本申請要求2014年5月23日提交的美國非臨時申請?zhí)?4/286,412的優(yōu)先權(quán)益；該非臨時申請以全文引用的方式并入本文中。
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的領(lǐng)域涉及出于治療目的將能量脈沖(和/或場域)遞送至身體組織。本發(fā)明更具體地說涉及用于治療與中風(fēng)和/或暫時性缺血性發(fā)作相關(guān)的病狀的裝置和方法。用于治療那些病狀的能量脈沖(和/或場域)包含非侵入性地遞送給患者的電能和/或電磁能。
背景技術(shù)：
：：使用電刺激來治療醫(yī)學(xué)病狀是熟知的。舉例來說，用植入式電極對腦部進(jìn)行電刺激(深部腦刺激)已被批準(zhǔn)用于治療各種病狀，包括疼痛和運動障礙，諸如原發(fā)性震顫和帕金森氏病(Parkinson'sdisease)[JoelS.PERLMUTTER和JonathanW.Mink.Deepbrainstimulation.Annu.Rev.Neurosci29(2006):229–257]。神經(jīng)的電刺激的另一應(yīng)用為通過刺激脊髓底部的骶神經(jīng)根來治療下肢放射性疼痛[PaulF.WHITE,ShitongLi以及JenW.Chiu.Electroanalgesia:ItsRoleinAcuteandChronicPainManagement.AnesthAnalg92(2001):505–513；WHITEHURST等人的標(biāo)題為Fullyimplantablemicrostimulatorforspinalcordstimulationasatherapyforchronicpain的專利US6871099]。存在許多其他形式的神經(jīng)刺激[HATZISA,StranjalisG,MegapanosC,SdroliasPG,PanouriasIG,SakasDE.Thecurrentrangeofneuromodulatorydevicesandrelatedtechnologies.ActaNeurochirSuppl97(Pt1,2007):21-29]。與本發(fā)明最相關(guān)的電刺激類型為迷走神經(jīng)刺激(vagusnervestimulation，VNS，也稱為vagalnervestimulation)。它最初是為治療部分性癲癇發(fā)作而開發(fā)并且隨后為治療抑郁癥和其他病癥而開發(fā)。通常通過首先在開頸手術(shù)期間在迷走神經(jīng)周圍植入電極并且然后將電極連接至電刺激器電路(脈沖發(fā)生器)來在頸內(nèi)位置處刺激左迷走神經(jīng)。通常將脈沖發(fā)生器皮下植入在距電極一定距離處形成的口袋(pocket)內(nèi)，所述電極通常在胸部的左鎖骨下區(qū)域。然后使引線在皮下穿過以連接電極組件和脈沖發(fā)生器。然后使用與脈沖發(fā)生器通信的裝置(程序器)將患者的刺激方案編程，目標(biāo)是選擇最好地治療患者病狀的電刺激參數(shù)(脈沖頻率、刺激振幅、脈沖寬度等)[ZABARA的標(biāo)題為Neurocyberneticprosthesis的專利號US4702254；OSORIO等人的標(biāo)題為Vagalnervestimulationtechniquesfortreatmentofepilepticseizures的專利號US6341236；WERNICKE等人的標(biāo)題為Treatmentofneuropsychiatricdisordersbynervestimulation的專利號US5299569；G.C.ALBERT,C.M.Cook,F.S.Prato,A.W.Thomas.Deepbrainstimulation,vagalnervestimulationandtranscranialstimulation:Anoverviewofstimulationparametersandneurotransmitterrelease.NeuroscienceandBiobehavioralReviews33(2009):1042–1060；GROVESDA,BrownVJ.Vagalnervestimulation:areviewofitsapplicationsandpotentialmechanismsthatmediateitsclinicaleffects.NeurosciBiobehavRev29(2005):493–500；ReeseTERRY,Jr.Vagusnervestimulation:aproventherapyfortreatmentofepilepsystrivestoimproveefficacyandexpandapplications.ConfProcIEEEEngMedBiolSoc.2009；2009:4631-4634；TimothyB.MAPSTONE.Vagusnervestimulation:currentconcepts.NeurosurgFocus25(3,2008):E9,第1-4頁；ANDREWS,R.J.Neuromodulation.I.Techniques-deepbrainstimulation,Vagusnervestimulation,andtranscranialmagneticstimulation.Ann.N.Y.Acad.Sci.993(2003):1–13；LABINER,D.M.,Ahern,G.L.Vagusnervestimulationtherapyindepressionandepilepsy:therapeuticparametersettings.Acta.Neurol.Scand.115(2007):23–33；AMAR,A.P.,Levy,M.L.,Liu,C.Y.,Apuzzo,M.L.J.Vagusnervestimulation.ProceedingsoftheIEEE96(7,2008):1142-1151；CLANCYJA,DeucharsSA,DeucharsJ.ThewondersoftheWanderer.ExpPhysiol98(1,2013):38-45]。現(xiàn)有技術(shù)迷走神經(jīng)神經(jīng)刺激器典型地具有需要連續(xù)刺激迷走神經(jīng)的治療范式。如本文所定義的術(shù)語“連續(xù)刺激”意指準(zhǔn)確地保持開啟(ON)每天24小時并且每周七天或連續(xù)遵循某一開啟/關(guān)閉(ON/Off)模式持續(xù)每天24小時并且每周七天的刺激。舉例來說，現(xiàn)有可植入迷走神經(jīng)刺激器以30秒開啟/5分鐘關(guān)閉(等)的典型模式“連續(xù)刺激”迷走神經(jīng)每天24小時并且每周七天。不幸地，這不僅涉及迷走神經(jīng)刺激器的電源的連續(xù)消耗，而且它使得提供用不在神經(jīng)上植入的迷走神經(jīng)刺激器的治療非常困難(如果不是不可能的話)。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明提供用于將電能選擇性施加至身體組織，特別是患者頸部位置處的迷走神經(jīng)的系統(tǒng)、設(shè)備以及方法。提供方法來施加電脈沖以調(diào)節(jié)、刺激、抑制或阻斷頸動脈鞘內(nèi)或周圍的神經(jīng)中的電信號，從而預(yù)防或治療患者的病狀或癥狀。電信號可被調(diào)適為降低、刺激、抑制或阻斷迷走神經(jīng)中的電信號以治療許多病狀，諸如與哮喘、COPD等相關(guān)的支氣管收縮、與敗血病或過敏癥相關(guān)的血壓過低、過敏性鼻炎、慢性竇炎、中風(fēng)、高血壓、糖尿病、低血容量性休克、敗血病、癲癇癥、抑郁癥、肥胖癥、焦慮障礙、偏頭痛、叢集性頭痛、緊張性頭痛、震蕩后頭痛、外傷后應(yīng)激病癥(post-traumaticstressdisorder)、GI病癥、自閉癥、中風(fēng)、肝功能調(diào)節(jié)以改變膽固醇產(chǎn)量、神經(jīng)退行性病癥(諸如阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease)等)以及受迷走神經(jīng)傳遞影響的任何其他病痛。在本發(fā)明的某些方面中，裝置或系統(tǒng)包括被傳輸?shù)矫宰呱窠?jīng)或緊鄰迷走神經(jīng)處以暫時刺激和/或調(diào)節(jié)神經(jīng)中的信號的磁能和/或電能的能量來源。在某些實施方案中，本發(fā)明的迷走神經(jīng)刺激器為非侵入性的。在一個優(yōu)選實施方案中，治療方法包括將磁性刺激器的線圈非侵入性地安置于患者頸部上或上方，以及將磁誘導(dǎo)電脈沖非侵入性地施加至頸內(nèi)的目標(biāo)區(qū)域以刺激或以其他方式調(diào)節(jié)所選神經(jīng)纖維。在另一實施方案中，使用表面電極來將電脈沖非侵入性地施加至頸內(nèi)的目標(biāo)區(qū)域以同樣地刺激或以其他方式調(diào)節(jié)所選神經(jīng)纖維。優(yōu)選地，目標(biāo)區(qū)域鄰近或緊鄰含有迷走神經(jīng)的頸動脈鞘。在本發(fā)明的另一實施方案中，刺激器包括電力來源以及被配置成刺激深部神經(jīng)的兩個或更多個遠(yuǎn)程電極。刺激器可包括兩個電極，所述兩個電極并排放置于手持包殼的表面上以形成包殼與患者皮膚之間的接口。包殼優(yōu)選還包括耦合至電極接口的電源和信號產(chǎn)生器。然而，應(yīng)了解，這些元件(電源和/或信號產(chǎn)生器)中的任一者可定位于包殼外部并且直接(例如通過電線)或無線地耦合至電極。在包殼內(nèi)提供濾波器以使電極/接口與信號產(chǎn)生器電耦合。濾波器被配置成在由信號產(chǎn)生器產(chǎn)生的電脈沖或信號中的高頻組分到達(dá)電極之前將這些組分濾出或消除。從信號中過濾高頻組分使得通過電極的信號更平滑更整齊。此過濾過的信號對患者造成更少的不適或疼痛，特別是在正在施加信號的皮膚表面。因此，可將足夠高振幅的信號施加至患者以使電脈沖到達(dá)更深的神經(jīng)，諸如迷走神經(jīng)，并且使得所述神經(jīng)放射動作電位。在一個實施方案中，濾波器包括導(dǎo)電介質(zhì)，所述導(dǎo)電介質(zhì)從刺激器的電極/接口元件延伸至信號產(chǎn)生器(或至少信號產(chǎn)生器的輸出臺)。導(dǎo)電介質(zhì)可包括電解質(zhì)的溶液或?qū)щ娔z。因為導(dǎo)電介質(zhì)定位于裝置的信號產(chǎn)生電子器件與電極之間，所以它充當(dāng)?shù)屯V波器，在電脈沖到達(dá)電極之前所述低通濾波器減少或消除信號中的大多數(shù)(如果不是全部)的不需要的高頻組分。在另一實施方案中，濾波器包括串聯(lián)地電耦合在信號產(chǎn)生器與電極/接口之間的低通濾波器。在此實施方案中，低通濾波器可包括數(shù)字或模擬濾波器。在某些實施方案中，低通濾波器包括電容器。穿過電極的電流可為約0至約40mA，并且電極兩端的電壓為約0至約30伏特(volt)。在脈沖的爆發(fā)(burst)中電流穿過電極。每次爆發(fā)可能有1至20個脈沖，優(yōu)選五個脈沖。爆發(fā)內(nèi)的各脈沖具有約20至約1000微秒、優(yōu)選約200微秒的持續(xù)時間。爆發(fā)繼之以沉默的以1至5000次爆發(fā)/秒(bps，類似于Hz)、優(yōu)選以15-50bps且甚至更優(yōu)選以25bps的爆發(fā)間時間間隔重復(fù)。各脈沖的優(yōu)選形狀為完全正弦波。電源將電荷的脈沖供應(yīng)至電極或磁性刺激器線圈，使得電極或磁性刺激器在患者內(nèi)產(chǎn)生電流和/或電場。電學(xué)或磁性刺激器被配置成誘導(dǎo)足以在諸如迷走神經(jīng)等神經(jīng)附近產(chǎn)生電場的峰值脈沖電壓，以使得神經(jīng)去極化并且達(dá)到動作電位傳播的閾值。舉例來說，用于刺激神經(jīng)的閾值電場在1000Hz下可為約8V/m。舉例來說，裝置可在患者內(nèi)產(chǎn)生約10至約600V/m(優(yōu)選小于約100V/m)的電場和大于約2V/m/mm的電場梯度。在迷走神經(jīng)處產(chǎn)生的電場通常足以激發(fā)所有有髓的A和B纖維，但未必激發(fā)無髓的C纖維。然而，通過使用降低的刺激振幅，也可避免A-δ和B纖維的激發(fā)。優(yōu)選刺激器塑造具有可平行于長神經(jīng)(諸如迷走神經(jīng))取向的效果的伸長的電場。通過選擇用于刺激神經(jīng)的適合的波形以及適合的參數(shù)(諸如電流、電壓、脈沖寬度、每次爆發(fā)的脈沖數(shù)、爆發(fā)間時間間隔等)，刺激器在單個患者中產(chǎn)生相應(yīng)選擇性生理反應(yīng)。同時對此類適合的波形和參數(shù)進(jìn)行選擇以實質(zhì)上避免刺激除目標(biāo)神經(jīng)外的神經(jīng)和組織，特別是避免刺激皮膚中產(chǎn)生疼痛的神經(jīng)。以下發(fā)明詳述中(參考一起提供的圖式)以及隨附權(quán)利要求書中更徹底地描述了用于治療中風(fēng)和/或暫時性缺血性發(fā)作的新型系統(tǒng)、裝置以及方法。當(dāng)本文中結(jié)合隨附圖式描述本發(fā)明時，其他方面、特征、優(yōu)點等對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將變得顯而易見。通過引用并入在此，本說明書中所提到的所有已頒布的專利、已公布的專利申請以及非專利公布出于所有目的以全文引用的方式并入本文中，其程度如同各單個的已頒布的專利、已公布的專利申請或非專利公布被特定地并且單個地指示為以引用的方式并入一般。附圖說明出于說明本發(fā)明的各個方面的目的，圖式中所示出的形式是目前優(yōu)選的，然而，應(yīng)了解本發(fā)明不受所示精確數(shù)據(jù)、方法、布置以及工具限制或限于所示精確數(shù)據(jù)、方法、布置以及工具，而是僅受權(quán)利要求書限制。圖1A示出可通過對迷走神經(jīng)的電刺激來調(diào)節(jié)的患者神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的結(jié)構(gòu)。圖1B示出腦內(nèi)可通過對迷走神經(jīng)的電刺激來調(diào)節(jié)的功能網(wǎng)絡(luò)(休眠狀態(tài)網(wǎng)絡(luò))。圖1C示出休眠狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)中負(fù)責(zé)中風(fēng)患者的運動的子組件，以及那些組件之間的互連。圖1D示出在中風(fēng)患者中圖1C中所示的子組件之間的互連相對于中風(fēng)之前的互連如何變化。圖2A為將電流的受控脈沖供應(yīng)至磁性刺激器線圈的根據(jù)本發(fā)明的示例性神經(jīng)調(diào)節(jié)裝置的示意圖。圖2B為將電流供應(yīng)至表面電極的根據(jù)本發(fā)明的神經(jīng)調(diào)節(jié)裝置的另一實施方案的示意圖。圖2C說明根據(jù)本發(fā)明的示例性電學(xué)電壓/電流型態(tài)。圖2D說明用于刺激和/或調(diào)節(jié)施加至神經(jīng)的脈沖的示例性波形。圖2E說明用于刺激和/或調(diào)節(jié)施加至神經(jīng)的脈沖的另一示例性波形。圖3A為根據(jù)本發(fā)明的實施方案的雙環(huán)形磁性刺激器線圈的頂部的透視圖。圖3B為圖3A的磁性刺激器線圈的底部的透視圖。圖3C為圖3A的磁性刺激器線圈的剖面視圖。圖3D為圖3A的磁性刺激器線圈的另一剖面視圖。圖3E說明圖3A-3D的磁性刺激器線圈經(jīng)由線纜附接至含有裝置的脈沖發(fā)生器、控制單元以及電源的箱。圖4A為根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案的雙電極刺激器的透視圖。圖4B為圖4A的雙電極刺激器的剖面視圖。圖4C為圖4A的雙電極刺激器的電極組件的分解視圖。圖4D為圖4C的電極組件的剖面視圖。圖5A為圖4A的雙電極刺激器的替代實施方案的頂部的透視圖。圖5B為圖5A的雙電極刺激器的底部的透視圖。圖5C為圖5A的雙電極刺激器的剖面視圖。圖5D為圖5的雙電極刺激器的另一剖面視圖。圖6A說明當(dāng)用于刺激成人患者頸部的右迷走神經(jīng)時根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案的刺激器的外殼的大致位置。圖6B說明用于刺激兒童的大致位置。圖7說明當(dāng)被安置以刺激患者頸部的迷走神經(jīng)時根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案的刺激器的外殼，其中將刺激器施加至所識別的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)附近的頸部表面。圖8說明根據(jù)本發(fā)明的控制器與受控系統(tǒng)之間的連接、其輸入和輸出信號以及來自環(huán)境的外部信號。圖9A描繪低通濾波器的輸出的曲線。圖9B說明用于實現(xiàn)無源低通濾波器的電路。圖9C說明用于實現(xiàn)有源低通濾波器的電路。具體實施方式在一些實施方案中，用于描述和要求本公開的某些實施方案的表示頻率、時間段或電流、電壓、能量等的量或水平的數(shù)字應(yīng)被理解為在一些情況下由術(shù)語“約”修飾。在一些實施方案中，使用術(shù)語“約”來表明一個值包括用于測定所述值的裝置或方法的平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差。在一些實施方案中，書面描述和所附權(quán)利要求書中所闡述的數(shù)值參數(shù)是近似值，其可視特定實施方案設(shè)法獲得的所需特性而變化。在一些實施方案中，數(shù)值參數(shù)應(yīng)根據(jù)所報導(dǎo)的有效數(shù)字的數(shù)目并且通過應(yīng)用一般舍入技術(shù)來理解。盡管闡述本公開的一些實施方案的廣泛范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)為近似值，但特定實施例中所闡述的數(shù)值為盡可能精確報導(dǎo)的。本公開的一些實施方案中所呈現(xiàn)的數(shù)值可含有因存在于相應(yīng)測試測量中的標(biāo)準(zhǔn)偏差而必然產(chǎn)生的某些誤差。本文中敘述數(shù)值范圍僅僅旨在充當(dāng)單個地提到屬于所述范圍內(nèi)的各單獨值的簡寫方法。除非本文中另外指出，否則各單個值合并到本說明書中，如同它在本文中被單個地敘述一般。在本發(fā)明的一個或多個實施方案中，在患者中將電能施加至頸動脈鞘(也被稱為頸動脈神經(jīng)血管束)內(nèi)或周圍的目標(biāo)區(qū)域來治療患者的病痛。本發(fā)明特別適合用于施加電脈沖，所述電脈沖最終與位于頸動脈鞘內(nèi)的迷走神經(jīng)的信號相互作用，從而實現(xiàn)治療結(jié)果。神經(jīng)刺激可對患者產(chǎn)生諸如以下益處：松弛支氣管的平滑肌以治療與哮喘、COPD相關(guān)的支氣管收縮和/或運動誘發(fā)性支氣管收縮；增加與立位低血壓相關(guān)的血壓；降低血壓；治療癲癇癥；治療腸梗阻病狀、抑郁癥、焦慮、過敏癥、肥胖癥、神經(jīng)退行性病癥(諸如阿爾茨海默氏病)、偏頭痛、緊張型頭痛、叢集性頭痛、MOH和其他類型的頭痛、鼻炎、竇炎、中風(fēng)、心房纖維性顫動、自閉癥、調(diào)節(jié)肝功能、胃輕癱和其他功能性胃腸功能紊亂以及/或者可受迷走神經(jīng)的神經(jīng)傳遞影響的任何其他病痛。此類對不同病癥的治療公開于轉(zhuǎn)讓給ElectroCore,LLC的以下美國專利申請中(其全部公開內(nèi)容出于所有目的以全文引用的方式并入本文中)：2013年4月8日提交的美國專利申請13/858,114(ELEC-47)、2013年3月3日提交的美國專利申請序列號13/783,391(ELEC-49)、2013年1月8日提交的美國專利申請序列號13/736,096(ELEC-43)、2012年12月30日提交的美國專利申請序列號13/731,035(ELEC-46)、2012年9月5日提交的美國專利申請序列號13/603,799(ELEC-44-1)、2012年1月24日提交的美國專利申請序列號13/357,010(ELEC-41)、2011年10月24日提交的美國專利申請序列號13/279,437(ELEC-40)、2011年8月31日提交的美國專利申請序列號13/222,087(ELEC-39)、2011年7月15日提交的美國專利申請序列號13/183,765(ELEC-38)、2011年7月15日提交的美國專利申請序列號13/183,721(現(xiàn)在的2014年3月18日頒布的美國專利號8,676,330)(ELEC-36)、2011年5月17日提交的美國專利申請序列號13/109,250(現(xiàn)在的2014年3月18日頒布的美國專利號8,676,324)(ELEC-37)、2011年3月30日提交的美國專利申請序列號13/075,746(ELEC-35)、2011年2月10日提交的美國專利申請序列號13/024,727(ELEC-34)、2011年1月12日提交的美國專利申請序列號13/005,005(ELEC-33)、2010年12月9日提交的美國專利申請序列號12/964,050(ELEC-32)、2010年8月9日提交的美國專利申請序列號12/859,568(ELEC-31)、2009年3月20日提交的美國專利申請序列號12/408,131(ELEC-17CP1)以及2009年11月9日提交的美國專利申請序列號12/612,177(現(xiàn)在的2011年10月18日頒布的美國專利號8,041,428)(ELEC-14CP1)?？扇缦吕斫饪墒褂妹宰呱窠?jīng)的電刺激來治療如此多病癥的事實。迷走神經(jīng)由運動和感覺纖維組成。迷走神經(jīng)離開顱部，向下在頸動脈鞘內(nèi)穿過頸部到達(dá)頸根，然后傳到胸部和腹部，在胸部和腹部它有助于對內(nèi)臟進(jìn)行神經(jīng)支配。人迷走神經(jīng)(第十顱神經(jīng)，左側(cè)和右側(cè)配對)由超過100,000個神經(jīng)纖維(軸突)(大部分被組織成群組)組成。所述群組含于具有不同尺寸的簇內(nèi)，所述簇沿神經(jīng)分枝和會聚。在正常生理條件下，各纖維僅在一個方向上傳導(dǎo)電脈沖，所述方向被定義為順向方向，并且與逆向方向相反。然而，神經(jīng)的外部電刺激可產(chǎn)生在順向和逆向方向上傳播的動作電位。除將信號從中樞神經(jīng)系統(tǒng)輸送至體內(nèi)各個器官的傳出性輸出纖維之外，迷走神經(jīng)將關(guān)于身體器官狀態(tài)的感覺(傳入性)信息輸送回中樞神經(jīng)系統(tǒng)。迷走神經(jīng)中約80-90％的神經(jīng)纖維為傳入(感覺)神經(jīng)，其將內(nèi)臟的狀態(tài)傳送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。左迷走神經(jīng)或右迷走神經(jīng)內(nèi)的最大神經(jīng)纖維的直徑為約20μm并且很大程度上為有髓的，而僅直徑小于約1μm的最小神經(jīng)纖維為完全無髓的。當(dāng)對神經(jīng)的遠(yuǎn)端部分進(jìn)行電刺激時，可由更近端定位的電極記錄復(fù)合動作電位。復(fù)合動作電位含有若干活性峰或波，其代表具有類似傳導(dǎo)速率的多個纖維的加和反應(yīng)。復(fù)合動作電位中的波代表不同類型的神經(jīng)纖維，其被歸類為具有如下近似直徑的對應(yīng)功能類別：A-α纖維(傳入或傳出纖維，12-20μm直徑)、A-β纖維(傳入或傳出纖維，5-12μm)、A-γ纖維(傳出纖維，3-7μm)、A-δ纖維(傳入纖維，2-5μm)、B纖維(1-3μm)以及C纖維(無髓，0.4-1.2μm)。群組A和群組B纖維的直徑包括髓鞘的厚度。迷走(vagus/vagal)傳入神經(jīng)纖維由定位于迷走神經(jīng)感覺神經(jīng)節(jié)中的細(xì)胞體產(chǎn)生，其在顱骨底部附近呈腫脹物的形式。迷走傳入在孤束中穿過腦干，其中約百分之八十的終止突觸定位于孤束的核(或孤束核(nucleustractussolitarii)、孤束核(nucleustractussolitarius)或NTS)中。NTS投射至中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的多種結(jié)構(gòu)，諸如杏仁核、中縫核、導(dǎo)水管周灰質(zhì)、旁巨細(xì)胞核、嗅結(jié)節(jié)、藍(lán)斑核、疑核以及下丘腦。NTS還投射至臂旁核，所述臂旁核又投射至下丘腦、丘腦、杏仁核、前腦島以及下邊緣皮層、外側(cè)前額葉皮層以及其他皮層區(qū)域[JEANA.Thenucleustractussolitarius:neuroanatomic,neurochemicalandfunctionalaspects.ArchIntPhysiolBiochimBiophys99(5,1991):A3-A52]。因此，對迷走傳入的刺激可通過這些投射調(diào)節(jié)腦和腦干的許多結(jié)構(gòu)的活性。關(guān)于迷走傳出神經(jīng)纖維，腦干中已進(jìn)化出兩個迷走神經(jīng)組件來調(diào)控周圍副交感神經(jīng)功能。由背側(cè)運動核和其連接組成的背側(cè)迷走神經(jīng)復(fù)合體控制主要位于隔膜水平以下的副交感神經(jīng)功能，而包含疑核和面神經(jīng)后核(nucleusretrofacial)的腹側(cè)迷走神經(jīng)復(fù)合體控制主要位于隔膜上方的器官的功能，諸如心臟、胸腺以及肺臟等，以及頸部和上胸部的其他腺體和組織，以及特化的肌肉，諸如食管復(fù)合體的那些。舉例來說，支配心臟的節(jié)前副交感迷走神經(jīng)元的細(xì)胞體存在于疑核中，這與迷走神經(jīng)刺激可能產(chǎn)生的潛在心血管副作用有關(guān)。迷走傳出纖維支配定位于各目標(biāo)器官中或鄰近于各目標(biāo)器官的副交感節(jié)神經(jīng)元。部分通過交感神經(jīng)支配來反射平衡由這些纖維的活性產(chǎn)生的迷走副交感神經(jīng)緊張。因此，迷走神經(jīng)的電刺激不僅可引起節(jié)后神經(jīng)纖維中副交感神經(jīng)活性的調(diào)節(jié)，而且引起交感神經(jīng)活性的反射調(diào)節(jié)。迷走神經(jīng)直接通過對迷走傳出神經(jīng)的調(diào)節(jié)或間接經(jīng)由通過對迷走傳入神經(jīng)的電刺激引起的對腦干和腦功能的活化而引起自主活性的廣泛變化的能力解釋了迷走神經(jīng)刺激可治療許多末端器官中的許多不同醫(yī)學(xué)病狀的事實。因為電刺激的參數(shù)(頻率、振幅、脈沖寬度等)可選擇性活化或調(diào)節(jié)特定傳入或傳出性A、B和/或C纖維的活性，從而在各個體中產(chǎn)生特定生理反應(yīng)，所以對特定病狀的選擇性治療是可能的。如通常慣用的，在開頸手術(shù)期間將用于刺激迷走神經(jīng)的電極植入神經(jīng)周圍。對于許多患者來說，此舉可以植入永久性電極以治療癲癇癥、抑郁癥或其他病狀為目標(biāo)來完成[ArunPaulAMAR,MichaelL.Levy,CharlesY.Liu以及MichaelL.J.Apuzzo.第50章.Vagusnervestimulation.第625-638頁,特別是634-635,ElliotS.Krames,P.HunberPeckham,AliR.Rezai編,Neuromodulation.London:AcademicPress,2009；KIRSEDJ,WerleAH,MurphyJV,EyenTP,BrueggerDE,HornigGW,TorkelsonRD.Vagusnervestimulatorimplantationinchildren.ArchOtolaryngolHeadNeckSurg128(11,2002):1263-1268]。