本申請要求2014年3月10日提交的美國臨時申請No.61/950,806的利益，通過引用的方式將其內容合并入本文。發(fā)明背景在發(fā)達國家，被診斷為高血壓、高血脂和糖尿病的個體的持續(xù)增加促使腎病的發(fā)生的總體上升，例如慢性腎病(CKD)、NASH、和終末期腎病(ESRD)。(Tumlin等,(2013)“CardiorenalSyndromeType4:insightsonclinicalpresentationandpathophysiologyfromtheEleventhConsensusConferenceoftheacutedialysisqualityinitiative,”ContribNephrol.2013；182:158-73)。慢性腎病(CKD)和終末期腎病(ESRD)的流行性的上升是全球性的醫(yī)療和流行病學問題(Redon等,(2006)“ERIC-HTA2003studyinvestigators:kidneyfunctionandcardiovasculardiseaseinthehypertensivepopulation:theERIC-HTAstudy,”J.Hypertens24:663-669)。在美國，據估計高達13％的人口(3千萬人)有CKD。越來越多的證據表明腎功能下降是心血管疾病的獨立危險因素?；加蠧KD的患者在心肌梗塞之后有較高的死亡危險，甚至只是經歷過短暫腎功能異常的患者，也具有增加的CVD長期危險(Id.；Mathew等,(2002)“Coronaryinterventionincidenceandprognosticimportanceofacuterenalfailureafterpercutaneouscoronaryintervention,”Circulation105:2259-2264.)。雖然在患者中導致CKD的機理還不完全清楚，但越來越意識到在腎反應中發(fā)揮作用以補償受損的腎小球濾過率(GFR)和腎損傷的多個信號傳導途徑的作用。大量科學研究集中于這些途徑的獨特的病理生理學機理，希望設計新的策略，用以治療腎病(Ronco等,“Cardio-renalsyndromes:reportfromtheconsensusconferenceofAcuteDialysisQualityInitiative,”EurHeartJ31:703-771.)。這些生理反應可能導致多個補償途徑的激活，包括腎素-血管緊張素-醛固酮軸(RAAS)和交感神經系統(tǒng)的上調，以及鈣-甲狀旁腺軸的激活。(Tumlin等,(2013)“CardiorenalSyndromeType4:insightsonclinicalpresentationandpathophysiologyfromtheEleventhConsensusConferenceoftheacutedialysisqualityinitiative,”ContribNephrol.2013；182:158-73)。近來的幾項研究表明半乳凝素-3的循環(huán)水平的升高與終末期腎病(ESRD)患者的預后不良相關(deBoer等,2011)。此外，使用多個腎病(單側輸尿管梗阻[UUO]、缺血再灌注[I/R]和腎移植)動物模型進行的若干臨床前研究證明巨噬細胞中半乳凝素-3的表達和分泌在導致腎衰竭的組織纖維化的形成中的直接因果作用。特別是，與表達半乳凝素-3的對照小鼠相比，通過基因工程方法使其缺乏半乳凝素-3的動物在腎損傷或移植之后沒有表現(xiàn)出疤痕形成(纖維化)，而是表現(xiàn)出促炎性細胞因子表達的減少和腎功能的提高(Henderson等,2008,Dang等,2012,FernandesBertocchi等,2008)。這些發(fā)現(xiàn)共同強調了間接或直接靶向半乳凝素-3在治療腎病中的可能性。由于下調半乳凝素-3的能力可以減輕腎損傷并提高腎功能，本領域中有極大的需求去鑒別靶向半乳凝素-3或半乳凝素-3介導的信號傳導途徑的化合物，以適當地確定有效并經濟的治療用藥過程。發(fā)明簡述本文描述的發(fā)明提供一種安全并有效的腎病療法，其使用半乳凝素-3抑制劑，特別是改性果膠，例如GCS-100。本發(fā)明進一步提供用半乳凝素-3抑制劑或改性果膠與一種或更多種附加治療劑共同治療腎病的組合療法，所述一種或更多種附加治療劑可用于治療癌癥、心血管疾病、感染、炎癥、纖維化和腎損傷。與治療腎病的方法相關的組合物和制品，包括藥盒，也被預期是本發(fā)明的一部分。在特定的實施方案中，以相對于其它半乳凝素，特別是半乳凝素-9而言，優(yōu)選性地影響半乳凝素-3的水平和/或活性的劑量施用半乳凝素-3抑制劑，例如，因為與該藥劑抑制半乳凝素-9的水平和/或活性相比，它抑制半乳凝素-3的水平和/或活性的程度更高。例如，該藥劑針對半乳凝素-9的IC50可以比它針對半乳凝素-3的IC50高至少2、3、5、10、20、50、100倍或者甚至超過100倍。不希望受到理論的束縛，抑制半乳凝素-9的水平和/或活性可能引發(fā)不希望的副作用，因此，抑制半乳凝素-3的水平和/或活性達到治療有效的程度，但基本上不抑制半乳凝素-9的水平和/或活性，是合乎需要的。相應地，在一些實施方案中，本文描述的方法包括在用半乳凝素-3抑制劑治療的患者中測量半乳凝素-9的水平，以確定對半乳凝素-9的水平和/或活性的影響是否達到臨床顯著的程度。如果測量顯示半乳凝素-9的水平和/或活性受到顯著影響，可以相對于測量前施用的劑量減少半乳凝素-3抑制劑的一個或更多個后續(xù)劑量。本發(fā)明的一方面提供在患者中治療腎病的方法，包括：給患者施用至少一種半乳凝素-3抑制劑。在一些實施方案中，腎病選自NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、腎衰竭、CKD(慢性腎病)、肝腎綜合癥、酸中毒、ARF(急性腎衰竭)、無生育力(Agenesis)、Alport綜合癥(Alportsyndrome)、淀粉樣變性、止痛藥性腎病變、抗-GBM病(Goodpasture病(Goodpasturedisease))、抗-磷脂綜合癥、動脈粥樣硬化栓塞(Atheroemboli)(膽固醇栓塞)、巴特綜合癥(Barttersyndrome)、良性家族性血尿、伯杰氏病(Berger'sdisease)、動靜脈內瘺(Brescia-Ciminofistula)、鈣化防御、慢性腎盂腎炎(反流性腎病)、CRF(慢性腎衰竭)、慢性腎功能不全、保守治療、新月體腎炎(RPGN(急進性腎小球腎炎))、膀胱炎、腎囊腫、致密物沉積病或MCGN(小葉性腎炎(mesangiocapillaryglomerulonephritis))、尿崩癥、糖尿病性腎病、排尿困難、浮腫、ESRD或ESRF(終末期腎病(EndStageRenalDisease)或終末期腎衰竭(EndStageRenalFailure))、Fabry病(Fabrydisease)、范可尼綜合癥(Fanconisyndrome)、纖維顫動性腎炎(Fibrillarynephritis)、FSGS(局灶節(jié)段性腎小球硬化)、Gitelman綜合癥(Gitelmansyndrome)、腎小球腎炎、血尿、HUS(溶血性尿毒綜合癥)、腎積水、過敏性紫癜、肝腎綜合癥、腎上腺樣瘤、發(fā)育不全、IgA腎病(伯杰氏病)、間質性腎炎、腰痛血尿綜合癥、惡性高血壓、髓質海綿腎、膜性腎病、膜增生性腎小球腎炎、MCGN(小葉性腎炎)、MPA(顯微鏡下多血管炎)、腎病變(Nephropathy)、腎病綜合癥、胡桃夾綜合癥、少尿、骨營養(yǎng)不良、Page腎(Pagekidney)、多動脈炎、(PKD)多囊腎病、感染后腎小球腎炎、梅干腹綜合癥(Prunebellysyndrome)、腎盂腎炎、反流性腎病、腎小管性酸中毒、腹膜后纖維化、肉樣瘤(Sarcoidosis)、過敏性紫癜、硬皮病腎危象、干燥綜合癥(Sjogren'ssyndrome)、系統(tǒng)性硬化、系統(tǒng)性血管炎、薄GBM病(ThinGBMdisease)、血栓性血小板減少性紫癜、TTP(血栓性血小板減少性紫癜)、結節(jié)性硬化癥、尿道炎、血管炎和韋格納氏肉芽腫(Wegener’sgranulomatosis)。在一些實施方案中，患者患有CKD。在一些實施方案中，患者患有NASH。在一些實施方案中，患者具有約15-44mL/min/1.73m2的基線eGFR(腎小球濾過率)。在一些實施方案中，半乳凝素-3抑制劑是改性果膠。在一些實施方案中，改性果膠的主鏈包括同聚半乳糖醛酸和/或鼠李糖半乳糖醛酸聚糖I。在一些實施方案中，改性果膠是去酯化的并且部分解聚的，以具有中斷的(disrupted)鼠李糖半乳糖醛酸聚糖主鏈。在一些實施方案中，改性果膠具有在50-200kDa之間，優(yōu)選在80-150kDa之間的平均分子量。在一些實施方案中，改性果膠基本不含有分子量在25kDa以下的改性果膠。在一些實施方案中，改性果膠是GCS-100。在一些實施方案中，改性果膠通過使改性的或未改性的果膠穿過切向流過濾器來制作。在一些實施方案中，方法包括以約0.1-2mg/m2的劑量施用改性果膠。在一些實施方案中，劑量是約1.5mg/m2。在一些實施方案中，劑量是約1-10mg。在一些實施方案中，劑量是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg，優(yōu)選1、3或9mg。在一些實施方案中，半乳凝素-3抑制劑每周施用一次或每兩周施用一次。在一些實施方案中，半乳凝素-3抑制劑在誘導階段每周施用一次，然后在維持階段每兩周施用一次。在一些實施方案中，誘導階段是1-3個月，優(yōu)選2個月。在一些實施方案中，維持階段是至少1個月，優(yōu)選至少3個月，或者甚至六個月或更長。在一些實施方案中，所述至少一種半乳凝素-3抑制劑以降低患者血清中尿酸水平的量被施用。在一些實施方案中，所述至少一種半乳凝素-3抑制劑以降低患者血清中BUN水平的量被施用。在一些實施方案中，所述至少一種半乳凝素-3抑制劑以引起患者中GFR變化的量被施用。在一些實施方案中，所述至少一種半乳凝素-3抑制劑以降低患者血清中半乳凝素-3水平的量被施用。在一些實施方案中，所述至少一種半乳凝素-3抑制劑以降低患者中半乳凝素-3的表達水平的量被施用。在一些實施方案中，所述至少一種半乳凝素-3抑制劑以降低患者中半乳凝素-3的活性的量被施用。在一些實施方案中，半乳凝素-3的濃度、表達水平或活性與對照相比降低0.5、1、2、3、4或5倍。在一些實施方案中，該方法還包括：1)在施用半乳凝素-3抑制劑之前測量半乳凝素-3的濃度、水平或活性，和2)在施用半乳凝素-3抑制劑之后測量半乳凝素-3的濃度、水平或活性。在一些實施方案中，施用半乳凝素-3抑制劑之后半乳凝素-3的濃度、水平或活性降低表明半乳凝素-3抑制劑的劑量對于治療患者的腎病來說是半乳凝素-3抑制劑的有效劑量。在一些實施方案中，施用半乳凝素-3抑制劑之后半乳凝素-3的濃度、水平或活性升高表明半乳凝素-3抑制劑的劑量對于治療患者的腎病來說是半乳凝素-3抑制劑的無效劑量。在一些實施方案中，該方法還包括給患者施用第二劑量的半乳凝素-3抑制劑，所述第二劑量比之前施用的量低。在一些實施方案中，該方法還包括施用附加的治療劑。在一些實施方案中，附加的治療劑對于治療心血管疾病、腎衰竭、癌癥、炎癥、纖維化或感染是有用的。在一些實施方案中，附加的治療劑選自抗氧化劑，抗炎藥物，化療的、抗感染的、抗菌的或抗纖維化的藥物。在一些實施方案中，該方法包括與治療劑同時施用半乳凝素-3抑制劑。在一些實施方案中，該方法包括在施用治療劑之后施用半乳凝素-3抑制劑。在一些實施方案中，該方法包括在施用半乳凝素-3抑制劑之后施用治療劑。在一些實施方案中，該方法包括在至少8周的時間段中施用多個劑量的半乳凝素-3抑制劑。在一些實施方案中，該方法包括每周一次施用半乳凝素-3治療劑。在一些實施方案中，半乳凝素-3抑制劑通過注射或靜脈輸注被施用。在一些實施方案中，半乳凝素-3抑制劑通過靜脈輸注被施用。可以預期，在沒有明確禁止的情況下，本文描述的所有實施方案，包括那些在本發(fā)明的不同方面中描述的，可以與另一個實施方案相組合。附圖描述圖1描繪已知的哺乳動物半乳凝素家族。圖2示意性地描繪了不與半乳凝素-3結合的和與半乳凝素-3結合的GCS-100的結構。圖3顯示了在癌癥患者中給予單次1.5mg/m2劑量后GCS-100相對于基線半乳凝素-3的濃度。圖4顯示了在癌癥患者中給予單次30mg/m2劑量后GCS-100相對于基線半乳凝素-3的濃度。圖5顯示了eGFR隨時間的變化。發(fā)明詳述本文提供使用半乳凝素-3抑制劑，特別是改性果膠，例如GCS-100，治療腎病，例如慢性腎病或NASH，的方法。本發(fā)明進一步提供用半乳凝素-3抑制劑或改性果膠與一種或更多種對于治療癌癥、心血管疾病、感染、炎癥、纖維化和腎損傷有用的附加治療劑共同治療腎病的組合療法。同時描述了用于評估和/或監(jiān)測半乳凝素-3抑制劑的效果，例如以便于在治療期間調整抑制劑的給藥方案的方法。與治療腎病的方法相關的組合物和制品，包括藥盒，也被預期是本發(fā)明的一部分。本文中將對本發(fā)明的各個方面進行更詳細的描述。I.定義除非本文另有定義，本申請中使用的科學和技術術語將具有本領域普通技術人員通常理解的含義。通常，本文描述的與化學、分子生物學、細胞和癌癥生物學、免疫學、微生物學、藥理學、和蛋白質和核酸化學相關的術語和技術，是本領域中眾所周知的并且是常用的那些。在整個說明書中，用詞“包括”或者其變形形式例如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”可被理解為意味著包括描述的整體(或組分)或整體(或組分)的組，但不排除任何其它整體(或組分)或整體(或組分)的組。單數形式“一(a)”、“一(an)”和“一(the)”包括復數形式，除非上下文明確指出是其它含義。術語“包括(including)”用于表示“包括但不限于(includingbutnotlimitedto)”?！鞍ā焙汀鞍ǖ幌抻凇笨梢曰Q使用?！凹s(about)”和“大約(approximately)”通常指根據測量的性質或精度而定的測量數量的可接受程度的誤差。通常，例示的誤差程度在給定數值或數值范圍的20％以內，優(yōu)選在10％以內，并且更優(yōu)選在5％以內?？商鎿Q地，并且尤其是在生物系統(tǒng)中，術語“約(about)”和“大約(approximately)”可表示與給定數值在一個數量級以內的數值，優(yōu)選在5倍以內，并且更優(yōu)選在2倍以內。除非另外聲明，本文中給出數值的量是近似值，它表示在沒有明確說明的情況下，可以推定使用術語“約(about)”和“大約(approximately)”?！盎€”是在首次施用研究藥物之前進行的最后一次評估?！跋鄬τ诨€的變化”是基線后值和基線值之間的算術差：相對于基線的變化＝(基線后值-基線值)，相對于基線的變化百分比＝[(基線后值-基線值)/基線值]×100?！绑w表面積”或BSA由以下公式定義：本文使用的“臨床反應”是指藥劑治療有效性的指示。例如，可以在給慢性腎病(CKD)患者施用改性果膠，例如GCS-100，8周之后，由相對于對照而言的估算的腎小球濾過率(eGFR)相對于基線的變化來確定臨床反應，基線eGFR是約15-44mL/min/1.73m2。臨床反應可以是相對于對照而言，在CKD患者中施用8周的改性果膠的安全性和耐受性。在特定的實施方案中，臨床反應是改性果膠相對于對照在以下方面的效果的測量結果：1)循環(huán)半乳凝素-3水平；2)血清標志物；和/或3)炎癥、纖維化和腎損傷的標志物。短語“第一種藥劑與第二種藥劑組合”中的術語“組合”包括第一種藥劑和第二種藥劑的共同施用，例如它們可以在同一種藥學可接受的載體中溶解或混雜，或者先施用第一種藥劑，然后施用第二種藥劑，或者先施用第二種藥劑，然后施用第一種藥劑。因此，本發(fā)明包括組合治療用藥的方法和組合藥物組合物的方法。短語“聯(lián)合治療用藥”中的術語“聯(lián)合”包括在存在第二種藥劑的情況下施用藥劑。聯(lián)合治療用藥方法包括這樣的方法，其中第一種、第二種、第三種或附加的藥劑被共同施用。聯(lián)合治療用藥方法還包括這樣的方法，其中在存在第二種或附加藥劑的情況下施用第一種或附加藥劑，其中所述第二種或附加藥劑，例如，可以是之前已被施用的。聯(lián)合治療用藥方法可以由不同的操作者逐步進行。例如，一個操作者可以給受試者施用第一種藥劑，第二個操作者可以給所述受試者施用第二種藥劑，施用步驟可以同時進行，或者幾乎同時進行，或者相隔較長地進行，只要第一種藥劑(和附加藥劑)是在存在第二種藥劑(和附加藥劑)的情況下被施用。操作者和受試者可以是同一個實體(例如人)。本文使用的術語“聯(lián)合療法”和“組合療法”是指兩種或更多種治療物質，例如半乳凝素-3抑制劑或改性果膠，和另一種用于治療炎癥、纖維化、腎損傷或癌癥的藥物，的施用。可以在施用半乳凝素-3抑制劑或改性果膠時聯(lián)合施用、在其之前施用或在其之后施用其它藥物。本文使用的術語“劑量”指給受試者施用的治療劑，例如半乳凝素-3抑制劑或改性果膠(例如GCS-100)的量。本文使用的術語“給藥”指施用治療劑，例如半乳凝素-3抑制劑或改性果膠(例如GCS-100)，以達到治療目的(例如腎病的治療)。給藥的水平可以基于半乳凝素-3的基線水平。確定合適劑量的一種方法是測量基線半乳凝素，以確定靶劑量，然后在施用之后另外進行測量，以確定該劑量對于半乳凝素-3的效果?！敖o藥方案”描述施用治療劑，例如半乳凝素-3抑制劑或改性果膠(例如GCS-100)，的時間安排，例如在較長時間段中或者治療的整個過程中的治療時間安排，例如，在第0周施用第一劑量的半乳凝素-3抑制劑或改性果膠(例如GCS-100)，然后以每周一次或每兩周一次的給藥方案施用第二劑量的半乳凝素-3抑制劑或改性果膠(例如GCS-100)?！澳I小球濾過率”或GFR，是用于檢查腎功能情況的測試。具體來說，它估算每分鐘有多少血液通過腎小球。腎小球是腎中的微型過濾器，它過濾出血液中的廢物。可以每2周、4周、6周、8周、10周、12周、16周、20周、24周、26周、28周、32周、34周、36周、42周、44周、48周、50周、52周、56周、57周等對GFR進行測量。優(yōu)選地，在第0周、50周和57周測量GFR。術語“固定劑量”或“全身劑量”指給所治療的受試者的每一次施用時遞送的治療劑的固定量。在特定的實施方案中，半乳凝素-3抑制劑或改性果膠(例如GCS-100)以0.1mg/m2-30mg/m2范圍的固定劑量被施用給受試者。