在一些方面，可期望將附加的鹽組分諸如CaCl2添加到CMC凝膠。因?yàn)樵谌梭w中引入了反應(yīng)性組分而無(wú)法保障化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)將為完全的，使反應(yīng)性物質(zhì)留在原處，所以共價(jià)可吸收水凝膠常常產(chǎn)生一些潛在的生物相容性問(wèn)題。離子凝膠表示出在便于壓出、以良好的粘結(jié)性停留在原位的能力與附著到濕表面的能力之間的難平衡。本發(fā)明組合物可包括與鹽水或水混合的平均分子量小于或等于約250kDa或約100kDa至約300kDa的羧甲基纖維素的水性膠體凝膠以及為顆粒料或微纖維的粉末形式的氧化再生纖維素，或者可由它們組成。為粉末形式的干組分的第二組分可為纖維或顆粒料的形式(如本文所用，“粉末”是指包括為微纖維、纖維或顆粒料的形式的顆粒的干組分，包括預(yù)處理的纖維或材料諸如冷凍干燥的材料)。微纖維的平均長(zhǎng)寬比(纖維長(zhǎng)度對(duì)直徑)可為約1至約50、或約2至約40、或約3至約30、或約4至約20、或約5至約10。優(yōu)選地，長(zhǎng)寬比(纖維長(zhǎng)度對(duì)直徑)為約2至約5，并且更優(yōu)選約4至約5。隨著纖維達(dá)到1:1的直徑長(zhǎng)度比，它變得更類似細(xì)粉，并且相比于包含具有更大長(zhǎng)寬比的纖維的組合，當(dāng)被使用時(shí)細(xì)粉看起來(lái)產(chǎn)生了更流體的(或更不粘稠)復(fù)合產(chǎn)物。因?yàn)榉勰┳兊弥旅?，所以?xì)粉可能難以與凝膠混合。隨著纖維比變得更大(更細(xì)長(zhǎng))，纖維有時(shí)變得難以混合，但是由于纖維的纏結(jié)或者與凝膠的更長(zhǎng)范圍的離子鍵合，所以它們趨于使所得的復(fù)合產(chǎn)物更粘稠。對(duì)于肺容量減少的應(yīng)用或?qū)τ诜勒尺B，期望的復(fù)合材料有利地具有合適的粘度，這可通過(guò)如以上提到的約2至約5的長(zhǎng)寬比來(lái)提供。例如，纖維可具有約20μm至約50μm的直徑平均值和約60μm至約250μm的長(zhǎng)度平均值，更有利地直徑平均值為約20μm至約30μm并且長(zhǎng)度平均值為約80μm至約120μm?？墒褂幂^小或較大的直徑和長(zhǎng)度，但顆粒的總表面應(yīng)保持小。該長(zhǎng)寬比為潤(rùn)濕和混合提供了合適的尺寸，同時(shí)避免了可影響遞送以及粘連和生物效應(yīng)的問(wèn)題，諸如血小板凝聚或團(tuán)聚。然而，較小的纖維可具有吸收更快的趨勢(shì)并由此相比于較大(較長(zhǎng))的纖維具有增大的局部酸性。因此，可期望具有不如此小以致具有增大的局部酸性但也不太長(zhǎng)以致造成混合和施加的困難的纖維。粉末狀的第二組分可包括在微纖維或顆粒料周圍產(chǎn)生局部酸性的微纖維或顆粒料。該局部酸性的pH可小于6或?yàn)榧s6、或約1至約4.5、或約2.5至約3.5。該局部酸性允許凝膠組合物在被身體吸收之前保持其屏蔽效應(yīng)達(dá)較長(zhǎng)的時(shí)間。在吸收之前保持屏蔽效應(yīng)的期望時(shí)間為約7天至約14天，并且更有利地約10天，并且優(yōu)選地在約50天或小于40天內(nèi)被身體吸收。當(dāng)然，根據(jù)放置在身體內(nèi)的位置，總體吸收時(shí)間可增大或減小。凝膠組合物應(yīng)具有足夠的粘度、仍保持可流動(dòng)，使得它們可被放置在期望的位置，同時(shí)遞送通過(guò)小的開(kāi)口或套管針，并且可通過(guò)外科手術(shù)諸如腹腔鏡手術(shù)準(zhǔn)確遞送。材料附著到濕組織，使得其將保持在原位達(dá)足夠的時(shí)間長(zhǎng)度。纖維素諸如ORC的微纖維可通過(guò)任何方法諸如斬切、球磨或碾磨來(lái)制備，或者可包括后處理材料諸如通過(guò)凍干來(lái)制備的后處理材料。ORC粉末可為酸性的、具有約6至約1、或約4.5至約2.5、或約3至約2的pH?？纱嬖诩s1克的第二組分。如果三種組分在使用時(shí)或接近期望的使用時(shí)間的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)例如使用前小于一個(gè)小時(shí)或使用之前小于三十分鐘彼此混合將為有益的。