在所述情況下，電極經(jīng)常是螺旋電極，不過也可使用其他設(shè)計[TERRY,Jr.的標(biāo)題為Strainrelieftetherforimplantableelectrode的專利US4979511；KLEPINSKI的標(biāo)題為Implantableneuralelectrode的US5095905]。在其他患者中，在開頸甲狀腺手術(shù)期間對迷走神經(jīng)進(jìn)行電刺激以證實在手術(shù)期間未意外損傷所述神經(jīng)。在所述情況下，頸中的迷走神經(jīng)在手術(shù)中暴露，并且將暫時性刺激電極夾在所述神經(jīng)周圍[SCHNEIDERR,RandolphGW,SekullaC,PhelanE,ThanhPN,BucherM,MachensA,DralleH,LorenzK.Continuousintraoperativevagusnervestimulationforidentificationofimminentrecurrentlaryngealnerveinjury.HeadNeck.2012年11月20日.doi:10.1002/hed.23187(先于印刷的電子出版，第1-8頁)]。還可使用最低限度侵入性手術(shù)方法(即經(jīng)皮神經(jīng)刺激)對迷走神經(jīng)進(jìn)行電刺激。在所述程序中，將一對電極(主動電極和返回電極)通過患者頸部的皮膚引至迷走神經(jīng)的附近，并且將連接至電極的電線從患者的皮膚延伸出來到達(dá)脈沖發(fā)生器[J.P.ERRICO等人的標(biāo)題為Percutaneouselectricaltreatmentoftissue的公布號US20100241188；SEPULVEDAP,BohillG,HoffmannTJ.Treatmentofasthmaticbronchoconstrictionbypercutaneouslowvoltagevagalnervestimulation:casereport.InternetJAsthmaAllergyImmunol7(2009):e1(第1-6頁)；MINER,J.R.,Lewis,L.M.,Mosnaim,G.S.,Varon,J.,Theodoro,D.Hoffman,T.J.Feasibilityofpercutaneousvagusnervestimulationforthetreatmentofacuteasthmaexacerbations.AcadEmergMed2012；19:421–429]，所述參考文獻(xiàn)的全部公開內(nèi)容出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。經(jīng)皮神經(jīng)刺激程序先前已被描述主要用于治療疼痛，但不是用于迷走神經(jīng)，迷走神經(jīng)通常不被認(rèn)為產(chǎn)生疼痛并且存在特殊挑戰(zhàn)[HUNTOONMA,HoelzerBC,BurgherAH,HurdleMF,HuntoonEA.Feasibilityofultrasound-guidedpercutaneousplacementofperipheralnervestimulationelectrodesandanchoringduringsimulatedmovement:parttwo,upperextremity.RegAnesthPainMed33(6,2008):558-565；CHANI,BrownAR,ParkK,WinfreeCJ.Ultrasound-guided,percutaneousperipheralnervestimulation:technicalnote.Neurosurgery67(3SupplOperative,2010):第136-139頁；MONTIE.Peripheralnervestimulation:apercutaneousminimallyinvasiveapproach.Neuromodulation7(3,2004):193-196；KonstantinVSLAVIN.Peripheralnervestimulationforneuropathicpain.USNeurology7(2,2011):144-148]。在一個實施方案中，通過在患者中經(jīng)皮穿透將刺激裝置引至在含有迷走神經(jīng)的頸動脈鞘內(nèi)、鄰近或緊鄰含有迷走神經(jīng)的頸動脈鞘的目標(biāo)位置。一旦在適當(dāng)?shù)奈恢?，即通過刺激裝置的電極將電脈沖施加至一個或多個所選神經(jīng)(例如迷走神經(jīng)或其分枝中的一者)來刺激、阻斷或以其他方式調(diào)節(jié)神經(jīng)并且治療患者的病狀或所述病狀的癥狀。對于一些病狀，治療可為急性的，這意味著電脈沖立即開始與一個或多個神經(jīng)相互作用以在患者中產(chǎn)生反應(yīng)。在一些情況下，電脈沖將在神經(jīng)中產(chǎn)生反應(yīng)以在不到3小時、優(yōu)選不到1小時并且更優(yōu)選不到15分鐘內(nèi)改善患者的病狀或癥狀。對于其他病狀，對神經(jīng)的間歇性定期或按需要刺激可經(jīng)若干天、周、月或年的過程在患者中產(chǎn)生改善。對適合用于迷走神經(jīng)刺激的經(jīng)皮程序的更完整的描述可見于2009年4月13日提交的標(biāo)題為“PercutaneousElectricalTreatmentofTissue”的共同轉(zhuǎn)讓的共同未決的美國專利申請(序列號12/422,483)中，所述專利申請的全部公開內(nèi)容出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。在本發(fā)明的另一實施方案中，在患者外部開始并且被限制在患者外部的隨時間變化的磁場產(chǎn)生電磁場并且/或者在患者的組織內(nèi)誘導(dǎo)渦電流。在另一實施方案中，施加至患者皮膚的電極在患者的組織內(nèi)產(chǎn)生電流。本發(fā)明的目標(biāo)為產(chǎn)生并且施加電脈沖，以便與一個或多個神經(jīng)的信號相互作用，從而阻止或避免中風(fēng)和/或暫時性缺血性發(fā)作，改善或限制急性中風(fēng)或暫時性缺血性發(fā)作的影響，以及/或者使中風(fēng)患者康復(fù)。本公開的大部分將特定地針對通過在迷走神經(jīng)中或周圍的電磁刺激來治療患者，其中裝置被非侵入性地安置于患者的頸上或附近。然而，還應(yīng)了解，本發(fā)明的裝置和方法可適用于身體的其他組織和神經(jīng)，包括但不限于其他副交感神經(jīng)、交感神經(jīng)、脊髓或顱神經(jīng)。如本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)可的，所述方法在用于已知具有預(yù)先存在的心臟問題的患者中之前應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)評估。此外，應(yīng)認(rèn)識到，本發(fā)明的治療范式可在多種不同的迷走神經(jīng)刺激器情況下使用，包括可植入和/或經(jīng)皮刺激裝置，諸如上文所描述的裝置。圖1A示出了作為“迷走神經(jīng)刺激”的刺激相對于其與潛在地受刺激影響的其他解剖學(xué)結(jié)構(gòu)的連接的位置。在本發(fā)明的不同實施方案中，通過刺激優(yōu)先調(diào)節(jié)各種腦和腦干結(jié)構(gòu)。本公開隨后的部分中將描述這些結(jié)構(gòu)，以及用于調(diào)節(jié)其作為對中風(fēng)或暫時性缺血性發(fā)作的預(yù)防或治療的活性的基本原理。作為初步事項，我們首先描述了迷走神經(jīng)本身和其最近端連接，所述最近端連接與下文關(guān)于用于進(jìn)行刺激的電波形的公開內(nèi)容特別相關(guān)。迷走神經(jīng)(第十顱神經(jīng)，左側(cè)和右側(cè)配對)由運動和感覺纖維組成。迷走神經(jīng)離開顱部，向下在頸動脈鞘內(nèi)穿過頸部到達(dá)頸根，然后傳到胸部和腹部，在胸部和腹部它有助于對內(nèi)臟進(jìn)行神經(jīng)支配。人中的迷走神經(jīng)由超過100,000個神經(jīng)纖維(軸突)(大部分被組織成群組)組成。所述群組含于具有不同尺寸的簇內(nèi)，所述簇沿神經(jīng)分枝和會聚。在正常生理條件下，各纖維僅在一個方向上傳導(dǎo)電脈沖，所述方向被定義為順向方向，并且與逆向方向相反。然而，神經(jīng)的外部電刺激可產(chǎn)生在順向和逆向方向上傳播的動作電位。除將信號從中樞神經(jīng)系統(tǒng)輸送至體內(nèi)各個器官的傳出性輸出纖維之外，迷走神經(jīng)將關(guān)于身體器官狀態(tài)的感覺(傳入性)信息輸送回中樞神經(jīng)系統(tǒng)。迷走神經(jīng)中約80-90％的神經(jīng)纖維為傳入(感覺)神經(jīng)，其將內(nèi)臟的狀態(tài)傳送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。圖1A中的箭頭指示電信號在傳出和傳入方向上的傳播。如果結(jié)構(gòu)之間的通信為雙向的，那么在圖1A中將此示出為具有兩個箭頭的單一連接，而不是分開地示出傳出和傳入神經(jīng)纖維。左迷走神經(jīng)或右迷走神經(jīng)內(nèi)的最大神經(jīng)纖維的直徑為約20μm并且為很大程度上有髓的，而僅直徑小于約1μm的最小神經(jīng)纖維為完全無髓的。當(dāng)對神經(jīng)的遠(yuǎn)端部分進(jìn)行電刺激時，可由更近端定位的電極記錄復(fù)合動作電位。復(fù)合動作電位含有若干活性峰或波，其代表具有類似傳導(dǎo)速率的多個纖維的加和反應(yīng)。復(fù)合動作電位中的波代表不同類型的神經(jīng)纖維，其被歸類為具有如下近似直徑的對應(yīng)功能類別：A-α纖維(傳入或傳出纖維，12-20μm直徑)、A-β纖維(傳入或傳出纖維，5-12μm)、A-γ纖維(傳出纖維，3-7μm)、A-δ纖維(傳入纖維，2-5μm)、B纖維(1-3μm)以及C纖維(無髓，0.4-1.2μm)。群組A和群組B纖維的直徑包括髓鞘的厚度。應(yīng)了解，正在初生兒和嬰兒中研發(fā)迷走神經(jīng)的解剖學(xué)，其部分解釋了自主反射的成熟。因此，還應(yīng)了解，在本發(fā)明中對迷走神經(jīng)刺激的參數(shù)這樣進(jìn)行選擇以解釋此年齡相關(guān)成熟[PEREYRAPM,ZhangW,SchmidtM,BeckerLE.Developmentofmyelinatedandunmyelinatedfibersofhumanvagusnerveduringthefirstyearoflife.JNeurolSci110(1-2,1992):107-113；SCHECHTMANVL,HarperRM,KlugeKA.Developmentofheartratevariationoverthefirst6monthsoflifeinnormalinfants.PediatrRes26(4,1989):343-346]。迷走傳入神經(jīng)纖維由定位于迷走神經(jīng)感覺神經(jīng)節(jié)中的細(xì)胞體產(chǎn)生。這些神經(jīng)節(jié)呈腫脹物的形式，所述腫脹物存在于恰好在顱骨尾部的迷走神經(jīng)的頸部形態(tài)中。存在兩種此類神經(jīng)節(jié)，稱為迷走神經(jīng)下節(jié)和迷走神經(jīng)上節(jié)。它們還分別被稱為結(jié)狀神經(jīng)節(jié)和頸靜脈神經(jīng)節(jié)(參見圖1A)。頸靜脈(上)神經(jīng)節(jié)為迷走神經(jīng)上在它剛好穿過顱骨底部的頸靜脈孔時的小神經(jīng)節(jié)。結(jié)節(jié)狀(下)神經(jīng)節(jié)為迷走神經(jīng)上定位于第一頸椎的橫突高度處的神經(jīng)節(jié)。迷走傳入在孤束中穿過腦干，其中約百分之八十的終止突觸定位于孤束的核(或孤束核(nucleustractussolitarii)、孤束核(nucleustractussolitarius)或NTS，參見圖1A)中。NTS投射至中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的多種結(jié)構(gòu)，諸如杏仁核、中縫核、導(dǎo)水管周灰質(zhì)、旁巨細(xì)胞核、嗅結(jié)節(jié)、藍(lán)斑核、疑核以及下丘腦。NTS還投射至臂旁核，所述臂旁核又投射至下丘腦、丘腦、杏仁核、前腦島以及下邊緣皮層、外側(cè)前額葉皮層以及其他皮層區(qū)域[JEANA.Thenucleustractussolitarius:neuroanatomic,neurochemicalandfunctionalaspects.ArchIntPhysiolBiochimBiophys99(5,1991):A3-A52]。下文結(jié)合內(nèi)感受和休眠狀態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)論述了此類中樞投射。關(guān)于迷走傳出神經(jīng)纖維，腦干中已進(jìn)化出兩個迷走神經(jīng)組件來調(diào)控周圍副交感神經(jīng)功能。由背側(cè)運動核和其連接組成的背側(cè)迷走神經(jīng)復(fù)合體(參見圖1A)控制主要位于隔膜水平以下的副交感神經(jīng)功能(例如腸道和其腸嗜鉻細(xì)胞)，而包含疑核和面神經(jīng)后核的腹側(cè)迷走神經(jīng)復(fù)合體控制主要位于隔膜上方的器官的功能，諸如心臟、胸腺以及肺臟等，以及頸部和上胸部的其他腺體和組織，以及特化的肌肉，諸如食管復(fù)合體的那些。舉例來說，支配心臟的節(jié)前副交感迷走神經(jīng)元的細(xì)胞體存在于疑核中，這與迷走神經(jīng)刺激可能產(chǎn)生的潛在心血管副作用有關(guān)。在前面關(guān)于迷走神經(jīng)的初步信息的情況下，以下結(jié)合本發(fā)明的公開內(nèi)容所呈現(xiàn)的主題包括以下各項：(1)對生理機(jī)制的綜述，通過所述生理機(jī)制可使用所公開的迷走神經(jīng)刺激方法來調(diào)節(jié)處于中風(fēng)和/或暫時性缺血性發(fā)作的危險之中或已經(jīng)歷中風(fēng)和/或暫時性缺血性發(fā)作的個體的神經(jīng)元回路；(2)對申請人的磁性和基于電極的神經(jīng)刺激裝置的描述，特定而言描述用于刺激迷走神經(jīng)的電波形；(3)磁性刺激器的優(yōu)選實施方案；(4)基于電極的刺激器的優(yōu)選實施方案；(5)將刺激器施加至患者的頸部；(6)使用所述裝置以反饋和前饋來改進(jìn)對單個患者的治療。對生理機(jī)制的綜述，通過所述生理機(jī)制可使用所公開的迷走神經(jīng)刺激方法來調(diào)節(jié)處于中風(fēng)和/或暫時性缺血性發(fā)作的危險之中或已罹患中風(fēng)和/或暫時性缺血性發(fā)作的個體的神經(jīng)元回路現(xiàn)公開用于對迷走神經(jīng)進(jìn)行非侵入性電刺激的方法和裝置，以提供對處于中風(fēng)和/或暫時性缺血性發(fā)作的危險之中或已罹患中風(fēng)和/或暫時性缺血性發(fā)作的個體的醫(yī)學(xué)治療。所公開的方法和裝置是已針對如下其他病狀的治療而研發(fā)的方法和裝置的延伸。非侵入性刺激頸迷走神經(jīng)(nVNS)為用于治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的新型技術(shù)，主要是通過刺激迷走神經(jīng)的特定傳入纖維來調(diào)節(jié)腦功能。在動物和人研究中已證實此技術(shù)治療廣泛范圍的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，包括頭痛(慢性和急性叢集性頭痛以及偏頭痛)、癲癇癥、支氣管收縮、焦慮障礙、抑郁癥、鼻炎、纖維肌痛、腸道易激綜合征、中風(fēng)、外傷性腦損傷、PTSD、阿爾茨海默氏病、自閉癥等。申請人已發(fā)現(xiàn)兩分鐘刺激具有可視適應(yīng)征的類型和嚴(yán)重程度而定持續(xù)長達(dá)8小時或更久的作用。概括地講，申請人已確定腦上存在關(guān)于nVNS作用的三個組件。在兩分鐘刺激期間發(fā)生最強(qiáng)作用并且導(dǎo)致腦功能的顯著變化，所述顯著變化可以清楚地觀察為自主神經(jīng)功能的急性變化(例如使用瞳孔測量法、心率變異性、皮膚電反應(yīng)或觸發(fā)電位所測量)以及如fMRI成像研究中所示的各種腦區(qū)域的活化和抑制的形式。中等強(qiáng)度的第二作用在刺激之后持續(xù)15至180分鐘。動物研究已顯示腦的各個部分中的神經(jīng)遞質(zhì)水平的變化，其持續(xù)若干小時。微弱強(qiáng)度的第三作用持續(xù)長達(dá)8小時并且引起臨床上以及例如在偏頭痛動物模型中見到的長效癥狀緩解。因此，視醫(yī)學(xué)適應(yīng)征(無論是慢性治療還是急性治療)和疾病自然史而定，可使用不同的治療方案。特定而言，申請人已發(fā)現(xiàn)不必“連續(xù)刺激”迷走神經(jīng)(或來為患有某些病癥的患者提供臨床有效益處。如本文所定義的術(shù)語“連續(xù)刺激”意味遵循某一開啟/關(guān)閉模式連續(xù)每天24小時的刺激。舉例來說，現(xiàn)有可植入迷走神經(jīng)刺激器以30秒開啟/5分鐘關(guān)閉的模式(等)“連續(xù)刺激”迷走神經(jīng)持續(xù)每天24小時并且每周七天。申請人已確定此連續(xù)刺激不是針對許多病癥提供所要臨床益處所必需的。舉例來說，在急性偏頭痛發(fā)作的治療中，治療范式可包括在疼痛發(fā)作時刺激兩分鐘，隨后在15分鐘后再刺激兩分鐘。對于癲癇癥，三個2分鐘刺激每天三次似乎為最佳的。有時，需要多個連續(xù)的兩分鐘刺激。因此，初步治療方案對應(yīng)于對于給定病狀來說對患者群體整體上可為最佳的情況。然而，可然后視各特定患者的反應(yīng)而定，在個體化基礎(chǔ)上對治療作出修改。本發(fā)明涵蓋涉及刺激迷走神經(jīng)的三種類型的干預(yù)：預(yù)防性、急性以及代償性(康復(fù)性)。在這些類型之中，急性治療涉及最少地施用迷走神經(jīng)刺激，所述迷走神經(jīng)刺激在癥狀出現(xiàn)之后開始。預(yù)期主要征募和占用自主神經(jīng)系統(tǒng)來抑制伴隨癥狀的興奮性神經(jīng)傳遞。預(yù)防性治療在它在好象急性癥狀剛好已發(fā)生(盡管它們尚未發(fā)生)時施用的意義上類似于急性治療，并且以規(guī)則時間間隔重復(fù)，好象癥狀再次發(fā)生一樣(盡管它們未發(fā)生)。另一方面，康復(fù)性或代償性治療設(shè)法促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的長期調(diào)節(jié)，從而通過形成新的神經(jīng)回路來補(bǔ)償因患者的疾病而產(chǎn)生的缺陷。將根據(jù)本發(fā)明的迷走神經(jīng)刺激治療進(jìn)行三十秒至五分鐘、優(yōu)選約90秒至約三分鐘并且更優(yōu)選約兩分鐘的連續(xù)時間段(各自定義為單個劑量)。在劑量已完成之后，將治療停止一段時間(視如下文所描述的治療而定)。對于預(yù)防性治療，諸如用于避免中風(fēng)或暫時性缺血性發(fā)作的治療，治療優(yōu)選包括在可持續(xù)一周至許多年的一段時間內(nèi)每天多個劑量。在某些實施方案中，治療將包括在一天內(nèi)以預(yù)定次數(shù)和/或在一天當(dāng)中以預(yù)定時間間隔的多個劑量。在示例性實施方案中，治療包括以下中的一者：(1)每天3個劑量，以預(yù)定時間間隔或次數(shù)；(2)連續(xù)或相隔5min兩個劑量，以預(yù)定時間間隔或次數(shù)，優(yōu)選每天兩次或三次；(3)連續(xù)或相隔5min3個劑量，再次以預(yù)定時間間隔或次數(shù)，諸如每天2次或3次；或(4)連續(xù)或相隔5min1-3個劑量，每天4-6次。治療的起始可在預(yù)測即將中風(fēng)或TIA時開始，或者在風(fēng)險因素降低程序中，它可在一天當(dāng)中在患者早上起床之后開始進(jìn)行。在一個示例性實施方案中，每次治療時期(treatmentsession)包括向患者連續(xù)或相隔5分鐘施用1-3個劑量。在一天內(nèi)每15、30、60或120分鐘施以治療時期，使得患者在一天24小時當(dāng)中每小時可接收2個劑量。對于某些病癥，一天中的時間可能比治療之間的時間間隔更重要。舉例來說，藍(lán)斑核(locuscorreleus)在一天24小時內(nèi)具有諸多個時期，其中它具有非活性期和活性期。典型地，非活性期可出現(xiàn)在下午晚些時候或患者睡著的半夜。在非活性期內(nèi)，腦中由藍(lán)斑核產(chǎn)生的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)(inhibitioryneurotransmitter)的水平降低。這可能對某些病癥有影響。舉例來說，罹患偏頭痛或叢集性頭痛的患者經(jīng)常在藍(lán)斑核的非活性期之后感到這些頭痛。對于這些類型的病癥，預(yù)防性治療在非活性期內(nèi)為最佳的，使得腦中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的量可保持在足以緩和或中斷病癥的急性發(fā)作的更高水平。在這些實施方案中，預(yù)防性治療(prophlatictreatment)可包括每天針對藍(lán)斑核的非活性期按時進(jìn)行的多個劑量。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的治療包括每天2-3次施用的一個或多個劑量或每天2-3次“治療時期”。治療時期優(yōu)選出現(xiàn)在下午晚些時候或晚上晚些時候、在半夜以及在早上患者醒來時。在一個示例性實施方案中，每次治療時期包括1-4個劑量、優(yōu)選2-3個劑量，其中各劑量持續(xù)約90秒至約三分鐘。對于其他病癥，治療時期之間的時間間隔可為最重要的，因為申請人已確定迷走神經(jīng)的刺激可對腦中的抑制劑神經(jīng)遞質(zhì)水平具有延長的影響，例如至少一小時、長達(dá)3小時并且有時長達(dá)8小時。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的治療包括在24小時時間內(nèi)每隔一段時間施用的一個或多個劑量(即治療時期)。在一個優(yōu)選實施方案中，存在1-5個此類治療時期，優(yōu)選2-4次治療時期。每次治療時期優(yōu)選包括1-3個劑量，各自持續(xù)約60秒至約三分鐘，優(yōu)選約90秒至約150秒，更優(yōu)選約2分鐘。對于急性治療，諸如急性中風(fēng)的治療，根據(jù)本發(fā)明的治療可包括一個或多個實施方案：(1)在癥狀發(fā)作時1個劑量；(2)在癥狀發(fā)作時1個劑量，隨后在5-15min時再一個劑量；或(3)在癥狀發(fā)作時每15分鐘至1小時1個劑量直至急性發(fā)作已緩和或中斷。在這些實施方案中，各劑量優(yōu)選持續(xù)約60秒至約三分鐘，優(yōu)選約90秒至約150秒，更優(yōu)選約2分鐘。對于急性損傷的長期治療，諸如在中風(fēng)患者康復(fù)期間進(jìn)行的長期治療，治療可由以下組成：(1)每天3次治療；(2)連續(xù)或相隔5min2次治療，每天3次；(3)連續(xù)或相隔5min3次治療，每天2次；(4)連續(xù)或相隔5min2或3次治療，每天多達(dá)10次；或(5)連續(xù)或相隔5min1、2或3次治療，每15、30、60或120min一次。對于上文所列的所有治療，可在左側(cè)和右側(cè)之間交替治療，或者在特定腦半球中發(fā)生中風(fēng)或偏頭痛的情況下，可分別治療中風(fēng)-半球或頭痛側(cè)的同側(cè)或?qū)?cè)?；蛘邔τ趩我恢委煟梢粋?cè)一分鐘隨后相對側(cè)一分鐘進(jìn)行治療。可逐個患者地選擇這些治療范式的變化型式。然而，應(yīng)了解，可響應(yīng)于患者癥狀的異質(zhì)性來改變刺激方案的參數(shù)。還可隨著患者病狀過程的變化選擇不同的刺激參數(shù)。在優(yōu)選實施方案中，所公開的方法和裝置不產(chǎn)生臨床顯著副作用，諸如煩亂或焦慮，或心率或血壓的變化。當(dāng)患者處于前驅(qū)、高風(fēng)險雙穩(wěn)態(tài)時，預(yù)防性治療可為最有效的。在所述狀態(tài)下，患者同時能夠保持正常或展現(xiàn)癥狀，并且正常與癥狀狀態(tài)之間的選擇取決于由生理反饋網(wǎng)絡(luò)引起的波動放大。舉例來說，血栓可以凝膠或流體相存在，其中波動的反饋放大驅(qū)動相變和/或膠體相體積的變化。因此，血栓可形成或不形成，這取決于由參與結(jié)塊形成的酶的網(wǎng)絡(luò)展現(xiàn)的非線性動力學(xué)，由于受血流和炎癥的影響，其可通過迷走神經(jīng)刺激來調(diào)節(jié)[PANTELEEVMA,BalandinaAN,LipetsEN,OvanesovMV,AtaullakhanovFI.Task-orientedmodulardecompositionofbiologicalnetworks:triggermechanisminbloodcoagulation.BiophysJ98(9,2010):1751-1761；AlexeyMSHIBEKO,EkaterinaSLobanova,MikhailAPanteleev以及FazoilIAtaullakhanov.BloodflowcontrolscoagulationonsetviathepositivefeedbackoffactorVIIactivationbyfactorXa.BMCSystBiol2010；4(2010):5,第1-12頁]。因此，預(yù)防中風(fēng)期間的迷走神經(jīng)刺激治療的機(jī)制通常不同于急性治療期間所存在的機(jī)制，在所述急性治療期間刺激抑制已由血栓引起的缺血發(fā)作后的興奮性神經(jīng)傳遞。盡管如此，預(yù)防性治療還可抑制興奮性神經(jīng)傳遞以便限制在血栓形成后將最終發(fā)生的激發(fā)，并且急性治療可防止形成另一血栓。圖1A中說明了參與此類抑制的回路。背側(cè)迷走神經(jīng)復(fù)合體內(nèi)的興奮性神經(jīng)通常使用谷氨酸鹽作為其神經(jīng)遞質(zhì)。為抑制背側(cè)迷走神經(jīng)復(fù)合體內(nèi)的神經(jīng)傳遞，本發(fā)明利用孤束核(NTS)與產(chǎn)生抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的結(jié)構(gòu)所具有的雙向連接，或者利用NTS與下丘腦所具有的連接，所述下丘腦又投射至產(chǎn)生抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的結(jié)構(gòu)。抑制是因下文所描述的刺激波形而產(chǎn)生。因此，與極后區(qū)和背側(cè)運動核的由NTS引起的谷氨酸鹽介導(dǎo)的活化相反的作用為：分別來自導(dǎo)水管周灰質(zhì)、中縫核以及藍(lán)斑核的GABA和/或血清素和/或降腎上腺素。圖1A示出那些興奮性和抑制性影響如何組合調(diào)節(jié)背側(cè)運動核的輸出。類似影響在NTS本身內(nèi)組合，并且對NTS和背側(cè)運動核的組合抑制影響產(chǎn)生總體抑制作用。下丘腦或NTS對導(dǎo)水管周灰質(zhì)、中縫核以及藍(lán)斑核中的抑制回路的活化還可使得連接這些結(jié)構(gòu)中的每一者的回路彼此調(diào)節(jié)。