在特定的實施方案中，改性果膠或半乳凝素-3抑制劑以0.1mg/m2、0.5mg/m2、1mg/m2、3mg/m2、6mg/m2、9mg/m2、12mg/m2、15mg/m2、18mg/m2、21mg/m2、24mg/m2、27mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、110mg/m2、120mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、170mg/m2、180mg/m2、190mg/m2、200mg/m2等的固定劑量被施用給受試者。任何上述記載的值之間的值的范圍也被意圖包括在本發(fā)明的范圍內，例如，0.2mg/m2、0.6mg/m2、1.9mg/m2、4mg/m2、8mg/m2、10mg/m2、13mg/m2、17mg/m2、20mg/m2、23mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、28mg/m2、32mg/m2、45mg/m2、55mg/m2、65mg/m2、75mg/m2、85mg/m2、95mg/m2、105mg/m2、115mg/m2、125mg/m2、135mg/m2、145mg/m2、155mg/m2、165mg/m2、175mg/m2、185mg/m2、195mg/m2、205mg/m2，基于上述劑量的范圍也包括在本發(fā)明的范圍內，例如0.1-5mg/m2、5-10mg/m2、10-15mg/m2、15-20mg/m2、20-25mg/m2、25-30mg/m2、30-80mg/m2、80-120mg/m2、120-150mg/m2、150-175mg/m2、175-200mg/m2。全身劑量應當不超過每周1g/m2或者每天200mg/m2乘以5。術語“誘導劑量”或“負荷劑量”在本文中可以互換使用，指改性果膠或半乳凝素-3抑制劑(例如GCS-100)的第一劑量，它是治療腎病最初使用的?？梢岳缭谡T導階段期間施用負荷劑量。與后續(xù)的維持或治療劑量相比，負荷劑量可以更大。誘導劑量可以是單次劑量或者，可替換地，一組劑量。例如，1.5mg/m2的劑量可以以單次的1.5mg/m2劑量的方式施用，或者以兩次劑量、每次0.75mg/m2的方式施用，或者以四次劑量，每次0.375mg/m2的方式施用。在特定的實施方案中，誘導劑量之后是施用較小劑量的改性果膠或半乳凝素-3抑制劑(例如GCS-100)，例如治療或維持劑量。在治療的誘導或負荷階段期間施用誘導劑量。誘導階段之后可以是維持階段。那些“需要治療的”包括已患有腎病的哺乳動物，例如人，還包括那些需要預防疾病或病癥的，例如被鑒別為具有發(fā)展為所述疾病或病癥的風險的那些。本文所使用的術語“腎病”指腎的任何腎病變、疾病、失調、疾患、感染、炎癥、退化、纖維化、損傷或疤痕。腎病可以包括，但不限于，下述的NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、腎衰竭、CKD(慢性腎病)、肝腎綜合癥、酸中毒、ARF(急性腎衰竭)、無生育力、Alport綜合癥、淀粉樣變性、止痛藥性腎病變、抗-GBM病(Goodpasture病)、抗-磷脂綜合癥、動脈粥樣硬化栓塞(膽固醇栓塞)、巴特綜合癥(Barttersyndrome)、良性家族性血尿、伯杰氏病(Berger'sdisease)、動靜脈內瘺、鈣化防御、慢性腎盂腎炎(反流性腎病)、CRF(慢性腎衰竭)、慢性腎功能不全、保守治療、新月體腎炎(RPGN(急進性腎小球腎炎))、膀胱炎、腎囊腫、致密物沉積病或MCGN(小葉性腎炎)、尿崩癥、糖尿病性腎病、排尿困難、浮腫、ESRD或ESRF(終末期腎病(EndStageRenalDisease)或終末期腎衰竭(EndStageRenalFailure))、Fabry病、范可尼綜合癥(Fanconisyndrome)、纖維顫動性腎炎、FSGS(局灶節(jié)段性腎小球硬化)、Gitelman綜合癥、腎小球腎炎、血尿、HUS(溶血性尿毒綜合癥)、腎積水、過敏性紫癜、肝腎綜合癥、腎上腺樣瘤、發(fā)育不全、IgA腎病(伯杰氏病(Berger'sdisease))、間質性腎炎、腰痛血尿綜合癥、惡性高血壓、髓質海綿腎、膜性腎病、膜增生性腎小球腎炎、MCGN(小葉性腎炎)、MPA(顯微鏡下多血管炎)、腎病變、腎病綜合癥、胡桃夾綜合癥、少尿、骨營養(yǎng)不良、Page腎、多動脈炎、多囊腎病(PKD)、感染后腎小球腎炎、梅干腹綜合癥(Prunebellysyndrome)、腎盂腎炎、反流性腎病、腎小管性酸中毒、腹膜后纖維化、肉樣瘤、過敏性紫癜、硬皮病腎危象、干燥綜合癥(Sjogren'ssyndrome)、系統(tǒng)性硬化、系統(tǒng)性血管炎、薄GBM病、TTP(血栓性血小板減少性紫癜)、結節(jié)性硬化癥、尿道炎、血管炎和韋格納氏肉芽腫。術語“凝集素”指在身體中發(fā)現(xiàn)的一種蛋白質，它與位于細胞中的、細胞表面上的和細胞之間的糖類特異性相互作用。這種相互作用引起細胞行為改變，包括細胞移動、增殖和其它細胞功能。凝集素和它們的靶糖之間的相互作用通過凝集素中的糖識別域(CRD)發(fā)生。半乳凝素是凝集素的一個亞家族。術語“半乳凝素”是凝集素的一個亞家族，它具有與β-半乳糖苷糖分子特異性結合的CRD。半乳凝素具有廣泛的功能，包括細胞存活和粘附的調控、細胞間相互作用的促進、血管的生長、和免疫系統(tǒng)和炎性反應的調節(jié)(Leffler等,2004)。目前已知15種哺乳動物半乳凝素，它們可以被分為三個亞類：具有一個CRD的那些(半乳凝素1、2、5、7、10、13、14和15)，具有兩個CRD的那些(半乳凝素4、6、8、9和12)，和具有一個CRD以及包括氨基酸尾部的第二域的那些(半乳凝素3)，如圖1所示。在低濃度時，半乳凝素以單體形式存在。但是，在較高濃度時，它們以二聚體和寡聚體形式存在(圖1)，并且，由此與細胞內以及細胞間和它的環(huán)境中存在的含β-半乳糖苷的受體一起形成晶格狀的網絡(圖1)。正因為如此，在低濃度時，半乳凝素可能具有不同的生物學功能，這種生物學功能在半乳凝素上調和過表達時會發(fā)生變化(Rabinovich等,2007)。術語“維持治療”或“維持給藥方案”指對于被診斷為腎病的受試者或患者的治療時間安排，以使他們將其健康維持在給定狀態(tài)，例如減少腎損傷或獲得臨床反應。例如，本發(fā)明的維持治療可以使患者將他們的健康維持在完全沒有或基本沒有癥狀的狀態(tài)。可替換地，本發(fā)明的維持治療可以使患者將他的健康維持在這樣的狀態(tài)：與接受治療之前的患者的狀況相比，與該疾病相關的癥狀顯著地減少。本文使用的術語“維持階段”或“治療階段”指治療的時間段，所述治療包括給受試者施用改性果膠或半乳凝素-3抑制劑(例如GCS-100)，以維持所希望的治療效果，例如與腎病相關的癥狀的改善。維持階段之前可以是誘導階段，所述誘導階段的劑量典型地大于維持劑量，例如，其目的是快速將患者的治療劑，例如改性果膠，的血漿水平由基線水平(例如0)提高至治療有效窗口，然后通過在維持階段的施用進行維持。術語“維持劑量”或“治療劑量”是受試者為維持或繼續(xù)所希望的治療效果而采用的改性果膠或半乳凝素-3抑制劑(例如GCS-100)的量。維持劑量可以是單次劑量或者，可替換地，一組劑量?？梢栽谥委煹闹委熾A段或維持階段期間施用維持劑量。典型地，維持劑量小于誘導劑量，并且在連續(xù)給藥時，維持劑量可以彼此相等。短語“多可變劑量”包括被施用給受試者用于治療用藥的改性果膠或半乳凝素-3抑制劑(例如GCS-100)的不同劑量?！岸嗫勺儎┝糠桨浮被颉岸嗫勺儎┝刊煼ā泵枋隽诉@樣的治療時間安排：它基于在整個治療過程中，在不同的時間點施用不同量的改性果膠或半乳凝素-3抑制劑(例如GCS-100)。術語“藥學有效量”或“治療有效量”指在患者中有效治療腎病的組合物或治療劑，例如半乳凝素-3抑制劑，的量，所述治療例如提高腎功能，和/或使患有腎病的患者的總體健康產生有益的和/或所期望的改變?！八帉W有效量”或“治療有效量”還指改善患者臨床癥狀的量。本文所使用的術語“藥學可接受的賦形劑”表示藥學可接受的材料、組合物或載體，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、載體、濕潤劑、崩解劑、溶劑或封裝材料，它們是本領域技術人員認為適用于制備適合給受試者施用的藥物制劑的。從與制劑的其它成分相容的意義上來說，每一種賦形劑必須是“可接受的”，并且是如上所定義的“藥學可接受的”。可用作藥學可接受的賦形劑的材料的實施例包括但不限于：糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素乙酸酯；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；二氧化硅；蠟；油，例如玉米油和芝麻油；二醇，例如丙二醇和甘油；多元醇，例如山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；和其它藥物制劑中常規(guī)使用的無毒相容物質。術語“預防”是本領域普遍接受的，當與病況例如腎病關聯(lián)使用時，是本領域眾所周知的，包括施用組合物，與未接受所述組合物的受試者相比，所述組合物在受試者中減少病況的頻率或者延緩病況的癥狀的發(fā)生。預防腎毒性包括，例如，從腎除去毒性物質，以防止那些物質對于腎及其功能的有害作用。術語“預防性”或“治療性”治療是本領域普遍接受的，指給宿主施用藥物。如果在不希望的病況(例如疾病或宿主動物的其它不希望的狀態(tài))出現(xiàn)臨床表現(xiàn)之前施用，那么該治療是預防性的，即它保護宿主不發(fā)展為不希望的病況，但是，如果是在不希望的病況有表現(xiàn)之后施用，該治療是治療性的(即它的目的是消除、減輕或保持現(xiàn)有的不希望的病況或其所帶來的不良反應)。預防性的和治療性的治療可以與已知的減輕腎功能障礙的方法結合使用，所述已知的減輕腎功能障礙的方法例如，但不限于，血管成形術、血液透析、血液過濾、碎石術、透析和姑息治療。本文使用的術語“受試者”和“患者”可以互換使用。在特定的實施方案中，受試者指可以用改性果膠或半乳凝素-3抑制劑(例如GCS-100)進行治療性治療的個體?！盎旧喜缓本哂械陀谔囟〝抵档奶囟ǚ肿恿康母男怨z，表示組合物具有少于1％的，優(yōu)選少于0.5％的或者甚至少于0.1％的分子量低于該數值的改性果膠?；衔铮绫景l(fā)明的改性果膠的“治療有效量”，當用于主題治療方法時，指制劑中化合物的量，當它作為所希望的給藥方案的一部分被施用給受試者時，達到了治療目的(例如腎病的治療)。治療有效量可以通過如下方式確定：測量基線半乳凝素-3水平以確定靶劑量，然后在施用之后另外進行測量，以確定該劑量對于半乳凝素-3的效果。在這樣的實施方案中，如果患者的半乳凝素-3的水平或活性被降低、抑制或減少，那么該劑量是治療有效量。本發(fā)明全文中使用的術語“治療”意為包括治療性治療，以及預防性或抑制性措施。III.半乳凝素-3抑制劑在本發(fā)明的特定實施方案中，半乳凝素-3抑制劑是與半乳凝素-3結合并抑制它的試劑，例如通過降低它的抗-凋亡活性抑制它。這樣的試劑可以例如通過阻止半乳凝素-3的細胞內信號轉導途徑和/或轉運來發(fā)揮作用。僅僅是為了舉例說明，該試劑可以是抑制半乳凝素-3的多聚化和/或半乳凝素-3與抗-凋亡Bcl-2蛋白，例如Bcl-2或bcl-xL的相互作用的試劑。它還可以是抑制半乳凝素-3的磷酸化的試劑，例如抑制半乳凝素-3在Ser-6上的磷酸化。在總機理水平上，抑制劑可以是抑制半乳凝素-3在細胞核和細胞質之間轉運的試劑或抑制半乳凝素-3向核周膜轉運的試劑和抑制線粒體釋放細胞色素C的試劑。抑制劑還可以是誘導成纖維細胞增殖的試劑，例如通過結合并抑制半乳凝素-3來誘導成纖維細胞增殖。本發(fā)明設想的一類半乳凝素-3抑制劑是聚合物，特別是含有糖類的聚合物，它們與半乳凝素-3結合并抑制它的抗-凋亡活性。本發(fā)明中有用的材料通常可以包括天然的或合成的聚合物和寡聚物。優(yōu)選地，這樣的聚合物的毒性非常低。用于實施本發(fā)明的優(yōu)選的一類聚合物是衍生自糖類的聚合物，其含有活性半乳凝素結合糖位點，但是它與簡單的糖相比具有較高的分子量，這使得它們能夠持續(xù)阻斷、激活、抑制半乳凝素蛋白，或者與半乳凝素蛋白發(fā)生其它相互作用。優(yōu)選的一類治療材料包括天然來源或合成來源的寡聚物或聚合物，它們富含半乳糖或阿拉伯糖，例如果膠。這樣的材料優(yōu)選可以具有達500000道爾頓范圍的分子量，以及更優(yōu)選達100000道爾頓范圍的分子量。一種具體的材料包括可以被鼠李糖分隔的基本上脫甲氧基聚半乳糖醛酸主鏈，所述鼠李糖具有依附于其上的半乳糖封端側鏈。另一種具體的材料包括同聚半乳糖醛酸主鏈，其具有或不具有依附于其上的側鏈。果膠是一種復合糖，具有高度分支的結構，包括聚半乳糖醛酸主鏈，所述聚半乳糖醛酸主鏈具有依附于其上的許多分支側鏈。分支產生特征為“平滑”和“多毛”的區(qū)域。已發(fā)現(xiàn)果膠可以通過各種化學、酶學或物理處理被改性，以便將分子斷裂成更小的部分，這些更小的部分具有更加線性化的、基本上去甲氧基化的聚半乳糖醛酸主鏈，該主鏈帶有鼠李糖殘基的懸垂側鏈，所述鼠李糖殘基具有減少的分支。所得到的部分解聚的果膠在本領域中被稱為改性果膠。在特定的實施方案中，本發(fā)明提供改性果膠，其包括具有中性糖側鏈的鼠李糖半乳糖醛酸聚糖和/或同聚半乳糖醛酸主鏈，并具有依附于主鏈的較低程度的中性糖分支。在特定的實施方案中，改性果膠是去酯化的，并且是部分解聚的，以具有被中斷的(disrupted)鼠李糖半乳糖醛酸聚糖主鏈。在特定的實施方案中，改性果膠包括半乳糖醛酸和鼠李糖半乳糖醛酸聚糖I的共聚物，其中仍然連接有至少一些含有半乳糖和阿拉伯糖的側鏈。在優(yōu)選的實施方案中，改性果膠具有50-200kD，優(yōu)選70-200kD，更優(yōu)選70-150kD的平均分子量，用凝膠滲透色譜法(GPC)并使用多角度激光散射(MALLS)檢測進行測量。在特定的實施方案中，改性果膠包括同聚半乳糖醛酸主鏈，其中具有少量的鼠李糖半乳糖醛酸聚糖，其中主鏈具有中性糖側鏈，并具有依附于主鏈的較低程度的分支。在特定的實施方案中，同聚半乳糖醛酸主鏈的半乳糖醛酸亞基已被部分去酯化。在特定的實施方案中，本發(fā)明可以用下述式I和II的任一個或二者來描述，應當理解，可以根據美國專利No.8128966描述的原理制備和使用這些通式的變體。同聚半乳糖醛酸-[α-GalpA-(1→4)-α-GalpA]n-(I)鼠李糖半乳糖醛酸聚糖在上述的化學式中，m≥0，n、o和p≥1，X是α-Rhap；并且Ym代表糖的直鏈或支鏈(鏈Ym中的每一個Y可以獨立地代表鏈中的不同的糖)。糖Y可以是，但不限于下述任何一種：α-Galp、β-Galp、β-Apif、β-Rhap、α-Rhap、α-Fucp、β-GlcpA、α-GalpA、β-GalpA、β-DhapA、Kdop、β-Acef、α-Araf、β-Araf和α-Xylp。這種類型的一個示例性的聚合物是改性果膠，優(yōu)選水溶性的pH-改性柑橘果膠。這種類型的適合的聚合物在例如美國專利5834442、5895784、6274566、6500807、7491708和8128966，美國專利公開號2002/0107222和PCT公開號WO96/01640和WO03/000118中公開?？梢岳斫?，天然果膠不具有完全規(guī)律的重復結構，并且有可能通過果膠的部分水解引入額外的隨機變化，因此在上述式II表示的p重復單元的一個重復和下一個重復之間，Ym的類型和“n”和“o”的值可以不同。本文使用的縮寫的糖單體的名稱定義如下：GalA：半乳糖醛酸；Rha：鼠李糖；Gal：半乳糖；Api：紅-芹菜糖；Fuc：海藻糖；GlcA：葡萄糖醛酸；DhaA：3-脫氧-D-來蘇-庚酮糖酸；Kdo：3-脫氧-D-甘露-2-辛酮糖酸；Ace：槭汁酸(3–C–羧基–5–脫氧–L–來蘇糖)；Ara：阿拉伯糖。斜體的p表示吡喃糖形式，斜體的f表示呋喃糖環(huán)。美國專利No.5895784、8128966、8658224、8409635、8420133和8187642，通過引用將它們公開的內容合并入本文，描述了改性果膠材料，它們的制備技術以及該材料作為各種癌癥的治療劑的用途，并且這些材料也可以用在本文所述的組合物和方法中。如‘784專利中所述的，通過基于pH的改性方法制備改性果膠，其中果膠被放入溶液中并暴露于一系列的程序化的pH變化，這導致分子的斷裂，從而產生治療上有效的改性果膠。優(yōu)選的起始材料是柑橘果膠，雖然應當理解改性果膠也可以由獲自其它來源的果膠，例如蘋果果膠，來制備。另外，可以通過對果膠進行酶處理，或者通過物理過程例如加熱，來實現(xiàn)改性。改性果膠和它們的制備和使用技術進一步在美國專利5834442和7491708中公開，通過引用將其公開的內容合并入本文。這種類型的改性果膠通常具有小于100kDa范圍內的分子量。一組這樣的材料具有小于3kDa的平均分子量。另一組具有1-15kDa范圍內的平均分子量，特定的一組材料具有約10kDa的分子量。在特定的實施方案中，改性果膠具有果膠酸聚合物的結構，其中仍然存在某些果膠側鏈。在優(yōu)選的實施方案中，改性果膠是同聚半乳糖醛酸和鼠李糖半乳糖醛酸聚糖I的共聚物，其中仍然連接有含有一些半乳糖和阿拉伯糖的側鏈。改性果膠可以具有1-500千道爾頓(kD)的平均分子量，優(yōu)選10-250kD，更優(yōu)選50-200kD或80-150kD，最優(yōu)選80-100kD，通過凝膠滲透色譜法(GPC)和多角度激光散射(MALLS)檢測進行測定。在特定的實施方案中，改性果膠是改性蘋果果膠，其具有20-70kD范圍內的平均分子量。在特定的實施方案中，改性果膠可以具有1-15kD范圍內的平均分子量，而在其它實施方案中，改性果膠具有15-60kD范圍內的平均分子量。參見Gunning等,TheFASEBJournal,(2009)卷23,416頁，通過引用將其中有關與半乳凝素-3結合的半乳聚糖的討論整體合并入本文。這樣的半乳聚糖也可以用于本文描述的組合物和方法中。在特定的實施方案中，改性果膠基本不含分子量在25kDa以下的改性果膠。改性果膠可以通過使改性的或未改性果膠穿過切向流過濾器來制備。酯化的程度是改性果膠的另一個特征。在特定的實施方案中，酯化的程度可以在0-80％之間，在10-60％之間，在0-50％之間，或在20-60％之間，例如20-45％或30-40％酯化。糖含量是改性果膠的另一個特征。