組合物允許在沒(méi)有凝膠阻塞的情況下混合水凝膠和高度親水性的微固體，從而改善了儲(chǔ)存壽命并且處理了問(wèn)題。如果組合物被預(yù)混合并保存達(dá)延長(zhǎng)的時(shí)間段(例如，長(zhǎng)于一天)，則ORC將開(kāi)始降解并由此使儲(chǔ)存壽命和功效復(fù)雜化?？赏ㄟ^(guò)從標(biāo)準(zhǔn)的魯爾鎖(luerlock)注射器轉(zhuǎn)移到小體積注射器(10mL或小于約10mL，根據(jù)粘度、纖維和復(fù)合材料體積)或以更人體工程學(xué)可靠的混合裝置注射器諸如在申請(qǐng)人的共同未決的專利申請(qǐng)，2014年7月18日提交的名稱為“用于組合材料的混合和分配裝置”的美國(guó)專利申請(qǐng)62/026,131中所公開(kāi)的那種來(lái)完成組分的混合，該專利申請(qǐng)的整個(gè)內(nèi)容以引用方式并入本文?？稍谀軌蚣扔米鲾嚢杵鞫乙灿米鞣峙淦鞯难b置中混合該組合物。在施加或遞送組合物之前不久混合組合物為可用的，諸如在混合完成之后的一分鐘至在混合完成之后的約30分鐘內(nèi)，并且最有利地在混合完成之后的約5分鐘內(nèi)?？赏ㄟ^(guò)管或其它遞送系統(tǒng)遞送來(lái)實(shí)現(xiàn)分配，其中遞送系統(tǒng)可包括用于遞送的氣囊導(dǎo)管。最終組合物可包括任何期望量的三種組分(第一組分、第二組分、水或鹽水)。另選地，最終組分可包括具有任何期望量的附加鹽組分的前述三種組分?？砂–MC凝膠的第一組分可以約1ml至約10ml的量存在，而可為粉末ORC的第二組分可以約0.1克至約0.2克的量，更具體地以約0.5克至約1克的量存在，而水或鹽水可以約0.01ml至約4ml的量存在。在維持組分的相對(duì)比的情況下，這些量可增大或減小。含水材料的量與所使用的粉末材料和凝膠的量相關(guān)，其中含水材料以粉末量的約0.1至約4倍的量存在。因此，如果使用1克的ORC粉末，則存在約0.1mL至約4mL的含水材料。由于凝膠的液體性質(zhì)，所以如果使用更多的凝膠材料，則可需要更少的含水材料。應(yīng)注意，在一些情況下，凝膠組分的水含量可足夠高使得附加的水為不必要的，并由此組合物可僅包括具有足夠高水含量的凝膠和第二組分，諸如粉末ORC。此外，如果使用更少的粉末，則可需要更少的含水材料。含水材料幫助混合粉末與凝膠，并由此，如果存在更少的粉末材料，則可需要更少的含水材料。此外，如果使用有效的混合設(shè)備，則可完全不需要水相。以上所列的量適用于約1克的第二組分(粉末)，并且如果使用更多或更少的粉末則可修改該量以維持等效比。例如，如果使用較大的混合裝置，則可使用較大量的材料，并且反之亦然。例如，如果使用兩克的ORC粉末，那么可存在約2mL至約20mL的第一組分(凝膠)，并且第三組分(含水材料)可以約0.2mL至約8mL的量存在。第一組分(即，纖維素凝膠)可以最終復(fù)合材料的約25重量％至80重量％的量存在，并且第二組分(即，粉末)可以最終復(fù)合材料的約0.1重量％至約25重量％的量存在。如果使用，則附加的鹽可以小于第二組分但由此使得最終凝膠組合物的滲透度維持在適用于人類植入的水平(例如，約300mOsm/L)的量存在。附加的鹽可用于提供合適的粘度，并且也用于平衡人體的離子濃度(滲透壓)。如果包括，則任選的鹽可以按第一組分的重量計(jì)約0.5％至約1.0％的量存在并且可被包括作為第一組分的一部分。本發(fā)明所得的復(fù)合混合物在形式上為凝膠狀的、為可流動(dòng)的并且具有獨(dú)特粘彈性和操作特性允許便于遞送并且在遞送之后轉(zhuǎn)變成穩(wěn)定的可吸收填料屏障。所得的復(fù)合凝膠產(chǎn)物可用作生物醫(yī)學(xué)材料，因?yàn)槠涮峁┖线m的生物醫(yī)學(xué)特性同時(shí)由于所使用的中等或較低分子量產(chǎn)物而允許更容易被身體清除。遞送可到達(dá)目標(biāo)部位，諸如手術(shù)部位或傷口?？善谕旌系慕M合物可為不透明的或具有某種程度的顏色，使得它在材料的施加期間容易地顯現(xiàn)。另外，最終組合物可為殺菌的，由此使得即使在受污染區(qū)它也將禁止細(xì)菌在植入部位的生長(zhǎng)。復(fù)合材料可具有一種或多種能夠在熒光鏡透視檢查或其它類似的視覺(jué)方法下顯示或檢測(cè)到的添加劑。制備復(fù)合混合物的方法本發(fā)明提供了制備復(fù)合混合物的方法。本文所述的方法將第一組分稱為CMC凝膠并且將第二組分稱為ORC粉末。