因此，如圖1A中所示，導(dǎo)水管周灰質(zhì)與中縫核并且與藍(lán)斑核通信，并且藍(lán)斑核與中縫核通信[PUDOVKINAOL,CremersTI,WesterinkBH.Theinteractionbetweenthelocuscoeruleusanddorsalraphenucleusstudiedwithdual-probemicrodialysis.EurJPharmacol7(2002)；445(1-2):37-42.；REICHLINGDB,BasbaumAI.Collateralizationofperiaqueductalgrayneuronstoforebrainordiencephalonandtothemedullarynucleusraphemagnusintherat.Neuroscience42(1,1991):183-200；BEHBEHANIMM.Theroleofacetylcholineinthefunctionofthenucleusraphemagnusandintheinteractionofthisnucleuswiththeperiaqueductalgray.BrainRes252(2,1982):299-307]。導(dǎo)水管周灰質(zhì)、中縫核以及藍(lán)斑核還投射至腦內(nèi)的許多其他位點，包括在缺血期間將被激發(fā)的那些。因此，在本發(fā)明的此方面中，迷走神經(jīng)刺激在急性中風(fēng)或暫時性缺血性發(fā)作期間經(jīng)由其對導(dǎo)水管周灰質(zhì)、中縫核以及藍(lán)斑核的活化而具有總體神經(jīng)保護(hù)性抑制作用。特定而言，迷走神經(jīng)刺激可對腦中稱為腦島(也稱為島皮層、島葉皮層或島葉)的部分以及其與前扣帶皮層(ACC)的連接具神經(jīng)保護(hù)性。圖1A中示出了從迷走神經(jīng)引至腦島和ACC的神經(jīng)回路。腦島的保護(hù)對中風(fēng)患者來說特別重要，因為已知對腦島的損害引起中風(fēng)患者中的典型癥狀，涉及運動控制、手和眼運動動作、運動學(xué)習(xí)、吞咽、語言清晰度、說長而復(fù)雜的句子的能力、感覺以及自主神經(jīng)功能[ANDERSONTJ,JenkinsIH,BrooksDJ,HawkenMB,FrackowiakRS,KennardC.Corticalcontrolofsaccadesandfixationinman.APETstudy.Brain117(5,1994):1073–1084；FINKGR,FrackowiakRS,PietrzykU,PassinghamRE(April1997).Multiplenonprimarymotorareasinthehumancortex.J.Neurophysiol77(4,1997):2164–2174；SOROSP,InamotoY,MartinRE.Functionalbrainimagingofswallowing:anactivationlikelihoodestimationmeta-analysis.HumBrainMapp30(8,2009):2426–2439；DRONKERSNF.Anewbrainregionforcoordinatingspeecharticulation.Nature384(6605,1996):159–161；ACKERMANNH,RieckerA.Thecontributionoftheinsulatomotoraspectsofspeechproduction:areviewandahypothesis.BrainLang89(2,2004):320–328；BOROVSKYA,SayginAP,BatesE,DronkersN.Lesioncorrelatesofconversationalspeechproductiondeficits.Neuropsychologia45(11,2007):2525–2533；OPPENHEIMERSM,KedemG,MartinWM.Left-insularcortexlesionsperturbcardiacautonomictoneinhumans.ClinAutonRes；6(3,1996):131-140；CRITCHLEYHD.Neuralmechanismsofautonomic,affective,andcognitiveintegration.J.Comp.Neurol.493(1,2005):154–166]。圖1C說明本發(fā)明用于治療罹患中風(fēng)的患者的一個實例，說明SMN的組件之間的示例性連接。示出的組件有：小腦(Cereb)、主要運動皮層(M1)、前額皮層(PFC)、外側(cè)前運動皮層(PMC)、輔助運動區(qū)(SMA)、頂葉皮層(SPC)以及丘腦(Thal)。如那里還顯示，組件在腦內(nèi)為配對的，并且左半側(cè)圖中的組件代表腦半球中受中風(fēng)影響的組件。圖1D示出了相對于中風(fēng)之前SMN中的連接這些組件間的興奮性和抑制性相互作用的增加和降低。如圖1C中，左半側(cè)圖中的組件為腦半球中受中風(fēng)影響的組件[REHMEAK,GrefkesC.Cerebralnetworkdisordersafterstroke:evidencefromimaging-basedconnectivityanalysesofactiveandrestingbrainstatesinhumans.JPhysiol591(Pt1,2013):17-31；INMANCS,JamesGA,HamannS,RajendraJK,PagnoniG,ButlerAJ.Alteredresting-stateeffectiveconnectivityoffronto-parietalmotorcontrolsystemsontheprimarymotornetworkfollowingstroke.Neuroimage59(1,2012):227-237]。應(yīng)了解，額外SMA組件參與特化肌肉的運動。舉例來說，在中風(fēng)之后語言喪失和恢復(fù)涉及最多的組件為輔助運動區(qū)(SMA，參見圖1C和1D)以及其與右布羅卡同族體(rightBroca-homologue)(未示出)的相互作用[SAURD,LangeR,BaumgaertnerA,SchraknepperV,WillmesK,RijntjesM,WeillerC.Dynamicsoflanguagereorganizationafterstroke.Brain129(2006):1371–1384]。磁性和基于電極的神經(jīng)刺激/調(diào)節(jié)裝置的優(yōu)選實施方案的描述現(xiàn)將描述用于刺激迷走神經(jīng)的本發(fā)明裝置?？墒褂么判源碳ぱb置或基于電極的裝置來實現(xiàn)所述目的。圖2A為申請人的磁性神經(jīng)刺激/調(diào)節(jié)裝置301用于將能量脈沖遞送至神經(jīng)來治療醫(yī)學(xué)病狀的示意圖。如圖所示，裝置301可包括脈沖發(fā)生器310；電源320，其耦合至脈沖發(fā)生器310；控制單元330，其與脈沖發(fā)生器310通信并且耦合至電源320；以及磁性刺激器線圈341，其經(jīng)由電線耦合至脈沖發(fā)生器線圈310。刺激器線圈341的形狀為環(huán)形的，這歸因于其圍繞核心材料環(huán)纏繞。雖然磁性刺激器線圈341在圖2A中被示出為單一線圈，但在實踐中線圈還可以包括兩個或更多個不同的線圈，其中的每一者串聯(lián)或并聯(lián)地連接至脈沖發(fā)生器310。因此，圖2A中所示的線圈341總起來說代表裝置的所有磁性刺激器線圈。在以下論述的優(yōu)選實施方案中，線圈341實際上含有兩個線圈，所述兩個線圈可串聯(lián)或并聯(lián)地連接至脈沖發(fā)生器310。圖2A中標(biāo)記為351的項為線圈341周圍的體積，其填充有導(dǎo)電介質(zhì)。如圖所示，所述介質(zhì)不僅包圍磁性刺激器線圈，而且還為可變形的，使得它在施加至身體表面時為形狀配合的(form-fitting)。因此，導(dǎo)電介質(zhì)351的外表面處所顯示的彎度或曲度也對應(yīng)于對其施加傳導(dǎo)介質(zhì)351的身體表面上的彎度或曲度，以便使介質(zhì)和身體表面鄰接。當(dāng)隨時間變化的電流穿過線圈341時，產(chǎn)生磁場，但是因為線圈纏繞為環(huán)形的，所以磁場在空間上被限制于環(huán)形物的內(nèi)部。還產(chǎn)生電場和渦電流。電場延伸超出環(huán)形空間并且進(jìn)入患者體內(nèi)，從而在患者內(nèi)引起電流和刺激。使體積351在目標(biāo)皮膚表面電連接至患者以顯著減少為實現(xiàn)對患者的神經(jīng)或組織的刺激所需的穿過線圈341的電流。在以下論述的磁性刺激器的優(yōu)選實施方案中，與線圈341接觸的傳導(dǎo)介質(zhì)不需要完全包圍環(huán)形物。在本文中也適合與表面電極一起使用的磁性刺激器301的設(shè)計使得有可能塑造用于選擇性刺激相對深部神經(jīng)(諸如患者頸中的迷走神經(jīng))的電場。此外，所述設(shè)計與本領(lǐng)域中當(dāng)前已知的刺激器裝置相比在皮膚上的刺激位點處對患者產(chǎn)生顯著更少的疼痛或不適(如果有的話)。相反地，對于就患者來說給定量的疼痛或不適(例如使此類不適或疼痛開始時的閾值)，所述設(shè)計實現(xiàn)刺激在皮膚下的更大穿透深度。圖2B中示出了本發(fā)明的替代實施方案，其為用于將能量脈沖遞送至神經(jīng)來治療醫(yī)學(xué)病狀的基于電極的神經(jīng)刺激/調(diào)節(jié)裝置302的示意圖。如圖所示，裝置302可包括脈沖發(fā)生器310；電源320，其耦合至脈沖發(fā)生器310；控制單元330，其與脈沖發(fā)生器310通信并且耦合至電源320；以及電極340，其經(jīng)由電線345耦合至脈沖發(fā)生器310。在一個優(yōu)選實施方案中，相同的脈沖發(fā)生器310、電源320以及控制單元330可用于磁性刺激器301或基于電極的刺激器302，從而允許用戶根據(jù)附接線圈341還是電極340而改變參數(shù)設(shè)定。雖然圖2B中示出了一對電極340，但在實踐中電極還可包括三個或更多個不同的電極元件，其中的每一者串聯(lián)或并聯(lián)地連接至脈沖發(fā)生器310。因此，圖2B中所示的電極340總起來說代表裝置的所有電極。圖2B中標(biāo)記為350的項為與電極340鄰接的體積，其填充有導(dǎo)電介質(zhì)。如下文結(jié)合本發(fā)明的特定實施方案所描述，其中埋入電極340的傳導(dǎo)介質(zhì)不需要完全包圍電極。如下文結(jié)合優(yōu)選實施方案還描述，使體積350在目標(biāo)皮膚表面電連接至患者以塑造為實現(xiàn)對患者的神經(jīng)或組織的刺激所需的穿過電極340的電流密度。與患者的皮膚表面的電連接是通過接口351進(jìn)行。在一個實施方案中，接口由電絕緣(介電)材料(諸如Mylar薄片)制成。在所述情況下，刺激器與患者的電耦合為電容性的。在其他實施方案中，接口包括導(dǎo)電材料，諸如導(dǎo)電介質(zhì)350本身，或?qū)щ娀驖B透膜。在所述情況下，刺激器與患者的電耦合為歐姆性的。如圖所示，接口可為可變形的，使得其在施加至身體表面時為形狀配合的。因此，接口351的外表面處所顯示的彎度或曲度也對應(yīng)于對其施加接口351的身體表面上的彎度或曲度，以便使接口和身體表面鄰接?？刂茊卧?30控制脈沖發(fā)生器310以產(chǎn)生用于裝置的線圈或電極中的每一者的信號。當(dāng)經(jīng)由線圈341或電極340將信號非侵入性地施加至目標(biāo)神經(jīng)或組織時，對信號進(jìn)行選擇以適合用于改善特定醫(yī)學(xué)病狀。應(yīng)注意，可通過神經(jīng)刺激/調(diào)節(jié)裝置301或302充當(dāng)脈沖發(fā)生器來提到神經(jīng)刺激/調(diào)節(jié)裝置。專利申請公布US2005/0075701和US2005/0075702(兩者均屬于SHAFER)含有對可適用于本發(fā)明的脈沖發(fā)生器的描述。舉例來說，還可商購獲得脈沖發(fā)生器，諸如Agilent33522A函數(shù)/任意波形產(chǎn)生器，AgilentTechnologies,Inc.,5301StevensCreekBlvdSantaClaraCA95051。控制單元330還可包括通用計算機(jī)，包括一個或多個CPU、用于存儲可執(zhí)行計算機(jī)程序(包括系統(tǒng)的操作系統(tǒng))以及存儲和檢索數(shù)據(jù)的計算機(jī)存儲器、磁盤存儲裝置、用于接收來自系統(tǒng)鍵盤、計算機(jī)鼠標(biāo)以及觸摸屏的外部信號以及任何外部供應(yīng)的生理信號(參見圖8)的通信裝置(諸如串行和USB端口)、用于數(shù)字化外部供應(yīng)的模擬信號(參見圖8)的模擬-數(shù)字轉(zhuǎn)換器、用于傳輸和接收到達(dá)和來自組成系統(tǒng)的一部分的外部裝置(諸如印刷機(jī)和調(diào)制解調(diào)器)的數(shù)據(jù)的通信裝置、用于在組成系統(tǒng)的一部分的監(jiān)視器上產(chǎn)生信息顯示的硬件以及用于使上述組件互連的總線。因此，用戶可通過在諸如鍵盤等裝置處對控制單元330鍵入指令來操作所述系統(tǒng)，并且在諸如系統(tǒng)的計算機(jī)監(jiān)視器等裝置上觀察結(jié)果，或?qū)⒔Y(jié)果引導(dǎo)至印刷機(jī)、調(diào)制解調(diào)器以及/或者儲存磁盤。系統(tǒng)的控制可以是基于從外部供應(yīng)的生理或環(huán)境信號測量的反饋?；蛘?，控制單元330可具有緊湊且簡單的結(jié)構(gòu)，例如其中用戶僅使用開啟/關(guān)閉開關(guān)和動力控制滾輪或按鈕即可操作所述系統(tǒng)。用于神經(jīng)或組織刺激的參數(shù)包括功率水平、頻率以及脈沖串持續(xù)時間(或脈沖數(shù))。各脈沖的刺激特征(諸如穿透深度、強(qiáng)度以及選擇性)取決于傳遞至電極或線圈的上升時間和峰值電能，以及由電極或線圈產(chǎn)生的電場的空間分布。上升時間和峰值能量由刺激器和電極或線圈的電學(xué)性質(zhì)以及電流在患者內(nèi)流動的區(qū)域的解剖學(xué)決定。在本發(fā)明的一個實施方案中，設(shè)定脈沖參數(shù)以解釋正在刺激的神經(jīng)周圍的詳細(xì)解剖學(xué)[BartoszSAWICKI,RobertJacekStarzyński,Wincenciak,AndrzejRysz.MathematicalModellingofVagusNerveStimulation.第92-97頁,Krawczyk,A.ElectromagneticField,HealthandEnvironment:ProceedingsofEHE'07.Amsterdam,IOSPress,2008]。脈沖可為單相、雙相或多相的。本發(fā)明的實施方案包括固定頻率的那些，其中脈沖串中的各脈沖具有相同的刺激間時間間隔；以及已調(diào)節(jié)頻率的那些，其中脈沖串中的各脈沖之間的時間間隔可為變化的。圖2C說明根據(jù)本發(fā)明的實施方案用于刺激、阻斷以及/或者調(diào)節(jié)施加至所選神經(jīng)的一個部分或多個部分的脈沖的示例性電學(xué)電壓/電流型態(tài)。對于優(yōu)選實施方案，電壓和電流是指在患者內(nèi)由刺激器線圈或電極非侵入性地產(chǎn)生的那些。如圖所示，可使用脈沖發(fā)生器310來實現(xiàn)適合用于阻斷和/或調(diào)節(jié)到達(dá)神經(jīng)的一個部分或多個部分的脈沖410的電學(xué)電壓/電流型態(tài)400。在一個優(yōu)選實施方案中，脈沖發(fā)生器310可使用電源320和控制單元330來實現(xiàn)，所述控制單元具有例如處理器、時鐘、存儲器等，以產(chǎn)生到達(dá)線圈341或電極340的脈沖串420，所述線圈或電極將刺激、阻斷以及/或者調(diào)節(jié)脈沖410遞送至神經(jīng)。神經(jīng)刺激/調(diào)節(jié)裝置301或302可為外部供電和/或再充電的或可具有其自己的電源320。調(diào)節(jié)信號400的參數(shù)(諸如頻率、振幅、工作周期、脈沖寬度、脈沖形狀等)優(yōu)選為可編程的。外部通信裝置可對脈沖發(fā)生器編程作出修改以改進(jìn)治療。此外，或作為用于實現(xiàn)用于產(chǎn)生到達(dá)電極或線圈的刺激、阻斷以及/或者調(diào)節(jié)脈沖的電學(xué)電壓/電流型態(tài)的調(diào)節(jié)單元的裝置的替代方案，可采用專利公布號US2005/0216062中所公開的裝置。所述專利公布公開了一種多功能電刺激(ES)系統(tǒng)，其適合于產(chǎn)生輸出信號，所述輸出信號用于實現(xiàn)用于許多不同生物和生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的電磁或其他形式的電刺激，其產(chǎn)生電場脈沖以非侵入性地刺激神經(jīng)。所述系統(tǒng)包括ES信號臺，所述ES信號臺具有選擇器，所述選擇器耦合至多個不同的信號產(chǎn)生器，所述多個不同的信號產(chǎn)生器各自產(chǎn)生具有不同形狀(諸如正弦波、方形或鋸齒波)或簡單或復(fù)雜脈沖的信號，其參數(shù)關(guān)于振幅、持續(xù)時間、重現(xiàn)率以及其他變量為可調(diào)整的。LIBOFF在公布中描述了可由此類系統(tǒng)產(chǎn)生的信號的實例[A.R.LIBOFF.Signalshapesinelectromagnetictherapies:aprimer.第17-37頁,BioelectromagneticMedicine(PaulJ.Rosch和MarkoS.Markov編).NewYork:MarcelDekker(2004)]。在ES臺中來自所選產(chǎn)生器的信號被饋送至至少一個輸出臺，其中它被處理以產(chǎn)生具有所要極性的高或低電壓或電流輸出，借此輸出臺能夠產(chǎn)生適合于其預(yù)期應(yīng)用的電刺激信號。系統(tǒng)中還包括測量臺，所述測量臺測量和展示對正在處理的物質(zhì)進(jìn)行操作的電刺激信號以及各種感測器的輸出，所述各種感測器感測此物質(zhì)中占主導(dǎo)的主導(dǎo)條件，借此系統(tǒng)用戶可人工調(diào)節(jié)信號，或通過反饋使其自動調(diào)節(jié)，從而提供用戶所希望的無論什么類型的電刺激信號，所述用戶然后可觀測此信號對正在處理的物質(zhì)的影響。刺激和/或調(diào)節(jié)脈沖信號410優(yōu)選具有經(jīng)過選擇的頻率、振幅、工作周期、脈沖寬度、脈沖形狀等以影響治療結(jié)果，即刺激和/或調(diào)節(jié)所選神經(jīng)的傳輸?shù)闹械囊恍┗蛉?。舉例來說，頻率可為約1Hz或更大，諸如在約15Hz至約100Hz之間，優(yōu)選在約15-50Hz之間并且更優(yōu)選在約15-35Hz之間。在一個示例性實施方案中，頻率為約25Hz。調(diào)節(jié)信號可具有所選脈沖寬度以影響治療結(jié)果，諸如約1微秒至約1000微秒，優(yōu)選約100-400微秒并且更優(yōu)選約200-400微秒。舉例來說，在神經(jīng)附近的組織內(nèi)由裝置誘導(dǎo)或產(chǎn)生的電場可為約5至約600V/m，優(yōu)選小于約100V/m，且甚至更優(yōu)選小于約30V/m。電場的梯度可為大于約2V/m/mm。更通常地，刺激裝置在神經(jīng)附近產(chǎn)生足以使得神經(jīng)去極化并且達(dá)到動作電位傳播的閾值的電場，其在1000Hz下為約8V/m。調(diào)節(jié)信號可具有經(jīng)過選擇的峰值電壓振幅以影響治療結(jié)果，諸如約0.2伏特或更大，諸如約0.2伏特至約40伏特，優(yōu)選在約1-20伏特之間并且更優(yōu)選在約2-12伏特之間。所公開的刺激器的目標(biāo)為提供神經(jīng)纖維選擇性與空間選擇性兩者?？刹糠滞ㄟ^電極或線圈配置的設(shè)計來實現(xiàn)空間選擇性，并且可部分通過刺激波形的設(shè)計來實現(xiàn)神經(jīng)纖維選擇性，但兩種類型的選擇性的設(shè)計交織在一起。這是因為例如波形僅可選擇性刺激兩個神經(jīng)中的一者，無論它們彼此靠近還是不靠近，從而避免將刺激信號僅聚焦至所述神經(jīng)中的一者上的需要[GRILLW和MortimerJT.Stimuluswaveformsforselectiveneuralstimulation.IEEEEng.Med.Biol.14(1995):375–385]。這些方法補(bǔ)充了用于實現(xiàn)選擇性神經(jīng)刺激的其他方法，諸如使用局部麻醉劑、施加壓力、誘導(dǎo)缺血、冷卻、使用超聲波、分級增加刺激強(qiáng)度、開發(fā)軸突的絕對不應(yīng)期以及應(yīng)用刺激阻斷[JohnE.SWETT和CharlesM.Bourassa.Electricalstimulationofperipheralnerve,ElectricalStimulationResearchTechniques,MichaelM.Patterson和RaymondP.Kesner編.AcademicPress.(NewYork,1981)第243-295頁]。迄今為止，對用于神經(jīng)刺激的刺激波形參數(shù)的選擇已非常有經(jīng)驗，其中使參數(shù)圍繞某一最初成功的參數(shù)集合而變化，以致力于發(fā)現(xiàn)針對各患者的改進(jìn)的參數(shù)集合。選擇刺激參數(shù)的更高效方法可為選擇模擬正在嘗試間接刺激的解剖學(xué)區(qū)域中的電學(xué)活性的刺激波形，以致力于調(diào)節(jié)天然存在的電波形，正如THOMAS等人的標(biāo)題為Electrotherapydeviceusinglowfrequencymagneticpulses的專利號US6234953和GLINER等人的標(biāo)題為Systemsandmethodsforenhancingoraffectingneuralstimulationefficiencyand/orefficacy的申請?zhí)朥S20090299435中所建議。還可反復(fù)地改變刺激參數(shù)，以尋求最佳設(shè)定[BEGNAUD等人的標(biāo)題為Thresholdoptimizationfortissuestimulationtherapy的專利US7869885]。然而，通過嘗試錯誤法發(fā)現(xiàn)了一些刺激波形(諸如本文所描述的那些)，并且然后有意地對其加以改進(jìn)。侵入性神經(jīng)刺激典型地使用方波脈沖信號。然而，申請人發(fā)現(xiàn)方形波形對于非侵入性刺激來說不理想，因為它們產(chǎn)生過度疼痛。前脈沖(Prepulse)和類似波形修改已被建議為改進(jìn)神經(jīng)刺激波形的選擇性的方法，但申請人未發(fā)現(xiàn)它們是理想的[AleksandraVUCKOVIC,MarcoTosato以及JohannesJStruijk.Acomparativestudyofthreetechniquesfordiameterselectivefiberactivationinthevagalnerve:anodalblock,depolarizingprepulsesandslowlyrisingpulses.J.NeuralEng.5(2008):275–286；AleksandraVUCKOVIC,NicoJ.M.Rijkhoff以及JohannesJ.Struijk.DifferentPulseShapestoObtainSmallFiberSelectiveActivationbyAnodalBlocking—ASimulationStudy.IEEETransactionsonBiomedicalEngineering51(5,2004):698-706；KristianHENNINGS.SelectiveElectricalStimulationofPeripheralNerveFibers:AccommodationBasedMethods.博士論文,CenterforSensory-MotorInteraction,AalborgUniversity,Aalborg,Denmark,2004]。申請人還發(fā)現(xiàn)由方形脈沖的爆發(fā)組成的刺激波形對于非侵入性刺激來說是不理想的[M.I.JOHNSON,C.H.Ashton,D.R.Bousfield以及J.W.Thompson.Analgesiceffectsofdifferentpulsepatternsoftranscutaneouselectricalnervestimulationoncold-inducedpaininnormalsubjects.JournalofPsychosomaticResearch35(2/3,1991):313-321；DeRidder的標(biāo)題為Stimulationdesignforneuromodulation的專利US7734340]。然而，如圖2D和2E中所示，正弦脈沖的爆發(fā)為優(yōu)選刺激波形。如那里可見，單個的正弦脈沖具有周期τ，并且爆發(fā)由N個此類脈沖組成。這隨后為無信號期(爆發(fā)間期)。爆發(fā)繼之以沉默的爆發(fā)間期的模式以周期T自身重復(fù)。舉例來說，正弦周期τ可在約50-1000微秒(等效于約1-20KHz)之間，優(yōu)選在約100-400微秒(等效于約2.5-10KHz)之間，更優(yōu)選約133-400微秒(等效于約2.5-7.5KHZ)且甚至更優(yōu)選約200微秒(等效于約5KHz)；每次爆發(fā)的脈沖數(shù)可為N＝1-20，優(yōu)選約2-10并且更優(yōu)選約5；并且爆發(fā)繼之以沉默的爆發(fā)間期的整個模式可具有相當(dāng)于約10-100Hz、優(yōu)選約15-50Hz、更優(yōu)選約25-35Hz并且甚至更優(yōu)選約25Hz的周期T(圖2E中示出了小得多的T值以使得爆發(fā)可辨別)。當(dāng)這些示例性值是用于T和τ時，與如當(dāng)前慣用的經(jīng)皮神經(jīng)刺激波形中所含的傅里葉組分(Fouriercomponent)相比，所述波形含有顯著的在較高頻率(1/200微秒＝5000/秒)下的傅里葉組分。申請人不知道在迷走神經(jīng)刺激情況下已使用此類波形，但已使用類似波形來刺激肌肉作為增加特級運動員的肌肉強(qiáng)度的手段。然而，對于肌肉加強(qiáng)應(yīng)用，所用電流(200mA)會令人很痛并且比本文所公開的大兩個數(shù)量級。