在特定的實施方案中，改性果膠完全由單一類型的糖亞基構成。在其它實施方案中，改性果膠包括至少兩種，優(yōu)選至少三種，最優(yōu)選至少四種類型的糖亞基。例如，改性果膠可以完全由半乳糖醛酸亞基構成。可替換地，改性果膠可以包括半乳糖醛酸和鼠李糖亞基的組合。在另一個實施例中，改性果膠可以包括半乳糖醛酸、鼠李糖和半乳糖亞基的組合。在另一個實施例中，改性果膠可以包括半乳糖醛酸、鼠李糖和阿拉伯糖亞基的組合。在另一個實施例中，改性果膠可以包括半乳糖醛酸、鼠李糖、半乳糖和阿拉伯糖亞基的組合。在一些實施方案中，改性果膠的半乳糖醛酸含量大于50％，優(yōu)選大于60％，最優(yōu)選大于80％。在一些實施方案中，鼠李糖含量小于25％，優(yōu)選小于15％，最優(yōu)選小于10％；半乳糖含量小于50％，優(yōu)選小于40％，最優(yōu)選小于30％；阿拉伯糖含量小于15％，優(yōu)選小于10％，最優(yōu)選小于5％。在特定的實施方案中，改性果膠除了含有上述提及的糖單元之外，還可以含有其它糖醛酸、木糖、核糖、來蘇糖、葡萄糖、阿洛糖、阿卓糖、艾杜糖、塔羅糖、gluose、甘露糖、果糖、阿洛酮糖、山梨糖或塔格糖(talalose)。適用于主題方法中的改性果膠還可以具有各種鍵連接的任何一種或它們的組合。鍵連接是指果膠中的單個糖與另一個糖連接的位點。在一些實施方案中，改性果膠僅包括單一類型的鍵連接。在特定的優(yōu)選的實施方案中，改性果膠包括至少兩種類型的鍵連接，最優(yōu)選包括至少3種類型的鍵連接。例如，改性果膠可以僅包括α-1,4鍵連接的半乳糖醛酸亞基。可替換地，改性果膠可以包括α-1,4-鍵連接的半乳糖醛酸亞基和α-1,2-鼠李糖亞基。在另一個實施例中，改性果膠可以由α-1,4-鍵連接的半乳糖醛酸亞基和通過第4位與阿拉伯糖亞基連接的α-1,2-鼠李糖亞基構成。在另一個實施例中，改性果膠可以包括α-1,4-鍵連接的半乳糖醛酸亞基和通過第4位與阿拉伯糖亞基連接并具有另外的3-連接的阿拉伯糖亞基的α-1,2-鼠李糖亞基。在另一個實施例中，改性果膠可以包括α-1,4-鍵連接的半乳糖醛酸亞基和通過第4位與阿拉伯糖亞基連接并具有另外的5-連接的阿拉伯糖亞基的α-1,2-鼠李糖亞基。在另一個實施例中，改性果膠可以包括α-1,4-鍵連接的半乳糖醛酸亞基和通過第4位與阿拉伯糖亞基連接并具有另外的3-連接和5-連接的阿拉伯糖亞基的α-1,2-鼠李糖亞基。在另一個實施例中，改性果膠可以包括α-1,4-鍵連接的半乳糖醛酸亞基和通過第4位與阿拉伯糖亞基連接并具有另外的3-連接和5-連接的阿拉伯糖亞基的α-1,2-鼠李糖亞基，所述3-連接和5-連接的阿拉伯糖亞基具有3,5-連接的阿拉伯糖分支點。在另一個實施例中，改性果膠可以包括α-1,4-鍵連接的半乳糖醛酸亞基和通過第4位與半乳糖亞基連接的α-1,2-鼠李糖亞基。在另一個實施例中，改性果膠可以包括α-1,4-鍵連接的半乳糖醛酸亞基和通過第4位與半乳糖亞基連接并具有額外的3-連接的半乳糖亞基的α-1,2-鼠李糖亞基。在另一個實施例中，改性果膠可以包括α-1,4-鍵連接的半乳糖醛酸亞基和通過第4位與半乳糖亞基連接并具有額外的4-連接的半乳糖亞基的α-1,2-鼠李糖亞基。在另一個實施例中，改性果膠可以包括α-1,4-鍵連接的半乳糖醛酸亞基和通過第4位與半乳糖亞基連接并具有額外的3-連接的半乳糖亞基的α-1,2-鼠李糖亞基，所述3-連接的半乳糖亞基具有3,6-連接的分支點。在另一個實施例中，改性果膠可以包括α-1,4-鍵連接的半乳糖醛酸亞基和通過第4位與半乳糖亞基連接并具有額外的4-連接的半乳糖亞基的α-1,2-鼠李糖亞基，所述4-連接的半乳糖亞基具有4,6-連接的分支點。在特定的實施方案中，改性果膠的側鏈除包括上述的糖單元之外，還可以包括糖醛酸、半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸、鼠李糖、木糖、核糖、來蘇糖、葡萄糖、阿洛糖、阿卓糖、艾杜糖、塔羅糖、gluose、甘露糖、果糖、阿洛酮糖、山梨糖或塔格糖。適用于本文所述的組合物和方法的改性果膠可以具有上述特征的一個或更多個。其它能結合并抑制半乳凝素-3的包括半乳糖殘基的糖類材料也可用于本文公開的組合物和方法中。例如，甘露聚糖、葡聚糖、聚半乳糖醛酸鹽、聚葡糖胺和其它水溶性多糖(參見，例如，美國專利公開號2005/0043272，Platt等，通過引用將其中公開的組合物合并入本文)可用作半乳凝素-3抑制劑。所包含的靶特異性糖，例如半乳糖、鼠李糖、甘露糖或阿拉伯糖可以是不同的，以靶向腫瘤細胞上的特異性凝集素類型受體，例如，以便于調節(jié)半乳凝素-3相對于半乳凝素-9的相對抑制。本領域技術人員將會認識到，聚合物上可以具有異種糖殘基群體，正像一些天然存在的聚合物，例如改性果膠和一些半乳糖體那樣。具體的多糖包括半乳甘露聚糖(例如來自于瓜兒豆(Cyamopsistetragonolobus))、阿拉伯半乳聚糖(例如來自于北美落葉松(Larixoccidentalis))、鼠李糖半乳糖醛酸聚糖(例如來自于馬鈴薯)、角叉菜膠(例如來自于麒麟菜海藻(Eucheumaseaweed))和槐豆膠(例如來自于長角豆(Ceratoniasiliqua))。烷基修飾的多糖可以來自于天然來源和/或從天然存在的糖聚合物合成制備。烷基化多糖的微生物來源對于本領域技術人員來說是眾所周知的，參見，例如，美國專利No.5997881，通過引用將其全文的教導合并入本文。一些微生物來源已被用在石油泄漏補救行動中(參見Gutnick和Bach"Engineeringbacterialbiopolymersforthebiosorptionofheavymetals；AppliedMicrobiologyandBiotechnology,54(4)451-460,(2000)；還參見美國專利No.4395354,Gutnick等，1983，通過引用將其全文教導合并入本文)。這些在石油泄漏補救行動中涉及到的微生物被稱為“Emulsans”，其中它們的多糖中的一些是O-?；?。類似的烷基化糖也被從酵母發(fā)酵中分離出來，并被稱為槐糖脂。適合的多糖的另一個實施例是基本由2-氨基-2,6-雙脫氧己醛糖、葡糖胺和一種或更多種非胺化糖組成的多糖鏈，其中胺化糖的氨基基本上全部是乙?；问?。多糖鏈通過酯鍵與烷基部分相連，所述烷基部分由50-95％包括十二酸和3-羥基-十二酸的約10到約18個碳原子的飽和的和/或不飽和的鏈組成。在一個特定的方面，十二酸以大于3-羥基-十二酸的量存在?？蛇x地，烷基化多糖可以包括陰離子基團，例如磷酸基、硫酸基、硝酸基、羧基和/或硫酸基基團，同時保持疏水部分。例如，合成多糖可以被約8至約40個碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化。這些烷基基團可以是脂肪族的或不飽和的，并可選可以含有一個或更多個芳香基團。在特定的實施方案中，烷基化多糖的表面可以用糖配體，例如半乳糖、鼠李糖、甘露糖或阿拉伯糖，進一步衍化，以進一步增加凝集素的識別位點。本發(fā)明的多糖可以用烷基、芳基或其它化學部分衍化。在特定的實施方案中，多糖可以是半乳甘露聚糖，如美國專利公開號2003/0064957、2005/0053664、2011/0077217和2013/0302471中所描述的，通過引用將其中公開的所有組合物合并入本文。例如，半乳甘露聚糖的分子量可以具有20-600kD范圍的平均分子量，例如半乳甘露聚糖具有90-415kD或40-200kD范圍的分子量，例如83kD或215kD的平均分子量。合適的半乳甘露聚糖可以分離自美國皂莢(Gleditsiatriacanthos)、長角豆(Ceratoniasiliqua)、野油菜黃單胞菌(Xanthomonascampestris)、葫蘆巴(Trigonellafoenum-graecum)、黃花苜蓿(Medicagofalcate)、或瓜兒豆(Cyamopsistetragonoloba)或者可以從由它們分離的半乳甘露聚糖制備。在特定的這樣的實施方案中，半乳甘露聚糖可以是β-1→4-D-半乳甘露聚糖，并包括一定的半乳糖對甘露糖的比例，其中甘露糖在1.0-3.0的范圍內，半乳糖在0.5-1.5的范圍內?？商鎿Q地，半乳甘露聚糖可以具有2.6甘露糖對1.5半乳糖的比例。在特定的實施方案中，半乳甘露聚糖具有2.2甘露糖對0.9半乳糖的比例?？商鎿Q地，半乳甘露聚糖可以具有1.13甘露糖對1半乳糖的比例。可替換地，半乳甘露聚糖可以具有2.2甘露糖對1半乳糖的比例。在特定的實施方案中，多糖可以是β-1,4-D-半乳甘露聚糖，并且包括的甘露糖對半乳糖的比例為約1.7。在特定的實施方案中，半乳甘露聚糖多糖的分子量在約4至約200kD的范圍內。在特定的具體實施方案中，半乳甘露聚糖具有約40-60kD的平均分子量。在另一個方面，半乳甘露聚糖的結構是多-β-1,4甘露聚糖主鏈，具有通過α-1-6-糖苷鍵依附于其上的側取代基。在特定的實施方案中，半乳甘露聚糖多糖可以是β-1,4-D-半乳甘露聚糖。在特定的具體實施方案中，多糖是(((1,4)-連接的β-D-吡喃甘露糖)17-((1,6)-連接的-β-D-吡喃半乳糖)10)12)。合適的多糖可以具有靶特異性糖的側分支，例如半乳糖、鼠李糖、甘露糖或阿拉伯糖，以賦予其靶向細胞表面上特異性凝集素類型受體的識別能力，例如，以便于調節(jié)半乳凝素-3相對于半乳凝素-9的相對抑制。分支可以是低聚糖的單個單元或兩個或更多個單元。另一種合適的多糖在美國專利公開號2005/0282773中公開，通過引用將其中公開的組合物合并入本文。這樣的多糖可以具有糖醛酸糖主鏈或糖醛酯糖主鏈，并在主鏈上連接有中性單糖，每二十個主鏈單元上連接一個至每二十五個主鏈單元上連接一個。得到的多糖可以具有至少一個側鏈，所述側鏈包括與主鏈連接的主要是中性的糖和糖衍生物，所述側鏈為約每七到二十五個中性單糖中有一個側鏈。一些優(yōu)選的多糖可以具有至少一個基本上沒有進一步的二級糖分支的糖側鏈，其末端糖包括半乳糖、葡萄糖、阿拉伯糖或其衍生物。其它優(yōu)選的多糖可以具有至少一個用阿魏酸基團修飾的糖封端的糖的側鏈。合適的多糖可以具有約40,000-400,000道爾頓之間的平均分子量，并具有糖的多個分支，例如，包含葡萄糖、阿拉伯糖、半乳糖等的分支，而且這些分支可以與主鏈通過中性單糖例如鼠李糖相連接。這些分子可以進一步包括糖醛酸糖主鏈，所述糖醛酸糖主鏈可以有少至約10％的到多至約90％的糖醛酸殘基被酯化。多個分支本身可以具有糖的多個分支，多個分支可選地包括中性糖和中性糖衍生物?？梢酝ㄟ^化學改性程序來制備這樣的多糖，所述化學改性程序涉及利用依賴于pH的解聚作用將其改性為較小的，去分支化的多糖分子，其中使用順序控制的pH、溫度和時間，例如，pH10.0在37℃持續(xù)30分鐘，然后約3.5的pH在25℃持續(xù)12小時(參見實施例1)。一種可選的替代改性程序是在存在還原劑，例如硼氫化鉀，的條件下，在堿性溶液中水解多糖，形成大小相應于重復亞單元的片段(參見，例如，美國專利No.5554386)。化學改性的多糖的分子量范圍在5-60kD范圍內，更特別地，在約15-40kD范圍內，更特別地，例如，為約20kD。其它合適的多糖在美國專利公開號2008/0107622中公開，通過引用將其中公開的組合物合并入本文。這樣的多糖的一種類型包括半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯(GR)，它是交替的1,2-連接的鼠李糖和1,4-連接的Gala殘基的分支雜聚物，攜帶有與RGI主鏈的鼠李糖殘基相連的主要是1,4-β-D-半乳糖和/或1,5-α-L-阿拉伯糖殘基的中性側鏈。GR側鏈可以具有阿拉伯糖殘基(阿拉伯半乳聚糖I)修飾或其它糖修飾，所述其它糖包括果糖、木糖和甘露糖。這些在商業(yè)用途中也被稱為果膠材料(pecticmaterial)。這些多糖的制備可以包括對天然存在的聚合物進行改性，以將分子量降低到所希望的范圍，調整烷基化基團(去甲氧基化或去乙酰化)，并將側鏈低聚糖調整到最佳效果。例如，天然多糖可以具有在約40,000-1,000,000之間范圍的分子量，并具有糖的多個分支，例如包括1-20個葡萄糖、阿拉伯糖、半乳糖等的單糖的分支，并且這些分支可通過中性單糖，例如鼠李糖，與主鏈相連接。這些分子可以進一步包括有少至約2％到多至約30％被酯化的糖醛酸糖主鏈。多個分支本身可以具有糖的多個分支，所述多個分支可選地包括中性糖和中性糖衍生物，從而產生主要是疏水的實體。在特定的實施方案中，鼠李糖半乳糖醛酸具有2,0-200kD的分子量范圍。在特定的實施例中，鼠李糖半乳糖醛酸可以具有約34kD或約135kD的平均大小分子量，并且是通過化學、酶學、和/或物理處理獲得的。起始材料可以通過從柑橘果皮、蘋果渣、大豆皮、或甜菜、或其它適合的材料的果膠物質分離和/或純化獲得，這對于本領域技術人員來說是顯而易見的。在特定的實施方案中，對天然存在的聚合物進行改性，以將分子量降低到所希望的范圍，減少烷基化基團(去甲氧基化或去乙?；?，來制備可溶的在化學上被改變的半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸。在進行化學改性之前，天然多糖可以具有約40,000-1,000,000之間的分子量范圍，并且具有糖的多個分支，例如包括1-20個葡萄糖、阿拉伯糖、半乳糖等的單糖的分支，并且這些分支可通過中性單糖，例如鼠李糖，與主鏈相連接。這些分子可以進一步包括單個的或成鏈的糖醛酸糖主鏈，所述糖醛酸糖主鏈可以有少至約2％到多至約30％被酯化。多個分支本身可以具有糖的多個分支，所述多個分支可選地包括中性糖和中性糖衍生物，從而產生主要是疏水的實體。也可以使用較小的糖。合適的化合物包括N-乙酰氨基乳糖及其衍生物(參見，例如，Sorme等,Chembiochem.2002年3月,1；3(2-3):183-9，通過引用將其全文合并入本文，它公開了一系列3’-氨基-N-乙酰氨基乳糖衍生物)，以及它們的寡聚物和聚合物衍生物，例如聚-N-乙酰氨基乳糖。其它類別的與半乳凝素-3結合的半乳凝素-3抑制劑包括對半乳凝素-3特異性的抗體，與半乳凝素-3結合并干擾其活性的肽和多肽，和結合并以抑制半乳凝素-3的小的(優(yōu)選小于2500amu)有機分子。為進一步進行舉例說明，在本發(fā)明的特定的實施方案中，主題方法可以用與半乳凝素-3具有免疫反應性并對其抗-凋亡活性有抑制性的抗體或其片段來實施。示例性的蛋白質治療劑在PCT公開號WO02/100343中被描述。該參考文獻公開了特定的N-末端截短的半乳凝素-3蛋白，它抑制完整半乳凝素-3與糖配體的結合，并由此抑制可能為半乳凝素-3的抗-凋亡活性所需要的它的多聚化和交聯(lián)活性。示例性的小分子半乳凝素-3抑制劑包括硫代二半乳糖苷(例如在Leffler等,1986,J.Biol.Chem.261:10119中描述的)和PCT公開號WO02/057284中描述的試劑，通過引用將其中公開的抑制劑合并入本文。在與半乳凝素-3結合的半乳凝素-3抑制劑的特定的優(yōu)選實施方案中，選擇抑制劑以使結合半乳凝素-3的解離常數(Kd)為10-6M或更小，更優(yōu)選小于10-7M、10-8M或甚至10-9M。本發(fā)明中有用的特定的半乳凝素-3抑制劑通過與半乳凝素-3結合并破壞半乳凝素-3與一種或更多種抗-凋亡Bcl-2蛋白之間的相互作用來發(fā)揮作用。半乳凝素-3抑制劑可以直接與Bcl-2結合位點結合，由此競爭性抑制Bcl-2的結合。但是，與Bcl-2蛋白結合的半乳凝素-3抑制劑也被預期，并且包括與Bcl-2蛋白結合并競爭性地或變構性地抑制與半乳凝素-3的相互作用的半乳凝素-3抑制劑。如上所提及的，特定的主題半乳凝素-3抑制劑通過抑制半乳凝素-3的磷酸化發(fā)揮其作用。半乳凝素-3抑制劑的結合可以阻斷負責半乳凝素-3磷酸化的激酶的接近，或者可替換地，可以引起半乳凝素構象的改變，隱藏或暴露磷酸化位點。但是，本發(fā)明還預期激酶抑制劑的使用，所述激酶抑制劑直接作用在負責半乳凝素-3磷酸化的激酶上。在其它實施方案中，半乳凝素-3活性的抑制還可以通過抑制半乳凝素-3蛋白的表達來實現(xiàn)。這樣的抑制是使用反義或RNAi構建體實現(xiàn)的，所述反義或RNAi構建體具有相應于從半乳凝素-3基因轉錄而來的mRNA序列的一部分的序列。在特定的實施方案中，半乳凝素-3抑制劑可以是核酸。在特定的實施方案中，本發(fā)明涉及與半乳凝素-3mRNA雜交并降低半乳凝素-3表達的反義核酸的使用。這樣的反義核酸可以被遞送，例如作為表達質粒被遞送，當其在細胞中被轉錄的時候，產生與編碼半乳凝素-3的細胞mRNA的至少一個獨特部分互補的RNA。可替換地，該構建體是在體外產生的寡核苷酸，當它被引入到細胞中時，通過與編碼半乳凝素-3的mRNA和/或基因組序列雜交導致表達的抑制。這樣的寡核苷酸可選地是被修飾的寡核苷酸，能抵抗內源核酸酶，例如外切酶和/或內切酶，并且因此在體內是穩(wěn)定的。示例性的用作反義寡核苷酸的核酸分子是DNA的氨基磷酸酯、硫代磷酸酯和甲基膦酸酯類似物(還參見美國專利No.5176996；5264564和5256775)。此外，可用于核酸療法的寡聚體的一般構建方法已由，例如vanderKrol等,(1988)Biotechniques6:958-976和Stein等,1988,CancerRes.48:2659-2668進行了綜述。在其它的實施方案中，本發(fā)明涉及使用RNA干擾(RNAi)達到使半乳凝素-3基因的表達基因沉默的效果。RNAi構建體包含可以特異性阻斷靶基因表達的雙鏈RNA?！癛NA干擾”或“RNAi”最初是用于植物和蟲類中觀察到的一種現(xiàn)象的術語，其中雙鏈RNA(dsRNA)以特異性的和轉錄后的方式阻斷基因表達。RNAi提供了一種有用的在體外或在體內抑制基因表達的方法。如本文所使用的，術語“RNAi構建體”是通用術語，包括小干擾RNA(siRNA)、發(fā)夾RNA和其它能在體內被切割以便形成siRNA的RNA種類。本文的RNAi構建體還包括能夠在細胞中產生形成dsRNA或發(fā)夾RNA的轉錄物，和/或能在體內產生siRNA的轉錄物的表達載體(也被稱為RNAi表達載體)。RNAi構建體可以包括與靶核酸序列相同或基本上相同的dsRNA的長的延伸，或者僅與靶核酸序列的一個區(qū)域相同或基本上相同的dsRNA的短的延伸。可選地，RNAi構建體含有在細胞的生理條件下與待抑制基因(即“靶”基因)的mRNA轉錄物的至少一部分的核苷酸序列雜交的核苷酸序列。雙鏈RNA只需要與天然RNA足夠相似，以使得它有能力介導RNAi。因此，本發(fā)明具有能夠容許序列變異的優(yōu)點，所述序列變異是由于基因突變、品系多態(tài)性或進化趨異而可以被預期的。