該方法包括由CMC制備凝膠的第一步驟，該凝膠可包括水、鹽水或其它含水材料，并且可包括單獨(dú)的鹽，諸如CaCl2。如果該CMC凝膠在組合物制備的之前制備，則有助于確保粘度的穩(wěn)定性，諸如在與粉末狀材料混合之前的至少一周或至少兩周?？蓪㈩A(yù)制備的CMC凝膠保存直到準(zhǔn)備使用為止。當(dāng)準(zhǔn)備制備最終組合物時(shí)，可向使用者提供ORC粉末，并且可通過(guò)將該粉末與水或鹽水或其它含水液體材料混合來(lái)形成為懸浮液。在形成懸浮液之后，懸浮液可與CMC凝膠組合，并且組分彼此混合。可通過(guò)手或用合適的混合裝置或經(jīng)由注射器混合來(lái)實(shí)現(xiàn)混合。在一些實(shí)施方案中，通過(guò)插入到注射器中的混合裝置來(lái)實(shí)現(xiàn)混合，該混合裝置在無(wú)需高剪切電動(dòng)攪拌器的情況下充分混合組合物。執(zhí)行混合直到形成基本上均勻的凝膠為止，并且可以約20行程或更小來(lái)完成。雖然在最終混合的組合物中可看見(jiàn)一些固體，但期望所得的凝膠復(fù)合材料基本上均勻地混合并且存在于最終凝膠中的任何固體分散在整個(gè)凝膠組合物中。所得的組合物應(yīng)在完成混合之后的約一個(gè)小時(shí)內(nèi)或在完成混合之后的約30分鐘內(nèi)，但最有利地在完成混合之后的約5分鐘內(nèi)或在完成混合之后的約1分鐘內(nèi)被施加至目標(biāo)區(qū)域或目標(biāo)部位。在一些方面，可一完成混合就施加最終混合的產(chǎn)物。已發(fā)現(xiàn)，如果允許混合的組合物在完成混合之后擱置二十分鐘，則粘度增大并且組合物變得難以從遞送設(shè)備中排出。雖然可允許組合物在混合之后靜止至多達(dá)三十分鐘，但優(yōu)選的是在完成混合之后的零分鐘至約5分鐘排出組合物。如果對(duì)于遞送需要較低的粘度，則可快速地再混合(剪切)混合的組合物以降低粘度。所得的組合物可從注射器或其它遞送系統(tǒng)分配或壓出并且附著到期望的表面。表面可為濕表面?？赏ㄟ^(guò)針、插管、伸長(zhǎng)的管或其它部件來(lái)實(shí)現(xiàn)遞送或壓出，并且如果需要可通過(guò)噴涂來(lái)遞送，諸如用氣體輔助噴涂設(shè)備。第一組分(例如，具有中等平均分子量的CMC凝膠)、第二組分(例如，ORC微纖維粉末)和含水材料(例如，水或鹽水)以及任選地與添加的鹽的組合提供了具有期望粘度和附著特性的合適產(chǎn)物，特別是當(dāng)水或鹽水首先與粉末混合并且然后將所得的懸浮液添加到凝膠材料時(shí)。所得的復(fù)合凝膠在身體中保持合適的時(shí)間段，諸如約7天至14天、或約10天，并且當(dāng)其分解并且被身體吸收或清除時(shí)優(yōu)選在約30天至45天內(nèi)或小于30天。已發(fā)現(xiàn)，因?yàn)槟z趨于包封粉末使得各種組分難以均勻地混合，所以在不存在水或其它含水液體時(shí)，CMC凝膠與ORC微纖維粉末的組合可提供凝膠阻塞。另外，在不存在水或其它含水液體(諸如鹽水)時(shí)，為了實(shí)現(xiàn)均勻合適的混合，結(jié)果為在注射器中混合是困難的。發(fā)現(xiàn)在不存在水、鹽水或其它含水液體時(shí)的混合需要附加的混合部件，諸如高剪切攪拌器，這在某些環(huán)境中諸如在手術(shù)室或急救室中是不切實(shí)際的。也已發(fā)現(xiàn)，如果CMC凝膠首先與水或鹽水或其它含水液體混合并且然后添加ORC微纖維，則結(jié)果為與均勻混合類似的困難。發(fā)現(xiàn)粉末被凝膠/水混合物包封。類似地，CMC凝膠與ORC粉末混合、之后進(jìn)行水或鹽水或其它含水液體的添加的組合，也提供在適當(dāng)混合方面的困難。因此，期望首先將水或鹽水或其它含水液體添加到粉末，并且然后將所得的懸浮液添加到凝膠組分。另外，如果添加水或含水液體，則可從CMC凝膠中去除類似量或等效量的水(或其它含水組分)以便不另外降低所得組合的期望粘度。有利地用水或鹽水作為含水液體材料形成所得的組合材料。已發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生粉末與非含水液體諸如甘油、低分子量PEG或低分子量PEO的懸浮液提供適當(dāng)?shù)幕旌系惶峁┑綕癖砻娴淖銐虻母街?。提供了?fù)合材料及制備和使用該復(fù)合材料的方法。