此外，用于肌肉加強(qiáng)的信號可以不是正弦的(例如三角形)，并且參數(shù)τ、N以及T也可不同于上文所例示的值[A.DELITTO,M.Brown,M.J.Strube,S.J.Rose以及R.C.Lehman.Electricalstimulationofthequadricepsfemorisinaneliteweightlifter:asinglesubjectexperiment.IntJSportsMed10(1989):187-191；AlexRWARD,NataliyaShkuratova.RussianElectricalStimulation:TheEarlyExperiments.PhysicalTherapy82(10,2002):1019-1030；YochevedLAUFER和MichalElboim.EffectofBurstFrequencyandDurationofKilohertz-FrequencyAlternatingCurrentsandofLow-FrequencyPulsedCurrentsonStrengthofContraction,MuscleFatigue,andPerceivedDiscomfort.PhysicalTherapy88(10,2008):1167-1176；AlexRWARD.ElectricalStimulationUsingKilohertz-FrequencyAlternatingCurrent.PhysicalTherapy89(2,2009):181-190；J.PETROFSKY,M.Laymon,M.Prowse,S.Gunda以及J.Batt.Thetransferofcurrentthroughskinandmuscleduringelectricalstimulationwithsine,square,Russianandinterferentialwaveforms.JournalofMedicalEngineeringandTechnology33(2,2009):170–181；KOFSKY等人的標(biāo)題為Musclestimulatingapparatus的專利US4177819]。還已結(jié)合可植入脈沖發(fā)生器公開了爆發(fā)刺激，但其中爆發(fā)是神經(jīng)元放電模式本身的特征[DERIDDER的標(biāo)題為Stimulationdesignforneuromodulation的專利US7734340；DERIDDER的標(biāo)題為Combinationoftonicandburststimulationstotreatneurologicaldisorders的申請US20110184486]。舉例來說，圖2D和2E中所示的電場可具有17V/m的E最大值，其足以刺激神經(jīng)但顯著低于為刺激周圍的肌肉所需的閾值。高頻電刺激在脊柱處進(jìn)行背痛治療中也是已知的[ALATARIS等人的標(biāo)題為Selectivehighfrequencyspinalcordmodulationforinhibitingpainwithreducedsideeffectsandassociatedsystemsandmethods的專利申請US20120197369；AdrianALKAISY,IrisSmet以及Jean-PierreVanBuyten.Analgeiaofaxiallowbackpainwithnovelspinalneuromodulation.2011年3月24-27日在NationalHarbor,MD舉行的2011年美國疼痛醫(yī)學(xué)學(xué)會會議時的海報展示#202]。那些方法涉及約1.5KHz至約50KHz范圍內(nèi)的高頻調(diào)節(jié)，所述高頻調(diào)節(jié)是施加至患者的脊髓區(qū)域。然而，此類方法不同于本發(fā)明，因為例如它們?yōu)榍秩胄缘?；它們不涉及如本發(fā)明中的爆發(fā)波形；它們必然涉及A-δ和C神經(jīng)纖維以及那些纖維所產(chǎn)生的疼痛，而本發(fā)明則不；它們可能涉及在背根水平所施加的傳導(dǎo)阻斷，而本發(fā)明可刺激動作電位而不阻斷此類動作電位；并且/或者它們涉及增加的高頻調(diào)節(jié)穿透腦脊髓流體的能力，這與本發(fā)明無關(guān)。事實上，對由它們使用10至50KHz的頻率產(chǎn)生的減輕的背痛的可能的解釋為以那些頻率施加的電刺激對引起疼痛的神經(jīng)造成永久性損傷，而本發(fā)明僅涉及可逆效應(yīng)[LEERC,ZhangD,HannigJ.Biophysicalinjurymechanismsinelectricalshocktrauma.AnnuRevBiomedEng2(2000):477-509]?，F(xiàn)考慮哪些神經(jīng)纖維可能通過非侵入性迷走神經(jīng)刺激來刺激。圖2中所公開的波形含有顯著的在高頻率(例如1/200微秒＝5000/s)下的傅里葉組分，即使波形還具有在較低頻率(例如25/sec)下的組分。典型地分別在2000Hz、250Hz以及5Hz下經(jīng)皮激發(fā)A-β、A-δ以及C纖維，即2000Hz刺激被描述為專門用于測量A-β纖維的反應(yīng)，250Hz用于A-δ纖維，而5Hz用于C型纖維[GeorgeD.BAQUIS等人TECHNOLOGYREVIEW:THENEUROMETERCURRENTPERCEPTIONTHRESHOLD(CPT).MuscleNerve22(增刊8,1999):S247-S259]。因此，非侵入性刺激波形的高頻組分將優(yōu)先刺激A-α和A-β纖維，而C纖維將很大程度上為未刺激的。然而，用于纖維類型活化的閾值還取決于刺激的振幅，并且對于給定刺激頻率來說，閾值隨纖維尺寸減小而增加。傳統(tǒng)上通過拉畢格(Lapicque)或維斯方程(Weissequation)來描述用于在用電極刺穿的神經(jīng)纖維中產(chǎn)生動作電位的閾值，所述拉畢格或維斯方程描述刺激脈沖的寬度和振幅如何一起決定所述閾值，以及表征纖維的參數(shù)(時值和基強(qiáng)度)。對于由外部施加至纖維的電場刺激的神經(jīng)纖維(如此處的情況)，將閾值表征為脈沖振幅和頻率的函數(shù)為更復(fù)雜的，這通常涉及模型微分方程的數(shù)值解或逐案實驗評估[DavidBOINAGROV,JimLoudin以及DanielPalanker.Strength-DurationRelationshipforExtracellularNeuralStimulation:NumericalandAnalyticalModels.JNeurophysiol104(2010):2236-2248]。舉例來說，REILLY描述一種可用于計算具有不同直徑的神經(jīng)纖維的最小刺激閾值的模型(空間上擴(kuò)展的非線性節(jié)點模型或SENN模型)[J.PatrickREILLY.Electricalmodelsforneuralexcitationstudies.JohnsHopkinsAPLTechnicalDigest9(1,1988):44-59]。根據(jù)REILLY的分析，用于激發(fā)有髓A纖維的最小閾值對于20μm直徑纖維為6.2V/m、對于10μm纖維為12.3V/m，而對于5μm直徑纖維為24.6V/m，假設(shè)脈沖寬度在本發(fā)明所涵蓋的范圍內(nèi)(1ms)。應(yīng)了解，例如因為本發(fā)明偏好使用正弦而不是方形脈沖，如REILLY的圖所說明這些閾值可略微不同于由本發(fā)明的波形產(chǎn)生的那些。B和C纖維的閾值分別比A纖維的閾值大2至3倍和10至100倍[MarkA.CASTORO,PaulB.Yoo,JuanG.Hincapie,JasonJ.Hamann,StephenB.Ruble,PatrickD.Wolf,WarrenM.Grill.Excitationpropertiesoftherightcervicalvagusnerveinadultdogs.ExperimentalNeurology227(2011):62–68]。如果我們假設(shè)平均A纖維閾值為15V/m，那么B纖維將具有30至45V/m的閾值而C纖維將具有150至1500V/m的閾值。本發(fā)明在迷走神經(jīng)處產(chǎn)生約6至約100V/m范圍內(nèi)的電場，其因此通常足以激發(fā)所有有髓的A和B纖維，而不激發(fā)無髓的C纖維。相比之下，已用于治療癲癇癥的侵入性迷走神經(jīng)刺激器已被報導(dǎo)在一些患者中激發(fā)C纖維[EVANSMS,Verma-AhujaS,NaritokuDK,EspinosaJA.Intraoperativehumanvagusnervecompoundactionpotentials.ActaNeurolScand110(2004):232-238]。應(yīng)了解，雖然本發(fā)明的裝置可刺激A和B神經(jīng)纖維，但在實踐中還可使用它們以便不刺激最大的A纖維(A-δ)和B纖維。特定而言，如果刺激器振幅已增加至開始產(chǎn)生不需要的副作用的點，那么裝置的操作者可簡單地降低振幅來避免那些作用。舉例來說，已觀測到負(fù)責(zé)支氣管收縮的迷走傳出纖維具有在B纖維的傳導(dǎo)速率范圍內(nèi)的傳導(dǎo)速率。在那些實驗中，僅在B纖維被活化時產(chǎn)生支氣管收縮，并且在已招募C纖維之前變得最大[R.M.McALLEN和K.M.Spyer.Twotypesofvagalpreganglionicmotoneuronesprojectingtotheheartandlungs.J.Physiol.282(1978):353-364]。因為使用所公開的裝置的適當(dāng)刺激不引起支氣管收縮的副作用，所以明顯地當(dāng)適當(dāng)設(shè)定振幅時可不活化支氣管收縮性B-纖維。另外，不存在心動過緩或PR時間間隔延期表明未刺激心臟傳出B-纖維。類似地，A-δ傳入可表現(xiàn)得在生理上如同C纖維。因為使用所公開的裝置的刺激不產(chǎn)生由頸靜脈A-δ纖維或C纖維會產(chǎn)生的感受傷害性作用，所以明顯地當(dāng)適當(dāng)設(shè)定振幅時可不刺激A-δ纖維。為概述前述論述，遞送足以刺激和/或調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)纖維的信號傳輸?shù)哪芰棵}沖將引起興奮性神經(jīng)遞質(zhì)(excitatoryneurotramsmitter)的抑制以及腦部的較高中樞內(nèi)的更正常活性，所述腦部的較高中樞中有許多為休眠狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)的組件。很可能機(jī)制不涉及C纖維的刺激；并且對傳入神經(jīng)纖維的刺激活化神經(jīng)途徑，引起降腎上腺素和/或血清素和/或GABA的釋放。使用反饋來產(chǎn)生調(diào)節(jié)信號400可產(chǎn)生非周期性信號，特別是如果由測量來自患者的天然存在的隨時間變化的非周期性生理信號的感測器產(chǎn)生反饋(參見圖8)。事實上，來自患者的天然存在的生理信號中不存在顯著波動通常被認(rèn)為是患者健康不佳的指示。這是因為調(diào)控患者的生理變量的病理控制系統(tǒng)可能已變得捕獲在兩種或更多種可能的穩(wěn)態(tài)中的僅一者周圍，并且因此不能正常地對外部和內(nèi)部應(yīng)力作出反應(yīng)。因此，即使不使用反饋來產(chǎn)生調(diào)節(jié)信號400，以非周期性方式人工調(diào)節(jié)信號以模擬健康個體中會天然地存在的波動也可適用。因此，刺激信號的噪聲調(diào)節(jié)可引起病理生理控制系統(tǒng)被重新設(shè)定或通過稱為隨機(jī)共振的機(jī)制而經(jīng)歷非線性相變[B.SUKI,A.Alencar,M.K.Sujeer,K.R.Lutchen,J.J.Collins,J.S.Andrade,E.P.Ingenito,S.Zapperi,H.E.Stanley,Life-supportsystembenefitsfromnoise,Nature393(1998)127-128；WAlanCMUTCH,MRuthGraham,LindaGGirling以及JohnFBrewster.Fractalventilationenhancesrespiratorysinusarrhythmia.RespiratoryResearch2005,6:41,第1-9頁]。因此，在本發(fā)明的一個實施方案中，在存在或不存在反饋的情況下，調(diào)節(jié)信號400將以如下改變刺激參數(shù)中的一者或多者(本文所提到的功率、頻率等)的方式刺激所選神經(jīng)纖維：對具有對應(yīng)于所選參數(shù)的平均值或所述參數(shù)的最近操作平均值的平均值的統(tǒng)計分布進(jìn)行抽樣，并且然后將參數(shù)的值設(shè)定為隨機(jī)抽樣值。被抽樣的統(tǒng)計分布將包括從所記錄的天然存在的隨機(jī)時間序列或通過計算式獲得的高斯分布(Gaussian)和1/f。將如此周期性地或以時間間隔改變參數(shù)值，所述時間間隔本身是通過對另一統(tǒng)計分布進(jìn)行抽樣來隨機(jī)選擇，所述另一統(tǒng)計分布具有所選平均值和變異系數(shù)，其中被抽樣的分布包含從天然存在的隨機(jī)時間序列或通過計算式獲得的高斯分布和指數(shù)。在另一實施方案中，以“起搏器”類型形式提供根據(jù)本發(fā)明的裝置，其中由刺激器裝置間歇地對神經(jīng)的所選區(qū)域產(chǎn)生電脈沖410，以在患者中形成神經(jīng)的較低反應(yīng)性。磁性刺激器的優(yōu)選實施方案磁性刺激器線圈341的優(yōu)選實施方案包括圍繞由高滲透性材料(例如蘇帕門杜爾軟磁合金(Supermendur))組成的核心纏繞的環(huán)形物，所述環(huán)形物埋入導(dǎo)電介質(zhì)。理論上已表明具有高滲透性核心的環(huán)形線圈極大地降低為經(jīng)顱(TMS)和其他形式的磁性刺激所需的電流，但唯一的條件是環(huán)形物被埋入傳導(dǎo)介質(zhì)并且抵靠組織放置而沒有空氣界面[RafaelCARBUNARU和DominiqueM.Durand.Toroidalcoilmodelsfortranscutaneousmagneticstimulationofnerves.IEEETransactionsonBiomedicalEngineering48(4,2001):434-441；RafaelCarbunaruFAIERSTEIN,CoilDesignsforLocalizedandEfficientMagneticStimulationoftheNervousSystem.博士論文,DepartmentofBiomedicalEngineering,CaseWesternReserve,1999年5月,(UMI縮微印刷號:9940153,UMICompany,AnnArborMI)]。雖然Carbunaru和Durand證實有可能用此類裝置經(jīng)皮電刺激患者，但他們未嘗試研發(fā)裝置以實質(zhì)上塑造用于刺激神經(jīng)的電場。特定而言，可由他們的裝置產(chǎn)生的電場限于在刺激進(jìn)入患者的任何給定深度處徑向?qū)ΨQ的那些(即使用兩個變量z和ρ來指定場域的位置，而不是x、y以及z)。這是一個顯著的限制，并且它導(dǎo)致他們的公布的圖6中所提到的缺陷：“在大的刺激深度處，長軸突的閾值電流[裝置的線圈中]大于線圈的飽和電流。那些軸突的刺激僅在低閾值點為可能的，諸如彎曲位點或組織導(dǎo)電不均勻結(jié)構(gòu)”。因此，對于他們的裝置來說，改變他們所考慮的參數(shù)以增加神經(jīng)附近電場或其梯度可能要以限制場域的生理有效性為代價，使得刺激的場域的空間范圍可能不足以調(diào)節(jié)目標(biāo)神經(jīng)的功能。然而，此類長軸突精確地說是我們在治療性干預(yù)(諸如本文所公開的治療性干預(yù))中可能希望刺激的。因此，本發(fā)明的目標(biāo)為塑造具有可平行于此類長神經(jīng)取向的效果的伸長的電場。如本文所用的術(shù)語“塑造電場”意味形成在患者中的給定刺激深度處通常不徑向?qū)ΨQ的電場或其梯度，尤其是被表征為伸長或指狀的場域，并且還尤其是場域在某一方向上的量值可展現(xiàn)超過一個空間最大值(即可為雙峰或多峰的)使得最大值之間的組織可含有限制所誘導(dǎo)的電流流過的區(qū)域。塑造電場涉及確定內(nèi)部存在顯著電場的區(qū)域的邊界以及配置那些區(qū)域內(nèi)的電場的方向。根據(jù)SIMON等人的標(biāo)題為Magneticstimulationdevicesandmethodsoftherapy的共同轉(zhuǎn)讓的申請US20110125203(申請?zhí)?2/964050)中的對應(yīng)場方程來描述電場的塑造，該申請以引用的方式并入本文中。因此，本發(fā)明因有意地塑造用于經(jīng)皮刺激患者的電場而不同于CARBUNARU和Durand所公開的裝置。盡管CARBUNARU和Durand公布中的環(huán)形物被浸沒于均勻的傳導(dǎo)半空間中，但對于我們的發(fā)明來說未必是這種情況。雖然我們的發(fā)明通常將在裝置的線圈與患者的皮膚之間具有某一連續(xù)傳導(dǎo)路徑，但傳導(dǎo)介質(zhì)不需要完全浸沒線圈，并且在傳導(dǎo)介質(zhì)內(nèi)可存在絕緣空隙。舉例來說，如果裝置含有兩個環(huán)形物，那么傳導(dǎo)材料可將環(huán)形物中的每一者單個地連接至患者的皮膚，但在使連接至單個環(huán)形物的傳導(dǎo)材料接觸患者的表面之間可存在絕緣間隙(來自空氣或某種其他絕緣物)。此外，通過使用孔隙調(diào)整機(jī)構(gòu)(諸如虹彩光圈)可使得傳導(dǎo)材料接觸皮膚的面積為可變的。作為另一實例，如果線圈是圍繞層合的核心材料纏繞，并且核心與裝置的導(dǎo)電材料接觸，那么層合物可延伸至導(dǎo)電材料以在層合物之間并且朝向患者的皮膚表面引導(dǎo)所誘導(dǎo)的電流。作為另一實例，傳導(dǎo)材料可在接觸患者皮膚之前穿過絕緣網(wǎng)篩中的孔隙，由此形成電場最大值的陣列。在上文所引用的論文中，Carbunaru-FAIERSTEIN未嘗試使用除瓊脂的KCl溶液外的傳導(dǎo)材料，并且他未嘗試設(shè)計可方便地并且安全地以任意角度施加至患者皮膚而傳導(dǎo)材料不會從其容器中灑出來的裝置。因此本發(fā)明的目標(biāo)為公開傳導(dǎo)材料，所述導(dǎo)電材料不僅可用于使傳導(dǎo)材料的導(dǎo)電適合以及選擇邊界條件，由此塑造如上文所描述的電場和電流，而且形成可實際上施加至身體的任何表面的裝置。容器中含有導(dǎo)電介質(zhì)的體積在圖2A中標(biāo)記為351。傳導(dǎo)介質(zhì)351的容器的使用允許在組織中產(chǎn)生(誘導(dǎo))電場(和電場梯度以及電流)，所述電場(和電場梯度以及電流)等效于使用本發(fā)明的磁性刺激裝置所產(chǎn)生的那些，但其中常規(guī)地將約0.001％至約0.1％的電流施加至磁性刺激線圈。這允許最小程度的線圈加熱和更深的組織刺激。然而，將傳導(dǎo)介質(zhì)施加至患者表面在在實踐中難以進(jìn)行，因為組織輪廓(頭、臂、腿、頸等)不是平面的。為解決此問題，在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，如現(xiàn)在所描述，將環(huán)形線圈埋入填充有與肌肉組織具有大致相同的導(dǎo)電的傳導(dǎo)介質(zhì)的結(jié)構(gòu)中。在本發(fā)明的一個實施方案中，容器含有孔，使得傳導(dǎo)材料(例如傳導(dǎo)凝膠)可通過孔實現(xiàn)與患者皮膚的物理接觸。舉例來說，傳導(dǎo)介質(zhì)351可包含線圈周圍的腔室，其填充有具有凝膠除臭劑的近似粘度和機(jī)械穩(wěn)定性的導(dǎo)電凝膠(例如來自DialCorporation(15501N.DialBoulevard,ScottsdaleAZ85260)的RightGuard透明凝膠，一種組合物，其中包含氫氯酸鋁、山梨糖醇、丙二醇、聚二甲基硅氧烷硅油、環(huán)聚甲基硅氧烷、乙醇/變性醇40、聚二甲基硅氧烷共聚醇、四氯水合甘氨酸鋁鋯以及水)。在裝置要接觸患者的皮膚的末端使用具有開口的網(wǎng)篩將比常規(guī)電極凝膠粘性低的凝膠維持在腔室中。凝膠不泄漏，并且可使用簡單的螺旋驅(qū)動活塞對其進(jìn)行分配。在另一實施方案中，容器本身由傳導(dǎo)彈性體(例如干燥碳填充硅酮彈性體)制成，并且通過彈性體本身(可能通過傳導(dǎo)材料的額外的外涂層)與患者電接觸。在本發(fā)明的一些實施方案中，傳導(dǎo)介質(zhì)可為填充有傳導(dǎo)凝膠或傳導(dǎo)粉末的球囊，或者球囊可徹底由可變形的傳導(dǎo)彈性體構(gòu)造。球囊符合皮膚表面，移除任何空氣，因此允許大電場的高阻抗匹配和傳導(dǎo)至組織中。諸如PHILLIPS等人的標(biāo)題為Magneticstimulatorsandstimulatingcoils的專利號US7591776中所公開的裝置可使線圈本身符合身體的輪廓，但在優(yōu)選實施方案中，此類彎曲線圈還由填充有發(fā)生變形以與皮膚鄰接的傳導(dǎo)介質(zhì)的容器封閉。還可使用瓊脂作為傳導(dǎo)介質(zhì)的一部分，但它不是優(yōu)選的，因為瓊脂早晚會降解，對抵靠皮膚使用來說是不理想的，并且清潔患者和刺激器線圈存在困難。在上文所引用的論文中提到了使用瓊脂的4MKCl溶液作為傳導(dǎo)介質(zhì)：RafaelCarbunaruFAIERSTEIN,CoilDesignsforLocalizedandEfficientMagneticStimulationoftheNervousSystem.博士論文,DepartmentofBiomedicalEngineering,CaseWesternReserve,1999年5月,第117頁(UMI縮微印刷號:9940153,UMICompany,AnnArborMI)。然而，所述公布未提到或暗示將瓊脂放置于傳導(dǎo)彈性球囊或其他可變形的容器中以便允許傳導(dǎo)介質(zhì)符合具有任意取向的患者皮膚的大體非平面的輪廓。事實上，所述公布將線圈描述為浸入填充有導(dǎo)電溶液的容器中。如果將線圈和容器放置于在垂直方向上取向的身體表面，那么傳導(dǎo)溶液將灑出來，從而使得不可能以所述取向刺激身體表面。相比之下，本發(fā)明能夠刺激具有任意取向的身體表面。所述論文也未提到使得瓊脂將與患者的皮膚鄰接的分配方法。據(jù)稱已在皮膚與線圈之間施加一層電解凝膠，但公布中未清楚描述配置。特定而言，沒有提到電解凝膠與瓊脂接觸。與其使用瓊脂作為傳導(dǎo)介質(zhì)，不如可替代地將線圈埋入諸如1-10％NaCl的傳導(dǎo)溶液，從而使導(dǎo)電接口與人組織接觸。使用此類接口，因為它允許電流從線圈流至組織中并且支撐介質(zhì)包圍的環(huán)形物，使得它可為完全密封的。因此，接口為插入傳導(dǎo)介質(zhì)與患者皮膚之間的材料，其允許傳導(dǎo)介質(zhì)(例如鹽水溶液)通過它緩慢滲漏，從而允許電流流向皮膚。若干接口公開如下。一種接口包含親水的傳導(dǎo)材料，諸如來自LubrizolCorporation(29400LakelandBoulevard,Wickliffe,Ohio44092)的Tecophlic。它在水中吸收其重量的10-100％，從而使其高度導(dǎo)電，同時僅允許最小體積的流體流?？捎米鹘涌诘牧硪徊牧蠟樗z，諸如用于標(biāo)準(zhǔn)EEG、EKG以及TENS電極上的水凝膠[RylieAGREEN,SungchulBaek,LauraAPoole-Warren以及PennyJMartens.Conductingpolymer-hydrogelsformedicalelectrodeapplications.Sci.Technol.Adv.Mater.11(2010)014107(第13頁)]。舉例來說，它可為以下低過敏性抑菌電極凝膠：來自ParkerLaboratories,Inc.(286EldridgeRd.,FairfieldNJ07004)的SIGNAGEL電極凝膠。第三種類型的接口可由非常薄的具有高介電常數(shù)的材料制成，諸如用于制備電容器的那些。舉例來說，Mylar可被制成亞微米厚度并且具有約3的介電常數(shù)。因此，在若干千赫茲或更大的刺激頻率下，Mylar將電容耦合通過它的信號，因為它將具有類似于皮膚本身的阻抗。因此，它將使環(huán)形物和它所埋入的溶液與組織分離，但允許電流經(jīng)過。圖2A中的磁性刺激器線圈341的優(yōu)選實施方案通過并排使用兩個環(huán)形物并且使電流在相反方向上穿過兩個環(huán)形線圈來使必須包圍環(huán)形線圈的傳導(dǎo)材料的體積減小。在此配置中，所誘導(dǎo)的電流將從一個環(huán)形物的管腔流出，穿過組織并且通過另一個環(huán)形物的管腔返回，從而在環(huán)形物的傳導(dǎo)介質(zhì)內(nèi)完成回路。因此，在環(huán)形物外部在靠近線圈對之間的間隙的位置周圍需要最小的傳導(dǎo)介質(zhì)空間。此配置中使用兩個環(huán)形物的額外的優(yōu)點在于此設(shè)計將極大地增加它們之間的電場梯度的量值，這對激發(fā)長、直的軸突(諸如迷走神經(jīng)和某些其他周圍神經(jīng))來說是關(guān)鍵的。圖3中示出了磁性刺激裝置的此優(yōu)選實施方案。圖3A和3B分別提供環(huán)形磁性刺激器30的外表面的俯視圖和仰視圖。圖3C和3D分別提供環(huán)形磁性刺激器30在沿長軸切開以顯露刺激器內(nèi)部之后的俯視圖和仰視圖。圖3A-3D全部示出了具有開口的網(wǎng)篩31，所述開口允許傳導(dǎo)凝膠從刺激器內(nèi)部傳送至神經(jīng)或組織刺激位置處的患者皮膚表面。因此，具有開口的網(wǎng)篩31為施加至患者皮膚的刺激器的一部分。圖3B-3D示出了位于刺激器30的相反端的開口。開口中的一者為電子器件端口32，電線從刺激器線圈穿過所述電子器件端口到達(dá)脈沖發(fā)生器(圖2A中的310)。第二開口為傳導(dǎo)凝膠端口33，可通過所述傳導(dǎo)凝膠端口將傳導(dǎo)凝膠引入刺激器30，并且通過所述傳導(dǎo)凝膠端口可引入螺旋驅(qū)動活塞臂來通過網(wǎng)篩31分配傳導(dǎo)凝膠。凝膠本身將含于圖3C和3D中示出的圓筒形但互連的傳導(dǎo)介質(zhì)腔室34內(nèi)。大致為刺激器長軸高度的傳導(dǎo)介質(zhì)腔室34的深度影響由裝置誘導(dǎo)的電場和電流的量值[RafaelCARBUNARU和DominiqueM.Durand.Toroidalcoilmodelsfortranscutaneousmagneticstimulationofnerves.IEEETransactionsonBiomedicalEngineering.48(4,2001):434-441]。圖3C和3D還示出了電線線圈35，其圍繞由高滲透性材料(例如蘇帕門杜爾軟磁合金)組成的環(huán)形核心36纏繞。線圈35的導(dǎo)線(未示出)從刺激器線圈經(jīng)由電子器件端口32傳送至脈沖發(fā)生器(圖1中的310)。涵蓋不同的電路配置。如果線圈35中的每一者的單獨的導(dǎo)線連接至脈沖發(fā)生器(即，并聯(lián)連接)，并且如果線圈對以相同的旋向圍繞核心纏繞，那么所述設(shè)計用于使電流在相反方向上穿過兩個線圈。另一方面，如果線圈以相反旋向圍繞核心纏繞，那么可將線圈的導(dǎo)線串聯(lián)連接至脈沖發(fā)生器，或者如果它們并聯(lián)連接至脈沖發(fā)生器，那么所述設(shè)計用于使電流在相同方向上穿過兩個線圈。如圖3C和3D所示，盡可能實際上靠近具有使傳導(dǎo)凝膠傳送至患者皮膚表面的開口的對應(yīng)網(wǎng)篩31安裝線圈35和其圍繞纏繞的核心36。如圖3D所示，將各線圈和其圍繞纏繞的核心安裝在其自己的外殼37中，所述外殼的功能是為線圈和核心提供機(jī)械支撐，以及使線圈與其相鄰線圈電絕緣。使用此設(shè)計，所誘導(dǎo)的電流將從一個環(huán)形物的管腔流出，穿過組織并且通過另一個環(huán)形物的管腔返回，從而在環(huán)形物的傳導(dǎo)介質(zhì)內(nèi)完成回路。不同直徑的環(huán)形線圈和纏繞物可優(yōu)選用于不同應(yīng)用。對于通用應(yīng)用，核心的外徑可為典型地1至5cm，并且內(nèi)徑典型地為外徑的0.5至0.75。線圈圍繞核心的纏繞可為典型地3至250次，這取決于核心直徑并且取決于期望的線圈電感。磁性刺激器的信號產(chǎn)生器已被描述用于商業(yè)系統(tǒng)[ChrisHOVEY和RezaJalinous,THEGUIDETOMAGNETICSTIMULATION,TheMagstimCompanyLtd,SpringGardens,Whitland,Carmarthenshire,SA340HR,UnitedKingdom,2006]，以及用于控制單元330、脈沖發(fā)生器310以及電源320的定制設(shè)計[EricBASHAM,ZhiYang,NataliaTchemodanov以及WentaiLiu.MagneticStimulationofNeuralTissue:TechniquesandSystemDesign.