所容忍的靶序列和RNAi構建體序列之間的核苷酸錯配的數目是在5個堿基對中不超過1個錯配，或者在10個堿基對中不超過1個錯配，或者在20個堿基對中不超過1個錯配，或者在50個堿基對中不超過1個錯配。siRNA雙鏈中心的錯配是最關鍵的，可能從根本上破壞對靶RNA的切割。相反，與靶RNA互補的siRNA鏈的3'末端的核苷酸對靶點識別的特異性并沒有明顯的貢獻。可以通過本領域已知的序列比較和比對算法(參見Gribskov和Devereux,SequenceAnalysisPrimer,StocktonPress,1991，和其中引用的參考文獻)，并通過例如BESTFIT軟件程序(例如威斯康星大學的基因計算組(GeneticComputingGroup))中使用的Smith-Waterman算法，利用默認參數計算核苷酸序列之間的差異百分比，從而對序列同一性進行優(yōu)化。優(yōu)選在抑制性RNA和靶基因的部分之間具有大于90％的序列同一性，或者甚至100％的序列同一性。可替換地，RNA的雙鏈區(qū)域可以在功能上被定義為能與靶基因轉錄物的一部分雜交的核苷酸序列(例如，400mMNaCl，40mMPIPESpH6.4，1mMEDTA，50℃或70℃雜交12-16小時；然后洗滌)。雙鏈結構可以由單個自身互補的RNA鏈形成或者由兩個互補RNA鏈形成。RNA雙鏈形成可以在細胞內部開始或在細胞外部開始?？梢砸栽试S向每個細胞遞送至少一個復制品的量引入RNA。較高劑量(例如每個細胞至少5、10、100、500或1000復制品)的雙鏈材料可以產生更有效的抑制，而較低劑量在特定的應用中也可能是有用的。抑制是序列特異性的，相應于RNA的雙鏈區(qū)域的核苷酸序列被靶向，以便于進行基因抑制。主題RNAi構建體可以是“小干擾RNA”或“siRNA”。這些核酸的長度是19-30個核苷酸左右，甚至更優(yōu)選長度是21-23個核苷酸。siRNA被認為可以募集核酸酶復合物，并通過與特定序列配對來引導該復合物靶向mRNA。因此，靶mRNA被蛋白復合物中的核酸酶降解。在一些實施方案中，21-23個核苷酸的siRNA分子包括3'羥基基團。在特定的實施方案中，siRNA構建體可以通過對較長的雙鏈RNA的加工來產生，例如在存在酶dicer的條件下加工。例如，可以使用果蠅體外系統(tǒng)。在該系統(tǒng)中，dsRNA與來自果蠅胚胎的可溶性提取物組合在一起，由此產生復合體。在dsRNA被加工成約21至約23個核苷酸的RNA分子的條件下保持該復合體?？梢允褂枚喾N本領域技術人員已知的技術純化siRNA分子。例如，可以使用凝膠電泳純化siRNA?？商鎿Q地，可以使用非變性方法，例如非變性柱層析，純化siRNA。此外，層析(例如尺寸排阻層析)、甘油梯度離心、用抗體進行的親和純化可用于純化siRNA?？梢酝ㄟ^化學合成方法或通過重組核酸技術產生RNAi構建體。被處理細胞的內源RNA聚合酶可以介導體內轉錄，或者可以使用克隆的RNA聚合酶進行體外轉錄。RNAi構建體可以包括對磷酸酯-糖主鏈或核苷酸的修飾，例如用于降低對細胞核酸酶的敏感性、提高生物利用度、改善制劑特性和/或改變其它的藥物動力學性質。例如，可以對天然RNA的磷酸二酯鍵進行修飾以使其包括氮或硫雜原子中的至少一個。可以對RNA結構中的修飾進行調整以允許特異性的基因抑制，同時避免對dsRNA的廣泛反應。同樣，可以對堿基進行修飾以阻斷腺苷脫氨酶的活性。RNAi構建體可以通過酶促方式產生或者通過部分/全有機合成來產生，可以通過體外酶合成或有機合成引入任何修飾的核糖核苷酸。化學修飾RNA分子的方法可能適用于修飾RNAi構建體(參見，例如，Heidenreich等,1997,NucleicAcidsRes.,25:776-780；Wilson等,1994,J.Mol.Recog.7:89-98；Chen等,1995,NucleicAcidsRes.23:2661-2668；Hirschbein等,1997,AntisenseNucleicAcidDrugDev.7:55-61)。僅僅作為舉例說明，可以用硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、二硫代磷酸酯、嵌合甲基膦酸酯-磷酸二酯、肽核酸、包含5-丙炔基-嘧啶的寡聚物或糖修飾物(例如2'-取代的核糖核苷，a-構型)修飾RNAi構建體的主鏈。在一些情況下，siRNA分子的至少一條鏈具有長度為約1至約6個核苷酸的3′突出端，雖然其長度也可以是2至4個核苷酸。更優(yōu)選地，該3′突出端長度為1-3個核苷酸。在特定的實施方案中，一條鏈具有3′突出端，另一條鏈是平末端或者也具有突出端。每條鏈突出端的長度可以相同或不同。為了進一步增強siRNA的穩(wěn)定性，可使3′突出端穩(wěn)定化來對抗降解。在一些實施方案中，通過包括嘌呤核苷酸，例如腺苷或鳥苷核苷酸，來穩(wěn)定RNA?？商鎿Q地，通過修飾類似物對嘧啶核苷酸的取代，例如2′-脫氧胸苷對尿苷核苷酸3′突出端的取代是被容忍的，并且所述取代不影響RNAi的功效。缺少2′羥基顯著增強組織培養(yǎng)物介質中突出端的核酸酶抗性，可能在體內有益。RNAi構建體還可以是長雙鏈RNA形式。在特定的實施方案中，RNAi構建體是至少25、50、100、200、300或400個堿基。在特定的實施方案中，RNAi構建體的長度為400-800個堿基。雙鏈RNA在細胞內被消化，例如，以便在細胞內產生siRNA序列。但是，在體內使用長雙鏈RNA并不總是可行的，推測是因為不依賴于序列的dsRNA反應可能會引起有害效果。在這樣的實施方案中，優(yōu)選使用可降低干擾素或PKR作用的局部遞送系統(tǒng)和/或試劑?？商鎿Q地，RNAi構建體是發(fā)夾結構(被稱為發(fā)夾RNA)的形式。發(fā)夾RNA可以外源性合成或者可以在體內由RNA聚合酶III啟動子轉錄而形成。制備和使用這樣的發(fā)夾RNA在哺乳動物細胞中進行基因沉默的實施例在例如Paddison等,GenesDev.,2002,16:948-58；McCaffrey等,Nature,2002,418:38-9；McManus等,RNA,2002,8:842-50；Yu等,Proc.Nat'lAcad.Sci.USA,2002,99:6047-52中描述。優(yōu)選地，在細胞中或動物中構建這樣的發(fā)夾RNA，以確保所希望基因的連續(xù)和穩(wěn)定的抑制。本領域中已知可以通過在細胞中加工發(fā)夾RNA來產生siRNA。在其它實施方案中，本發(fā)明涉及核酶分子的使用，所述核酶分子被設計用于催化切割半乳凝素-3mRNA轉錄物，以阻止mRNA的翻譯(參見，例如，PCT國際公開號WO90/11364，于1990年10月4日公開；Sarver等,1990,Science247:1222-1225和美國專利號No.5093246)。雖然可以使用在位點特異性識別序列上切割mRNA的核酶來破壞特定的mRNA，但優(yōu)選使用錘頭狀核酶。錘頭狀核酶在由側翼區(qū)域指示的位置切割mRNA，所述側翼區(qū)域與靶mRNA形成互補堿基對。唯一的要求是靶mRNA具有以下兩個堿基的序列：5'-UG-3'。錘頭狀核酶的構建和產生是本領域眾所周知的，在Haseloff和Gerlach,1988,Nature,334:585-591中有更全面的描述。本發(fā)明的核酶還包括RNA核糖核酸內切酶(“Cech-型核酶”)，例如在嗜熱四膜蟲(Tetrahymenathermophila)中天然出現(xiàn)的那種(被稱為IVS或L-19IVSRNA)和已有廣泛描述的那種(參見，例如，Zaug等,1984,Science,224:574-578；Zaug和Cech,1986,Science,231:470-475；Zaug等,1986,Nature,324:429-433；UniversityPatentsInc公開的國際專利申請No.WO88/04300；Been和Cech,1986,Cell,47:207-216)。在進一步的實施方案中，本發(fā)明涉及使用DNA酶抑制半乳凝素-3基因的表達。DNA酶整合了反義和核酶技術的某些機制特征。設計DNA酶以使得它們識別特定的靶核酸序列，這點更像是反義寡核苷酸，但是它們能催化并特異性地切割靶核酸，這點更像是核酶。簡單地說，為了設計理想的特異性識別并切割靶核酸的DNA酶，本領域技術人員必須首先鑒定獨特的靶序列。優(yōu)選地，獨特的或基本的序列是大約18-22個核苷酸的富含G/C的序列。高G/C含量有助于確保DNA酶和靶序列之間的較強的相互作用。在合成DNA酶時，能使所述酶靶向信使的特異性反義識別序列是分開的，從而使它包括DNA酶的兩個臂，并且DNA酶的環(huán)被置于這兩個特異性臂之間。制備和施用DNA酶的方法可以參見，例如，美國專利No.6110462。其它抑制劑可以包括與半乳凝素-3結合的單克隆、多克隆、人源化和/或嵌合抗體。本文使用的術語“抗體”意圖是指免疫球蛋白分子，它包括四條多肽鏈，兩條重(H)鏈和兩條輕(L)鏈，它們通過二硫鍵相互連接。每一條重鏈包括重鏈可變區(qū)(本文中縮寫為HCVR或VH)和重鏈恒定區(qū)。重鏈恒定區(qū)包括三個域，CH1、CH2和CH3。每一條輕鏈包括輕鏈可變區(qū)(本文中縮寫為LCVR或VL)和輕鏈恒定區(qū)。輕鏈恒定區(qū)包括一個域，CL。VH和VL區(qū)可以被進一步再劃分為高變區(qū)，稱為互補決定區(qū)(CDR)，其間穿插著更為保守的區(qū)域，稱為框架區(qū)(FR)。每一個VH和VL由三個CDR和四個FR組成，從氨基末端到羧基末端以下列順序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。代表性的抗體在美國專利No.6090382；6258562和6509015中被進一步詳細描述。本文使用的術語抗體的“抗原結合部分”或“抗原結合片段”(或者簡單的“抗原部分”)指抗體的一個或更多個片段，其保留了與抗原(例如半乳凝素-3)特異性結合的能力。已表明抗體的抗原結合功能可以通過全長抗體的片段來行使。結合片段包括Fab、Fab'、F(ab')2、Fabc、Fv、單鏈、和單鏈抗體。術語抗體的“抗原結合片段”中所包含的結合片段的實施例包括(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CHI域組成的單價片段；(ii)F(ab')2片段，包括兩個Fab片段的雙價片段，所述兩個Fab片段在鉸鏈區(qū)通過二硫橋連接起來；(iii)由VH和CHI域組成的Fd片段；(iv)由抗體的單個臂的VL和VH域組成的Fv片段，(v)dAb片段(Ward等(1989)Nature341:544-546)，它由VH域組成；以及(vi)分離的互補決定區(qū)(CDR)。進一步，雖然Fv片段的兩個域VL和VH由單獨的基因編碼，但可以通過使用重組方法用合成的接頭將它們連接起來，所述接頭可使它們被制備成單個蛋白鏈，其中VL和VH區(qū)域配對，以形成單價分子(被稱為單鏈Fv(scFv)；參見，例如，Bird等(1988)Science242:423-426和Huston等(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:5879-5883)。這樣的單鏈抗體也意圖被包括在術語抗體的“抗原結合部分”中。其它形式的單鏈抗體，例如雙功能抗體，也被包括在內。雙功能抗體是二價的、雙特異性的抗體，其中VH和VL域在單個多肽鏈上表達，但是使用的接頭非常短以至于同一條鏈上的兩個域之間不能配對，由此迫使這些域與另一條鏈上的互補域配對并產生兩個抗原結合位點(參見，例如，Holliger等(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444-6448；Poljak等(1994)Structure2:1121-1123)。本發(fā)明的抗體部分在美國專利No.6090382、6258562、6509015中進一步詳細描述，通過引用將它們每一個的全文合并入本文。而且，抗體或其抗原結合部分可以是更大的免疫粘附分子的一部分，所述免疫粘附分子通過抗體或抗體部分與一個或更多個其它蛋白或肽的共價或非共價結合形成。這樣的免疫粘附分子的實施例包括使用鏈霉親合素核心區(qū)制備四聚scFv分子(Kipriyanov,S.M.等(1995)HumanAntibodiesandHybridomas6:93-101)，并使用半胱氨酸殘基，標志物肽和C末端多組氨酸標記制備二價的并且生物素化的scFv分子(Kipriyanov,S.M.等(1994)Mol.Immunol.31:1047-1058)?？梢杂贸Ｒ?guī)技術從完整抗體制備抗體部分，例如Fab和(ab')2片段，所述常規(guī)技術例如分別用木瓜蛋白酶或胃蛋白酶消化完整抗體。而且，可以使用如本文所述的標準重組DNA技術獲得抗體、抗體部分和免疫粘附分子?！扒逗峡贵w”指這樣的抗體，其中每一個重鏈和輕鏈氨基酸序列的一部分與來自特定物種的或屬于特定種類的抗體中的相應序列同源，同時該鏈的其余部分與來自另一個物種的相應序列同源。在特定的實施方案中，本發(fā)明的特征在于嵌合抗體或抗原結合片段，其中輕鏈和重鏈兩者的可變區(qū)類似于源自于一種哺乳動物的抗體的可變區(qū)，而恒定部分與源自于另一個物種的抗體的序列同源。在特定的實施方案中，通過將來自小鼠抗體的CDR移植到人抗體的框架區(qū)上來制備嵌合抗體?！叭嗽椿贵w”指包括至少一條鏈的抗體，所述至少一條鏈包括基本上來自人抗體鏈(稱為受者免疫球蛋白或抗體)的可變區(qū)框架殘基和至少一個基本上來自非人抗體(例如小鼠)的互補決定區(qū)(CDR)。除了移植CDR之外，人源化抗體典型地經受進一步的改變以提高親和性和/或免疫原性。術語“多價抗體”指包括超過一個抗原識別位點的抗體。例如，“二價”抗體具有兩個抗原識別位點，而“四價”抗體具有四個抗原識別位點。術語“單特異性”、“雙特異性”、“三特異性”、“四特異性”等指多價抗體中存在的不同抗原識別位點特異性的數量(相對于抗原識別位點的數量)。例如，“單特異性”抗體的抗原識別位點都結合同一個表位?！半p特異性”或“雙重特異性”抗體具有至少一個與第一表位結合的抗原識別位點和至少一個與第二表位結合的抗原識別位點，所述第二表位與第一表位不同?！岸鄡r單特異性”抗體具有多個抗原識別位點，它們都結合同一個表位?！岸鄡r雙特異性”抗體具有多個抗原識別位點，其中一些與第一表位結合，一些與第二表位結合，所述第二表位與第一表位不同。本文使用的術語“人抗體”意圖是指包括具有來自于人種系免疫球蛋白序列的可變區(qū)和恒定區(qū)的抗體。本發(fā)明的人抗體可以包括不由人種系免疫球蛋白序列編碼的氨基酸殘基(例如通過體外隨機突變或位點特異性突變或者通過體內體細胞突變引入的突變)，例如在CDR中，特別是在CDR3中。但是，本文使用的術語“人抗體”不意圖包括這樣的抗體：其中來自于另一個哺乳動物物種種系，例如小鼠，的CDR序列已被移植到人框架序列。本文使用的術語“重組人抗體”意圖包括所有通過重組方式制備、表達、產生或分離的人抗體，例如使用重組表達載體轉染到宿主細胞中表達的抗體(在下文中進一步描述)，從重組的、組合的人抗體文庫中分離的抗體(在下文中進一步描述)，從用人免疫球蛋白基因轉基因的動物(例如小鼠)分離的單克隆抗體(參見，例如，Taylor等(1992)Nucl.AcidsRes.20:6287)或通過任何其它涉及將人免疫球蛋白基因序列剪接到其它DNA序列中的方式制備、表達、產生或分離的抗體。這樣的重組人抗體具有來自人種系免疫球蛋白序列的可變和恒定區(qū)。然而在特定的實施方案中，這樣的重組人抗體經過體外突變(或者，當使用用人Ig序列轉基因的動物時，經過體內體細胞突變)，因此，重組抗體的VH和VL區(qū)域的氨基酸序列，當來自于人種系VH和VL序列或與人種系VH和VL序列相關時，可以是不自然存在于人體內抗體種系組成成分中的序列。IV.血清標志物和生物標志物血清標志物可以與半乳凝素-3一起進行測量，以測量半乳凝素-3抑制劑，例如改性果膠(GCS-100)，的治療效果。可以抽取全血樣品，用于確定循環(huán)半乳凝素-3、肌酐、BUN、血漿有絲分裂原和/或其它血清標志物的水平。可以根據本文描述的和本領域已知的方法進行半乳凝素-3濃度和血清標志物的測定。在特定的實施方案中，例如與在未治療患者或用安慰劑治療的患者中測量的GFR相比，本發(fā)明的方法在被給予低劑量半乳凝素-3抑制劑的患者中使GFR水平提高0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、4、6、8或甚至10倍。在特定的實施方案中，例如與在未治療患者或用安慰劑治療的患者中測量的BUN水平相比，本發(fā)明的方法在被給予低劑量半乳凝素-3抑制劑(例如1.5mg/m2的改性果膠，例如GCS-100)的患者中使BUN水平降低0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、4、6、8或甚至10倍。在特定的實施方案中，例如與在未治療患者或用安慰劑治療的患者中測量的尿酸相比，本發(fā)明的方法在被給予低劑量半乳凝素-3抑制劑(例如1.5mg/m2的改性果膠，例如GCS-100)的患者中使尿酸水平降低0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、4、6、8或甚至10倍。在特定的實施方案中，例如與在未治療患者或用安慰劑治療的患者中測量的半乳凝素-3相比，本發(fā)明的方法在被給予低劑量半乳凝素-3抑制劑(例如1.5mg/m2的改性果膠，例如GCS-100)的患者中使半乳凝素-3水平降低0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、4、6、8或甚至10倍。在特定的實施方案中，本發(fā)明方法降低血清中的脲濃度。特別是，與在未治療患者或用安慰劑治療的患者中測量的脲相比，施用半乳凝素-3抑制劑后測量的血清中的脲濃度可以降低至少20％。在特定的實施方案中，本發(fā)明方法降低絕對和或相對血清肌酐水平。特別是，與在未治療患者或用安慰劑治療的患者中測量的肌酐相比，施用半乳凝素-3抑制劑后測量的血清中的肌酐相對濃度可以降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或至少50％。在其它實施方案中，肌酐的絕對濃度可以降低約0.1-1.0mg/dl，例如約0.1-0.5mg/dl或降低0.1mg/dl以上、0.2mg/dl以上或0.3mg/dl以上。