復(fù)合材料包括以下項(xiàng)的組合：第一組分，其為凝膠并且可為CMC凝膠；第二組分，其可為粉末并且可為ORC粉末，其中ORC為微纖維的形式；第三組分，其可為含水材料諸如水或鹽水。復(fù)合材料可包括附加的鹽，諸如CaCl2。CMC凝膠包括量為按凝膠重量計(jì)約1％至10％(有利地按凝膠重量計(jì)約3％至6％)的CMC，并且CMC可具有中等平均分子量(約90kDa至約300kDa)或較低平均分子量(約90kDa或更低)。ORC如果為微纖維的形式則有利地具有約4至5的長(zhǎng)度與直徑長(zhǎng)寬比。提供了方法，其中第二組分通過(guò)與含水材料混合被制備成懸浮液，并且然后將懸浮液與第一組分混合以提供基本上均勻的復(fù)合材料。附加的鹽(如果使用)可在添加懸浮液之前與第一組分混合，或者可與添加懸浮液同時(shí)或在添加懸浮液之后添加附加的鹽。可通過(guò)將CMC顆粒與水或其它含水材料混合并且允許CMC顆粒膨脹并在使用之前形成凝膠來(lái)制備CMC凝膠。一旦被滅菌，則可在形成復(fù)合材料之前的至少一天或在形成復(fù)合材料之前的至少一周或至少兩周在環(huán)境溫度下制備并保存CMC凝膠的形成物。例如，所得的復(fù)合材料可用于身體應(yīng)用，諸如用于防止或減少手術(shù)粘連。所得的復(fù)合材料可由使用者通過(guò)注射器或通過(guò)任何期望的施加設(shè)備施加至目標(biāo)部位。復(fù)合材料可在施加至目標(biāo)部位之前被剪切致稀。所得的復(fù)合材料可至少部分被其所施加到的身體吸收，或者其可以能夠被身體分解或被身體排泄出。當(dāng)在內(nèi)部使用時(shí)，復(fù)合材料可保持在其被施加在身體中的位置約7天至約14天、或約10天、或約30天并且優(yōu)選在60天內(nèi)。然而，如果組合物用于肺的導(dǎo)氣管，諸如在肺容量減少治療期間，或者如果組合物用于肺遞送，則復(fù)合材料可具有長(zhǎng)于10天、或長(zhǎng)于30天并且可為至多60天的停留時(shí)間。可提供用于制備生物醫(yī)學(xué)組合物的試劑盒，該試劑盒包括第一容器和第二容器，第一容器包括CMC的凝膠和含水材料，第二容器包含ORC顆粒或微纖維。試劑盒包括第三容器，該第三容器包括含水材料，諸如水或鹽水。試劑盒可包括第四容器，該第四容器包括其中可混合和/或壓出復(fù)合材料的設(shè)備，諸如注射器。組分可在被提供在試劑盒中之前通過(guò)相同或通過(guò)不同的方法來(lái)滅菌。例如，CMC凝膠可通過(guò)加熱或蒸汽滅菌來(lái)滅菌，而ORC粉末可通過(guò)輻射處理來(lái)滅菌。復(fù)合混合物的用途所得的復(fù)合材料為凝膠狀的，并且具有合適的粘度。它被徹底混合，由此使得固體組分相當(dāng)均勻地分散在整個(gè)最終復(fù)合材料中。應(yīng)當(dāng)理解，完全均勻不是必須的，但基本上均勻?yàn)槠谕?。?fù)合材料可以能夠通過(guò)應(yīng)用注射器被遞送，注射器可具有被推動(dòng)、用桿操縱或扭動(dòng)以推進(jìn)活塞的柱塞?？赏ㄟ^(guò)使用分配器尖端將復(fù)合材料遞送到任何期望的目標(biāo)部位，或者可使用伸長(zhǎng)的管或插管來(lái)遞送復(fù)合材料。如果需要，復(fù)合材料可經(jīng)由氣體輔助部件來(lái)遞送或噴涂到期望的部位上。例如，根據(jù)手術(shù)需要，可通過(guò)長(zhǎng)度在0.5cm至200cm之間但可在25cm至150cm或在50cm至100cm范圍內(nèi)的管來(lái)分配凝膠。另外，可通過(guò)內(nèi)徑小至0.1mm至10mm或在0.5mm至5mm之間或從1mm至3mm的長(zhǎng)管或短管來(lái)分配復(fù)合材料，其中根據(jù)手術(shù)需要，遞送管壁厚可在0.025mm至1mm的范圍內(nèi)?？捎脷饽覍?dǎo)管實(shí)現(xiàn)遞送。目標(biāo)部位可為任何期望的部位，并且材料適用于生物醫(yī)學(xué)過(guò)程，諸如以充當(dāng)屏障來(lái)減少手術(shù)部位中粘連的存在。復(fù)合材料在遞送時(shí)為可流動(dòng)的，但是然后在遞送后保持其狀態(tài)達(dá)延長(zhǎng)的時(shí)間段，諸如約7天、約10天、或約14天、或約30天，但優(yōu)選在約60天或小于60天內(nèi)被身體吸收。