第293-352頁,ImplantableNeuralProstheses1,DevicesandApplications,D.Zhou和E.Greenbaum編,NewYork:Springer(2009)；CharlesM.Epstein的標(biāo)題為Drivecircuitformagneticstimulation的專利號US7744523；RezaJalinous的標(biāo)題為Apparatusforthemagneticstimulationofcellsortissue的專利號US5718662；Polson的標(biāo)題為Magneticstimulatorforneuro-musculartissue的專利號US5766124]。常規(guī)磁性神經(jīng)刺激器使用高電流脈沖發(fā)生器，所述高電流脈沖發(fā)生器可產(chǎn)生5,000amp或更高的放電電流，其穿過刺激器線圈，并且由此產(chǎn)生磁脈沖。典型地，變壓器為脈沖發(fā)生器310中的電容器充電，所述脈沖發(fā)生器還含有限制不希望的電學(xué)瞬變的作用的電路元件。對電容器充電在控制單元330的控制下進(jìn)行，所述控制單元接收由用戶設(shè)定的諸如電容器電壓、功率以及其他參數(shù)等以及來自裝備內(nèi)確保正確操作的各種安全聯(lián)鎖裝置的信息，并且然后當(dāng)用戶希望施加刺激時經(jīng)由電子開關(guān)(例如受控整流器)通過線圈使電容器放電。通過向脈沖發(fā)生器中添加可在不同時間放電的一組電容器來獲得更大的靈活性。因此，可通過使該組中的電容器依序放電，使得在該組中的其他電容器正在放電的同時對多個電容器進(jìn)行再充電來實現(xiàn)更高脈沖速率。此外，通過使一些電容器在其他電容器正在放電的同時進(jìn)行放電，通過經(jīng)由具有可變電阻的電阻器使電容器放電，以及通過控制放電的極性，控制單元可合成近似任意函數(shù)的脈沖形狀。磁性刺激器的脈沖發(fā)生器、控制單元以及刺激器線圈的設(shè)計和使用方法是通過類似完全電學(xué)神經(jīng)刺激器的脈沖發(fā)生器、控制單元以及電極(具有引線)的設(shè)計和使用方法而得知，但磁性刺激器的設(shè)計和使用方法必須考慮許多專門的考慮因素，從而使得將完全電刺激方法的知識轉(zhuǎn)移至磁性刺激方法通常不是直接了當(dāng)?shù)?。此類考慮因素包括確定刺激的解剖學(xué)位置以及確定適當(dāng)?shù)拿}沖配置[OLNEYRK,SoYT,GoodinDS,AminoffMJ.Acomparisonofmagneticandelectricstimulationofperipheralnerves.MuscleNerve1990:13:957–963；J.NILSSON,M.Panizza,B.J.Roth等人Determiningthesiteofstimulationduringmagneticstimulationoftheperipheralnerve,Electroencephalographsandclinicalneurophysiology85(1992):253-264；NafiaAL-MUTAWALY,HubertdeBruin以及GaryHasey.Theeffectsofpulseconfigurationonmagneticstimulation.JournalofClinicalNeurophysiology20(5):361–370,2003]。此外，使用磁性刺激器線圈的潛在實際缺點在于當(dāng)使用超過延長的時間段時它們可能過熱。上述環(huán)形線圈和導(dǎo)電介質(zhì)的容器的使用解決了此潛在缺點。然而，因為刺激線圈與神經(jīng)組織之間的不良耦合，所以仍然需要大電流以達(dá)到閾值電場。在高重復(fù)率下，視功率水平和脈沖持續(xù)時間和速率而定，這些電流可在數(shù)秒至數(shù)分鐘內(nèi)將線圈加熱至不可接受的水平。兩種克服加熱的方法為用流動水或空氣冷卻線圈或使用鐵氧體核心來增加磁場(因此允許更小的電流)。對于可能需要在高刺激頻率下相對長的治療時間的一些應(yīng)用來說，這兩種方法中任一個都不適合。水冷卻的線圈在幾分鐘內(nèi)就過熱。鐵氧體核心線圈歸因于鐵氧體核心的更低電流和熱容而加熱更緩慢，但也冷卻下來更緩慢并且不允許水冷，因為鐵氧體核心將冷卻水會在其中流動的體積吸收。此問題的一種解決方案是使用含有鐵磁性粒子懸浮液的流體(如鐵磁流體或磁流變流體)作為冷卻材料。鐵磁流體為由懸浮于通常為有機(jī)溶劑或水的載體流體中的納米級鐵磁性或亞鐵磁性粒子組成的膠態(tài)混合物。用表面活性劑涂布鐵磁性納米粒子以阻止其聚結(jié)(歸因于范德華力(vanderWaalsforce)和磁力)。鐵磁流體具有比水更高的熱容并且將因此充當(dāng)更好的冷卻劑。此外，流體將充當(dāng)鐵氧體核心以增加磁場強(qiáng)度。另外，因為鐵磁流體為順磁性的，所以它們服從居里定律(Curie'slaw)，并且因此在更高溫度下變得磁性更小。由磁性刺激器線圈形成的強(qiáng)磁場將與熱鐵磁流體相比吸引更多的冷鐵磁流體，因此迫使加熱的鐵磁流體遠(yuǎn)離線圈。因此，冷卻可不需要將鐵磁流體泵送穿過線圈，而是僅需要簡單的對流系統(tǒng)來進(jìn)行冷卻。這是一種可不需要額外的能量輸入的高效冷卻方法[專利號US7396326和分別為Ghiron等人、Riehl等人、Riehl等人以及Ghiron等人的已公布申請US2008/0114199、US2008/0177128以及US2008/0224808，所有這些專利的標(biāo)題均為Ferrofluidcoolingandacousticalnoisereductioninmagneticstimulators]。磁流變流體類似于鐵磁流體，但含有更大的磁性粒子，其具有多個磁疇而不是鐵磁流體的單疇[John等人的專利號US6743371,Magnetosensitivefluidcompositionandaprocessforpreparationthereof]。它們可比鐵磁流體具有顯著更高的磁滲透性和鐵與載體的更高體積分?jǐn)?shù)。還可使用磁流變與鐵磁流體的組合[MTLOPEZ-LOPEZ,PKuzhir,SLacis,GBossis,FGonzalez-Caballero以及JDGDuran.Magnetorheologyforsuspensionsofsolidparticlesdispersedinferrofluids.J.Phys.:Condens.Matter18(2006)S2803–S2813；LadislauVEKAS.FerrofluidsandMagnetorheologicalFluids.AdvancesinScienceandTechnology第54卷(2008)第127-136頁]?？缮藤彨@得的磁性刺激器包括商業(yè)上可獲得的環(huán)狀、拋物線、八字形(蝶形)以及定制設(shè)計[ChrisHOVEY和RezaJalinous,THEGUIDETOMAGNETICSTIMULATION,TheMagstimCompanyLtd,SpringGardens,Whitland,Carmarthenshire,SA340HR,UnitedKingdom,2006]。已描述磁性刺激器線圈341的額外實施方案[StephenMould的標(biāo)題為Coilassembliesformagneticstimulators的專利號US6179770；KentDAVEY.MagneticStimulationCoilandCircuitDesign.IEEETransactionsonBiomedicalEngineering,第47卷(第11期,2000年11月):1493-1499]。通過圖3中所示的環(huán)形設(shè)計很大程度上避免了與此類常規(guī)磁性刺激器相關(guān)的許多問題，例如脈沖發(fā)生器電路的復(fù)雜性以及過熱的問題。因此，傳導(dǎo)介質(zhì)351的容器的使用允許在組織中產(chǎn)生(誘導(dǎo))電場(和電場梯度以及電流)，所述電場(和電場梯度以及電流)等效于使用本發(fā)明的磁性刺激裝置所產(chǎn)生的那些，但其中常規(guī)地將約0.001％至約0.1％的電流施加至磁性刺激線圈。因此，在本發(fā)明情況下，使用相對簡單的由電池供電的低功率電路有可能產(chǎn)生圖2中所示的波形?？蓪㈦娐贩忾]于如圖3E中所示的箱38內(nèi)，或可將電路附接于刺激器本身(圖3A-3D)來用作手持裝置。在任一情況下，可僅使用開啟/關(guān)閉開關(guān)和動力按鈕實現(xiàn)對單元的控制?？赡苄枰膬H有的其他組件可能為用于使傳導(dǎo)流體在使用之間不滲漏或干掉的蓋39。穿過磁性刺激器的線圈的電流將使其核心飽和(例如對于蘇帕門杜爾軟磁合金核心材料為0.1至2特斯拉(Tesla)磁場強(qiáng)度)。這將需要約0.5至20安培(ampere)的電流穿過各線圈，典型地為2安培，并且各線圈兩端的電壓為10至100伏特。如結(jié)合圖2D和2E所描述，在脈沖的爆發(fā)中使電流穿過線圈，從而塑造具有作用的伸長的電場。基于電極的刺激器的優(yōu)選實施方案在本發(fā)明的另一實施方案中，使用施加至頸部表面或身體的某個其他表面的電極來將電能非侵入性地遞送至神經(jīng)，而不是經(jīng)由磁性線圈將能量遞送至神經(jīng)。先前已使用經(jīng)由引線施加至皮膚表面的電極非侵入性地刺激迷走神經(jīng)。還已通過使用機(jī)械振動通過非電學(xué)方式對它進(jìn)行刺激[HUSTONJM,Gallowitsch-PuertaM,OchaniM,OchaniK,YuanR,Rosas-BallinaM等人(2007).Transcutaneousvagusnervestimulationreducesserumhighmobilitygroupbox1levelsandimprovessurvivalinmurinesepsis.CritCareMed35:2762–2768；GEORGEMS,Aston-JonesG.Noninvasivetechniquesforprobingneurocircuitryandtreatingillness:vagusnervestimulation(VNS),transcranialmagneticstimulation(TMS)andtranscranialdirectcurrentstimulation(tDCS).Neuropsychopharmacology35(1,2010):301-316]。然而，此類所報導(dǎo)的非侵入性迷走神經(jīng)刺激的用途不針對中風(fēng)或暫時性缺血性發(fā)作患者的治療。JohnD.PUSKAS的標(biāo)題為Methodsofindirectlystimulatingthevagusnervetoachievecontrolledasystole專利號US7340299公開了使用放置于患者頸上的電極對迷走神經(jīng)的刺激，但所述專利與中風(fēng)或暫時性缺血性發(fā)作的治療無關(guān)。迷走神經(jīng)的非侵入性電刺激還已描述于FukuiYOSHIHOTO的提交日期為2008年3月26日的標(biāo)題為VagusNerveStimulationSystem的日本專利申請JP2009233024A中，其中將身體表面電極施加至頸部來通過電學(xué)方式刺激迷走神經(jīng)。然而，所述申請關(guān)于心率的控制而與中風(fēng)或暫時性缺血性發(fā)作的治療無關(guān)。在LESSER等人的標(biāo)題為Systemandmethodfortreatingnauseaandvomitingbyvagusnervestimulation的專利公布US20080208266中，使用電極來刺激頸部的迷走神經(jīng)以減輕惡心和嘔吐，但這也與中風(fēng)或暫時性缺血性發(fā)作的治療無關(guān)。DIETRICH等人的標(biāo)題為Deviceandmethodforthetransdermalstimulationofanerveofthehumanbody的專利申請US2010/0057154公開了一種用于在外耳道皮膚中迷走神經(jīng)所經(jīng)過的解剖學(xué)位置處刺激迷走神經(jīng)的非侵入性經(jīng)皮/經(jīng)真皮方法。他們的非侵入性方法涉及使用表面刺激器在所述位置進(jìn)行電刺激，所述表面刺激器類似于用于為治療疼痛而進(jìn)行的周圍神經(jīng)和肌肉刺激(經(jīng)真皮電學(xué)神經(jīng)刺激)、肌肉訓(xùn)練(電學(xué)肌肉刺激)以及規(guī)定經(jīng)絡(luò)點的電針刺的那些。所述申請中所用的方法類似于在McCALL的標(biāo)題為Electricalpulseacupressuresystem的專利US4319584中用于電針刺；KIM等人的標(biāo)題為Auricularelectricalstimulator的專利US5514175中用于治療疼痛；以及COLSEN等人的標(biāo)題為Combinedsoundgeneratingdeviceandelectricalacupuncturedeviceandmethodforusingthesame的專利US4966164中用于組合聲/電針刺的方法。相關(guān)申請為LIBBUS等人的標(biāo)題為Stimulatorforauricularbranchofvagusnerve的US2006/0122675。類似地，CHUNG等人的標(biāo)題為Electricstimilatorforalpha-wavederivation的專利號US7386347描述了耳部迷走神經(jīng)的電刺激。AMURTHUR等人的標(biāo)題為SystemsandMethodsforStimulatingNeuralTargets的專利申請US2008/0288016也公開了耳部迷走神經(jīng)的電刺激。ECKERSON的標(biāo)題為Methodandapparatusfordrugfreeneurostimulation的專利US4865048教示了耳后乳突上的一束迷走神經(jīng)的電刺激，為了治療藥物戒斷的癥狀。KRAUS等人描述了耳部刺激的類似方法[KRAUST,HoslK,KiessO,SchanzeA,KornhuberJ,ForsterC(2007).BOLDfMRIdeactivationoflimbicandtemporalbrainstructuresandmoodenhancingeffectbytranscutaneousvagusnervestimulation.JNeuralTransm114:1485–1493]。然而，這些專利或?qū)＠暾堉嘘P(guān)于耳部迷走神經(jīng)的電刺激的公開內(nèi)容均都不是用來治療中風(fēng)或暫時性缺血性發(fā)作。本發(fā)明的實施方案可在所使用的電極數(shù)目、電極之間的距離以及是使用盤狀還是環(huán)狀電極方面有所不同。在所述方法的優(yōu)選實施方案中，為單個的患者選擇電極配置，以將電場和電流最佳地聚焦至所選神經(jīng)上而不會在皮膚表面產(chǎn)生過度的電流。DATTA等人描述了此聚焦性與表面電流之間的權(quán)衡[AbhishekDATTA,MagedElwassif,FortunatoBattaglia以及MaromBikson.Transcranialcurrentstimulationfocalityusingdiscandringelectrodeconfigurations:FEManalysis.J.NeuralEng.5(2008):163–174]。雖然DATTA等人在解決特定地用于經(jīng)顱電流刺激的電極配置的選擇，但他們所描述的原則同樣適用于周圍神經(jīng)[RATTAYF.Analysisofmodelsforextracellularfiberstimulation.IEEETrans.Biomed.Eng.36(1989):676–682]?？紤]圖2A中的神經(jīng)刺激裝置301和圖2B中的神經(jīng)刺激裝置302均控制電脈沖的塑造，其功能為類似的，不同之處是一者經(jīng)由磁場的脈沖刺激神經(jīng)，而另一者經(jīng)由通過表面電極施加的電脈沖刺激神經(jīng)。因此，關(guān)于神經(jīng)刺激裝置301所敘述的一般特征同樣適用于后一刺激裝置302并且在此將不重復(fù)。各神經(jīng)刺激裝置的優(yōu)選參數(shù)為產(chǎn)生所期望治療效果的那些。圖4A中示出了基于電極的刺激器的優(yōu)選實施方案。圖4B中示出了刺激器沿其長軸的剖視圖。如圖所示，刺激器(730)包括兩個頭(731)和連接它們的主體(732)。各頭(731)含有刺激電極。刺激器的主體(732)含有電子組件和電池(未示出)，其用于產(chǎn)生驅(qū)動電極的信號，所述電極定位于圖4B中所示的絕緣板(733)后。然而，在本發(fā)明的其他實施方案中，產(chǎn)生施加至電極的信號的電子組件可為分開的，但使用電線連接至電極頭(731)。此外，本發(fā)明的其他實施方案可含有單一的此類頭或超過兩個頭。將刺激器的頭(731)施加至患者身體表面，在這段時間期間可用綁帶或框架或項圈將刺激器保持在適當(dāng)?shù)奈恢?，或者可用手使刺激器保持抵靠患者的身體。在任一情況下，可使用還充當(dāng)開啟/關(guān)閉開關(guān)的輪(734)來調(diào)節(jié)刺激功率的水平。當(dāng)正在向刺激器供電時燈(735)被點亮?？商峁┤芜x的蓋帽來遮蓋刺激器頭(731)中的每一者，以在不使用時保護(hù)裝置，避免意外刺激，以及防止頭內(nèi)材料滲漏或變干。因此，在本發(fā)明的此實施方案中，刺激器的機(jī)械和電子組件(脈沖發(fā)生器、控制單元以及電源)為緊湊的、便攜的并且操作簡單。圖4C和4D中示出了刺激器頭的一個實施方案的細(xì)節(jié)?？蓮臎]有穿孔的圓片(743)或者從充當(dāng)介電或傳導(dǎo)膜的活動門的按蓋(snap-on)組裝電極頭，或者所述頭可具有固體穿孔頭帽(head-cup)。電極還可為螺釘(745)。圓片(743)的優(yōu)選實施方案為固體、通常均一的傳導(dǎo)圓片(例如金屬，諸如不銹鋼)，在一些實施方案中其可能為可撓性的。圓片的替代實施方案為非傳導(dǎo)(例如塑料)孔篩，所述孔篩允許電流穿過其孔隙，例如通過孔隙(穿孔)的陣列。在各刺激器頭中看到的電極(745，在圖2B中也為340)可具有端部修平的螺釘?shù)男螤?。將端部弄尖將使電極更為點源的，使得用于電學(xué)電位的方程可具有更緊密對應(yīng)于遠(yuǎn)場近似法的解。將電極表面弄圓或使表面具有另一形狀將同樣影響決定電場的邊界條件。圖4D中示出了刺激器頭的完整組件，其還示出了如何將所述頭附接于刺激器的主體(747)。如果使用膜，那么它通常充當(dāng)圖2B中以351示出的接口。舉例來說，膜可由介電(非傳導(dǎo))材料(諸如Mylar薄片(雙軸取向的聚對苯二甲酸乙二酯，也稱為BoPET))制成。在其他實施方案中，它可由諸如來自LubrizolCorporation(29400LakelandBoulevard,Wickliffe,Ohio44092)的Tecophlic材料的薄片等傳導(dǎo)材料制成。在一個實施方案中，圓片的孔隙可為開放的，或者它們可用例如來自KatechoInc.(4020GannettAve.,DesMoinesIA50321)的KM10T水凝膠等傳導(dǎo)材料堵塞。如果孔隙被如此堵塞并且膜由傳導(dǎo)材料制成，那么膜變?yōu)槿芜x的，并且塞子充當(dāng)圖2B中所示的接口351。用例如來自ParkerLaboratories,Inc.(286EldridgeRd.,FairfieldNJ07004)的SIGNAGEL電極凝膠等傳導(dǎo)材料(圖2B中的350)填充頭帽(744)。刺激器的頭帽(744)和主體由諸如丙烯腈丁二烯苯乙烯等非傳導(dǎo)材料制成。頭帽從其頂部表面至電極的深度可介于一厘米與六厘米之間。頭帽可具有不同于圖4中所示的曲度，或者它可為管狀或錐形的或具有某一其他內(nèi)表面幾何結(jié)構(gòu)，其將影響決定電場強(qiáng)度的諾伊曼邊界條件(Neumannboundarycondition)。在某些實施方案中，圓片接口743實際上充當(dāng)電極并且螺釘745簡單地為與信號產(chǎn)生器電子器件的輸出連接。在此實施方案中，將導(dǎo)電流體或凝膠安置于信號產(chǎn)生器與接口或電極745之間。在此實施方案中，導(dǎo)電流體從信號中濾出或消除高頻組分以在信號到達(dá)電極745之前使其平滑。當(dāng)產(chǎn)生信號時，功率切換和電噪聲典型地將不需要的高頻尖峰添加回信號中。此外，正弦爆發(fā)的脈沖發(fā)生可誘導(dǎo)信號中的高頻組分。通過在信號即將到達(dá)電極745之前用導(dǎo)電流體將其過濾，將更平滑更整齊的信號施加至患者，由此減少患者所感到的疼痛和不適，并且允許將更高的振幅施加至患者。這允許施加足夠強(qiáng)的信號以到達(dá)更深的神經(jīng)，諸如迷走神經(jīng)，而不會對患者在其皮膚表面造成過多疼痛和不適。在其他實施方案中，可使用低通濾波器替代導(dǎo)電流體來濾出信號中的不希望的高頻組分。低通濾波器可包括數(shù)字或模擬濾波器或簡單地電容器，其串聯(lián)地放置于信號產(chǎn)生器與電極/接口之間。如果使用外部膜并且其由傳導(dǎo)材料制成，圖4C中的圓片(743)由諸如不銹鋼等固體傳導(dǎo)材料制成，那么膜變?yōu)槿芜x的，在此情況下圓片可充當(dāng)圖2B中所示的接口351。因此，圖4C和4D中示出了沒有膜的實施方案。此型式的裝置包括固體(但在一些實施方案中可能為可撓性的)傳導(dǎo)圓片，其不能吸收流體；非傳導(dǎo)刺激器頭(744)，圓片被放置于其中或其上；以及電極(745)，其也為螺釘。應(yīng)了解，圓片(743)可具有各向異性材料或電學(xué)結(jié)構(gòu)，例如其中不銹鋼圓片具有紋理，使得圓片的紋理會圍繞其在刺激器頭上的位置轉(zhuǎn)動，以實現(xiàn)對患者的最佳電刺激。如圖4D所示，組裝這些項以變成附接于刺激器的主體(747)的密封的刺激器頭。可將圓片(743)旋至刺激器頭(744)中，可用粘合劑將它附接于所述頭，或可通過本領(lǐng)域已知的其他方法來將它附接。用傳導(dǎo)凝膠、流體或糊狀物填充刺激器頭帽的腔室，并且因為圓片(743)和電極(745)被緊緊地密封在刺激器頭帽(744)上，所以刺激器頭內(nèi)的傳導(dǎo)材料不會漏出來。此外，此特征允許用戶容易地清潔裝置的外表面(例如用異丙醇或類似消毒劑)，從而避免在裝置的后續(xù)使用期間的潛在污染。在一些實施方案中，接口包含流體可滲透材料，其允許電流穿過材料的可滲透部分。在這些實施方案中，導(dǎo)電介質(zhì)(諸如凝膠)優(yōu)選位于電極與可滲透接口之間。導(dǎo)電介質(zhì)提供使電子穿過可滲透接口到達(dá)接口的外表面和到達(dá)患者皮膚的導(dǎo)電通路。在本發(fā)明的其他實施方案中，接口(圖2B中的351)由具有高介電常數(shù)的非常薄的材料(諸如用于制備電容器的材料)制成。舉例來說，它可為具有約3的介電常數(shù)的具有亞微米厚度(優(yōu)選在約0.5至約1.5微米范圍內(nèi))的Mylar。因為Mylar的一側(cè)為光滑的，并且另一側(cè)在顯微鏡下為粗糙的，所以本發(fā)明涵蓋兩種不同的配置：在一種配置中，光滑側(cè)被朝向患者的皮膚取向，而在另一種配置中，粗糙側(cè)被如此取向。因此，在若干千赫茲或更大的刺激傅里葉頻率(Fourierfrequency)下，介電接口將通過自身電容耦合信號，因為它將具有類似于皮膚的阻抗。因此，介電接口將使刺激器的電極與組織分離，但允許電流穿過。在本發(fā)明的一個實施方案中，基本上實質(zhì)上電容性地實現(xiàn)神經(jīng)的非侵入性電刺激，這使歐姆性刺激的量減少，由此使患者在組織表面上感到的感覺減輕。這將對應(yīng)于一種情況，例如其中至少30％、優(yōu)選至少50％的刺激神經(jīng)的能量來自通過刺激器接口的電容耦合，而不是來自歐姆耦合。換言之，大部分(例如50％)的電壓降穿過介電接口，而其余部分穿過組織。在某些示例性實施方案中，接口和/或其下面的機(jī)械支撐包含還將提供裝置內(nèi)部的實質(zhì)或完全密封的材料。這抑制諸如凝膠等傳導(dǎo)材料從裝置內(nèi)部的任何滲漏并且還抑制任何流體進(jìn)入裝置。此外，此特征允許用戶容易地清潔介電材料的表面(例如用異丙醇或類似消毒劑)，從而避免在裝置的后續(xù)使用期間的潛在污染。一種此類材料為如上文所描述由不銹鋼圓片支撐的Mylar薄片。對材料的介電常數(shù)的選擇涉及至少兩個重要的變量：(1)接口的厚度；以及(2)材料的介電常數(shù)。接口越薄和/或材料的介電常數(shù)越高，穿過介電接口的電壓降越低(并且因此所需驅(qū)動電壓越低)。舉例來說，在Mylar的情況下，厚度可為約0.5至約5微米(優(yōu)選約1微米)，并且介電常數(shù)為約3。對于壓電材料(如鈦酸鋇或PZT(鋯鈦酸鉛))來說，厚度可為約100-400微米(優(yōu)選約200微米或約0.2mm)，因為介電常數(shù)>1000。產(chǎn)生作為非侵入性電容性刺激器(在下文中更通常稱為電容性電極)的實施方案的新穎性之一，在于它使用低電壓(通常小于100伏特)電源，這可通過使用適合的刺激波形(諸如本文所公開的波形(圖2))而變得有可能。此外，電容性電極允許使用提供裝置內(nèi)部的更充分密封的接口?？赏ㄟ^將少量導(dǎo)電材料(例如如上文所描述的導(dǎo)電凝膠)施加至外表面來使用電容性電極。在一些實施方案中，還可通過接觸干燥皮膚來使用，由此避免將電極凝膠、糊狀物或其他電解材料施加至患者皮膚的不方便并且避免與電極糊狀物和凝膠的干燥相關(guān)的問題。此類干燥電極將特別適合用于在將電極凝膠與皮膚接觸放置之后表現(xiàn)皮炎的患者[RalphJ.COSKEY.ContactdermatitiscausedbyECGelectrodejelly.ArchDermatol113(1977):839-840]。還可使用電容性電極來接觸已潤濕(例如使用自來水或更常規(guī)的電解質(zhì)材料)的皮膚來使得電極-皮膚接觸(在此為介電常數(shù))更均一[ALALEXELONESCU,GBarbero,FCMFreire以及RMerletti.Effectofcompositiononthedielectricpropertiesofhydrogelsforbiomedicalapplications.Physiol.Meas.31(2010)S169–S182]。如下文所描述，電容性生物醫(yī)學(xué)電極為本領(lǐng)域已知的，但當(dāng)用于非侵入性刺激神經(jīng)時，當(dāng)前使用高電壓電源來進(jìn)行刺激。另外，電容性生物醫(yī)學(xué)電極的現(xiàn)有用途一直被限于侵入性、植入應(yīng)用；涉及信號的監(jiān)測或記錄但不涉及組織的刺激的非侵入性應(yīng)用；涉及除神經(jīng)外的東西(例如腫瘤)的刺激的非侵入性應(yīng)用；或在電外科中作為離散電極。KELLER和Kuhn提供了長期被感受到但未解決的需要的證據(jù)以及其他方式解決由本發(fā)明的此實施方案(神經(jīng)的低電壓、非侵入性電容性刺激)解決的問題失敗的證據(jù)，他們綜述了GEDDES等人對電極的先前高電壓電容性刺激并且寫道“當(dāng)可消除介電材料的高電壓分解的固有危險時，電容性刺激將為活化肌肉神經(jīng)和纖維的優(yōu)選方式。將來研究的目標(biāo)可為研發(fā)改進(jìn)的和超薄的介電箔，使得可降低高刺激電壓?！