在特定的實施方案中，本發(fā)明方法改變近端腎小管損傷標志物，例如β-2微球蛋白、N-乙?；?β-D-氨基葡萄糖苷酶和α1-酸性糖蛋白，的尿排泄。特別是，與在未治療患者或用安慰劑治療的患者中測量的腎小管損傷標志物相比，相對于治療之后尿中測量的腎小管損傷標志物，施用半乳凝素-3抑制劑后測量的尿中的一個或更多個的腎小管損傷標志物的濃度可以減少至少20％。其它標志物可以包括N-gal、胱抑素C和/或其它與腎活性和/或損傷相關的尿標志物。炎癥、纖維化和腎損傷的生物標志物確定半乳凝素-3的存在或水平還可以和對一種或更多種其它生物標志物的檢測組合進行，所述生物標志物的表達增加或減少與腎病相關。所選擇的生物標志物可以是通常對于多種類型的腎病、炎癥、纖維化和腎損傷有用的治療、診斷或預后標志物。這些標志物可以包括，但不限于，中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白(NGAL)、膠原蛋白、白介素-6(IL-6)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、干擾素-γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、胞內粘附分子-1(ICAM-1)、血紅蛋白Alc(HbAlc)和E-選擇素。本領域技術人員能夠選擇一種或更多種有用的治療、診斷或預后標志物，用于與半乳凝素-3組合測量。類似地，可以一起使用三種或更多種、四種或更多種或五種或更多種或多種生物標志物確定患者的診斷或預后。在特定的實施方案中，與在施用安慰劑的患者中測量的相同生物標志物的水平相比，本發(fā)明方法在被給予低劑量半乳凝素-3抑制劑(例如1.5mg/m2的改性果膠，例如GCS-100)的患者中使生物標志物的水平降低或增加0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8.1.9、2、4、6、8或甚至10倍。V.半乳凝素-3和生物標志物蛋白檢測技術蛋白質，例如半乳凝素-3蛋白和生物標志物的檢測方法是本領域技術人員熟知的，包括ELISA(酶聯(lián)免疫吸附測定)、RIA(放射免疫測定)、免疫印跡(Westernblotting)和免疫組化。免疫測定例如ELISA或RIA通常是更優(yōu)選的，它們可以非?？焖?。這些方法使用抗體或抗體等同物檢測半乳凝素-3蛋白。也可以使用抗體陣列或蛋白質芯片，參見，例如美國專利申請No:20030013208A1；20020155493A1，20030017515和美國專利No:6329209；6365418，通過引用將其全文合并入本文。ELISA和RIA程序可以這樣進行，半乳凝素-3標準品被標記(用放射性同位素，例如125I或35S，或者可檢測的酶，例如辣根過氧化物酶或堿性磷酸酶標記)，并與未標記的樣品一起與相應的抗體接觸，使用二抗結合一抗，并測定放射性或固定化酶(競爭性測定)。可替換地，使樣品中的半乳凝素-3與相應的固定化抗體反應，使放射性同位素或酶標記的抗-半乳凝素-3抗體與該系統(tǒng)反應，并測定放射性或酶(ELISA-夾心測定)。也可以使用其它合適的常規(guī)方法。上述技術實質上可以以“一步法”或“兩步法”測定的方式來進行?！耙徊椒ā睖y定涉及使抗原與固定化抗體接觸，并且無需洗滌，使混合物與標記的抗體接觸?！皟刹椒ā睖y定涉及在混合物接觸標記的抗體之前洗滌。也可以使用其它合適的常規(guī)方法。在特定的實施方案中，用于測量半乳凝素-3水平的方法包括：使生物樣本與選擇性結合半乳凝素-3的抗體或其變體(例如片段)接觸，并檢測所述抗體或其變體是否與所述樣品結合，并由此測量半乳凝素-3的水平。一種方法可以進一步包括使樣本與第二抗體，例如標記的抗體，接觸。該方法可以進一步包括一個或更多個洗滌步驟，例如用于除去一種或更多種試劑?？梢酝ㄟ^任何合適的方式實現(xiàn)半乳凝素-3和/或抗體的酶標記或放射性標記。這樣的方式通?？梢园概c所討論抗原或抗體的共價連接，例如通過戊二醛連接，特別是，這樣不會不利地影響酶的活性，這表示酶必然仍然能夠與它的底物相互作用，雖然不需要全部的酶具有活性，只要足夠剩余足以允許進行測定。事實上，一些結合酶的技術是非特異性的(例如使用甲醛)，并且可以僅產生一定比例的活性酶。將測定系統(tǒng)的一種組分固定在支持物上是符合期望的，由此使得系統(tǒng)的其它組分可以接觸這種組分并易于被除去，無需辛苦和費時的勞動。第二相被固定在與第一相有一定距離的地方是可能的，但是通常單相就是足夠的。將酶本身固定在支持物上是可能的，但是如果需要固相酶，那么通常最好通過與抗體結合并將抗體固定在支持物上獲得固相酶，其模型和系統(tǒng)是本領域眾所周知的。簡單的聚乙烯可以提供合適的支持物。標記可用的酶沒有特別限制，但可以選自例如氧化酶組的成員。它們與它們的底物反應催化產生過氧化氫，葡萄糖氧化酶常被使用，因為它具有良好的穩(wěn)定性，易于獲得并且價格便宜，而且它的底物(葡萄糖)也易于獲得?？梢酝ㄟ^測量酶標抗體與底物在本領域眾所周知的控制條件下反應后形成的過氧化氫的濃度來測定氧化酶的活性。根據本文公開的內容，根據操作者的優(yōu)選，可以使用其它技術檢測半乳凝素-3。一種這樣的技術是免疫印跡(Towbin等,Proc.Nat.Acad.Sci.76:4350(1979))，其中經過合適處理的樣品在SDS-PAGE膠上跑膠，然后被轉移到固相支持物，例如硝酸纖維素膜上。然后使抗-半乳凝素-3抗體(未標記的)接觸支持物，并用第二免疫試劑，例如標記的蛋白A或抗-免疫球蛋白(合適的標記包括125I、辣根過氧化物酶和堿性磷酸酶)，進行測定。也可以使用色譜法檢測。免疫化學可以用于檢測人的半乳凝素-3的表達，例如在活組織檢查樣品中。將合適的抗體與，例如，薄層細胞，接觸，洗滌，然后與第二標記抗體接觸。可以通過熒光標志物，酶(例如過氧化物酶)，親和素或放射性標記進行標記。該測定通過顯微鏡可以直觀地計數。結果可以是定量的，例如，如實施例中所描述的。免疫組化分析可以可選地與信號的定量聯(lián)合進行，如下所述?？梢杂美缬H和素-生物素化的過氧化物酶復合物系統(tǒng)制備免疫組化染色玻片，直接對組織中半乳凝素-3和生物標志物的表達進行評估。對著色點，即半乳凝素-3或生物標志物的存在的評估，還可以通過定量免疫組化研究來進行，例如用計算機圖像分析儀進行(例如自動化細胞成像系統(tǒng)，ACIS,ChromaVisionMedicalSystemInc.,SanJuanCapistrano,CA)，它可以用于評價免疫染色組織樣品中半乳凝素-3或生物標志物表達的水平。使用ACIS，可以選擇“細胞質染色”作為檢測半乳凝素-3或生物標志物所用的程序?？梢允褂肁CIS系統(tǒng)分析免疫染色腫瘤樣品的不同區(qū)域。超過或小于1的平均ACIS值，例如，約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5.、2、2.5、3、5、10、30、100或更高，表示半乳凝素-3或生物標志物表達的升高或降低。還可以使用其它機械或自動成像系統(tǒng)測量半乳凝素-3的免疫染色結果。本文所使用的“定量”免疫組化指對進行免疫組化的樣品進行掃描和評分的自動化方法，以對特定的生物標志物，例如抗原或其它蛋白的存在進行鑒別和定量。給樣品的得分是樣品的免疫組化染色密度的數值表示，其代表了樣品中存在的靶生物標志物的量。如本文所使用的，光密度(OD)是代表染色密度的數值得分。如本文所使用的，半定量免疫組化指通過人眼對免疫組化結果進行評分，其中受過訓練的操作者以數值方式排列結果(例如，結果是1、2或3)。適用于免疫組化的各種自動化樣品處理、掃描和分析系統(tǒng)是本領域中可獲得的。這樣的系統(tǒng)可以包括自動化染色(參見，例如，BenchmarkTM系統(tǒng)，VentanaMedicalSystems,Inc.)和顯微鏡掃描、計算機成像分析、連續(xù)切片比較(以控制樣品方向和尺寸上的變化)、數字報告生成和樣品(例如其上放置有組織切片的玻片)的歸檔和追蹤。細胞成像系統(tǒng)是可商購獲得的，它將傳統(tǒng)的光學顯微鏡和數字圖像處理系統(tǒng)組合在一起，以在細胞和組織，包括免疫染色樣品上進行定量分析。參見，例如，CAS-200系統(tǒng)(Becton,Dickinson&Co.)?？捎糜趯Π肴槟?3或生物標志物蛋白水平進行檢測和定量的另一種方法是免疫印跡，例如如實施例中所描述的。可以冷凍腫瘤組織并在裂解緩沖液中進行勻漿?？梢杂迷鰪娀瘜W發(fā)光系統(tǒng)(例如，來自于PerkinElmerLifeSciences,Boston,MA)用半乳凝素-3抗體進行免疫檢測。然后剝去膜，并用對照抗體，例如Sigma(St.Louis,MO)的抗肌動蛋白(A-2066)多克隆抗體再次雜交。用光密度測定軟件(例如，NIHImage1.61)對信號密度進行定量。在對半乳凝素-3、生物標志物和對照信號(例如肌動蛋白)定量之后，通過每條道中的肌動蛋白的量對半乳凝素-3或生物標志物的相對表達水平進行標準化，即用半乳凝素-3或生物標志物信號的值除以對照信號的值。當相對水平大于1，例如約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5.、2、2.5、3、5、10、30或者甚至100時，半乳凝素-3或生物標志物蛋白表達被認為是升高的。相反，當相對水平小于1，例如約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、2、2.5、3、5、10、30或者甚至100時，半乳凝素-3或生物標志物蛋白表達被認為是降低的?？?半乳凝素-3或生物標志物抗體還可以用于成像目的，例如，用于檢測受試者細胞和組織中半乳凝素-3或生物標志物的存在。合適的標記包括放射性同位素，碘(125I、121I)、碳(14C)、硫(35S)、氚(3H)、銦(112In)和锝(99mTc)，熒光標記，例如熒光素和羅丹明，和生物素。通過使用不同的酶，例如過氧化物酶、堿性磷酸酶，或不同的發(fā)色團，例如DAB、AEC或固紅，可以直觀觀察免疫酶相互作用。為體內成像的目的，抗體本身是無法從身體外部檢測到的，因此必須被標記，或者以另外的方式被修飾，以允許檢測。用于這個目的的標志物可以是任何基本上不干擾抗體結合，但允許外部檢測的標志物。合適的標志物可以包括可以被X-射線、NMR或MRI檢測到的那些。對于X-射線技術來說，合適的標志物包括任何發(fā)射可檢測輻射但明顯對患者無害的放射性同位素，例如鋇或銫。用于NMR和MRI的合適的標志物，通常包括具有可檢測特征螺旋的那些，例如氘，例如它可以通過對相關雜交瘤的營養(yǎng)鹽的合適的標記被摻入到抗體中。受試者的大小和所使用的成像系統(tǒng)可以決定產生診斷性圖像所需的成像體的數量。在使用放射性同位素體的情況下，對于人受試者，注入的放射性的數量范圍通常可以是锝-99m的約5-20毫居里。隨后標記的抗體或抗體片段可能優(yōu)先在含有半乳凝素-3的細胞位置聚集。然后可以用已知的技術檢測標記的抗體或其變體，例如抗體片段?？梢杂糜跈z測半乳凝素-3的抗體包括任何與待檢測的半乳凝素-3，例如人半乳凝素-3，足夠強地且特異性結合的抗體，無論其是天然的還是合成的，是全長的還是其片段，是單克隆的還是多克隆的?？贵w的Kd可以是不超過約10-6M、10-7M、10-8M、10-9M、10-10M、10-11M、10-12M。短語“特異性結合”指例如抗體與表位或抗原或抗原決定簇以這樣的方式結合：其結合可以被相同或相似表位、抗原或抗原決定簇的第二種制備物代替或被其競爭。相對于其它蛋白，例如相關蛋白，例如半乳凝素1-15，抗體可以優(yōu)先與半乳凝素-3結合。可以使用的抗體及其衍生物包括多克隆或單克隆抗體、嵌合的、人的、人源化的、靈長類動物源化的(CDR移植)、鑲嵌修飾的(veneered)或單鏈的抗體、噬菌體產生的抗體(例如來自于噬菌體展示文庫)、以及抗體的功能性片段，即半乳凝素-3結合片段。例如，可以使用能與半乳凝素-3或其部分結合的抗體片段，包括但不限于Fv、Fab、Fab’和F(ab’)2。這樣的片段可以通過酶切或通過重組技術產生。例如，木瓜蛋白酶和胃蛋白酶切割分別可以產生Fab或F(ab')2片段。也可以使用其它具有所需底物特異性的蛋白酶產生Fab或F(ab')2片段。也可以使用抗體基因產生多種截短形式的抗體，其中在天然終止位點的上游引入一個或更多個終止密碼子。例如，編碼F(ab')2重鏈部分的嵌合基因可以被設計為包括編碼重鏈的CH、域和鉸鏈區(qū)的DNA序列。在一些實施方案中，使用與半乳凝素-3特異性結合的試劑或者除抗體以外的試劑，例如肽?？梢酝ㄟ^本領域已知的任何方法鑒別與半乳凝素-3特異性結合的肽。例如，可以用肽噬菌體展示文庫篩選半乳凝素-3的特異性肽結合物。通常，可以使用能檢測半乳凝素-3或生物標志物多肽的試劑，以使得半乳凝素-3或其它生物標志物的存在被檢測和/或被定量。如本文所限定的，“試劑”指能夠鑒別或檢測生物樣品中的半乳凝素-3的物質(例如鑒別或檢測半乳凝素-3或生物標志物mRNA、DNA和蛋白)。在一些實施方案中，試劑是標記的或可標記的抗體，其與半乳凝素-3或生物標志物多肽特異性結合。如本文所使用的，短語“標記的或可標記的”指連接有或包括有標記(例如標志物或指示劑)或者有能力連接或包括標記(例如標志物或指示劑)。標記物或指示劑包括但不限于，例如，在底物中產生可檢測的變化的放射性分子、比色分子和酶分子。此外，可以使用質譜例如MALDI/TOF(飛行時間)、SELDI/TOF、液相色譜-質譜(LC-MS)、氣相色譜-質譜(GC-MS)、高效液相色譜-質譜(HPLC-MS)、毛細管電泳-質譜、核磁共振光譜測定、或串聯(lián)質譜(例如MS/MS、MS/MS/MS、ESI-MS/MS等)檢測半乳凝素-3或生物標志物蛋白。參見，例如，美國專利申請No:20030199001、20030134304、20030077616，通過引用將它們合并入本文。質譜方法是本領域眾所周知的，已被用于定量和/或鑒別生物分子，例如蛋白質(參見，例如，Li等(2000)Tibtech18:151-160；Rowley等(2000)Methods20:383-397和Kuster和Mann(1998)Curr.Opin.StructuralBiol.8:393-400)。而且，質譜技術的發(fā)展已經允許對分離的蛋白質進行至少部分從頭測序。Chait等,Science262:89-92(1993)；Keough等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.96:7131-6(1999)；在Bergman,EXS88:133-44(2000)中進行了綜述。在特定的實施方案中，使用氣相離子分光光度計。在其它實施方案中，使用激光解吸/離子化質譜分析樣品?，F(xiàn)代激光解吸/離子化質譜("LDI-MS")有兩個主要的變形形式：基質輔助激光解吸/離子化("MALDI")質譜和表面增強激光解吸/離子化("SELDI")。在MALDI中，被分析物與含有基質的溶液混合，液滴被放置在基體的表面上?；|溶液然后與生物分子共結晶?；w被插入到質譜儀中。激光能量對準基體表面，在此使生物分子解吸并離子化，而不會使它們明顯地片段化。但是，MALDI作為分析工具具有局限性。它不提供樣品分餾手段，基質材料可能會干擾檢測，特別是對于低分子量的被分析物。參見，例如，美國專利No.5118937(Hillenkamp等)和美國專利No.5045694(Beavis&Chait)。在SELDI中，基體表面被修飾，以使得它參與解吸過程。在一種變形形式中，表面用選擇性結合感興趣蛋白的吸附劑和/或捕獲試劑衍生化。在另一種變形形式中，表面用能量吸收分子衍生化，所述能量吸收分子在受到激光轟擊時不解吸。在另一種變形形式中，表面用與感興趣蛋白結合并含有光解鍵的分子衍生化，所述光解鍵在使用激光照射時斷裂。在這些方法的每一種中，衍生化試劑通常位于基體表面上的特定位置，樣品被施加在該位置。參見，例如，美國專利No.5719060(Hutchens&Yip)和WO98/59361(Hutchens&Yip)。這兩種方法可以組合使用，例如，使用SELDI親和表面捕獲被分析物，并向被捕獲的被分析物加入含有基質的液體，以提供能量吸收材料。有關質譜的其它信息，參見，例如，PrinciplesofInstrumentalAnalysis,第三版,Skoog,SaundersCollegePublishing,Philadelphia,1985和Kirk-OthmerEncyclopediaofChemicalTechnology,第四版第15卷(JohnWiley&Sons,NewYork1995),1071-1094頁。對標志物或其它物質的存在的檢測典型地可以涉及檢測信號強度。這轉而可以反映與基體結合的多肽的數量和特性。例如，在特定的實施方案中，可以比較第一樣品和第二樣品的光譜的峰值的信號強度(例如，目測、通過計算機分析等)，以確定特定生物分子的相對量?？梢允褂密浖绦蚶鏐iomarkerWizardprogram(CiphergenBiosystems,Inc.,Fremont,Calif.)來幫助分析質譜。質譜儀和它們的技術對于本領域技術人員來說是眾所周知的。本領域的任何技術人員會理解，質譜儀的任何組成部分(例如解吸源、質量分析器、檢測器等)和不同的樣品制備可以與本文所述的或本領域已知的其它適合的組成部分或制備進行組合。例如，在一些實施方案中，可以通過重原子(例如13C)的存在區(qū)分對照樣品、參考樣品和或一種或更多種測試樣品，可選地通過使用與樣品陣列中待檢測基體連接的同位素差異化標記進行，由此允許在同一次質譜測定中組合多個樣品并區(qū)分它們。在特定的優(yōu)選的實施方案中，使用激光解吸飛行時間(TOF)質譜儀。在激光解吸質譜測定中，向進樣系統(tǒng)引入具有連接的標志物的基體。標志物被來自離子化源的激光解吸和離子化成氣相。通過離子光學組件收集產生的離子，然后在飛行時間質量分析器中，通過短的高電壓場加速離子并使它們流進入高真空室。在高真空室的遠端，被加速的離子在不同時間撞擊敏感探測器的表面。由于飛行時間是離子質量的函數，離子形成和離子探測器撞擊之間經過的時間可被用于鑒別特定質荷比的分子的存在與否。在一些實施方案中，通過用可編程數字計算機執(zhí)行算法，以在某種程度上確定第一或第二樣品中存在的一種或更多種生物分子的相對量。算法鑒別第一質譜和第二質譜中的至少一個峰值。算法然后對質譜的第一質譜的峰值的信號強度和第二質譜的峰值的信號強度進行對比。