本發(fā)明復(fù)合材料可用于許多各種目的，包括例如作為普通手術(shù)目的的載體?？紤]所得凝膠的粘度水平以及本發(fā)明的組合物合適地附著在身體區(qū)域內(nèi)達(dá)設(shè)定時(shí)間段的能力，在其在身體內(nèi)被分解并且被身體排泄出之前，本發(fā)明的組合物的用途很多。此外，本發(fā)明的復(fù)合凝膠材料具有優(yōu)異的組織附著特性，尤其是粘著到濕組織或濕表面的能力。粘度和組織附著特性的組合使該復(fù)合材料在手術(shù)干預(yù)之后非常適合于停留在放置的地方。如以上所提及的，除用作普通手術(shù)目的的載體之外，它可用于開(kāi)放性外科手術(shù)或微創(chuàng)外科手術(shù)以限制或消除粘連形成(粘連形成被定義為防止兩個(gè)組織壁或區(qū)域變得彼此附接)。包括藥物或其它生物材料的任何期望的材料可被攜帶在本發(fā)明的復(fù)合材料中并且被遞送到目標(biāo)部位。復(fù)合材料可用于在手術(shù)環(huán)境中在復(fù)合基質(zhì)內(nèi)遞送藥物或輻射。類似地，復(fù)合凝膠材料可用于通過(guò)充當(dāng)肺或任何手術(shù)部位內(nèi)的可吸收塞，以使藥物或輻射遞送的物質(zhì)保持在被遞送后放置的地方。在被遞送的部位保持延長(zhǎng)的時(shí)間段(例如，至少7天、至少14天、或至少30天)的能力允許復(fù)合材料為合適的藥物或輻射遞送媒介物。復(fù)合凝膠材料可以各種粘度使用，以通過(guò)介入性手術(shù)手段或開(kāi)放性手術(shù)手段限制或消除氣胸。另外，凝膠可在手術(shù)干預(yù)之后單獨(dú)或與密封劑和防粘連屏障組合用于密封或堵塞或最小化流體滲漏。在另外的方面，復(fù)合材料可用于處理肺感染，而處于各種粘度和/或酸度水平的凝膠(包括ORC凝膠和CMC粉末)的一種型式可用于控制細(xì)菌生長(zhǎng)和/或包含藥物以限制、控制或治療肺感染。復(fù)合凝膠可用作臨時(shí)填料或用于遞送永久填料材料以降低血腫的風(fēng)險(xiǎn)、或用潤(rùn)滑材料隔開(kāi)相鄰的表面。復(fù)合材料還可包括抗菌材料，或該材料可簡(jiǎn)單地具有能夠充當(dāng)抗菌材料的pH(諸如低pH，例如，為3或更低)。在這種情況下，復(fù)合材料可因此用于控制或限制手術(shù)部位上的細(xì)菌生長(zhǎng)?？善谕糜谝陨嫌猛局腥我环N的復(fù)合材料包括抗菌劑以便提供限制細(xì)菌生長(zhǎng)的附加目的。此外，無(wú)論用途如何，復(fù)合材料在制劑中都可包括一種或多種成像劑。例如，材料可包括類似鋇或其它材料的射線不可透試劑。復(fù)合材料可包括增強(qiáng)MRI或超聲成像的其它試劑。這些成像劑幫助臨床醫(yī)生將復(fù)合材料分配在正確的位置，特別是如果該位置在內(nèi)部并且單獨(dú)通過(guò)視力從視野中被隱藏?？善谕允沟盟玫牟牧蠈?duì)于其具有發(fā)泡要素或其中最后結(jié)果為泡沫材料的方式來(lái)混合組分。發(fā)泡可允許放入較少的材料(基于質(zhì)量計(jì))。此外，使用發(fā)泡材料也可有助于超聲或MRI成像。以上所述的復(fù)合材料可用于以上過(guò)程的任一種且用于以上目的，并且可包括以上所述要素的各種組合。例如，復(fù)合材料可旨在用作防止粘連的屏障，并且可包括抗菌劑和/或成像劑。在其它方面，復(fù)合材料可用于肺內(nèi)、用于在肺內(nèi)通過(guò)伸長(zhǎng)的管遞送，并且可包括成像劑以有助于使遞送可視化。另外，復(fù)合材料可與其它植入式機(jī)械設(shè)備諸如作為示例的閥或塞或過(guò)濾器結(jié)合地使用。實(shí)施例通過(guò)對(duì)若干實(shí)施例和所進(jìn)行的測(cè)試的說(shuō)明，將更好地理解本發(fā)明。以下實(shí)施例并非旨在限制而是幫助說(shuō)明和理解本發(fā)明。實(shí)施例1：CMC凝膠組合物開(kāi)發(fā)了水性膠體凝膠制劑以獲得足夠的粘連減少結(jié)果同時(shí)使用較低的分子量和重量百分比的CMC。該組合物的目的在于為生物相容性提供合適的安全性。可用的中等分子量CMC凝膠制劑如下表1：表1：CMC凝膠表1的凝膠用于兔子側(cè)壁模型，并且據(jù)發(fā)現(xiàn)，凝膠的功效與CMC濃度不相關(guān)。