盵L.A.GEDDES,M.Hinds以及K.S.Foster.Stimulationwithcapacitorelectrodes.MedicalandBiologicalEngineeringandComputing25(1987):359-360；ThierryKELLER和AndreasKuhn.Electrodesfortranscutaneous(surface)electricalstimulation.JournalofAutomaticControl,UniversityofBelgrade18(2,2008):35-45,第39頁]。應(yīng)了解，在美國，根據(jù)2005國家電氣法規(guī)(NationalElectricalCode)，高電壓為超過600伏特的任何電壓。BARTROW等人的標(biāo)題為Electro-physiotherapyapparatus的專利US3077884、HICKEY的標(biāo)題為Neuromusculartherapydevice的專利US4144893以及TANRISEVER的標(biāo)題為Highvoltagetranscutaneouselectricalstimulationdeviceandmethod的專利US7933648也描述了高電壓電容性刺激電極。JUOLA等人的標(biāo)題為Capacitivemedicalelectrode的專利US7904180描述了一種電容性電極，其包括經(jīng)皮神經(jīng)刺激作為一種預(yù)期應(yīng)用，但所述專利未描述用于經(jīng)皮刺激的刺激電壓或刺激波形以及頻率。PALTI的標(biāo)題為Electrodesforapplyinganelectricfieldin-vivooveranextendedperiodoftime的專利US7715921以及PALTI的標(biāo)題為Treatingatumororthelikewithanelectricfield的專利US7805201也描述了電容性刺激電極，但它們旨在用于治療腫瘤，未公開涉及神經(jīng)的用途，并且教示刺激頻率在50kHz至約500kHz范圍內(nèi)。本發(fā)明的此實施方案使用與研制超薄介電箔的方法相比降低高刺激電壓的不同的方法，即，使用適合的刺激波形，諸如本文所公開的波形(圖2)。所述波形與如當(dāng)前慣用的用于經(jīng)皮神經(jīng)刺激的波形相比具有顯著的在較高頻率下的傅里葉組分。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員不會組合所要求的元素，因為經(jīng)皮神經(jīng)刺激用僅具有顯著的在較低頻率下的傅里葉組分的波形來進(jìn)行，并且非侵入性電容性神經(jīng)刺激是在較高電壓下進(jìn)行。事實上，組合中的元素不僅僅進(jìn)行各元素分開進(jìn)行的功能?？蓪为毥殡姴牧吓c皮膚接觸放置以進(jìn)行無糊狀物或干燥刺激，并且雖然使用高刺激電壓但與歐姆性刺激相關(guān)的相比具有更均一的電流密度[L.A.GEDDES,M.Hinds以及K.S.Foster.Stimulationwithcapacitorelectrodes.MedicalandBiologicalEngineeringandComputing25(1987):359-360；YongminKIM,H.GunterZieber以及FrankA.Yang.Uniformityofcurrentdensityunderstimulatingelectrodes.CriticalReviewsinBiomedicalEngineering17(1990,6):585-619]。關(guān)于波形元素，如本文關(guān)于非電容性與電容性電極所公開，可使用與當(dāng)前用于經(jīng)皮神經(jīng)刺激的波形相比具有顯著的在較高頻率下的傅里葉組分的波形來選擇性刺激深部神經(jīng)并且避免刺激其他神經(jīng)。但兩種元素(介電接口和波形)的組合使得有可能電容性地刺激神經(jīng)，而不使用如當(dāng)前慣用的高刺激電壓。圖5中示出了基于電極的刺激器的另一實施方案，其示出一種裝置，其中將傳導(dǎo)材料從裝置分配至患者皮膚。在此實施方案中，接口(圖2B中的351)為傳導(dǎo)材料本身。圖5A和5B分別提供電刺激器50的外表面的俯視圖和仰視圖。圖5C提供刺激器50在沿其長軸切開以顯露刺激器內(nèi)部之后的仰視圖。圖5A和5C示出了具有開口的網(wǎng)篩51，所述開口允許傳導(dǎo)凝膠從刺激器內(nèi)部傳送至神經(jīng)或組織刺激位置處的患者皮膚表面。因此，具有開口的網(wǎng)篩51為施加至患者皮膚的刺激器的一部分，通過所述網(wǎng)篩可分配傳導(dǎo)材料。在任何給定刺激器中，圖5A中的兩個網(wǎng)篩開口51之間的距離為恒定的，但應(yīng)了解，可使用不同的網(wǎng)篩間距離來構(gòu)建不同的刺激器，以適應(yīng)單個患者的解剖學(xué)和生理學(xué)?；蛘?，可使得在一對雙筒鏡的目鏡中網(wǎng)篩間距離為可變的。還提供遮蓋帽(未示出)來緊密配合于刺激器外殼和網(wǎng)篩開口51的頂部，以防止外殼的傳導(dǎo)介質(zhì)在裝置不使用時滲漏或變干。圖5B和5C示出了自含式刺激器50的底部。通過端口54附接開啟/關(guān)閉開關(guān)52，并且通過另一端口54附接功率水平控制器53。將開關(guān)連接至電池電源(圖2B中的320)，并且將功率水平控制器附接于裝置的控制單元(圖2B中的330)。將電源電池和功率水平控制器以及脈沖發(fā)生器(圖2B中的310)定位(但未示出)于刺激器50的外殼的尾部區(qū)室55中。單個電線(未示出)將脈沖發(fā)生器(圖2B中的310)連接至刺激器的電極56。兩個電極56在此被示出為位于刺激器50的頭部區(qū)室57與尾部區(qū)室55之間的橢圓形金屬圓片。分區(qū)58將兩個頭部區(qū)室57彼此以及單個尾部區(qū)室55隔開。各分區(qū)58還保持其對應(yīng)電極在適當(dāng)?shù)奈恢?。然而，可將各電極56移除以將傳導(dǎo)凝膠(圖2B中的350)添加至各頭部區(qū)室57?？稍陬^部區(qū)室57內(nèi)的電極中的每一者前放置任選非傳導(dǎo)可變孔隙虹彩光圈，以改變電極中的每一者的有效表面積。各分區(qū)58還可朝向裝置頭部滑動，以通過網(wǎng)篩孔隙51分配傳導(dǎo)凝膠。因此，各分區(qū)58的位置決定其電極56與網(wǎng)篩開口51之間的距離59，所述距離為可變的以獲得通過網(wǎng)篩開口51的最佳均一電流密度。刺激器50的外部外殼以及各頭部區(qū)室57外殼和其分區(qū)58由電絕緣材料(諸如丙烯腈丁二烯苯乙烯)制成，使得兩個頭部區(qū)室彼此電絕緣。雖然圖5中的實施方案被示出為非電容性刺激器，但應(yīng)了解可通過用介電材料(諸如Mylar薄片)替代網(wǎng)篩開口51或通過用此類介電材料的薄片遮蓋網(wǎng)篩開口51來將其轉(zhuǎn)化成電容性刺激器。在圖2B中所示的基于電極的刺激器的優(yōu)選實施方案中，電極由諸如不銹鋼、鉑或鉑-銥合金等金屬制成。然而，在其他實施方案中，電極可具有許多其他尺寸和形狀，并且它們可由其他材料制成[ThierryKELLER和AndreasKuhn.Electrodesfortranscutaneous(surface)electricalstimulation.JournalofAutomaticControl,UniversityofBelgrade,18(2,2008):35-45；G.M.LYONS,G.E.Leane,M.Clarke-Moloney,J.V.O’Brien,P.A.Grace.Aninvestigationoftheeffectofelectrodesizeandelectrodelocationoncomfortduringstimulationofthegastrocnemiusmuscle.MedicalEngineering&Physics26(2004)873–878；BonnieJ.FORRESTER和JerroldS.Petrofsky.EffectofElectrodeSize,Shape,andPlacementDuringElectricalStimulation.TheJournalofAppliedResearch4,(2,2004):346-354；GadALON,GideonKantor以及HenryS.Ho.EffectsofElectrodeSizeonBasicExcitatoryResponsesandonSelectedStimulusParameters.JournalofOrthopaedicandSportsPhysicalTherapy.20(1,1994):29-35]。舉例來說，刺激器的傳導(dǎo)材料可為非磁性的，并且可通過長非磁性電線(圖2B中的345)將刺激器連接至脈沖發(fā)生器，使得刺激器可能在存在添加的磁屏蔽的情況下可用于強(qiáng)磁場附近。作為另一實例，可能存在超過兩個電極；電極可包括多個同心環(huán)；并且電極可為圓片狀的或具有非平面幾何形狀。它們可由具有不同傳導(dǎo)特性的其他金屬或電阻性材料(諸如注有碳的硅-橡膠)制成[StuartF.COGAN.NeuralStimulationandRecordingElectrodes.Annu.Rev.Biomed.Eng.2008.10:275–309；MichaelF.NOLAN.Conductivedifferencesinelectrodesusedwithtranscutaneouselectricalnervestimulationdevices.PhysicalTherapy71(1991):746-751]。雖然電極可由傳導(dǎo)材料的陣列組成，但圖4和5中所示的實施方案避免了陣列或柵格電極的復(fù)雜性和費用[AnaPOPOVIC-BIJELIC,GoranBijelic,NikolaJorgovanovic,DubravkaBojanic,MirjanaB.Popovic以及DejanB.Popovic.Multi-FieldSurfaceElectrodeforSelectiveElectricalStimulation.ArtificialOrgans29(6,2005):448–452；DejanB.POPOVIC和MirjanaB.Popovic.Automaticdeterminationoftheoptimalshapeofasurfaceelectrode:Selectivestimulation.JournalofNeuroscienceMethods178(2009)174–181；ThierryKELLER,MarcLawrence,AndreasKuhn以及ManfredMorari.NewMulti-ChannelTranscutaneousElectricalStimulationTechnologyforRehabilitation.第28屆IEEEEMBS年度國際會議會議記錄,NewYorkCity,USA,2006年8月30日-9月3日,(WeC14.5):194-197]。這是因為圖4和5中所示的設(shè)計提供均一表面電流密度，這將以其他方式為電極陣列的潛在優(yōu)點，并且這為大多數(shù)電極設(shè)計不共享的特性[KennethR.BRENNEN.TheCharacterizationofTranscutaneousStimulatingElectrodes.IEEETransactionsonBiomedicalEngineeringBME-23(4,1976):337-340；AndreiPATRICIU,KenYoshida,JohannesJ.Struijk,TimP.DeMonte,MichaelL.G.Joy以及HansCurrentDensityImagingandElectricallyInducedSkinBurnsUnderSurfaceElectrodes.IEEETransactionsonBiomedicalEngineering52(12,2005):2024-2031；R.H.GEUZE.Twomethodsforhomogeneousfielddefibrillationandstimulation.Med.andBiol.Eng.andComput.21(1983),518-520；J.PETROFSKY,E.Schwab,M.Cuneo,J.George,J.Kim,A.Almalty,D.Lawson,E.Johnson以及W.Remigo.Currentdistributionunderelectrodesinrelationtostimulationcurrentandskinbloodflow:aremodernelectrodesreallyprovidingthecurrentdistributionduringstimulationwebelievetheyare？JournalofMedicalEngineeringandTechnology30(6,2006):368–381；RussellG.MAUS,ErinM.McDonald以及R.MarkWightman.ImagingofNonuniformCurrentDensityatMicroelectrodesbyElectrogeneratedChemiluminescence.Anal.Chem.71(1999):4944-4950]。事實上，患者發(fā)現(xiàn)圖4和5中所示的設(shè)計在與可商購獲得的柵格模式電極直接比較時較不令人疼痛[UltraStim柵格模式電極,AxelggardManufacturingCompany,520IndustrialWay,FallbrookCA,2011]。使用電容耦合的電極的實施方案特別適合于產(chǎn)生均一刺激電流[YongminKIM,H.GunterZieber以及FrankA.Yang.Uniformityofcurrentdensityunderstimulatingelectrodes.CriticalReviewsinBiomedicalEngineering17(1990,6):585-619]。圖4和5中所示的基于電極的刺激器設(shè)計將電極遠(yuǎn)離皮膚表面定位于腔室內(nèi)，并且將傳導(dǎo)材料在皮膚與電極之間放置于腔室中。在可獲得可撓性、平面、一次性電極之前已使用此類腔室設(shè)計[Jankelson的標(biāo)題為Adjustableheadbandcarryingelectrodesforelectricallystimulatingthefacialandmandibularnerves的專利US3659614；Kopecky的標(biāo)題為Biomedicalbodyelectode的US3590810；LeVine的標(biāo)題為Electrotherapeuticfacialmaskapparatus的US3279468；Gopinathan等人的標(biāo)題為Electrodesensor的US6757556；Webster的標(biāo)題為Iontophoreticelectrodedevice,methodandgelinsert的US4383529；Francis等人的標(biāo)題為Electrode的US4220159；Allison等人的標(biāo)題為Electrode的US3862633、US4182346以及US3973557；Bremer等人的標(biāo)題為Biomedicalelectrodewithpressurizedskincontact的US4215696；以及Jacobsen等人的標(biāo)題為Fluidself-sealingbioelectrode的US4166457]。圖4和5中所示的刺激器設(shè)計也為自含式單元，其收容電極、信號電子器件以及電源。便攜刺激器也為本領(lǐng)域已知的，例如Gruzdowich的標(biāo)題為Electro-acupuncturedevicewithstimulationelectrodeassembly的專利US7171266。圖4和5中所示的設(shè)計的新穎性之一在于刺激器連同相應(yīng)適合的刺激波形一起塑造電場，從而通過刺激所述神經(jīng)來產(chǎn)生選擇性生理反應(yīng)，但避免對除目標(biāo)神經(jīng)外的神經(jīng)和組織的實質(zhì)刺激，特別是避免對產(chǎn)生疼痛的神經(jīng)的刺激。根據(jù)SIMON等人的標(biāo)題為Devicesandmethodsfornon-invasiveelectricalstimulationandtheiruseforvagalnervestimulationontheneckofapatient的共同轉(zhuǎn)讓的申請US20110230938(申請?zhí)?3/075746)中的對應(yīng)場方程來描述電場的塑造，所述申請以引用的方式并入本文中。在一個實施方案中，圖2A中的磁性刺激器線圈341具有類似于圖5C中所示的基于電極的刺激器的主體。為將基于電極的刺激器與磁性刺激器相比較，參考圖5D，其示出了沿長軸切開以顯露內(nèi)部結(jié)構(gòu)的磁性刺激器530。如下文所描述，它通過使用并排兩個環(huán)形物并且通過兩個環(huán)形線圈在相反方向上傳送電流使傳導(dǎo)材料必須包圍環(huán)形線圈的體積減小。在此配置中，誘導(dǎo)的電流將從一個環(huán)形物的管腔流出，穿過組織并且通過另一個環(huán)形物的管腔返回，從而在環(huán)形物的傳導(dǎo)介質(zhì)內(nèi)完成回路。因此，在環(huán)形物外部在靠近線圈對之間的間隙的位置周圍需要最小的傳導(dǎo)介質(zhì)空間。此配置中使用兩個環(huán)形物的額外的優(yōu)點在于此設(shè)計將極大地增加它們之間的電場梯度的量值，這對激發(fā)長、直的軸突(諸如迷走神經(jīng)和某些周圍神經(jīng))來說是關(guān)鍵的。如圖5D所示，網(wǎng)篩531具有開口，所述開口允許傳導(dǎo)凝膠(圖2A中的351內(nèi))從刺激器內(nèi)部傳送至神經(jīng)或組織刺激位置處的患者皮膚表面。因此，具有開口的網(wǎng)篩531為施加至患者皮膚的磁性刺激器的一部分。圖5D還示出了位于磁性刺激器530的相反末端的開口。開口中的一者為電子器件端口532，電線從刺激器線圈穿過所述電子器件端口到達(dá)脈沖發(fā)生器(圖2A中的310)。第二開口為傳導(dǎo)凝膠端口533，通過所述傳導(dǎo)凝膠端口可將傳導(dǎo)凝膠(圖2A中的351)引入磁性刺激器530并且通過所述傳導(dǎo)凝膠端口可引入螺旋驅(qū)動活塞臂以通過網(wǎng)篩531分配傳導(dǎo)凝膠。凝膠本身含于圖5D中所示的圓筒形但互連的傳導(dǎo)介質(zhì)腔室534內(nèi)。大致為刺激器長軸高度的傳導(dǎo)介質(zhì)腔室534的深度影響由磁性刺激器裝置誘導(dǎo)的電場和電流的量值[RafaelCARBUNARU和DominiqueM.Durand.Toroidalcoilmodelsfortranscutaneousmagneticstimulationofnerves.IEEETransactionsonBiomedicalEngineering.48(4,2001):434-441]。圖5D還示出了電線線圈535，其圍繞由高滲透性材料(例如蘇帕門杜爾軟磁合金)組成的環(huán)形核心536纏繞。線圈535的導(dǎo)線(未示出)經(jīng)由電子器件端口532從刺激器線圈傳送至脈沖發(fā)生器(圖2A中的310)。涵蓋不同電路配置。如果線圈535中的每一者的單獨導(dǎo)線連接至脈沖發(fā)生器(即并聯(lián)連接)，并且如果線圈對以相同的旋向圍繞核心纏繞，那么所述設(shè)計用于使電流在相反方向上穿過兩個線圈。另一方面，如果線圈以相反旋向圍繞核心纏繞，那么可將線圈的導(dǎo)線串聯(lián)連接至脈沖發(fā)生器，或者如果它們并聯(lián)連接至脈沖發(fā)生器，那么所述設(shè)計用于使電流在相同方向上穿過兩個線圈。還如圖5D中所見，盡可能實際上靠近具有使傳導(dǎo)凝膠傳送至患者皮膚的表面的開口的對應(yīng)網(wǎng)篩531安裝線圈535和其圍繞纏繞的核心536。如圖所示，將各線圈和其圍繞纏繞的核心安裝在其自己的外殼537中，所述外殼的功能是為線圈和核心提供機(jī)械支撐，以及使線圈與其相鄰線圈電絕緣。使用此設(shè)計，所誘導(dǎo)的電流將從一個環(huán)形物的管腔流出，穿過組織并且通過另一個環(huán)形物的管腔返回，從而在環(huán)形物的傳導(dǎo)介質(zhì)內(nèi)完成回路。圖5C中所示的基于電極的刺激器的結(jié)構(gòu)與圖5D中所示的磁性刺激器之間的差異在于傳導(dǎo)凝膠被維持在基于電極的刺激器的腔室57內(nèi)，所述基于電極的刺激器因為電極56的存在而在腔室的背面通常為封閉的；但在磁性刺激器中，各環(huán)形核心和纏繞物的孔為開放的，從而允許傳導(dǎo)凝膠進(jìn)入互連的腔室534。將刺激器施加至患者頸部在利用所公開的電刺激裝置的方法的不同實施方案中刺激所選神經(jīng)纖維，包括在患者頸部中的位置處刺激迷走神經(jīng)。在所述位置處，迷走神經(jīng)位于頸動脈鞘內(nèi)，頸動脈和內(nèi)頸靜脈附近。頸動脈鞘定位于咽后空間在頸部每一側(cè)的外側(cè)邊界以及胸鎖乳突肌的深處。有時選擇左迷走神經(jīng)進(jìn)行刺激，因為刺激右迷走神經(jīng)可能對心臟產(chǎn)生不想要的影響，但視應(yīng)用而定，可替代地刺激右迷走神經(jīng)或右迷走神經(jīng)與左迷走神經(jīng)兩者。頸動脈鞘內(nèi)的三個主要結(jié)構(gòu)為總頸動脈、內(nèi)頸靜脈以及迷走神經(jīng)。頸動脈位于內(nèi)頸靜脈內(nèi)側(cè)，并且迷走神經(jīng)位于兩個脈管之間的后方。典型地，將以本領(lǐng)域中已知的任何方式例如通過感覺或超聲波成像來確定頸動脈鞘或內(nèi)頸靜脈在患者中的位置(且因此迷走神經(jīng)的位置)。一條線從胸鎖乳突肌上方的頸部皮膚行進(jìn)至迷走神經(jīng)，會依次經(jīng)過胸鎖乳突肌、頸動脈鞘以及內(nèi)頸靜脈，除非皮膚上的位置緊挨著外頸靜脈的任一側(cè)。在后一情況下，所述線可僅依次經(jīng)過胸鎖乳突肌和頸動脈鞘，然后遇到迷走神經(jīng)，從而錯過內(nèi)頸靜脈。因此，頸上鄰近于外頸靜脈的點可優(yōu)選用于非侵入性刺激迷走神經(jīng)。可使磁性刺激器線圈以此類點為中心，位于約第五至第六個頸椎的水平處。圖6說明了圖3、4以及5中所示的裝置用于在頸中所述位置處刺激迷走神經(jīng)的用途，其中圖5中的刺激器裝置50或530被示出要施加至患者頸上如上文所描述的目標(biāo)位置。為進(jìn)行參考，圖6A示出了以下椎骨的位置：第一頸椎71、第五頸椎75、第六頸椎76以及第七頸椎77。圖6B示出了施加至兒童頸部的刺激器50，所述刺激器是用泡沫頸圈78部分固定，所述泡沫頸圈類似于用于頸部損傷和頸部疼痛的泡沫頸圈。用綁帶79將項圈扎緊，并且通過項圈中的孔插入刺激器以到達(dá)兒童頸部表面。如圖所示，用定位于刺激器上的開關(guān)來打開和關(guān)閉刺激器，并且可用也定位于刺激器上的控制按鈕來調(diào)節(jié)刺激的振幅。在其他模型中，可使用可用于調(diào)節(jié)控制器的所有刺激參數(shù)(開啟/關(guān)閉、刺激振幅、頻率等)的無線控制器遠(yuǎn)程打開和關(guān)閉刺激器。圖7提供當(dāng)被安置以在圖6中所示的頸部位置處刺激迷走神經(jīng)時使用電刺激器的更詳細(xì)視圖。如圖所示，圖5中的刺激器50通過經(jīng)由傳導(dǎo)凝膠29(或其他傳導(dǎo)材料)實現(xiàn)電接觸而間接觸及頸部，所述傳導(dǎo)凝膠可通過刺激器的網(wǎng)篩開口(在圖5中標(biāo)示為51)進(jìn)行分配或以電極凝膠或糊狀物形式施加。圖7中的傳導(dǎo)凝膠29層被示出使裝置連接至患者皮膚，但應(yīng)了解，凝膠層的實際位置通常可由圖5中所示的網(wǎng)篩51的位置決定。此外，應(yīng)了解，對于本發(fā)明的其他實施方案，裝置的導(dǎo)電頭可不需要使用施加至皮膚的額外的導(dǎo)電材料。圖7中標(biāo)識迷走神經(jīng)60以及頸動脈鞘61，所述頸動脈鞘在那里以周圍輪廓加粗的形式加以識別。頸動脈鞘不僅封閉迷走神經(jīng)，而且封閉內(nèi)頸靜脈62和總頸動脈63?？稍陬i部表面附近識別的特征包括外頸靜脈64和胸鎖乳突肌65。迷走神經(jīng)附近的額外器官包括氣管66、甲狀腺67、食管68、前斜角肌69以及中斜角肌70。圖7中還示出了第六頸椎76，其中骨質(zhì)結(jié)構(gòu)由陰影標(biāo)記指示。治療患者的方法包括使用本文所公開的電刺激裝置如圖6和7中所指示刺激迷走神經(jīng)?？蓪ψ竺宰呱窠?jīng)或右迷走神經(jīng)或同時或替代地對它們兩者進(jìn)行刺激。圍繞所述位置調(diào)節(jié)裝置的位置和角度取向直至在電流穿過刺激器電極時患者覺察到刺激。逐漸增加所施加的電流，首先達(dá)到患者感到來自刺激的感覺的水平。然后增加功率，但設(shè)定為小于使患者最初指示任何不適時的水平的水平。使用綁帶、線束或框架來將刺激器維持在適當(dāng)?shù)奈恢?。刺激器信號可具有?jīng)過選擇以在患者中產(chǎn)生治療結(jié)果的頻率和其他參數(shù)。在個體化基礎(chǔ)上調(diào)節(jié)各患者的刺激參數(shù)。通常，將刺激信號的振幅設(shè)定為對于患者來說舒適的最大值，并且然后調(diào)節(jié)其他刺激參數(shù)。然后用如圖2中所示的波形的正弦爆發(fā)波形來進(jìn)行刺激。爆發(fā)繼之以沉默的爆發(fā)間期的模式以周期T自身重復(fù)。舉例來說，正弦周期τ可為200微秒；每次爆發(fā)的脈沖數(shù)可為N＝5；并且爆發(fā)繼之以沉默的爆發(fā)間期的整個模式可具有T＝40000微秒的周期，其類似于25Hz刺激。更通常地，每次爆發(fā)可能有1至20個脈沖，優(yōu)選五個脈沖。爆發(fā)內(nèi)的各脈沖具有約10至約1000微秒(即約1至約10KHz)、優(yōu)選約200微秒(約5KHz)的持續(xù)時間。爆發(fā)繼之以沉默的爆發(fā)間時間間隔以1至5000次爆發(fā)/秒(bps)、優(yōu)選以5-50bps且甚至更優(yōu)選以10-25bps刺激(10-25Hz)重復(fù)。各脈沖的優(yōu)選形狀為完全正弦波，不過也可使用三角形或其他形狀。將根據(jù)本發(fā)明的迷走神經(jīng)刺激治療進(jìn)行三十秒至五分鐘、優(yōu)選約90秒至約三分鐘并且更優(yōu)選約兩分鐘的連續(xù)時間(各自定義為單個劑量)。在劑量已完成之后，將治療停止一段時間(視如下文所描述的治療而定)。對于預(yù)防性治療，諸如用于降低或消除患者所患偏頭痛的嚴(yán)重程度、持續(xù)時間以及/或者次數(shù)的治療，所述治療優(yōu)選包括在可持續(xù)一周至許多年的一段時間內(nèi)每天多個劑量。在某些實施方案中，治療將包括在一天內(nèi)以預(yù)定次數(shù)和/或在一天當(dāng)中以預(yù)定時間間隔進(jìn)行的多個劑量。在示例性實施方案中，治療包括以下中的一者：(1)每天3個劑量，以預(yù)定時間間隔或次數(shù)；(2)連續(xù)或相隔5min兩個劑量，以預(yù)定時間間隔或次數(shù)，優(yōu)選每天兩次或三次；(3)再次連續(xù)或相隔5min3個劑量，以預(yù)定時間間隔或次數(shù)，諸如每天2次或3次；或(4)連續(xù)或相隔5min1-3個劑量，每天4-6次。治療的起始可在預(yù)測逼近發(fā)作(例如頭痛、癲癇發(fā)作等)時開始，或者在風(fēng)險因素降低程序中，它可在一天當(dāng)中在患者早上起床之后開始進(jìn)行。對于某些病癥，一天中的時間可能比治療之間的時間間隔更重要。舉例來說，藍(lán)斑核在一天24小時內(nèi)具有諸多個時期，其中它具有非活性期和活性期。