相對信號強度指示第一和第二樣品中存在的生物分子的量。可以將含有已知量的生物分子的標準品作為第二樣品進行分析，以更好地對第一樣品中存在的生物分子的量進行定量。在特定的實施方案中，還可以確定第一樣品和第二樣品中的生物分子的種類。VI.半乳凝素-3和生物標志物RNA檢測技術可以使用任何定性或定量檢測半乳凝素-3/生物標志物RNA，例如mRNA，的方法。可以通過Northernblotting實現(xiàn)對RNA轉錄物的檢測，例如，其中在變性瓊脂糖凝膠上制備RNA，并轉至合適的支持物，例如活化的纖維素、硝酸纖維素或玻璃或尼龍膜上。然后使放射性標記的cDNA或RNA與制備物雜交，洗滌并通過放射自顯影進行分析?？梢赃M一步使用擴增方法實現(xiàn)對RNA轉錄物的檢測。例如，以下方案在本發(fā)明的范圍內：將mRNA逆轉錄成cDNA，然后進行聚合酶鏈式反應(RT-PCR)；或者，使用單個酶進行這兩個步驟，如美國專利No.5322770中所述的，或者將mRNA逆轉錄成cDNA，然后進行對稱缺口連接酶鏈式反應(RT-AGLCR)，如R.L.Marshall等,PCRMethodsandApplications4:80-84(1994)所述。在特定的實施方案中，使用定量實時聚合酶鏈式反應(qRT-PCR)評估半乳凝素-3的mRNA水平(參見實施例)。可以對癌組織和相鄰良性組織中的半乳凝素-3/生物標志物和對照mRNA，例如甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)mRNA，水平進行定量。為此，可以將冷凍組織切成5微米的切片并提取總RNA，例如，通過QiagenRNeasyMiniKit(Qiagen,Inc.,Valencia,CA)。將來自每個組織的特定量的RNA，例如500ng的總RNA用例如QiagenOmniscriptRTKit進行逆轉錄?？梢赃M行兩步qRT-PCR，例如使用ABITaqManPCRreagentkit(ABIInc,FosterCity,CA)，和半乳凝素-3引物和GAPDH引物，和兩種基因的探針，在ABIPrism7700系統(tǒng)上進行。可用的合適的引物參見實施例。然后可以用半乳凝素-3/生物標志物復制品數量除以GAPDH復制品數量，并乘以1000，得到特定受試者的值。換句話說，用同一個RNA提取物中測量的GAPDHmRNA的量對半乳凝素-3/生物標志物mRNA的量進行標準化，獲得半乳凝素-3/生物標志物/GAPDH比值。該比值等于或大于1，例如約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、2、2.5、3、5、10、30或100可以被視為高的半乳凝素-3/生物標志物表達?？梢杂糜诒疚闹械钠渌阎臄U增方法包括但不限于PNASUSA87:1874-1878(1990)和Nature350(No.6313):91-92(1991)中描述的所謂的“NASBA”或“3SR”技術；公開的歐洲專利申請(EPA)No.4544610描述的Q-beta擴增；G.T.Walker等,Clin.Chem.42:9-13(1996)和歐洲專利申請684315中描述的鏈置換擴增；和PCT公開號WO9322461描述的靶介導的擴增?？捎糜跀U增半乳凝素-3核酸部分擴增的引物見實施例。還可以使用原位雜交可視方法，其中放射性標記的反義RNA探針與組織活檢樣品的薄切片雜交，洗滌，用RNase切割并暴露于放射自顯影的感光乳劑。樣品可以用蘇木精染色，以顯示樣品的組織組成，用合適的濾光片進行暗視野成像來顯示顯色的乳劑。還可以使用非放射性標記例如地高辛。另一種評估半乳凝素-3/生物標志物表達的方法是通過熒光原位雜交(FISH)檢測基因擴增。FISH是可以直接鑒別細胞中DNA或RNA的特定區(qū)域的技術，因此使得可以直觀觀察確定組織樣品中半乳凝素-3/生物標志物的表達。FISH方法的優(yōu)點是有更客觀的評分系統(tǒng)，并且存在內置的內部對照，所述內部對照由相同樣品中所有非贅生性細胞中存在的半乳凝素-3/生物標志物基因信號組成。熒光原位雜交是一種直接的原位技術，它相對快速和靈敏。FISH測試還可以是自動化的。當半乳凝素-3/生物標志物的表達水平通過單獨的免疫組化難以確定的時候，免疫組化可以和FISH方法組合使用。可替換地，可以在DNA陣列、芯片或微陣列上檢測mRNA表達。相應于半乳凝素-3/生物標志物的寡核苷酸可以被固定在芯片上，然后與從患者獲得的測試樣品的標記核酸雜交。含有半乳凝素-3/生物標志物轉錄物的樣品可以獲得陽性雜交信號。制備DNA陣列的方法及其應用是本領域眾所周知的(參見，例如，美國專利No:66186796；6379897；6664377；6451536；548257；美國20030157485和Schena等1995Science20:467-470；Gerhold等1999TrendsinBiochem.Sci.24,168-173和Lennon等2000DrugdiscoveryToday5:59-65，通過引用將其全文合并入本文)。還可以進行基因表達系列分析(SAGE)(參見例如美國專利申請20030215858)。為了監(jiān)測mRNA水平，例如，可以從待檢測的生物樣品提取mRNA，逆轉錄，并產生熒光標記的cDNA探針。然后用標記的cDNA探針探針檢測能與半乳凝素-3/生物標志物cDNA雜交的微陣列，掃描載片并測量熒光強度。該強度與雜交強度和表達水平相關。用于檢測半乳凝素-3/生物標志物RNA的探針的類型包括cDNA、核糖核酸探針、合成的寡核苷酸和基因組探針。所使用的探針的類型通常可以由具體情況決定，例如對于原位雜交使用核糖核酸探針，對于Northernblotting使用cDNA。最優(yōu)選地，探針針對半乳凝素-3/生物標志物的獨特核苷酸區(qū)域。探針可以短至區(qū)分識別半乳凝素-3/生物標志物mRNA轉錄物所需的長度；并且可以短至例如15個堿基；但是，優(yōu)選探針為至少17個堿基，更優(yōu)選至少18個堿基，更優(yōu)選至少20個堿基。優(yōu)選地，引物和探針在嚴謹條件下與具有相應于半乳凝素-3基因的核苷酸序列的DNA片段雜交。如本文所使用的，術語“嚴謹條件”表示僅僅在序列之間具有至少95％和優(yōu)選至少97％的同一性時，才可以發(fā)生雜交。探針標記的形式可以是任何適合的方式，例如使用放射性同位素，例如32P和35S。無論探針是化學合成的還是生物合成的，通過使用適當標記的堿基，都可以實現(xiàn)用放射性同位素進行標記。VII.用半乳凝素-3抑制劑治療腎病的方法本發(fā)明提供用半乳凝素-3抑制劑或改性果膠，例如GCS-100，在患者中治療腎病的方法。A.劑量和給藥方案在一些實施方案中，給患者施用(例如注射或靜脈輸注)的組合物中的治療有效物質(半乳凝素-3抑制劑或改性果膠，例如GCS-100)的總量是適合于該患者的量。本領域技術人員將會理解，不同的個體可能需要半乳凝素-3抑制劑或改性果膠的不同的總量。在一些實施方案中，半乳凝素-3抑制劑或改性果膠的量是藥學有效的量。技術人員將能夠基于例如患者年齡、體重和身體狀況的因素確定治療患者所需的組合物中的半乳凝素-3抑制劑或改性果膠的量。半乳凝素-3抑制劑或改性果膠的濃度部分取決于它在靜脈施用溶液中的溶解度以及可以被施用的流體的體積。在特定的實施方案中，半乳凝素-3抑制劑或改性果膠(例如GCS-100)以0.1mg/m2-30mg/m2范圍的固定劑量被施用給受試者。例如，改性果膠或半乳凝素-3抑制劑可以以0.1mg/m2、0.5mg/m2、1mg/m2、3mg/m2、6mg/m2、9mg/m2、12mg/m2、15mg/m2、18mg/m2、21mg/m2、24mg/m2、27mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、110mg/m2、120mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、170mg/m2、180mg/m2、190mg/m2、200mg/m2等的固定劑量被施用給受試者。上述提及的值之間的值的范圍也意圖被包括在本發(fā)明的范圍中，例如，0.2mg/m2、0.6mg/m2、1.5mg/m2、2mg/m2、4mg/m2、8mg/m2、10mg/m2、13mg/m2、17mg/m2、20mg/m2、23mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、28mg/m2、32mg/m2、45mg/m2、55mg/m2、65mg/m2、75mg/m2、85mg/m2、95mg/m2、105mg/m2、115mg/m2、125mg/m2、135mg/m2、145mg/m2、155mg/m2、165mg/m2、175mg/m2、185mg/m2、195mg/m2、205mg/m2，基于前述劑量的范圍也被包括在本發(fā)明的范圍中，例如，0.1-5mg/m2、5-10mg/m2、10-15mg/m2、15-20mg/m2、20-25mg/m2、25-30mg/m2、30-80mg/m2、80-120mg/m2、120-150mg/m2、150-175mg/m2、175-200mg/m2。全身劑量不應超過每周1g/m2或每天200mg/m2乘以5。在特定的實施方案中，半乳凝素-3抑制劑或改性果膠(例如GCS-100)以例如每周1-10mg范圍的固定劑量被施用給受試者。例如，在每種情況下，固定劑量可以分別是每周1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg。在特定的這樣的實施方案中，在最初的時期(例如誘導階段，例如1-3個月，優(yōu)選2個月)每周施用一次改性果膠，優(yōu)選GCS-100，然后之后每兩周使用一次(例如維持或治療階段，例如1-6個月，或者甚至無限期)。在特定的這樣的實施方案中，在兩個階段全程固定劑量是相同的，只是在兩個階段之間施用的頻率有所不同。所施用的組合物中半乳凝素-3抑制劑或改性果膠的濃度可以是至少16ug/ml。在一些實施方案中，半乳凝素-3抑制劑或改性果膠的濃度可以是約1.0ug/ml、約2.0ug/ml、約3.0ug/ml、約4.0ug/ml、約5.0ug/ml、約6.0ug/ml、約7.0ug/ml、約8.0ug/ml、約9.0ug/ml、約10.0ug/ml、約11.0ug/ml、約12.0ug/ml、約13.0ug/ml、約14.0ug/ml、約15.0ug/ml等。如本文所討論的，可以以足以獲得一種或更多種生理參數或一種或更多種生物標志物水平的提高或調整的速度施用包括半乳凝素-3抑制劑或改性果膠的組合物，所述生理參數例如腎小球濾過率、腎血管阻力、腎血流、濾過分數、平均動脈壓等?；颊呖梢耘c監(jiān)測器相連，所述監(jiān)測器在治療的一些過程或全過程中提供連續(xù)的、定期性的、或不定期的測量?？梢匀斯ふ{節(jié)(例如由醫(yī)生或護士)或自動調節(jié)(例如通過能夠根據監(jiān)測器接收到的生理參數的反應調節(jié)組合物的遞送的醫(yī)療設備)施用速度，以將患者的生理和/或生物標志物參數保持在所希望的范圍內或保持在所希望的閾值之上或之下。例如，半乳凝素-3抑制劑或改性果膠的的施用速度可以是從約0.032ng/kg/min至約100ug/kg/min，其形式是在可注射組合物中。在一些實施方案中，半乳凝素-3抑制劑或改性果膠的的施用速度可以是從約0.4至約45ug/min，從約0.12至約19ug/min，從約3.8至約33.8ug/min，從約0.16至約2.6ug/min等。在特定的實施方案中，半乳凝素-3抑制劑或改性果膠的的施用速度可以是約0.032ng/kg/min、約0.1ng/kg/min、約0.32ng/kg/min、約1ng/kg/min、約1.6ng/kg/min、約2ng/kg/min、約3ng/kg/min、約4ng/kg/min、約5ng/kg/min、約6ng/kg/min、約7ng/kg/min、約8ng/kg/min、約9ng/kg/min、約10ng/kg/min、約15ng/kg/min、約20ng/kg/min、約25ng/kg/min、約30ng/kg/min、約40ng/kg/min、約50ng/kg/min、約60ng/kg/min、約70ng/kg/min、約80ng/kg/min、約90ng/kg/min、約100ng/kg/min、約200ng/kg/min、約300ng/kg/min、約400ng/kg/min、約500ng/kg/min、約600ng/kg/min、約700ng/kg/min、約800ng/kg/min、約900ng/kg/min、約1ug/kg/min、約1.1ug/kg/min、約1.2ug/kg/min、約1.3ug/kg/min、約1.4ug/kg/min、約1.5ug/kg/min、約1.5ug/kg/min、約1.6ug/kg/min、約1.7ug/kg/min、約1.8ug/kg/min、約1.9ug/kg/min、約2ug/kg/min、約2.1ug/kg/min、約2.2ug/kg/min、約2.3ug/kg/min、約2.4ug/kg/min、約2.5ug/kg/min、約2.6ug/kg/min、約2.7ug/kg/min、約2.8ug/kg/min、約2.9ug/kg/min、約3.0ug/kg/min、約3.1ug/kg/min、約3.2ug/kg/min、約3.3ug/kg/min、約3.4ug/kg/min、約3.5ug/kg/min、約3.6ug/kg/min、約3.7ug/kg/min、約3.8ug/kg/min、約3.9ug/kg/min、約4.0ug/kg/min、約4.1ug/kg/min、約4.2ug/kg/min、約4.3ug/kg/min、約4.4ug/kg/min、約4.5ug/kg/min、約4.6ug/kg/min、約4.7ug/kg/min、約4.8ug/kg/min、約4.9ug/kg/min、約5.0ug/kg/min、約6ug/kg/min、約7ug/kg/min、約8ug/kg/min、約9ug/kg/min、約10ug/kg/min、約11ug/kg/min、約12ug/kg/min、約13ug/kg/min、約14ug/kg/min、約15ug/kg/min、約16ug/kg/min、約17ug/kg/min、約18ug/kg/min、約19ug/kg/min、約20ug/kg/min、約25ug/kg/min、約30ug/kg/min、約31ug/kg/min、約32ug/kg/min、約33ug/kg/min、約33.8ug/kg/min、約34ug/kg/min、約35ug/kg/min、約40ug/kg/min、約45ug/kg/min、約50ug/kg/min、約55ug/kg/min、約60ug/kg/min、約65ug/kg/min、約70ug/kg/min、約75ug/kg/min、約80ug/kg/min、約85ug/kg/min、約90ug/kg/min、約95ug/kg/min、約100ug/kg/min等。組合物可以被施用一段時間段，所述一段時間段選自至少8小時，至少24小時，和從8小時至24小時。組合物可以被連續(xù)施用至少2-6天，例如2-11天，持續(xù)2-6天，在至少2-6天，例如2-11天的時間段內每天8小時。在持續(xù)時間較長的輸注之后，中斷期(從幾個小時到幾天)可能是有益的。在特定的實施方案中，治療的持續(xù)時間可以持續(xù)達連續(xù)給藥8周或者直到發(fā)生劑量限制性毒性。B.藥物制劑本發(fā)明的組合物可以通過任何適合的途徑被施用。在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物適合于腸胃外施用。這些組合物可以被，例如腹腔內、靜脈內、腎內或鞘內施用。在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物被靜脈注射。本領域技術人員應當認識到，施用治療有效的本發(fā)明的物質制劑或組合物的方法將會取決于多種因素，例如待治療的患者的年齡、體重、身體狀況，和待治療的疾病或病況。因此，技術人員應當能夠逐個選擇對患者來說最佳的施用方法。組合物可以是溶液，其按重量計含有至少0.5％、1％、5％或10％的半乳凝素-3抑制劑或改性果膠，例如，按重量計達約10％或15％。在特定的實施方案中，以水中的膠體溶液的方式提供改性果膠。膠體顆粒的尺寸可以是直徑小于1μm，優(yōu)選小于約0.65μm，最優(yōu)選小于約0.2μm。制劑可以包括合適的賦形劑，包括本領域眾所周知的藥學可接受的緩沖劑、穩(wěn)定劑、局部麻醉劑等。對于腸胃外施用，示例性的制劑可以是無菌溶液或懸浮液；對于口服給藥，可以是糖漿劑、片劑或適口的溶液；對于局部應用，可以是洗劑、霜劑、噴霧劑或軟膏；對于陰道內或直腸內施用，可以是陰道栓、栓劑、霜劑或泡沫劑。優(yōu)選地，給藥途徑是腸胃外，更優(yōu)選靜脈內。在替換的實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物可以是適合于口服給藥的方式，例如糖漿劑或適口溶液；適用于局部應用的方式，例如霜劑或軟膏；或者適用于通過吸入方式施用的形式，例如微晶粉末或適合于霧化的溶液。配制替換給藥途徑的藥物成分的方法和手段是本領域眾所周知的，可以預期，相關領域的技術人員可以使這些已知方法適用于本發(fā)明的半乳凝素-3抑制劑?？梢酝ㄟ^壓縮或模塑制備片劑，可選地使用一種或更多種助劑?？梢允褂谜澈蟿?例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如乙醇酸淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑制備壓縮片劑?？梢酝ㄟ^在適合的機器中對用惰性液體稀釋劑濕潤的粉末狀化合物的混合物進行模塑來制備模塑片劑?？梢钥蛇x地利用包衣或包殼，例如藥物配制領域中公知的腸溶包衣和其它包衣刻劃或制備片劑和本發(fā)明的藥物組合物的其它固體劑型。它們也可以被配制成緩慢或控制釋放的，其中使用，例如，不同比例的羥丙基甲基纖維素以提供所希望的釋放模式、其它聚合物基質、脂質體和/或微球。它們可以例如通過細菌截留過濾器過濾進行滅菌，或者通過加入可溶于無菌水的無菌固體組合物形式的滅菌劑進行滅菌，或者通過在使用前立即加入一些其它無菌可注射介質進行滅菌。這些組合物還可以可選地含有乳濁劑，可以是僅在或優(yōu)先在胃腸道的特定部分釋放活性成分的組合物，可選地以延遲的方式釋放?？