需注意，測(cè)試在3重量％與6重量％的CMC之間，但功效對(duì)分子量敏感。據(jù)發(fā)現(xiàn)，較高分子量的CMC凝膠顯示較少的粘連。添加CaCl2鹽以增大凝膠粘度并且將最終復(fù)合凝膠的滲透度平衡至大約300mOsm。CMC凝膠可通過(guò)蒸汽加熱來(lái)滅菌。實(shí)施例2：?jiǎn)为?dú)CMC凝膠測(cè)試了三種CMC凝膠組合物，其中所使用的CMC具有約250kDa的分子量平均值、具有0.7的取代度。CMC在溶液中的濃度強(qiáng)烈地影響凝膠的粘度，如從圖1中可看出的那樣，圖1示出了作為CMC濃度和粘度計(jì)旋轉(zhuǎn)速度的函數(shù)的CMC凝膠的測(cè)量粘度。對(duì)于所選的分子量(250kDa)，在3％CMC濃度與6％CMC濃度之間觀察到粘度上的大的增長(zhǎng)。為了進(jìn)一步示出凝膠中CMC濃度的影響，以3％、4.5％和6％的CMC的濃度來(lái)制備相同的凝膠(參見(jiàn)圖2)。在該實(shí)施例中，樣品#25為包括約3％CMC的凝膠。樣品#26為包括約4.5％CMC的凝膠，并且樣品#27為包括約6％CMC的凝膠。在高壓滅菌后篩選濃度，松弛1星期。將三種CMC樣品的滴放置到紙上并且以90度(豎直)倒置。在三個(gè)時(shí)間段之后測(cè)量它們，零秒、三十秒和六十秒。拍攝凝膠的照片，并且該照片被提供為圖2A、圖2B和圖2C。圖2A示出了在初始施加之后(在T＝0時(shí))的三種凝膠。圖2B示出了在三十秒之后的三種凝膠，并且圖2C示出了在六十秒之后的三種凝膠。可以看到，在延長(zhǎng)的時(shí)間段之后，凝膠中最高濃度的CMC(樣品#27)具有最高的粘度和最小的溢流。凝膠中最低濃度的CMC(樣品#25)最不粘稠并且溢流最早和最多。實(shí)施例3：復(fù)合凝膠組合物的制備a)ORC微纖維可將InterceedTM織物(Ethicon)球磨到4至5纖維尺寸長(zhǎng)寬比來(lái)獲得ORC微纖維，其中平均纖維尺寸長(zhǎng)寬比為約4.75(S.D.為3.35)。測(cè)量的纖維具有20.99μm(S.D.7.84μm)的直徑平均值和95.34μm(S.D.63.84μm)的長(zhǎng)度平均值。該測(cè)量通過(guò)對(duì)樣品中的100個(gè)隨機(jī)纖維求平均來(lái)獲得。在測(cè)量長(zhǎng)寬比的另一種方法中，獲取三組十個(gè)樣品，并且測(cè)量小的/中等的/大的纖維長(zhǎng)度，這得到118.9μm的測(cè)量中值長(zhǎng)度。因此，根據(jù)隨機(jī)纖維選擇，研究中的平均纖維長(zhǎng)度為95.34μm至118.9μm。該長(zhǎng)寬比提供了最容易混合復(fù)合凝膠，同時(shí)也允許通過(guò)微尺寸針或管來(lái)壓出復(fù)合凝膠。ORC微纖維通過(guò)γ輻射來(lái)滅菌。在較大的長(zhǎng)寬比中，ORC形成為不穩(wěn)定的或不一致的，而由于需要較長(zhǎng)的球磨時(shí)間(這可導(dǎo)致對(duì)纖維的熱損壞或其它損壞，包括可能的來(lái)自球材料的污染)，所以較低長(zhǎng)寬比不是期望的。預(yù)期，設(shè)定纖維尺寸的其它方法可用于制備中。在后續(xù)的使用直徑平均值為20μm并且平均長(zhǎng)度為30μm至40μm的ORC微纖維(由SurgicelTM制備)的動(dòng)物研究中，據(jù)發(fā)現(xiàn)，由于在處理該ORC材料中使用增大的氧化水平和/或所得纖維的較小的長(zhǎng)寬比，所以與具有長(zhǎng)寬比為4至5的ORC纖維(由InterceedTM織物形成)相比，降解或吸收更快地發(fā)生。此外，在動(dòng)物研究中，當(dāng)使用直徑平均值為20μm并且平均長(zhǎng)度為30μm至40μm的ORC纖維時(shí)，存在動(dòng)物肺炎和高組織反應(yīng)的跡象。因此，纖維長(zhǎng)寬比、所使用的材料或在過(guò)程期間氧化的材料可各自在混合組合物的功效上尤其是在肺應(yīng)用中起作用。這可以是由于酸隨著材料吸收的快速釋放或材料保持存在的減少的時(shí)間段。b)復(fù)合凝膠和最終組合物的混合通過(guò)將CMC凝膠、鹽水溶液和ORC微纖維混合來(lái)獲得最終產(chǎn)物的期望組合物。組合物包括約8ml的根據(jù)表1中所列的成分的CMC凝膠(Mw＝250KDa，0.81取代度，4.28％CMC)、約2ml的鹽水和約1克的ORC纖維。