典型地，非活性期可出現(xiàn)在下午晚些時候或患者睡著的半夜。在非活性期內(nèi)，腦中由藍(lán)斑核產(chǎn)生的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的水平降低。這可能對某些病癥有影響。舉例來說，罹患偏頭痛或叢集性頭痛的患者經(jīng)常在藍(lán)斑核(locuscorrelues)的非活性期之后感到這些頭痛。對于這些類型的病癥，預(yù)防性治療在非活性期內(nèi)為最佳的，使得腦中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的量可保持在足以緩和或中斷病癥的急性發(fā)作的較高水平。在這些實施方案中，預(yù)防性治療可包括每天針對藍(lán)斑核的非活性期按時進(jìn)行的多個劑量。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的治療包括每天2-3次施用的一個或多個劑量或每天2-3個“治療時期”。治療時期優(yōu)選出現(xiàn)在下午晚些時候或晚上晚些時候、在半夜以及在早上患者醒來時。在一個示例性實施方案中，每次治療時期包括1-4個劑量、優(yōu)選2-3個劑量，其中各劑量持續(xù)約90秒至約三分鐘。對于其他病癥，治療時期之間的時間間隔可為最重要的，因為申請人已確定迷走神經(jīng)的刺激可對腦中的抑制劑神經(jīng)遞質(zhì)水平具有延長的影響，例如至少一小時、長達(dá)3小時并且有時長達(dá)8小時。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的治療包括在24小時時間內(nèi)以一定時間間隔施用的一個或多個劑量(即治療時期)。在一個優(yōu)選實施方案中，存在1-5個此類治療時期，優(yōu)選2-4次治療時期。每個治療時期優(yōu)選包括1-3個劑量，各自持續(xù)約60秒至約三分鐘，優(yōu)選約90秒至約150秒，更優(yōu)選約2分鐘。對于急性治療，諸如急性中風(fēng)的治療，根據(jù)本發(fā)明的治療可包括一個或多個實施方案：(1)在癥狀發(fā)作時1個劑量；(2)在癥狀發(fā)作時1個劑量，隨后在5-15min時再一個劑量；或(3)在癥狀發(fā)作時每15分鐘至1小時1個劑量直至急性發(fā)作已緩和或中斷。在這些實施方案中，各劑量優(yōu)選持續(xù)約60秒至約三分鐘，優(yōu)選約90秒至約150秒，更優(yōu)選約2分鐘。對于急性損傷的長期治療，諸如在中風(fēng)患者康復(fù)期間進(jìn)行的長期治療，治療可由以下組成：(1)每天3次治療；(2)連續(xù)或相隔5min2次治療，每天3次；(3)連續(xù)或相隔5min3次治療，每天2次；(4)連續(xù)或相隔5min2或3次治療，每天多達(dá)10次；或(5)連續(xù)或相隔5min1、2或3次治療，每15、30、60或120min一次。對于上文所列的所有治療，可在左側(cè)和右側(cè)之間交替治療，或者在特定腦半球中發(fā)生中風(fēng)或偏頭痛的情況下，可分別治療中風(fēng)-半球或頭痛側(cè)的同側(cè)或?qū)?cè)?；蛘邔τ趩我恢委?，可一側(cè)一分鐘隨后相對側(cè)一分鐘進(jìn)行治療。可逐個患者地選擇這些治療范式的變化型式。然而，應(yīng)了解，可響應(yīng)于患者癥狀的異質(zhì)性來改變刺激方案的參數(shù)。還可隨著患者病狀過程的變化選擇不同的刺激參數(shù)。在優(yōu)選實施方案中，所公開的方法和裝置不產(chǎn)生臨床顯著副作用，諸如煩亂或焦慮，或心率或血壓的變化。當(dāng)患者處于前驅(qū)、高風(fēng)險雙穩(wěn)態(tài)時，預(yù)防性治療可為最有效的。在所述狀態(tài)，患者同時能夠保持正?；虮憩F(xiàn)癥狀，并且正常與癥狀狀態(tài)之間的選擇取決于由生理反饋網(wǎng)絡(luò)引起的波動放大。舉例來說，血栓可以凝膠或流體相存在，其中波動的反饋放大驅(qū)動相變和/或膠體相體積的變化。因此，血栓可形成或不形成，這取決于由參與結(jié)塊形成的酶的網(wǎng)絡(luò)展現(xiàn)的非線性動力學(xué)，由于受血流和炎癥的影響，其可通過迷走神經(jīng)刺激來調(diào)節(jié)[PANTELEEVMA,BalandinaAN,LipetsEN,OvanesovMV,AtaullakhanovFI.Task-orientedmodulardecompositionofbiologicalnetworks:triggermechanisminbloodcoagulation.BiophysJ98(9,2010):1751-1761；AlexeyMSHIBEKO,EkaterinaSLobanova,MikhailAPanteleev以及FazoilIAtaullakhanov.BloodflowcontrolscoagulationonsetviathepositivefeedbackoffactorVIIactivationbyfactorXa.BMCSystBiol2010；4(2010):5,第1-12頁]。因此，預(yù)防中風(fēng)期間的迷走神經(jīng)刺激治療的機(jī)制通常不同于急性治療期間所存在的機(jī)制，在所述急性治療期間刺激抑制已由血栓引起的缺血發(fā)作后的興奮性神經(jīng)傳遞。盡管如此，預(yù)防性治療還可抑制興奮性神經(jīng)傳遞以便限制在血栓形成后將最終發(fā)生的激發(fā)，并且急性治療可阻止形成另一血栓。圖1A中說明了參與此類抑制的回路。背側(cè)迷走神經(jīng)復(fù)合體內(nèi)的興奮性神經(jīng)通常使用谷氨酸鹽作為其神經(jīng)遞質(zhì)。為抑制背側(cè)迷走神經(jīng)復(fù)合體內(nèi)的神經(jīng)傳遞，本發(fā)明利用孤束核(NTS)與產(chǎn)生抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的結(jié)構(gòu)所具有的雙向連接，或者利用NTS與下丘腦所具有的連接，所述下丘腦又投射使用類似于藥物治療方案的選擇的概念來設(shè)計或證明上文所描述的一般刺激時間表或適合用于各患者的個體化方案。對于藥物，藥理學(xué)劑量-響應(yīng)實驗測量大劑量的藥物對隨時間變化所要控制的生理參數(shù)(例如血壓)的累積影響。在施用藥物之后，藥物的有效濃度降低，典型地具有指數(shù)衰減半衰期，但有時具有復(fù)雜衰減模式，并且藥物對生理參數(shù)的影響也最終降低。所述情況與迷走神經(jīng)刺激類似。還可以定量考慮迷走神經(jīng)刺激對生理參數(shù)的有效性(例如，由EEG得到的腦缺血指數(shù)，參見：FERREETC,HwaRC.Electrophysiologicalmeasuresofacutecerebralischaemia.PhysMedBiol50(17,2005):3927-3939)。有效性為刺激電壓、刺激持續(xù)時間以及(如果刺激已停止)從最后刺激停止后的時間的函數(shù)。因此，具有特定波形的“累積迷走神經(jīng)刺激”的數(shù)值可以S(t)表示，并且可出于本發(fā)明的目的表示為以與刺激電壓V成正比的速率增加并且以時間常數(shù)TAUP衰減的數(shù)值，使得在延長的刺激之后，累積刺激有效性將以等于V和TAUP的乘積的值飽和。因此，如果TP為刺激脈沖的持續(xù)時間，那么對于時間t<TP，S(t)＝VτP[1-exp(-t/TAUP)]+S0exp(-t/TAUP)。對于t>TP，S(t)＝S(TP)exp(-[t-TP]/TAUP)，其中時間t從脈沖起始時測量，S0為t＝0時S的值，并且刺激電壓V可以在患者的一部分上最初引發(fā)反應(yīng)所需的伏特單位數(shù)來表示。因為各患者可能具有不同的TAUP值，所以在不同患者間維持高于或低于某一預(yù)定值的生理值所需的刺激方案可同樣不同。如果神經(jīng)刺激作用的衰減為復(fù)雜的，那么應(yīng)使用比簡單指數(shù)衰減更復(fù)雜的模型，類似于用于藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)的更復(fù)雜的模型。在本發(fā)明的其他實施方案中，迷走神經(jīng)刺激可與額外的感覺刺激配合。配合的感覺刺激可為亮光、聲音、觸覺刺激，或舌部的電刺激以模擬氣味/味道，例如以與迷走神經(jīng)電刺激相同的頻率脈動。配合的感覺刺激的基本原理與左迷走神經(jīng)與右迷走神經(jīng)的同時配合刺激相同，即腦中彼此相互作用的信號對可引起比與單個信號相關(guān)的神經(jīng)集群更大和更連貫的神經(jīng)集群的形成，由此增強(qiáng)治療作用。舉例來說，熟知下丘腦將對亮光的存在有反應(yīng)，因此可使患者暴露于以與迷走神經(jīng)相同的刺激頻率(或所述頻率的倍數(shù))波動的亮光以求增強(qiáng)下丘腦在產(chǎn)生所要治療作用中的作用。此類配合刺激未必依賴于神經(jīng)元可塑性，并且在所述意義上不同于其他配合刺激的報告[NavzerD.ENGINEER,JonathanR.Riley,JonathanD.Seale,WillA.Vrana,JaiA.Shetake,SindhuP.Sudanagunta,MichaelS.Borland以及MichaelP.Kilgard.Reversingpathologicalneuralactivityusingtargetedplasticity.Nature470(7332,2011):101-104；PORTERBA,KhodaparastN,FayyazT,CheungRJ,AhmedSS,VranaWA,RennakerRL2nd,KilgardMP.Repeatedlypairingvagusnervestimulationwithamovementreorganizesprimarymotorcortex.CerebCortex22(10,2012):2365-2374]。選擇刺激參數(shù)以優(yōu)先刺激腦部的特定區(qū)域可根據(jù)經(jīng)驗來進(jìn)行，其中選擇刺激參數(shù)的集合，并且使用fMRI或相關(guān)成像方法來測量腦部的反應(yīng)區(qū)域[CHAEJH,NahasZ,LomarevM,DenslowS,LorberbaumJP,BohningDE,GeorgeMS.Areviewoffunctionalneuroimagingstudiesofvagusnervestimulation(VNS).JPsychiatrRes.37(6,2003):443-455；CONWAYCR,ShelineYI,ChibnallJT,GeorgeMS,FletcherJW,MintunMA.Cerebralbloodflowchangesduringvagusnervestimulationfordepression.PsychiatryRes.146(2,2006):179-84]。因此，通過使用不同的刺激參數(shù)集合來進(jìn)行成像，可構(gòu)建數(shù)據(jù)庫，使得可通過查閱資料庫來解決選擇參數(shù)以匹配特定腦部區(qū)域的反向問題。還可以通過重疊或混合圖2中所示的爆發(fā)波形來構(gòu)建刺激波形，其中混合物的各組分可具有不同的周期T，從而有效地混合不同的爆發(fā)/秒波形?？筛鶕?jù)特定休眠狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)的EEG中的不同頻帶的相關(guān)性來選擇混合物中各組分的相對振幅以具有權(quán)重。因此，MANTINI等人進(jìn)行了同時fMRI與EEG測量并且發(fā)現(xiàn)各休眠狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)具有特定EEG標(biāo)簽[參見MANTINID,PerrucciMG,DelGrattaC,RomaniGL,CorbettaM.Electrophysiologicalsignaturesofrestingstatenetworksinthehumanbrain.ProcNatlAcadSciUSA104(32,2007):13170-13175中的圖3]。他們報導(dǎo)了所測量的各休眠狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)的以下頻帶中的每一者的相對相關(guān)性：δ(1–4Hz)、θ(4–8Hz)、α(8–13Hz)、β(13–30Hz)以及γ(30–50Hz)節(jié)律。對于近來識別的休眠狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)，將必須進(jìn)行對應(yīng)標(biāo)簽EEG網(wǎng)絡(luò)的測量。根據(jù)本發(fā)明的本實施方案，構(gòu)建圖2中所示的多重信號，其中周期為T，其對應(yīng)于靠近各個EEG頻帶的中點的位置(例如使用MINATI數(shù)據(jù)，T分別等于約0.4s、0.1667s、0.095s、0.0465s以及0.025s)。還可通過混合各頻帶的超過一種信號來制備更綜合的混合物。然后混合這些信號，其中相對振幅對應(yīng)于針對任何特定休眠狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)所測量的權(quán)重，并且使用混合物來刺激患者的迷走神經(jīng)。調(diào)節(jié)混合信號之間的相位以最佳化正在刺激的休眠狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)的fMRI信號，由此產(chǎn)生在休眠狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)情況下的夾帶(entrainment)。對網(wǎng)絡(luò)的刺激可將網(wǎng)絡(luò)活化或去活化，這取決于網(wǎng)絡(luò)內(nèi)腎上腺素能受體的詳細(xì)配置，以及它們在增強(qiáng)或降低網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的神經(jīng)活性中的作用，以及后續(xù)網(wǎng)絡(luò)與網(wǎng)絡(luò)相互作用。應(yīng)了解，當(dāng)視情況而定采用不同的組合型fMRI-EEG程序并且其中相同休眠狀態(tài)可具有不同的EEG標(biāo)簽時，可使用此方法的變化型式[WUCW,GuH,LuH,SteinEA,ChenJH,YangY.Frequencyspecificityoffunctionalconnectivityinbrainnetworks.Neuroimage42(3,2008):1047-1055；LAUFSH.EndogenousbrainoscillationsandrelatednetworksdetectedbysurfaceEEG-combinedfMRI.HumBrainMapp29(7,2008):762-769；MUSSOF,BrinkmeyerJ,MobascherA,WarbrickT,WintererG.SpontaneousbrainactivityandEEGmicrostates.AnovelEEG/fMRIanalysisapproachtoexploreresting-statenetworks.Neuroimage52(4,2010):1149-1161；ESPOSITOF,AragriA,PiccoliT,TedeschiG,GoebelR,DiSalleF.DistributedanalysisofsimultaneousEEG-fMRItime-series:modelingandinterpretationissues.MagnResonImaging27(8,2009):1120-1130；FREYERF,BeckerR,AnamiK,CurioG,VillringerA,RitterP.Ultrahigh-frequencyEEGduringfMRI:pushingthelimitsofimaging-artifactcorrection.Neuroimage48(1,2009):94-108]。一旦所述網(wǎng)絡(luò)被夾帶，還可以嘗試通過緩慢改變最初夾帶的刺激器的網(wǎng)絡(luò)的刺激和EEG模式的頻率含量來改變網(wǎng)絡(luò)的標(biāo)簽EEG模式。此情況下的目標(biāo)將是修改休眠狀態(tài)標(biāo)簽EEG的頻率含量?？苫趪L試錯誤法對神經(jīng)刺激方案的參數(shù)進(jìn)行個體化選擇以獲得有益反應(yīng)，而不會感覺到皮膚疼痛或肌肉顫搐。通常，將刺激信號的振幅設(shè)定為對于患者來說舒適的最大值，并且然后調(diào)節(jié)其他刺激參數(shù)?；蛘?，參數(shù)值的選擇可涉及如控制理論中所理解并且如下文所描述的調(diào)整。應(yīng)了解，還可以隨機(jī)改變參數(shù)以模擬正常生理可變性，由此可能在患者中誘導(dǎo)有益反應(yīng)[BuchmanTG.Nonlineardynamics,complexsystems,andthepathobiologyofcriticalillness.CurrOpinCritCare10(5,2004):378-82]。使用控制理論方法來改進(jìn)對單個患者的治療迷走神經(jīng)刺激可采用控制理論的方法(例如反饋)，以求補(bǔ)償刺激器相對于迷走神經(jīng)的運動；避免潛在地危險情況，諸如心率過快；以及將所測量的EEG頻帶(例如δ、θ、α、β)維持在預(yù)定范圍內(nèi)，以求優(yōu)先活化特定休眠狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)。因此，使用這些方法，可視所進(jìn)行的生理測量而定自動改變迷走神經(jīng)刺激的參數(shù)，以求將生理信號的值維持在預(yù)定范圍內(nèi)。如前一部分中所描述，優(yōu)選進(jìn)行患者EEG的測量作為一種所公開的選擇迷走神經(jīng)刺激的參數(shù)的方法的一部分。EEG還提供涉及急性中風(fēng)的發(fā)作和過程的動態(tài)生理數(shù)據(jù)[JORDANKG.EmergencyEEGandcontinuousEEGmonitoringinacuteischemicstroke.JClinNeurophysiol21(5,2004):341-352；FERREETC,HwaRC.Electrophysiologicalmeasuresofacutecerebralischaemia.PhysMedBiol50(17,2005):3927-3939]。應(yīng)了解，迷走神經(jīng)刺激對表面EEG波形的影響可能難以檢測[MichaelBEWERNITZ,GeorgesGhacibeh,OnurSeref,PanosM.Pardalos,Chang-ChiaLiu以及BasimUthman.Quantificationoftheimpactofvagusnervestimulationparametersonelectroencephalographicmeasures.AIPConf.Proc.DATAMINING,SYSTEMSANALYSISANDOPTIMIZATIONINBIOMEDICINE；2007年11月5日,第953卷,第206-219頁]，但盡管如此它們?nèi)钥纱嬖赱KOOB.EEGchangeswithvagusnervestimulation.JClinNeurophysiol.18(5,2001):434-41；KUBAR,GuzaninováM,BrázdilM,NovákZ,ChrastinaJ,RektorI.Effectofvagalnervestimulationoninterictalepileptiformdischarges:ascalpEEGstudy.Epilepsia.43(10,2002):1181-8；RIZZOP,BeelkeM,DeCarliF,CanovaroP,NobiliL,RobertA,FornaroP,TanganelliP,RegestaG,FerrilloF.ModificationsofsleepEEGinducedbychronicvagusnervestimulationinpatientsaffectedbyrefractoryepilepsy.ClinNeurophysiol.115(3,2004):658-64]。當(dāng)刺激迷走神經(jīng)時，運動可變性可經(jīng)常是可歸因于患者呼吸的，這涉及靠近迷走神經(jīng)定位的胸鎖乳突肌(在圖7中標(biāo)示為65)的收縮和其幾何形狀的相關(guān)變化。如現(xiàn)在所描述，可通過測量患者的呼吸相位，或更直接地通過測量刺激器的移動，然后使用控制理論領(lǐng)域中已知的控制器(例如PID控制器)來實現(xiàn)刺激器振幅的調(diào)節(jié)以補(bǔ)償此可變性。圖8為所公開的迷走神經(jīng)刺激方法的控制理論表示。如那里所示，患者或患者的相關(guān)生理組件被視為所要控制的“系統(tǒng)”?！跋到y(tǒng)”(患者)從“環(huán)境”接收輸入。舉例來說，環(huán)境將包括周圍溫度、光線以及聲音。如果“系統(tǒng)”僅被定義為患者的特定生理組件，那么“環(huán)境”還可被視為包括患者中未包括在所述“系統(tǒng)”內(nèi)的生理系統(tǒng)。因此，如果某一生理組件可影響患者中另一生理組件的行為，而反之則不然，那么前一組件可為環(huán)境的一部分而后者可為系統(tǒng)的一部分。另一方面，如果旨在控制前一組件以影響后一組件，那么兩個組件均應(yīng)被視為“系統(tǒng)”的一部分。系統(tǒng)還從“控制器”接收輸入，在此情況下其可包括迷走神經(jīng)刺激裝置，以及可用于選擇或設(shè)定刺激方案的參數(shù)(振幅、頻率、脈沖寬度、爆發(fā)數(shù)目等)或警告患者關(guān)于使用或調(diào)節(jié)刺激器的需要(即警報器)的電子組件。舉例來說，控制器可包括圖2中的控制單元330。圖8中所示的圖解中的反饋為可能的，因為系統(tǒng)的生理測量是使用感測器進(jìn)行。因此，系統(tǒng)中可測量的變量的值確定系統(tǒng)的狀態(tài)(“系統(tǒng)輸出”)。實際情況是，實際上僅進(jìn)行那些測量中的一些，并且它們代表到達(dá)控制器的“感測到的生理輸入”。優(yōu)選的感測器將包括通常用于可移動式監(jiān)測的感測器。舉例來說，感測器可包括用于常規(guī)霍爾特爾(Holter)和床邊監(jiān)測應(yīng)用的那些，其用于監(jiān)測心率和可變性、ECG、呼吸深度和速率、核心溫度、水合作用、血壓、腦功能、氧合作用、皮膚阻抗以及皮膚溫度。如當(dāng)前監(jiān)測士兵的生理狀態(tài)的程序中所用，可將感測器嵌入服裝或放置于運動手表中[G.A.SHAW,A.M.Siegel,G.Zogbi以及T.P.Opar.Warfighterphysiologicalandenvironmentalmonitoring:astudyfortheU.S.ArmyResearchInstituteinEnvironmentalMedicineandtheSoldierSystemsCenter.MITLincolnLaboratory,LexingtonMA.2004年11月1日,第1-141頁]。ECG感測器應(yīng)適合于自動提取和分析ECG的特定特征，例如P波形態(tài)的指數(shù)，以及副交感和交感神經(jīng)緊張的心率變異性指數(shù)。特別建議使用非侵入性感應(yīng)體積描記法、含汞硅橡膠應(yīng)變儀或阻抗呼吸描記法來測量呼吸，以解釋呼吸對心臟的影響。還可在可移動式感測器之間包括非侵入性加速計，以識別運動偽影。還可以包括事件標(biāo)記器以使患者標(biāo)記相關(guān)情況和感覺。對于腦部監(jiān)測，感測器可包括可移動式EEG感測器[CASSONA,YatesD,SmithS,DuncanJ,Rodriguez-VillegasE.Wearableelectroencephalography.Whatisit,whyisitneeded,andwhatdoesitentail？IEEEEngMedBiolMag.29(3,2010):44-56]或用于繪制前額皮層活化的光學(xué)繪圖系統(tǒng)[AtsumoriH,KiguchiM,ObataA,SatoH,KaturaT,FunaneT,MakiA.Developmentofwearableopticaltopographysystemformappingtheprefrontalcortexactivation.RevSciInstrum.2009年4月；80(4):043704]。信號處理方法可被視為EEG監(jiān)測的一部分，所述信號處理方法不僅包括對原始EEG數(shù)據(jù)應(yīng)用常規(guī)線性過濾，而且包括對數(shù)據(jù)的非線性信號特征的幾乎實時提取[D.PuthankattilSUBHA,PaulK.Joseph,RajendraAcharyaU以及ChooMinLim.EEGsignalanalysis:Asurvey.JMedSyst34(2010):195–212]。在本申請中，所述特征將包括EEG頻帶(例如δ、θ、α、β)?？赏ㄟ^將熱敏電阻或熱電偶探頭附接于患者的面頰以將探頭安置于鼻孔處來非侵入性地進(jìn)行呼吸相位的檢測。傳統(tǒng)上還使用來自綁在胸部周圍的帶子的應(yīng)變儀信號以及感應(yīng)體積描記法和阻抗呼吸描記法來非侵入性地產(chǎn)生隨呼吸相位而上升和降落的信號。還可以從胸鎖乳突肌的運動推斷呼吸相位，所述胸鎖乳突肌的運動還引起迷走神經(jīng)刺激器在呼吸期間的移動，使用附接于迷走神經(jīng)刺激器的加速計來測量所述移動，如下所述。在將此類信號數(shù)字化之后，可使用用于處理和展示廣泛范圍的生理信號的諸如作為PhysioToolkit(一種開放源軟件的大型公布庫)的一部分的“puka”等軟件和用戶手冊來確定呼吸相位[GOLDBERGERAL,AmaralLAN,GlassL,HausdorffJM,IvanovPCh,MarkRG,MietusJE,MoodyGB,PengCK,StanleyHE.PhysioBank,PhysioToolkit,andPhysioNet:ComponentsofaNewResearchResourceforComplexPhysiologicSignals.Circulation101(23,2000):e215-e220]，可獲自PhysioNet,M.I.T.RoomE25-505A,77MassachusettsAvenue,Cambridge,MA02139]。在本發(fā)明的一個實施方案中，控制單元330含有模擬-數(shù)字轉(zhuǎn)換器以接收此類模擬呼吸道信號，并且用于分析數(shù)字化呼吸道波形的軟件位于控制單元330內(nèi)。所述軟件提取呼吸道波形內(nèi)的轉(zhuǎn)折點，諸如呼氣末和吸氣末，并且基于使先前呼吸的波形匹配當(dāng)前呼吸的部分波形的頻率預(yù)測將來的轉(zhuǎn)折點。然后，控制單元330控制脈沖發(fā)生器310，例如以僅在所選呼吸相位(諸如所有吸氣或僅第一秒的吸氣或僅在吸氣的預(yù)期中段)期間刺激所選神經(jīng)。對控制單元330進(jìn)行編程來控制脈沖發(fā)生器310，以視患者的呼吸相位而定通過磁性刺激器線圈或電極暫時調(diào)節(jié)刺激可在治療上為有利的。在YOSHIHOTO的標(biāo)題為Vagusnervestimulationsystem的專利申請JP2008/081479A中，還描述了一種用于使心率保持在安全限度內(nèi)的系統(tǒng)。當(dāng)心率過高時，所述系統(tǒng)刺激患者的迷走神經(jīng)，而當(dāng)心率過低時，所述系統(tǒng)試圖通過刺激心臟本身而不是使用不同參數(shù)來刺激迷走神經(jīng)而實現(xiàn)心率的穩(wěn)定化。