墒褂玫闹踩虢M合物的實施例包括聚合物類物質和蠟。半乳凝素-3抑制劑還可以是微囊形式，如果適當的話，其含有一種或更多種上述賦形劑。用于本發(fā)明的半乳凝素-3抑制劑的口服施用的液體劑型包括藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。除了半乳凝素-3抑制劑之外，液體劑型可以含有本領域常用的惰性稀釋劑，例如，水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑。除了惰性稀釋劑之外，口服組合物還可以包括輔料，例如濕潤劑、乳化劑和懸混劑、甜味劑、風味劑、著色劑、芳香劑和防腐劑。除了活性化合物之外，懸混劑還可以含有助懸劑，例如，乙氧基異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂和黃蓍膠以及它們的混合物?？梢灾该魉幬锸┯檬怯糜谥委熭p度、中度或重度、急性或慢性癥狀，或用于預防性治療?？梢岳斫馑┯玫木_劑量可以取決于患者的年齡和狀況，所使用的特定顆粒藥物和施用的頻率可以最終由監(jiān)護醫(yī)生確定。典型地，可以每周施用一次，雖然可以以規(guī)則或不規(guī)則的頻率發(fā)生，例如每天一次或每月一次或者它們的組合(例如每月有五天每天一次)。適用于腸胃外給藥的本發(fā)明的藥物組合物包含本發(fā)明的半乳凝素-3抑制劑和與之組合的一種或更多種藥學可接受的無菌等滲水性或非水性溶液，或者在使用前可重建成無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末，其可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、使制劑與預期接受者的血液等滲的溶質或助懸劑或增稠劑。這些組合物還可以含有輔助劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。通過包括各種抗細菌劑和抗真菌劑來確保預防微生物的作用，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸等。組合物中也可能需要包括等滲劑，例如糖、氯化鈉等。藥學可接受的抗氧化劑的實施例包括但不限于抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基苯甲醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、掊酸丙酯、α-生育酚、和螯合劑如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸，磷酸等。可注射的貯庫形式可以通過在可生物降解的聚合物，如聚丙交酯-聚乙交酯，中形成主題化合物的微囊基質來制備。根據藥物與聚合物的比例，和所使用的特定聚合物的性質，可以控制藥物釋放的速度。其它可生物降解的聚合物的實施例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。還通過將藥物包埋在與身體組織相容的脂質體或微乳液中制備貯庫可注射制劑。用于本發(fā)明化合物的局部或透皮施用的劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、溶液、貼劑和吸入劑。半乳凝素-3抑制劑可以在無菌條件下與藥學可接受的載體混合，并包含任何可能需要的防腐劑、緩沖劑或噴射劑。通過在本發(fā)明的組合物中包括pH-調節(jié)劑，pH調節(jié)劑可能有益于調節(jié)組合物的pH。改變制劑或組合物的pH可能對于，例如治療有效物質的穩(wěn)定性或溶解性具有有益效果，或者可能對于制備適用于腸胃外施用的制劑或組合物來說是有用的。pH-調節(jié)劑是本領域眾所周知的。相應地，本文所述的pH-調節(jié)劑并不意圖構成詳盡的列表，而僅僅是作為可用于本發(fā)明組合物的示例性pH調節(jié)劑被提供。pH-調節(jié)劑可以包括，例如，酸和堿。在一些實施方案中，pH-調節(jié)劑包括，但不限于，乙酸、鹽酸、磷酸、氫氧化鈉、碳酸鈉和它們的組合。本發(fā)明的組合物的pH可以是任何為制劑或組合物提供所需性質的pH。所需的性質可以包括，例如，治療有效物質穩(wěn)定性，與其它pH的組合物相比治療有效物質保留時間增加，以及提高的過濾效率。在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物的pH可以是從約3.0到約9.0，例如，從約5.0到約7.0。在特定的實施方案中，本發(fā)明的組合物的pH可以是5.5±0.1、5.6±0.1、5.7±0.1、5.8±0.1、5.9±0.1、6.0±0.1、6.1±0.1、6.2±0.1、6.3±0.1、6.4±0.1或6.5±0.1。在特定的實施方案中，半乳凝素-3抑制劑是改性果膠，它被制備成基本不含乙醇并且適用于腸胃外施用。基本不含乙醇意味著本發(fā)明的組合物含有按重量計少于5％的乙醇。在優(yōu)選的實施方案中，組合物含有按重量計少于2％的，以及更優(yōu)選少于0.5％的乙醇。在特定的實施方案中，組合物進一步包括一種或更多種藥學可接受的賦形劑。這樣的組合物包括本發(fā)明的半乳凝素-3抑制劑的水性溶液。在這樣的水性溶液的特定的實施方案中，發(fā)生果膠改性的濃度為至少7mg/mL，至少10或15或更多mg/ml。任何這樣的組合物也是基本上不含除乙醇外的其它有機溶劑?？梢允褂镁彌_劑在溶液中重懸化合物。在特定的實施方案中，緩沖劑可以具有例如約5.5、約6.0或約6.5的pKa。本領域技術人員將認識到，可以基于其pKa和其它性質選擇本發(fā)明的組合物中包括的合適的緩沖劑。緩沖劑是本領域眾所周知的。相應地，本文描述的緩沖劑并非意圖構建詳盡列表，而僅僅是作為可用于本發(fā)明組合物的示例性緩沖劑被提供。在特定的實施方案中，緩沖劑可以包括下述一種或更多種：Tris、TrisHCl、磷酸鉀、磷酸鈉、檸檬酸鈉、抗壞血酸鈉、磷酸鈉和磷酸鉀的組合、Tris/TrisHCl、碳酸氫鈉、磷酸精氨酸、鹽酸精氨酸、鹽酸組氨酸、卡克酸鹽、琥珀酸鹽、2-(N-嗎啉基)乙磺酸(MES)、馬來酸鹽、bis-tris、磷酸鹽、碳酸鹽和任何藥學可接受的鹽和/或它們的組合?？梢约尤朐鋈軇┮蕴岣咚幬锘蚧衔锏娜芙庑浴Ｔ谝恍嵤┓桨钢?，在半乳凝素-3抑制劑或改性果膠中包括增溶劑可能是有益的。增溶劑對于增加制劑或組合物的任何組分，包括治療有效物質半乳凝素-3抑制劑或賦形劑的溶解性是有用的。本文所述的增溶劑并非意圖構建詳盡列表，而僅僅是作為可用于本發(fā)明組合物的示例性增溶劑而被提供。在特定的實施方案中，增溶劑包括，但不限于，乙醇、叔丁醇、聚乙二醇、甘油、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和其任何藥學可接受的鹽和/或它們的組合。穩(wěn)定劑可以有助于增加本發(fā)明組合物中治療有效物質的穩(wěn)定性。這可以通過，例如減少治療有效物質的降解或防止治療有效物質的聚集而實現(xiàn)。不希望受到理論的束縛，增加穩(wěn)定性的機制可以包括將治療有效物質與溶劑隔開，或抑制蒽環(huán)霉素化合物的自由基氧化。穩(wěn)定劑是本領域眾所周知的。相應地，本文所述的穩(wěn)定劑并非意圖構建詳盡列表，而僅僅是作為可用于本發(fā)明組合物的示例性穩(wěn)定劑被提供。穩(wěn)定劑可以包括但不限于，乳化劑和表面活性劑?？梢约尤氡砻婊钚詣┮越档鸵后w組合物的表面張力。這可以提供有益的性質，例如更易于過濾。表面活性劑還可以作為乳化劑和/或增溶劑。表面活性劑是本領域眾所周知的。相應地，本文所述的表面活性劑并非意圖構建詳盡列表，而僅僅是作為可用于本發(fā)明組合物的示例性表面活性劑被提供?？梢园ǖ谋砻婊钚詣┌ǖ幌抻诿撍嚼娲减?，例如聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80)，脂多糖，聚乙二醇(例如PEG400和PEG3000)，泊洛沙姆(即pluronics)，環(huán)氧乙烯和聚氧化乙烯(例如TritonX-100)，皂苷，磷脂質(例如卵磷脂)和它們的組合。滲透壓調節(jié)劑可用于幫助制備適用于施用的制劑或組合物。當給患者施用組合物，例如進行腸胃外施用時，液體組合物的滲透壓是重要的考量因素。滲透壓調節(jié)劑是本領域眾所周知的。相應地，本文所述的滲透壓調節(jié)劑并非意圖構建詳盡列表，而僅僅是作為可用于本發(fā)明組合物的示例性滲透壓調節(jié)劑被提供。滲透壓調節(jié)劑可以是離子的或非離子的，可以包括但不限于無機鹽、氨基酸、碳水化合物、糖、糖醇和碳水化合物。示例性的無機鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉和硫酸鉀。示例性的氨基酸是甘氨酸。示例性的糖可以包括糖醇，如甘油、丙二醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖和甘露醇。B.制品和藥盒本發(fā)明還提供包裝的藥物組合物，其中半乳凝素-3抑制劑或改性果膠，例如GCS-100，被包裝在藥盒或者制品中。本發(fā)明的藥盒或制品可以含有對于治療有用的材料，包括改善、和/或緩解、預防和/或診斷或監(jiān)測腎病的材料。藥盒或制品可以包括容器和在容器上的或與容器相連接的標簽或說明書或打印材料，它提供半乳凝素-3抑制劑或改性果膠在治療腎病中的應用的相關信息。在特定的實施方案中，本發(fā)明提供包括半乳凝素-3抑制劑和說明書的制品，其中所述說明書指明半乳凝素-3抑制劑可用于在eGFR在約15-44mL/min/1.73m2范圍內的患者中治療腎病。術語“說明書”用于指治療產品的商業(yè)包裝中通常包括的說明，它含有與適應癥、用法、劑量、施用、禁忌癥和/或有關使用這樣的治療產品的警告相關的信息。在特定的實施方案中，本發(fā)明的制品包括(a)第一容器，其中有包括半乳凝素-3抑制劑或改性果膠的組合物；和(b)說明書，其指明半乳凝素-3抑制劑或改性果膠可以如何被施用給患者，如本文所討論的。在優(yōu)選的實施方案中，標簽或說明書指明半乳凝素-3抑制劑或改性果膠(例如GCS-100)被用于治療腎病。在特定的實施方案中，本發(fā)明的特征在于藥盒，其包括足夠數量的容器，以提供負荷劑量和維持劑量的半乳凝素-3抑制劑或改性果膠。例如，藥盒可以含有容器，所述容器含有約1.5和30mg/m2，或者范圍在0.1-5mg/m2、5-10mg/m2、10-15mg/m2、15-20mg/m2、20-25mg/m2、25-30mg/m2、30-80mg/m2、80-120mg/m2、120-150mg/m2、150-175mg/m2、175-200mg/m2之間的量的改性果膠，用于靜脈注射。含有半乳凝素-3抑制劑或改性果膠(例如GCS-100)的每個容器都能，例如，提供足夠的改性果膠以便于每周進行一次靜脈施用并連續(xù)施用直至8周，或者以另外一種適合的頻率施用例如每天一次或每月一次。用于半乳凝素-3抑制劑或改性果膠(例如GCS-100)的合適的容器包括，例如，瓶、小瓶、注射器，包括預裝型或預填充型注射器，筆，包括自動注射筆等。容器可以用多種材料，例如玻璃或塑料，形成。容器中裝有組合物本身或者它與另一種可有效用于治療、預防和/或診斷病況的組合物的組合，并且可以具有無菌接入口(accessport)。在特定的實施方案中，藥物組合物和相關的制品對于治療特定患者群體是有用的，所述患者群體可能對于改性果膠有良好反應。例如，改性果膠，例如GCS-100，可用于治療患者的腎病，所述患者對用于治療他們的腎病的口服抗生素或藥物沒有反應或者不耐受。在特定的實施方案中，藥物組合物和/或相關的制品可以提供適用于治療腎病的治療劑施用的劑量。在特定的實施方案中，制品包括在治療開始時施用的約1.5mg/m2的負荷劑量。在特定的實施方案中，制品包括約0.5mg/m2的維持劑量，例如用于之后的數周，例如從第4周開始。例如，本發(fā)明的藥盒可以包括負荷劑量和一種或更多種維持劑量。在其它實施方案中，制品提供適用于皮下注射的半乳凝素-3抑制劑或改性果膠(例如GCS-100)。在本發(fā)明的特定實施方案中，藥盒包括半乳凝素-3抑制劑或改性果膠，包括附加治療劑的第二藥物組合物，和可選的兩種藥劑用于治療腎病的施用說明書。說明書可以描述如何施用，例如皮下或靜脈內，以及何時施用，例如在第0周、第2周以及之后每周一次或每兩周一次，給受試者施用以進行治療的改性果膠和/或附加治療劑的劑量。在特定的實施方案中，藥盒含有藥物組合物，所述藥物組合物包括半乳凝素-3抑制劑或改性果膠和藥學可接受的載體和一種或更多種附加藥物組合物，所述附加藥物組合物每種包括用于治療腎病(例如CKD或NASH)或其癥狀的藥物和藥學可接受的載體。可替換地，藥盒包括單個藥物組合物，所述藥物組合物包括半乳凝素-3抑制劑(例如改性果膠)、一種或更多種對于于治療腎病(例如CKD或NASH)有用的藥物和藥學可接受的載體。在另一個方面，本發(fā)明提供藥物包裝，其包括小瓶或安瓿瓶，所述小瓶或安瓿瓶含有根據本發(fā)明的半乳凝素-3抑制劑，其形式是可重建粉末或適用于注射或輸注的溶液，所述藥品包裝可選地還包括給遭受腎毒性之苦的患者施用組合物的說明書。說明書包括但不限于文字的和/或圖示的有關以下內容的說明：活性成分、將組合物稀釋到適合于施用的濃度的說明、適應癥、合適的給藥方案、禁忌癥、藥物相互作用和臨床試驗過程中注意到的任何不良副作用。在替換的實施方案中，藥物包裝可以包括塑料袋，所述塑料袋含有100mL到2L的本發(fā)明的藥物組合物，其形式是適用于靜脈施用的溶液，所述藥物包裝可選地還包括上述的說明書。C.附加治療劑半乳凝素-3抑制劑或改性果膠，包括GCS-100，可以單獨地或與附加治療劑組合用于本發(fā)明的方法中，所述附加藥劑由技術人員根據其預期目的來選擇。例如，附加藥劑可以是本領域認為對于治療由半乳凝素-3抑制劑或改性果膠治療的疾病或病況有用的治療劑。應當進一步理解，本發(fā)明中包括的組合是對于其預期目的有用的那些組合。下述的治療劑是為了舉例說明的目的，并非意圖是限定。組合，其是本發(fā)明的一部分，可以是半乳凝素-3抑制劑或改性果膠和至少一種選自下述列表的附加治療劑的組合。如果組合所形成的組合物可以行使其預期的功能，組合還可以包括一種以上的附加藥劑，例如兩種或三種附加治療劑。本文描述的改性果膠或半乳凝素-3抑制劑可以與用于治療癌癥、心血管疾病、炎癥、纖維化和腎損傷的附加治療劑組合使用，所述附加治療劑的作用可以獨立于、依賴于改性果膠的功能或者與改性果膠的功能相配合。本發(fā)明中使用的改性果膠還可以與一種或更多種治療劑組合，例如甲氨蝶呤、美沙拉嗪、奧沙拉嗪、氯喹、羥基氯喹、青霉胺、金硫代蘋果酸鹽(肌肉內或口服)、秋水仙素、β-2腎上腺素能受體激動劑(沙丁胺醇、普米克令舒、沙美特羅)、黃嘌呤(茶堿、氨茶堿)、色甘酸鹽、奈多羅米、酮替芬、異丙托溴銨、氧托溴銨、環(huán)孢菌素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、來氟米特、NSAIDs(例如布洛芬)、糖皮質激素(例如潑尼松龍、甲基潑尼松龍、和甲基潑尼松龍醋酸鹽)、磷酸二酯酶抑制劑、腺苷激動劑、抗血栓形成試劑、補體抑制劑、腎上腺素能藥物、干擾促炎性細胞因子如TNFα或ILl的信號傳導的試劑(例如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑)、IL-l-轉換酶抑制劑、TNFa轉換酶(TACE)抑制劑、T-細胞信號傳導抑制劑例如激酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、柳氮磺胺吡啶、咪唑硫嘌呤、6-巰基嘌呤、血管緊張素轉換酶抑制劑、可溶性細胞因子受體及其衍生物(例如可溶性p55或p75TNF受體和衍生物p75TNFRiγG(EnbrelTM和p55TNFRiγG(Lenercept))、siL-lRI、siL-lRII、siL-6R)、抗炎性細胞因子(例如，IL-4、IL-l0、IL-12、IL-13和TGFβ)、塞來昔布、葉酸、硫酸羥化氯喹、羅非考昔、依那西普、英夫利昔單抗、萘普生、伐地考昔、美洛昔康、硫代蘋果酸金鈉、阿司匹林、曲安奈德、萘磺酸丙氧芬、葉酸、萘丁美酮、雙氯芬酸、吡羅昔康、依托度酸、雙氯芬酸鈉、噁丙嗪、氧可酮、酒石酸氫可酮、雙氯芬酸鈉、米索前列醇、芬太尼、阿那白滯素、曲馬多、水楊酰水楊酸、舒林酸、氰鈷胺、葉酸、吡哆醇、對乙酰氨基酚、阿侖膦酸鈉、波尼松龍、硫酸嗎啡、利多卡因、吲哚美辛、硫酸氨基葡萄糖、軟骨素、阿米替林、磺胺嘧啶、奧洛他定、奧美拉唑、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、IL-lTRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18BP、抗-IL-18、抗-IL15、BIRB-796、SCI0-469、VX-702、AMG-548、VX-740、羅氟司特、IC-485、PSORIASISC-801和Mesopram?？梢耘c改性果膠或其它半乳凝素-3抑制劑組合使用的腎病治療劑的非限制性實施例包括下述藥劑：抗菌劑和止汗劑(例如純乙醇中的6.25％的六水合氯化鋁)、抗炎性或抗雄激素療法例如四環(huán)素、病灶內用曲安奈德或非那雄胺。半乳凝素-3抑制劑或改性果膠還可以與例如下述試劑組合使用，例如甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、來氟米特、NSAIDs(例如布洛芬)、糖皮質激素例如潑尼松龍、磷酸二酯酶抑制劑、腺苷激動劑、抗血栓形成劑、補體抑制劑、腎上腺素能藥物、干擾促炎性細胞因子如TNFα或ILl的信號傳導的試劑(例如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑)、IL-lβ-轉換酶抑制劑、TNFa轉換酶抑制劑、T-細胞信號傳導抑制劑例如激酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、柳氮磺胺吡啶、咪唑硫嘌呤、6-巰基嘌呤、血管緊張素轉換酶抑制劑、可溶性細胞因子受體及其衍生物(例如可溶性p55或p75TNF受體、siL-lRI、siL-lRII、siL-6R)和抗炎性細胞因子(例如，IL-4、IL-l0、IL-12、IL-13和TGFβ)?？