通過(guò)球磨InterceedTM織物(Ethicon)制備ORC纖維，并且對(duì)于20微米的纖維直徑，平均長(zhǎng)寬比為大約5。通過(guò)首先產(chǎn)生ORC纖維與鹽水的懸浮液并且然后與CMC凝膠混合來(lái)獲得復(fù)合凝膠?；旌系膹?fù)合凝膠的最終成分在表2中列出。表2：復(fù)合凝膠的最終成分H20CMCCaCl2NaClORC粉末成分重量％87.24％3.11％0.41％0.16％9.08％發(fā)現(xiàn)CaCl2改善了組合物的膠凝，并且因此CaCl2為可用的但非必需的。組分在混合(注射器到注射器)之前的照片，諸如可通過(guò)包括組分的試劑盒來(lái)提供的照片，見(jiàn)于圖3A，并且在混合之后的照片見(jiàn)于圖3B。試劑盒可包括第一容器和第二容器，第一容器包括CMC的凝膠和含水材料30，第二溶劑包含ORC顆?；蛭⒗w維10。試劑盒可包括第三容器，該第三容器包括含水材料，諸如水或鹽水20。試劑盒可包括第四容器，該第四容器包括其中可混合和/或壓出復(fù)合材料的設(shè)備，諸如注射器。組分可在被提供在試劑盒中之前進(jìn)行滅菌?？稍趫D3B中看到，無(wú)論使用的混合方法如何，注射器可用于包含所得的混合復(fù)合產(chǎn)物40。實(shí)施例4：復(fù)合凝膠的測(cè)試如所述制備實(shí)施例3的復(fù)合凝膠，并且在尸體實(shí)驗(yàn)室中測(cè)試復(fù)合凝膠并由外科醫(yī)生評(píng)定。外科醫(yī)生根據(jù)混合特性和處理特性，具體地凝膠壓出能力和凝膠在組織上停留在原位，來(lái)評(píng)定實(shí)施例3的復(fù)合凝膠為表現(xiàn)非常好。在測(cè)試中，將0.5ml的復(fù)合凝膠和比較樣品施加到真皮上(牛膠原基質(zhì))并且浸沒(méi)在37℃的鹽水中3分鐘，比較樣品包括單獨(dú)的CMC和單獨(dú)的中間涂層(Intercoat)(中間涂層為用于滲透平衡與PEO和鹽混合的高分子量CMC凝膠)。結(jié)果指示僅本發(fā)明的凝膠保持在組織上。圖4示出了首先放置在牛基質(zhì)50上的三種樣品，其中單獨(dú)的CMC在最遠(yuǎn)的左邊(60)，本發(fā)明的組合物在中間(70)，并且中間涂層在右邊(80)。圖5示出了在浸沒(méi)到37℃的鹽水中三分鐘之后的三種樣品。在添加顏料(為了可見(jiàn)性)下執(zhí)行相同測(cè)試的結(jié)果見(jiàn)于圖6和圖7。圖6示出了首先放置在?；|(zhì)50上的三種樣品，其中單獨(dú)的CMC在最遠(yuǎn)的左邊90，本發(fā)明的組合物在中間100，并且中間涂層在右邊110。圖7示出了在浸沒(méi)到37℃的鹽水中三分鐘之后的三種樣品?？梢钥吹?，對(duì)于兩個(gè)比較例，顏料展示出溢流。數(shù)據(jù)指示本發(fā)明的凝膠70(圖4至圖5)或100(圖6至圖7)展示出凝膠在濕組織上停留在原位的出人意料良好的特性。實(shí)施例5：復(fù)合凝膠的測(cè)試實(shí)施例3的復(fù)合凝膠示出了在用于防粘連的兔子側(cè)壁模型中的防粘連效應(yīng)(在植入2周之后評(píng)定粘連)。對(duì)比在8個(gè)對(duì)照部位(對(duì)照部位沒(méi)有處理，在圖11中標(biāo)記為假對(duì)照2)中75％的粘連發(fā)生率，在用如在表2中定義的實(shí)施例3的復(fù)合凝膠處理并且在圖11中標(biāo)記為7MF45+ORC的8個(gè)部位中沒(méi)有發(fā)生粘連。在過(guò)濾的器官中不存在生物相容性問(wèn)題的跡象。ORC微纖維懸浮液對(duì)CMC凝膠制劑的有益影響示出于圖8的圖表中?？梢钥吹?，對(duì)于低Mw凝膠和中等Mw凝膠，對(duì)于CMC凝膠，包括ORC微纖維的組合物降低了粘連的發(fā)生率。圖表示出了粘連發(fā)生率結(jié)果，該結(jié)果示出了關(guān)于粘連形成的減少，將ORC微纖維添加到凝膠制劑的影響和CMC分子量的影響。實(shí)施例6：CMC凝膠的物理特性制備了各種CMC凝膠。成分在下表3中示出。這些凝膠不包括ORC。這些凝膠的粘度通過(guò)流變儀來(lái)測(cè)量并且可見(jiàn)于圖9中。表3：CMC凝膠實(shí)施例7：動(dòng)物研究-僅有CMC凝膠對(duì)僅包含CMC且不包含ORC的各種凝膠進(jìn)行研究。