在所述公開中，迷走神經(jīng)刺激使用電極，所述電極被描述為施加至身體表面的表面電極或經(jīng)由皮下注射針頭被引至迷走神經(jīng)附近的電極。所述公開與在此所解決的中風(fēng)或暫時性缺血性發(fā)作問題無關(guān)，但它出于以下原因考慮了在呼吸周期中的特定相位期間的刺激。因為迷走神經(jīng)靠近膈神經(jīng)，Yoshihoto證實膈神經(jīng)有時將與迷走神經(jīng)一起被電刺激。本申請人尚未經(jīng)歷此問題，因此所述問題可能為錯誤放置電極的問題。在任何情況下，膈神經(jīng)控制隔膜的肌肉運動，因此，對膈神經(jīng)的刺激引起患者打嗝或經(jīng)歷隔膜的不規(guī)則運動，或以其他方式經(jīng)歷不適。為使不規(guī)則隔膜運動的影響最小化，Yoshihoto的系統(tǒng)被設(shè)計成僅在呼吸周期的吸氣相位期間刺激膈神經(jīng)(并且可能共刺激迷走神經(jīng))而在呼氣期間則不。此外，系統(tǒng)被設(shè)計成在吸氣期間逐漸增加并且然后降低電刺激的量值(特別是振幅和刺激速率)以便逐漸實現(xiàn)膈神經(jīng)和隔膜的刺激。本發(fā)明也公開了隨呼吸相位而變的迷走神經(jīng)刺激，但此類刺激的基本原理不同于Yoshihoto的方法。在本發(fā)明的一些實施方案中，還可以通過任選地將磁性刺激限制于呼吸周期的特定相位從而允許線圈在呼吸周期的其他相位期間冷卻來使磁性刺激器線圈的過熱最小化?；蛘?，可通過將磁性脈沖的所有能量集中至呼吸周期的所選相位中而在每一呼吸周期實現(xiàn)更大的峰值功率。此外，作為本發(fā)明中的選擇，可通過控制單元330調(diào)節(jié)刺激的參數(shù)以控制脈沖發(fā)生器310，從而通過磁性刺激器線圈或電極暫時調(diào)節(jié)刺激，以便實現(xiàn)和維持在安全或所要限度內(nèi)的心率。在所述情況下，使刺激參數(shù)以增量形式單個地增加或降低(功率、頻率等)，并且將呈增加、不變或降低的心率形式的作用儲存于控制單元330的存儲器中。當(dāng)心率變成指定范圍外的值時，控制單元330自動將參數(shù)重新設(shè)定為已被記錄為產(chǎn)生所述范圍內(nèi)的心率的值，或者如果尚未實現(xiàn)在所述范圍內(nèi)的心率，那么它在先前所采集的數(shù)據(jù)指示將在朝向所要范圍內(nèi)的心率的方向上改變心率的方向上增加或降低參數(shù)值。類似地，在本發(fā)明的實施方案中還非侵入性地記錄動脈血壓，并且如上文所描述，控制單元330從血壓波形提取收縮、舒張以及平均動脈血壓。然后，控制單元330將控制脈沖發(fā)生器310，以通過磁性刺激器線圈或電極暫時調(diào)節(jié)神經(jīng)刺激，從而通過與上文關(guān)于心率所述相同的方法實現(xiàn)和維持在預(yù)定安全或所要限度內(nèi)的血壓。因此，即使不打算治療與中風(fēng)相關(guān)的問題，也可使用上文所描述的本發(fā)明的實施方案來實現(xiàn)和維持在所要范圍內(nèi)的心率和血壓。使在圖8中所測量的系統(tǒng)的輸出變量由yi(i＝1至Q)表示；使所要(參考或設(shè)定點)的yi值由ri表示并且使到達(dá)系統(tǒng)的控制器輸入由變量uj(j＝1至P)組成。目標(biāo)為使控制器以使得輸出變量(或其子集)嚴(yán)格遵循參考信號ri(即控制誤差ei＝ri-yi較小，即使存在到達(dá)系統(tǒng)的環(huán)境輸入或噪音)的方式選擇輸入uj。將誤差函數(shù)ei＝ri-yi視為在圖8中所感測到的到達(dá)控制器的生理輸入(即，參考信號對控制器來說為不可或缺的，此舉從其中扣除了所測量的系統(tǒng)值以構(gòu)建控制誤差信號)?？刂破鬟€將接收所測量的環(huán)境信號vk(k＝1至R)的集合，其也對如圖8中所示的系統(tǒng)起作用。系統(tǒng)的輸入u(t)的函數(shù)形式被限制為如圖2D和2E中所示。通常，需要調(diào)節(jié)的參數(shù)為與圖2中所示的信號的振幅相關(guān)的參數(shù)。作為使用反饋來控制系統(tǒng)的第一實例，考慮調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)刺激器的輸入u(t)(即控制器的輸出)的問題以補(bǔ)償運動偽影。神經(jīng)活化通常為沿神經(jīng)軸突的細(xì)胞外電位的二階空間導(dǎo)數(shù)的函數(shù)，其將隨刺激器的位置相對于軸突的變化而改變[F.RATTAY.Thebasicmechanismfortheelectricalstimulationofthenervoussystem.Neuroscience89(2,1999):335-346]。此類運動偽影可歸因于患者的運動(例如，頸部運動)或患者內(nèi)部的運動(例如與呼吸相關(guān)的胸鎖乳突肌收縮)，或者它可歸因于刺激器相對于身體的移動(滑動或偏移)。因此，預(yù)期由于此類不需要的或不可避免的運動，預(yù)期(r)神經(jīng)刺激振幅相較于需要連續(xù)調(diào)節(jié)的實際(y)神經(jīng)刺激振幅通常將存在一定的誤差(e＝r-y)?？墒褂眉铀儆媮頇z測所有這些類型的移動，例如使用來自STMicroelectronics(750CanyonDr#300Coppell,TX75019)的型號LSM330DL。將一個或多個加速計附接于患者頸部，并且將一個或多個加速計在刺激器接觸患者的位置附近附接于刺激器的頭。因為加速計的暫時整合的輸出提供各加速計的當(dāng)前位置的測量，所以組合的加速計輸出使得有可能測量刺激器相對于下面的組織的任何移動?？赏ㄟ^將超波探頭放置在將放置刺激器的中心的位置處來預(yù)先確定刺激器下面的迷走神經(jīng)的位置[KNAPPERTZVA,TegelerCH,HardinSJ,McKinneyWM.Vagusnerveimagingwithultrasound:anatomicandinvivovalidation.OtolaryngolHeadNeckSurg118(1,1998):82-5]。超聲波探頭被配置成具有與刺激器相同的形狀，包括連接一個或多個加速計。作為初步方案的一部分，然后指示或幫助附接有加速計的患者進(jìn)行頸部運動，深呼吸以便收縮胸鎖乳突肌，并且實質(zhì)上模擬可伴隨使用刺激器的延長的刺激的可能運動。這將包括刺激器相對于在患者頸部上的初始位置的可能的滑動或移動。雖然這些移動正在進(jìn)行，但是加速計在采集位置信息，并且從超聲波圖像確定迷走神經(jīng)的對應(yīng)位置。使用這些初步數(shù)據(jù)，僅給定在刺激時期期間的加速計數(shù)據(jù)，通過內(nèi)插在先前采集的隨加速計位置數(shù)據(jù)而變的迷走神經(jīng)位置數(shù)據(jù)之間，然后可推斷迷走神經(jīng)相對于刺激器的位置。對于刺激器相對于迷走神經(jīng)的任何給定位置，還可推斷它在迷走神經(jīng)附近產(chǎn)生的電場的振幅。這是通過計算或通過測量由刺激器產(chǎn)生的隨在模擬相關(guān)身體組織的人體模型(phantom)內(nèi)的深度和位置而變的電場來進(jìn)行[FrancisMarionMOORE.ElectricalStimulationforpainsuppression:mathematicalandphysicalmodels.Thesis,SchoolofEngineering,CornellUniversity,2007；BartoszSAWICKI,RobertJacekStarzyński,Wincenciak,AndrzejRysz.MathematicalModellingofVagusNerveStimulation.第92-97頁,Krawczyk,A.ElectromagneticField,HealthandEnvironment:ProceedingsofEHE'07.Amsterdam,IOSPress,2008]。因此，為補(bǔ)償移動，控制器可根據(jù)迷走神經(jīng)附近的電場振幅相對于其所需值的推斷偏差來增加或減小刺激器輸出(u)的振幅。出于本發(fā)明的目的，未在系統(tǒng)輸出變量與表示系統(tǒng)狀態(tài)的變量之間進(jìn)行區(qū)分。然后，系統(tǒng)的狀態(tài)空間表示或模型由以下形式的一組一階微分方程組成：dyi/dt＝Fi(t,{yi},{uj},{vk}；{ri})，其中t為時間并且其中一般來說，各變量yi的變化率為許多其他輸出變量以及輸入和環(huán)境信號的函數(shù)(Fi)。經(jīng)典控制理論與函數(shù)形式Fi呈狀態(tài)和輸入變量的線性組合的形式的情況有關(guān)，但其中線性項的系數(shù)未必為事先已知的。在此線性情況下，可用線性變換(例如拉普拉斯變換(Laplacetransform))方法來解微分方程，所述線性變換方法將微分方程轉(zhuǎn)化成用于直接求解的代數(shù)方程。因此，舉例來說，單一輸入單一輸出系統(tǒng)(去掉變量上的下標(biāo))可具有以下形式的控制器輸入：其中控制器的參數(shù)為比例增益(Kp)、積分增益(Ki)以及導(dǎo)數(shù)增益(Kd)。使用誤差e＝r-y以反饋形成控制輸入信號的此類型的控制器稱為PID控制器(比例-積分-導(dǎo)數(shù))。如果對應(yīng)狀態(tài)微分方程的系數(shù)為事先已知的，那么控制器參數(shù)的最佳選擇可通過計算進(jìn)行。然而，它們通常為未知的，因此通過實驗來實現(xiàn)控制器參數(shù)的選擇(調(diào)整)，其中使用或不使用誤差e來形成系統(tǒng)輸入(分別為閉環(huán)和開環(huán)實驗)。在開環(huán)實驗中，以一個步驟(或步驟的隨機(jī)二進(jìn)制序列)增加輸入，并且測量系統(tǒng)反應(yīng)。在閉環(huán)實驗中，將積分和導(dǎo)數(shù)增益設(shè)定為零，增加比例增益直至系統(tǒng)開始振蕩，并且測量振蕩周期。視實驗是開環(huán)還是閉環(huán)而定，PID參數(shù)值的選擇可然后根據(jù)最初由Ziegler和Nichols描述的規(guī)則來進(jìn)行選擇。還存在許多改進(jìn)型式的調(diào)整規(guī)則，包括可由控制器自動地實現(xiàn)的一些[LI,Y.,Ang,K.H.以及Chong,G.C.Y.Patents,softwareandhardwareforPIDcontrol:anoverviewandanalysisofthecurrentart.IEEEControlSystemsMagazine,26(1,2006):42-54；KarlJohan和RichardM.Murray.FeedbackSystems:AnIntroductionforScientistsandEngineers.PrincetonNJ:PrincetonUniversityPress,2008；FinnHAUGEN.TuningofPIDcontrollers(第10章),BasicDynamicsandControl.2009.ISBN978-82-91748-13-9.TechTeach,45,N-3711Skien,Norway.http://techteach.no.,第129-155頁；DingyuXUE,YangQuanChen,DerekP.Atherton.PIDcontrollerdesign(Chapter6),LinearFeedbackControl:AnalysisandDesignwithMATLAB.SocietyforIndustrialandAppliedMathematics(SIAM).3600MarketStreet,6thFloor,Philadelphia,PA(2007),第183-235頁；JanJANTZEN,TuningOfFuzzyPIDControllers,TechnicalUniversityofDenmark,報告98-H871,1998年9月30日]。商業(yè)型式的PID控制器為可獲得的，并且其用于所有控制應(yīng)用中的90％。為使用此類控制器，例如以求維持EEGγ頻帶相對于α頻帶處于特定的級別，可將積分和導(dǎo)數(shù)增益設(shè)定至零，增加比例增益(刺激的振幅)直至相對γ頻帶級開始振蕩，并且然后測量振蕩周期。PID將然后被設(shè)定為其調(diào)整后參數(shù)值。雖然經(jīng)典控制理論對于具有一個或僅少數(shù)系統(tǒng)變量的線性系統(tǒng)正常工作，但已開發(fā)專門用于系統(tǒng)為非線性(即狀態(tài)空間表示含有非線性微分方程)或多個輸入/輸出變量的系統(tǒng)的方法。此類方法對于本發(fā)明為重要的，因為所要控制的生理系統(tǒng)通常將為非線性的，并且通常將存在多個輸出生理信號。應(yīng)了解，那些方法還可以在圖8中所示的控制器中實現(xiàn)[TorkelGLAD和LennartLjung.ControlTheory.MultivariableandNonlinearMethods.NewYork:TaylorandFrancis,2000；ZdzislawBUBNICKI.ModernControlTheory.Berlin:Springer,2005]。圖8中所示的控制器還可以利用前饋方法[ColemanBROSILOW,BabuJoseph.FeedforwardControl(第9章),TechniquesofModel-BasedControl.UpperSaddleRiver,N.J.:PrenticeHallPTR,2002.第221-240頁]。因此，圖8中的控制器可為一類預(yù)測型控制器，還已在其他背景下研發(fā)其方法，諸如當(dāng)使用系統(tǒng)模型來計算系統(tǒng)的將來輸出時，目標(biāo)為在可能的輸入之間進(jìn)行選擇以便最佳化基于系統(tǒng)的輸出變量的將來值的準(zhǔn)則。可通過將PID控制器的反饋閉環(huán)控制與前饋控制組合來提高系統(tǒng)控制的性能，其中關(guān)于系統(tǒng)的將來行為的了解可被前饋和與PID輸出組合以提高總體系統(tǒng)性能。舉例來說，如果在圖8中所感測到的環(huán)境輸入為到達(dá)系統(tǒng)的此類環(huán)境輸入將在延遲之后對系統(tǒng)具有有害作用，那么控制器可使用此信息來提供先期控制輸入至系統(tǒng)，以便避免或緩和在僅反饋控制器情況下僅在事實之后才會感測到的有害作用。在一個實施方案中，低通濾波器可為傳送頻率低于某一截止頻率的信號而減弱頻率高于所述截止頻率的信號的任何濾波器。低通濾波器提供更平滑的信號形成并且用于移除信號中的瞬變和噪聲信號。各頻率減弱的量取決于濾波器設(shè)計，并且可使用多級過濾來減弱不同頻率范圍。在一些實施方案中，低通濾波器為一個或多個模擬濾波器。在其他實施方案中，低通濾波器為一個或多個數(shù)字濾波器。在一些實施方案中，一個或多個低通濾波器為有源濾波器，而在其他實施方案中，一個或多個低通濾波器為無源濾波器。在其他實施方案中，一個或多個低通濾波器可為前述模擬、數(shù)字、主動以及/或者無源濾波器的任何組合。一個或多個濾波器可包括組裝于電路板上的諸如電阻器、電容器以及電感器等基本電學(xué)組件或由其組成或可為整合至IC封裝件中的組件，或前述各項的任何組合。圖9A中可見典型低通濾波器的頻率反應(yīng)。低通濾波器本身的特點可為其截止頻率和頻率滾降速率。在截止頻率下，如圖9A中所說明，濾波器會使輸入功率減弱一半或-3dB并且然后快速滾降。視預(yù)期用途而定，低通濾波器可為一階濾波器或更高。更高階濾波器將使信號減弱得更快并且使?jié)L降更快。低通濾波器會適應(yīng)所要頻率范圍(通帶)以及頻率反應(yīng)的形狀。圖9B展示簡單的無源低通濾波器電路，其由與負(fù)載串聯(lián)的電阻器R和與負(fù)載并聯(lián)的電容器C組成。另一簡單的無源低通濾波器可為電阻器-電感器低通濾波器或R-L-C濾波器或其任何組合。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，可使用各種組件以及組件的組合或許多不同頻率反應(yīng)濾波器來消除高于截止閾值的頻率。圖9C展示典型主動低通濾波器。無源與有源濾波器均可提供類似過濾特征，有源濾波器可提供過濾信號的額外增加或放大。如果使用主動過濾裝置，那么需要考慮主動元件的動態(tài)范圍，使得放大器在預(yù)期輸入信號下不會飽和，它也不會在如此低的振幅下操作以致它被噪聲基底超過。需要系統(tǒng)的數(shù)學(xué)模型，以進(jìn)行系統(tǒng)特性的預(yù)測，例如進(jìn)行涉及患者的關(guān)于中風(fēng)或暫時性缺血性發(fā)作的將來狀態(tài)的預(yù)測。完全基于物理第一原則的模型(白箱)為罕見的，尤其在生理系統(tǒng)的情況下。替代地，利用現(xiàn)有結(jié)構(gòu)和對系統(tǒng)的機(jī)械了解的大多數(shù)模型為所謂的灰箱模型。如果未充分理解系統(tǒng)的機(jī)制來構(gòu)建白箱或灰箱模型，那么可替代地使用黑箱模型。此類黑箱模型包括自回歸模型[TimBOLLERSLEV.Generalizedautoregressivecondiditionalheteroskedasticity.JournalofEconometrics31(1986):307-327]，或利用主要組件的那些：[JamesH.STOCK,MarkW.Watson.ForecastingwithManyPredictors,In:HandbookofEconomicForecasting.Volume1,G.Elliott,C.W.J.Granger以及A.Timmermann編(2006)Amsterdam:ElsevierB.V,第515-554頁]、卡爾曼濾波器(Kalmanfilter)[EricA.WAN和RudolphvanderMerwe.TheunscentedKalmanfilterfornonlinearestimation,ProceedingsofSymposium2000onAdaptiveSystemsforSignalProcessing,CommunicationandControl(AS-SPCC),IEEE,LakeLouise,Alberta,Canada,2000年10月,第153-158頁]、小波變換[O.RENAUD,J.-L.Stark,F.Murtagh.Wavelet-basedforecastingofshortandlongmemorytimeseries.SignalProcessing48(1996):51-65]、隱馬爾可夫模型(hiddenMarkovmodel)[SamROWEIS和ZoubinGhahramani.AUnifyingReviewofLinearGaussianModels.NeuralComputation11(2,1999):305-345]或人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[GuoquiangZHANG,B.EddyPatuwo,MichaelY.Hu.Forecastingwithartificialneuralnetworks:thestateoftheart.InternationalJournalofForecasting14(1998):35-62]。對于本發(fā)明，如果必須使用黑箱模型，那么優(yōu)選模型將為利用支持向量機(jī)的模型。支持向量機(jī)(SVM)為一種針對在較大背景的監(jiān)督式學(xué)習(xí)內(nèi)歸類的問題的算法途徑。解決方案在過去已通過多層反向傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或更復(fù)雜的方法得以解決的許多歸類問題已被發(fā)現(xiàn)通過SVM是更可輕易解決的[ChristopherJ.C.BURGES.Atutorialonsupportvectormachinesforpatternrecognition.DataMiningandKnowledgeDiscovery2(1998),121-167；J.A.K.SUYKENS,J.Vandewalle,B.DeMoor.OptimalControlbyLeastSquaresSupportVectorMachines.NeuralNetworks14(2001):23-35；SAPANKEVYCH,N.andSankar,R.TimeSeriesPredictionUsingSupportVectorMachines:ASurvey.IEEEComputationalIntelligenceMagazine4(2,2009):24-38；PRESS,WH；Teukolsky,SA；Vetterling,WT；Flannery,BP(2007).Section16.5.SupportVectorMachines,NumericalRecipes:TheArtofScientificComputing(第3版).NewYork:CambridgeUniversityPress]?，F(xiàn)考慮預(yù)測并且可能避免中風(fēng)或暫時性缺血性發(fā)作的問題。實施例假定可如上文所描述施加迷走神經(jīng)刺激，但僅在本發(fā)明的前饋系統(tǒng)預(yù)測中風(fēng)或暫時性缺血性發(fā)作逼近時施加刺激。用于所公開的預(yù)測方法的候選者包括已具有當(dāng)前暫時性缺血性發(fā)作和可能在幾天之內(nèi)中風(fēng)的個體[JOHNSTONSC,RothwellPM,Nguyen-HuynhMN,GilesMF,ElkinsJS,BernsteinAL,SidneyS.Validationandrefinementofscorestopredictveryearlystrokeriskaftertransientischaemicattack.Lancet369(9558,2007):283-292]。將已采集生理數(shù)據(jù)的訓(xùn)練集，其包括中風(fēng)或暫時性缺血性發(fā)作是否在進(jìn)行中。因此，患者狀態(tài)的二元歸類為中風(fēng)或暫時性缺血性發(fā)作是否在進(jìn)行中，并且用于進(jìn)行歸類的數(shù)據(jù)由所采集的生理數(shù)據(jù)組成。將優(yōu)選從單一個體采集訓(xùn)練數(shù)據(jù)，但實際情況是將通常從自愿參加可移動或醫(yī)院生理監(jiān)測的個體的群組獲得數(shù)據(jù)的訓(xùn)練集。一般來說，采集的生理數(shù)據(jù)越多，預(yù)測將越準(zhǔn)確。預(yù)測中風(fēng)或TIA逼近可以是基于可能形成血栓或動脈栓塞。在此方面，存在一種將監(jiān)測腦部栓塞的可移動式監(jiān)測裝置[MacKINNONAD,AaslidR,MarkusHS.Long-termambulatorymonitoringforcerebralemboliusingtranscranialDopplerultrasound.Stroke35(1,2004):73-8]。它使用經(jīng)顱多普勒信號(Dopplersignal)測量栓塞典型地在腦中動脈處通過。盡管一些腦栓塞產(chǎn)生中風(fēng)的癥狀，但其他栓塞不產(chǎn)生癥狀并且可能不由患者識別。因此，在本發(fā)明的一個實施方案中，使用用上文所提到的裝置對栓塞的檢測作為預(yù)測TIA或中風(fēng)的輸入，但其中出現(xiàn)栓塞或其本身的出現(xiàn)未必觸發(fā)對逼近的TIA或中風(fēng)的預(yù)測。使用額外的生理變量來進(jìn)行預(yù)測。優(yōu)選地，額外的生理變量應(yīng)包括EEG和其衍生特征、心率(心電圖引線)、血壓(非侵入性張力計)、呼吸(例如腹部和胸部體積描記法)以及運動(加速計)。對于藥物和藥劑、全身性代謝以及凝結(jié)變化的監(jiān)測，還可使用經(jīng)真皮反向離子透入來非侵入性地測量身體化學(xué)[LeboulangerB,GuyRH,Delgado-CharroMB.Reverseiontophoresisfornon-invasivetransdermalmonitoring.PhysiolMeas25(3,2004):R35-50]。優(yōu)選地，可移動式非侵入性測量還將包括皮膚阻抗(皮膚電引線)、二氧化碳(使用鼻套管(nasualcannula)的二氧化碳測定(capnometry))、發(fā)聲(揚聲器)、光(光感測器)、外部和手指溫度(溫度計)等，以及刺激器裝置的參數(shù)，全部均以Δ時間單位在采集二元“中風(fēng)或暫時性缺血性發(fā)作在進(jìn)行中”(是/否)數(shù)據(jù)的時間之前評估?？煽紤]許多δ值，從數(shù)秒至數(shù)分鐘至數(shù)小時。一般來說，隨δ值增加，所計算的預(yù)測的不可靠性也將增加?？蓮臄?shù)據(jù)(例如EEG數(shù)據(jù))和/或從患者活化事件標(biāo)記器在諸如突然無力或麻木以及視覺模糊或降低等癥狀出現(xiàn)后推斷中風(fēng)或暫時性缺血性發(fā)作的發(fā)作。生理考慮可促成對可移動式非侵入性測量的選擇。舉例來說，ECG可自動監(jiān)測(或預(yù)測)心房纖維性顫動的存在，可移動式血壓監(jiān)測器監(jiān)測血壓急性增加的存在，而體溫計監(jiān)測感染和炎癥的存在。自主神經(jīng)系統(tǒng)的狀態(tài)同樣是通過心率變異性(經(jīng)由ECG)和皮膚阻抗來監(jiān)測。EEG還可以提供缺血的發(fā)作和進(jìn)展的證據(jù)[FERREETC,HwaRC.Electrophysiologicalmeasuresofacutecerebralischaemia.PhysMedBiol50(17,2005):3927-3939]。然而，因為未充分理解缺血性事件的詳細(xì)生理機(jī)制，并且在使用黑箱模型進(jìn)行預(yù)測，所以還可能監(jiān)測到與缺血具有不確定關(guān)聯(lián)性的生理變量。對于不經(jīng)歷中風(fēng)或暫時性缺血性發(fā)作的患者，訓(xùn)練SVM以預(yù)測中風(fēng)或暫時性缺血性發(fā)作的逼近，Δ時間單位進(jìn)入將來，并且訓(xùn)練集包括上述生理信號。還訓(xùn)練SVM以預(yù)測暫時性缺血性發(fā)作的終止，Δ時間單位進(jìn)入將來，并且訓(xùn)練集包括從上述生理信號提取的特征的時間過程。在訓(xùn)練SVM之后，它作為控制器的一部分而實現(xiàn)。控制器可在每當(dāng)存在逼近中風(fēng)或暫時性缺血性發(fā)作的預(yù)測時施加迷走神經(jīng)刺激作為預(yù)防。控制器還可以被編程以在它預(yù)測或檢測到暫時性缺血性發(fā)作終止時關(guān)掉迷走神經(jīng)刺激。應(yīng)了解，在任何情況下，患者應(yīng)將任何在進(jìn)行中的中風(fēng)或暫時性缺血性發(fā)作作為醫(yī)療急診來處理并且尋求立即急診醫(yī)療救助，盡管使用迷走神經(jīng)刺激作為預(yù)防。如果僅預(yù)測到中風(fēng)或暫時性缺血性發(fā)作，那么患者應(yīng)立即設(shè)法送至最近的急性中風(fēng)治療中心的候診室或急診室，并且在那個地方等待看所預(yù)測的中風(fēng)或暫時性缺血性發(fā)作是否發(fā)生，盡管使用迷走神經(jīng)刺激作為預(yù)防可能已防止所述事件發(fā)生。雖然本文中已參考特定實施方案描述了本發(fā)明，但應(yīng)了解這些實施方案僅說明本發(fā)明的原則和應(yīng)用。因此，應(yīng)了解，可對說明性實施方案作出許多修改，并且可設(shè)計其他布置，而不會背離如隨附權(quán)利要求書所定義的本發(fā)明的精神和范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3 當(dāng)前第1頁1 2 3