將凝膠施加至兔子側(cè)壁模型。需注意，關(guān)于防粘連，較高分子量的凝膠表現(xiàn)得更好，但較高分子量的組合物更難以從身體中去除并且因此較低或中等分子量的組合物為優(yōu)選的。結(jié)果見(jiàn)下表和圖10。表4：僅有CMC凝膠的結(jié)果組樣品％粘連發(fā)生率假對(duì)照無(wú)87.5％A7MF3012.5％B7MF4512.5％C7MF6012.5％D7HF300％E7HF3SF300％F7HF500％G7HF3SF5012.5％實(shí)施例8：動(dòng)物研究-復(fù)合凝膠進(jìn)行第二動(dòng)物研究，其中如在實(shí)施例7中的那樣將凝膠施加至兔子側(cè)壁模型。然而，在該研究中，施加的凝膠為包括ORC粉末與中等或低分子量的CMC凝膠的復(fù)合凝膠。下表示出了成分。據(jù)發(fā)現(xiàn)，樣品7LF90(僅有凝膠)示出了75％的粘連，帶有ORC粉末的樣品7LF90示出了50％的粘連，7ME45(僅有凝膠)示出了12.5％的粘連，但帶有ORC的樣品7MF45示出了零粘連。假對(duì)照樣品示出了75％的粘連。結(jié)果(連同實(shí)施例7的結(jié)果)的圖形描繪可見(jiàn)于圖8和圖11?？梢钥吹?，中等分子量CMC凝膠與ORC粉末的組合提供了出人意料有益的結(jié)果。在該復(fù)合凝膠中發(fā)現(xiàn)存在零百分比的粘連發(fā)生率。另外，未發(fā)現(xiàn)對(duì)過(guò)濾的器官的組織學(xué)目的觀察的顯著不利影響。表5：動(dòng)物研究2的結(jié)果實(shí)施例9：粘彈性研究-復(fù)合凝膠通過(guò)測(cè)量將0.40英寸直徑的球推到材料中的力來(lái)將復(fù)合凝膠(上表5中的7MF45+ORC)的粘彈性與僅有CMC凝膠(來(lái)自實(shí)施例6的表3中的7MF45)進(jìn)行比較。該測(cè)試測(cè)量了凝膠的粘結(jié)性。在剛壓出材料之后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)并且然后在一定的時(shí)間量之后重復(fù)該實(shí)驗(yàn)以展示材料如何隨著時(shí)間松弛和“硬化”。結(jié)果呈現(xiàn)于圖12中(T指示以分鐘為單位的在從注射器中壓出之后的過(guò)去時(shí)間)。與僅帶有凝膠的相等的溶液百分比相比，復(fù)合凝膠在剛壓出之后施加較小的變形阻力。該特性將允許更容易地散布材料。在10分鐘后，復(fù)合凝膠更有粘性并且將比僅有凝膠更好地停留在原位。出人意料地，當(dāng)再混合復(fù)合凝膠時(shí)，使用相同的方法將球推動(dòng)穿過(guò)凝膠的力下降回初始時(shí)間(參見(jiàn)圖13)。在剛混合之后以及然后在10分鐘之后進(jìn)行測(cè)量。然后將相同的材料再混合以展示剪切致稀特性的可逆性并且在松弛之后恢復(fù)到較高的粘結(jié)性。在再混合之后十分鐘，凝膠看起來(lái)恢復(fù)到其對(duì)球穿透更有阻力的松弛狀態(tài)?？烧f(shuō)明該行為的機(jī)制包括考慮由纖維提供的長(zhǎng)程相互作用。鍵合看起來(lái)足夠弱以通過(guò)混合剪切材料而斷開(kāi)，但在松弛之后重新產(chǎn)生該鍵合。據(jù)發(fā)現(xiàn)，包括CMC和ORC的復(fù)合凝膠在10分鐘和20分鐘之后形成可更充分地停留在原位的更有粘性的材料。所得的復(fù)合產(chǎn)物在混合之后易于壓出，然后可逆地膠凝。這是出人意料的，因?yàn)閱为?dú)的CMC在該幅值中不顯示該特性并且單獨(dú)的ORC不顯示該特性。實(shí)施例10：CMC凝膠的殺菌特性由于存在酸性O(shè)RC微纖維，所以復(fù)合凝膠具有殺菌特性。結(jié)果示出對(duì)為醫(yī)院感染負(fù)責(zé)的廣譜細(xì)菌的99.9％的功效，該廣譜細(xì)菌包括MRSA33592(耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)、VRE700221、銅綠假單胞菌9027、金黃色葡萄球菌6538、鮑氏不動(dòng)桿菌15308、白色念珠菌10231和大腸桿菌25922。單獨(dú)的CMC凝膠不提供合適的殺菌特性。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3