梢耘c改性果膠組合使用的腎病治療劑的其它實施例包括下述藥劑：D2E7(PCT公開號No.WO97/29131；)、Ca2TNFR-Ig構建體、(p75TNFRiγG(EnbrelTM)和p55TNFRiγG(Lenercept)抑制劑和PDE4抑制劑。半乳凝素-3抑制劑或改性果膠可以與糖皮質激素，例如布地奈德和地塞米松，組合使用。半乳凝素-3抑制劑或改性果膠還可以與藥劑，例如柳氮磺胺吡啶、5-氨基水楊酸和奧沙拉秦，與干擾促炎性細胞因子如ILl的合成或作用的藥劑例如IL-lβ-轉換酶抑制劑和IL-lrα，組合使用。半乳凝素-3抑制劑或改性果膠還可以與T細胞信號傳導抑制劑，例如酪氨酸激酶抑制劑6-巰基嘌呤，一起使用。半乳凝素-3抑制劑或改性果膠可以與IL-12組合使用。半乳凝素-3抑制劑或改性果膠可以與美沙拉嗪、波尼松、咪唑硫嘌呤、巰基嘌呤、英夫利昔單抗、甲基潑尼松龍、苯已哌定/atropsulfate、鹽酸洛哌丁胺、甲氨蝶呤、奧美拉唑、葉酸、環(huán)丙沙星、酒石酸氫可酮、鹽酸四環(huán)素、氟輕松醋酸酯、甲硝唑、硫柳汞、消膽胺、鹽酸環(huán)丙沙星、硫酸莨菪堿、鹽酸哌替啶、鹽酸咪達唑侖、氧可酮、鹽酸異丙嗪、磷酸鈉、磺胺甲惡唑I甲氧芐氨嘧啶、塞來昔布、聚卡波非、萘磺酸丙氧芬、氫化可的松、多種維生素、巴柳氮二鈉、磷酸可待因、鹽酸考來維侖、氰鈷胺、葉酸、左氧氟沙星、甲基波尼松龍、那他珠單抗和干擾素-gamma組合使用。半乳凝素-3抑制劑或改性果膠還可以與例如下述物質的藥劑組合使用，例如阿倫單抗、屈大麻酚、達利珠單抗、米托蒽醌、鹽酸扎利羅登、fampridine、醋酸格拉替雷、那他珠單抗、sinnabidol、a-免疫因子NNS03、ABR-215062、AnergiX.MS、趨化因子受體拮抗劑、BBR-2778、calagualine、CPI-1189、LEM(脂質體包封的米托蒽醌)、THC.CBD(大麻素激動劑)MBP-8298、mesopram(PDE4抑制劑)、MNA-715、抗-IL-6受體抗體、neurovax、吡非尼酮同素異形體1258(RDP-1258)、sTNF-Rl、他侖帕奈、特立氟胺、TGF-beta2、替利莫肽、VLA-4拮抗劑(例如，TR-14035、VLA4Ultrahaler、AntegranELAN/Biogen)、干擾素gamma拮抗劑、IL-4激動劑和人源化IL-6抗體托珠單抗。在特定的實施方案中，半乳凝素-3抑制劑或改性果膠可以與本領域已知的抗病毒劑或抗細菌劑組合使用，以治療感染。本文使用的術語“抗生素”指抑制微生物的生長或殺死微生物的化學物質。該術語包括本領域已知的由微生物產生的抗生素，以及合成的抗生素(例如類似物)?？股匕?，但不限于，克拉霉素環(huán)丙沙星和甲硝唑在特定的實施方案中，半乳凝素-3抑制劑或改性果膠可以與可引起腎毒性的化療劑組合使用?？商鎿Q地，半乳凝素-3抑制劑可以與除化療劑以外的可引起腎毒性的療法，或者對例如藥物濫用或暴露于重金屬的情況有響應的療法組合使用，后者也具有腎毒性。具有腎毒性的癌癥治療劑包括烷化劑，例如AZQ(亞絲醌)、順鉑、順鉑類似物、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲；抗腫瘤抗生素例如絲裂霉素C和普卡霉素；抗代謝物例如5-氮胞苷和甲氨蝶呤；生物藥劑例如干擾素和白介素-2，和其它藥物例如硝酸鎵、環(huán)孢霉素和他克莫司。化療劑可以選自鉑復合物、順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、奈達鉑、沙鉑、BBR3464或ZD0473。在特定的實施方案中，半乳凝素-3抑制劑與選自順鉑、甲氨蝶呤、絲裂霉素、環(huán)孢霉素、異環(huán)磷酰胺和唑來膦酸的化療劑或免疫抑制劑一起被施用。在特定的實施方案中，半乳凝素-3抑制劑與除化療劑以外的腎毒性藥物組合使用，其選自抗生素、免疫抑制劑、降高血脂藥、ACE抑制劑、NSAIDs和阿司匹林?？股乜梢赃x自氨基糖苷類、磺胺類、兩性霉素B、膦甲酸、喹諾酮(例如，環(huán)丙沙星、左氧氟沙星)、利福平、四環(huán)素、阿昔洛韋、戊烷脒或萬古霉素。在特定的實施方案中，方法包括將半乳凝素-3抑制劑或改性果膠與兩種或更多種腎毒性療法例如化療療法和抗生素療法聯(lián)合施用。治療腎病的方法可以進一步包括施用附加治療劑例如抗炎性藥物或抗氧化劑。在特定的實施方案中，抗氧化劑可以選自別嘌呤醇、依步硒、厄多司坦、依達拉奉、N-乙酰半胱氨酸、水飛薊素、柚皮素、維生素C和維生素E。在特定的實施方案中，抗炎性劑選自水楊酸鹽。包括半乳凝素-3抑制劑或改性果膠的組合物可以與附加藥劑組合施用，以幫助改善腎功能。在一些實施方案中，附加藥劑是白蛋白，因為白蛋白靜脈給藥導致的血漿體積增加已顯示能在具有肝腎綜合癥的患者中改善腎功能。所施用的附加藥劑的量根據包括半乳凝素-3抑制劑或改性果膠和附加藥劑在內的治療的累積治療效果而不同。例如，所施用的白蛋白的量可以是在第一天靜脈內給予每千克體重1g白蛋白，然后每天給予20-40g。而附加藥劑可以是米多君、奧曲肽、生長激素抑制素、加壓素類似物鳥氨酸加壓素、特利加壓素、己酮可可堿、乙酰半胱氨酸、去甲腎上腺素、米索前列醇等的任何一種或更多種。在一些實施方案中，其它利鈉肽也可以與半乳凝素-3抑制劑或改性果膠治療劑組合使用，以補救與上述討論的疾病相關的鈉排泄損傷。例如，利鈉肽可以包括任何類型的心鈉素(ANP)、腦鈉肽(BNP)、C-型利鈉肽(CNP)和/或樹眼鏡蛇利鈉肽等。幾種利尿化合物可以與半乳凝素-3抑制劑或改性果膠組合使用，以誘導尿排出。例如，黃嘌呤如咖啡因、茶堿、可可堿；噻嗪類如芐氟噻嗪、氫氯噻嗪；留鉀利尿劑如阿米洛利、螺內酯、氨苯喋呤、坎利酸鉀；滲透壓性利尿劑如葡萄糖(特別是在未受控制的糖尿病中)、甘露醇；髓袢利尿劑如布美他尼、依他尼酸、呋塞米、拖拉塞米；碳酸酐酶抑制劑如乙酰唑胺和多佐胺；Na-H交換拮抗劑如多巴胺；排水利尿劑如秋麒麟草、杜松；精氨酸加壓素受體2拮抗劑如兩性霉素B、檸檬酸鋰；酸化鹽如CaCl2、NH4Cl等中的任何一種或更多種可以與半乳凝素-3抑制劑或改性果膠組合使用以治療患者。上述的附加藥劑的列表僅僅是舉例說明，還可以包括任何對于治療與本文討論的任何腎病相關的腎衰竭有用的附加藥劑。1.聯(lián)合施用半乳凝素-3抑制劑和附加治療劑的聯(lián)合施用可以涉及同時施用。在特定的實施方案中，聯(lián)合施用涉及兩種藥劑彼此在約10分鐘內、約20分鐘內或約30分鐘內被施用。在示例性的實施方案中，半乳凝素-3抑制劑以與附加治療劑重疊的方式被施用，例如，附加治療劑被靜脈內施用，半乳凝素-3抑制劑在靜脈給藥的過程期間被口服施用?？梢栽谑┯酶郊又委焺┲笫┯冒肴槟?3抑制劑?？梢栽谑┯酶郊又委焺┲罅⒓椿蛘咴诶?小時、2小時、4小時、6小時或12小時之內施用半乳凝素-3抑制劑。在其它實施方案中，可以在半乳凝素-3抑制劑之后施用附加治療劑。可以在半乳凝素-3抑制劑之后立即或者在例如1小時、2小時、4小時、6小時或12小時之內施用附加治療劑?？梢酝ㄟ^任何適當的方式施用半乳凝素-3抑制劑以使其接觸腎并積累足夠的量以預防或治療腎病。半乳凝素-3抑制劑或含有半乳凝素-3抑制劑的組合療法可以口服施用、通過靜脈注射腸胃外施用、透皮施用、通過肺部吸入施用、通過陰道內或直腸內插入施用、通過皮下植入施用、肌肉注射或者通過向受影響組織直接注射施用，例如注射到腫瘤部位中。在一些例子中，可以在進行外科手術的時候局部使用這些材料。這些材料被配制為適合所希望的給藥途徑?？梢砸杂兄谑┯玫姆绞脚渲瓢肴槟?3抑制劑和任何附加治療劑的每一個。例如，組合療法可以被配制為靜脈內施用，而半乳凝素-3抑制劑可以被配制為霧化吸入。下述關于制劑的討論可以應用于組合療法的單個制劑或半乳凝素-3抑制劑或二者的組合。半乳凝素-3抑制劑無需與其它組合療法以同樣的方式被施用。例如，半乳凝素-3抑制劑可以被口服施用，而附加治療劑被靜脈內施用。此外，半乳凝素-3抑制劑可以在施用組合療法之前、過程中或之后被施用，例如在施用組合療法之前被施用。在優(yōu)選的實施方案中，半乳凝素-3抑制劑以在腎中積聚有效濃度的半乳凝素-3抑制劑的方式被施用。任何一種或更多種上述提及的治療劑，單獨或以組合的方式，都可以與半乳凝素-3抑制劑或改性果膠組合被施用給遭受腎病的受試者，例如使用多可變劑量治療方案。治療腎病的方法可以進一步包括在附加治療劑和半乳凝素-3抑制劑的聯(lián)合施用之前、其過程中和/或之后用鹽水給患者補水。在一些實施方案中，任何一種上述提及的治療劑，單獨地或以組合方式，可以在除了用于治療癌癥、心血管疾病、炎癥等的治療劑之外被施用給遭受腎病的受試者。應當理解，附加治療劑可與上述的療法組合使用，但也可以用于本文所述的其它需要有有益效果的適應癥。用于本文所述的方法和藥物組合物的藥劑的組合可以對靶向治療的病況或疾病具有治療加和效果或協(xié)同效果。本文所述的方法或藥物組合物中使用的藥劑的組合還可以減少有害作用，所述有害作用與至少一種藥劑單獨施用或不與特定藥物組合物中的附加藥劑一起施用相關。例如，一種藥劑的毒性的副作用可以被組合物中的另一種藥劑減輕，由此允許更高的劑量，提高患者的配合度，和/或提高治療效果。組合物的加和或協(xié)同效果、益處和優(yōu)點適用于各類治療劑，無論是結構類或是功能類，或者適用于單個化合物本身。VIII.半乳凝素抑制劑和改性果膠的效力本發(fā)明還提供用于評估受試者中半乳凝素-3抑制劑或改性果膠的效果的方法。這樣的方法可以用于確定半乳凝素-3抑制劑或改性果膠的效力，或者用于根據所測量的效果調整患者劑量。使用本文所述的方法，半乳凝素-3抑制劑或改性果膠的效果可以被確定或驗證，并且，可選地，可用于治療腎病的方法。在特定的實施方案中，本發(fā)明提供用于確定半乳凝素-3抑制劑或改性果膠，包括GCS-100，在受試者中治療腎病的效力的方法，其使用基線eGFR的變化來確定效力。在特定的實施方案中，通過檢測半乳凝素-3的水平和/或活性的變化，來評估半乳凝素-3抑制劑或改性果膠，包括GCS-100，在受試者中治療腎病的效力，半乳凝素-3的水平降低顯示具有所需的結果。其它適合的標志物包括胱抑素C、肌酐、BUN、血漿有絲分裂原、鉀、尿酸、脲和其它腎功能和/或損傷標志物。在特定的實施方案中，本發(fā)明提供在受試者中治療腎病的方法，包括給患者施用半乳凝素-3抑制劑或改性果膠，例如GCS-100，以使得腎病被治療，例如其中半乳凝素-3抑制劑或改性果膠在患者或患者群體中獲得了具有統(tǒng)計學顯著性的臨床反應。在特定的實施方案中，本發(fā)明的方法用于確定半乳凝素-3抑制劑或改性果膠的劑量對于用半乳凝素-3抑制劑或改性果膠治療的患者來說是否是半乳凝素-3抑制劑改性果膠的有效劑量。在特定的實施方案中，本發(fā)明的方法包括給患者施用半乳凝素-3抑制劑或改性果膠，并通過確定患者的變化、改善、測量結果等、eGFR、半乳凝素-3、生物標志物、血清水平(相對于患者的預治療狀況，相對于預先測定的所希望狀況或標準，或者相對于未治療患者或用安慰劑治療的患者的狀況)來確定改性果膠的效力。用于確定效力的方法可以包括評估給藥方案對于患腎病受試者的效果，以確定半乳凝素-3抑制劑或改性果膠是否是有效的療法或者確定是否需要改變劑量，所述給藥方案包含半乳凝素-3抑制劑或改性果膠。本文所述的實施例和發(fā)現(xiàn)是改性果膠的代表，GCS-100，它對于治療腎病來說是有效的。因此，本文的實施例部分所述的研究和結果可以用作使用半乳凝素-3抑制劑或改性果膠治療腎病的指南。本發(fā)明的其它實施方案在下述實施例中描述。本發(fā)明通過下述實施例進行進一步舉例說明，下述實施例不應當被理解為任何方式的限定。范例半乳凝素-3抑制劑：GCS-100是復合多糖，它能夠結合并可能阻斷半乳凝素-3的作用。GCS-100是果膠的衍生物，果膠是在不同植物的結構，包括柑橘的果肉和果皮，中發(fā)現(xiàn)的天然存在的多糖。果膠由幾種類型的糖構成，它們排列在復雜的聚合物構型中，并具有多個側分支。特別是，果膠具有多個側分支，所述側分支含有被半乳凝素-3的糖結合域識別的糖β-半乳糖。因此，GCS-100能夠結合并螯合胞外(循環(huán))半乳凝素-3的多個分子(圖2)。此外，由于它具有較高的平均分子量，GCS-100在體內保留的時間持續(xù)較長(半衰期為大約30小時)，這增加了它與循環(huán)半乳凝素-3相互作用和螯合它的時間。實施例1：GCS-100藥理學研究概述已在被稱為是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的纖維化的、促炎性的脂肪肝小鼠模型中研究了GCS-100。在該模型中，通過在出生后單次皮下注射鏈脲霉素，然后在4周齡后自由供應高脂肪飲食，在小鼠中建立NASH。NASH發(fā)生在約7周齡，并在第9周有纖維化的證據，在第11-12周形成肝結節(jié)。在目前的研究中，小鼠在9周齡被隨機分為三組，通過靜脈給予無活性的安慰劑(對照)、1mg/kgGCS-100或25mg/kgGCS-100進行治療。所有動物在第9-12周期間每周三次接收它們各自的給藥。在第12周結束時，收集血液和組織樣品，并分析肝酶、非酒精性脂肪肝(NAFLD)活性得分，和纖維化。總的來說，在NASH小鼠中，用GCS-100進行的治療具有良好的耐受性，并導致血漿ALT下降。沒有觀察到對血液葡萄糖水平的影響。組織學分析顯示NAFLD得分有顯著提高，并且具有減少的小泡和大泡脂肪沉積、肝細胞膨脹和炎性細胞浸潤。觀察到羥脯氨酸的減少，通過天狼星紅染色測量還觀察到纖維化的顯著減少。這項研究證明GCS-100可有效減少纖維化。實施例2：GCS-100在慢性腎病患者的治療中的應用為了獲得所希望的治療效果，獲得在較長時間段中足以以有效水平結合并中和血漿半乳凝素-3的循環(huán)GCS-100濃度是有幫助的。ESRD患者中循環(huán)半乳凝素-3的平均濃度是約64ng/mL，這等同于2.21x10-6μmol半乳凝素-3/mL血漿(deBoer等,2011)?；谌怂幋鷦恿W數據，單次的1.5mg/m2劑量的GCS-100預期會導致起始血漿濃度超過預期的半乳凝素-3濃度。以摩爾為基礎，在這個劑量下，在GCS-100的Cmax，GCS-100比循環(huán)半乳凝素-3濃縮約6倍。血漿中GCS-100的近似平均半衰期是30小時，因此，在下次治療之前，GCS-100的水平將會落到這個基線以下(圖3)。類似地，單次的30mg/m2劑量的GCS-100預期會導致起始血漿濃度超過預期的半乳凝素-3濃度。以摩爾為基礎，在這個劑量下，在GCS-100的Cmax，GCS-100比循環(huán)半乳凝素-3是大約濃縮約160倍，在下次治療之前GCS-100的血漿水平將不會落到這個基線以下。根據前述的基本原理，本研究使用的劑量組和給藥時間安排預期會產生有效的半乳凝素-3抑制，同時能夠被良好地耐受。研究藥物施用和給藥時間安排被分在治療組的患者在第1、8、15、22、29、36、43和50天接受安慰劑或GCS-100。根據體表面積確定所施用的GCS-100的量(按mg計)，根據體重和身高，使用下式III或IV計算?；蚪o藥方案患者每周給藥一次，持續(xù)8周。在第1天計算用于每個患者的研究藥物劑量。治療患者被隨機分為接受安慰劑(0.9％氯化鈉注射液，USP)、1.5mg/m2GCS-100或30mg/m2GCS-100。安慰劑和GCS-100通過靜脈輸注施用，每周一次，持續(xù)8周。表3-4顯示了注射30mg/m2(表3)和1.5mg/m2(表4)的患者的GFR從基線值到第50天和第57天平均值的平均變化。表5-8顯示了被施用1.5mg/m2的GCS-100和30mg/m2的GCS-100的患者的基線GFR、BUN、尿酸和半乳凝素-3的變化。表3.被施用30mg/m2的GCS-100和安慰劑的患者中GFR變化的小結高劑量相對于安慰劑的GFR變化t-檢驗:兩樣品假設不等方差表4.被施用1.5mg/m2的GCS-100和安慰劑的患者中GFR變化的小結低劑量相對于安慰劑的GFR變化t-檢驗:兩樣品假設不等方差表5：被施用安慰劑、1.5mg/m2的GCS-100和30mg/m2的GCS-100的患者中基線eGFR(mL/min/1.73m2)的變化。安慰劑低劑量高劑量-0.581.260.06表6：被施用安慰劑、1.5mg/m2的GCS-100和30mg/m2的GCS-100的患者中基線BUN(mg/dL)的變化。所顯示的數據是在基線水平升高(異常)的受試者的數據。BUN變化安慰劑-0.74低劑量-3.93高劑量0.34表7：被施用安慰劑、1.5mg/m2的GCS-100和30mg/m2的GCS-100的患者中基線尿酸(mg/dL)的變化。所顯示的數據是在基線水平升高(異常)的受試者的數據。BUN變化安慰劑-0.55低劑量-1.64高劑量0.13表8：被施用安慰劑、1.5mg/m2的GCS-100和30mg/m2的GCS-100的患者中基線半乳凝素-3(ng/mL)的變化。BUN變化安慰劑1.03低劑量-0.88高劑量1.29表9：被施用安慰劑和1.5mg/m2的GCS-100的患者中基線鉀的變化。安慰劑1.5mg/m2n4041基線4.424.49第50/57天平均值4.454.37變化0.03-0.12StDev0.330.4P-值(ANOVA)0.07實施例3：慢性腎病(CKD)患者中GCS-100的2期研究在121個進展性CKD患者中進行多中心的、隨機的、盲的、安慰劑作對照的2期研究。2期研究符合其主要效力終點，即在腎功能上統(tǒng)計學顯著的提高。特別是，在給藥8周后，與安慰劑相比，劑量為1.5mg/m2的GCS-100，導致估算腎小球濾過率(eGFR)有統(tǒng)計學顯著(p＝0.045)的提高。與安慰劑相比，這種提高在給藥結束后保持了5周(p＝0.07)。在30mg/m2劑量組中沒有觀察到eGFR有統(tǒng)計學顯著的提高。表10.在2期研究中被施用安慰劑、1.5mg/m2的GCS-100和30mg/m2的GCS-100的患者中基線eGFR(mL/min/1.73m2)的變化。在糖尿病病因患者的前瞻性定義子集中，GCS-100對于eGFR的效果更明顯(p＝0.029)。根據糖尿病性CDK患者的腎中半乳凝素-3升高的觀察結果預先確定了對該子集的分析，在這些患者中半乳凝素-3的水平與蛋白尿(腎臟健康的標志物)相關。表11.在2期研究中被施用安慰劑、1.5mg/m2的GCS-100和30mg/m2的GCS-100的糖尿病患者中基線eGFR(mL/min/173m2)的變化。GCS-100具有良好的耐受性。在1.5mg/m2組中，沒有嚴重的不良事件，沒有3/4級的不良事件并且沒有早期研究中止。在任何劑量組中沒有觀察到對于血壓的影響。進行了擴展研究，其中來自2期研究的患者被重新隨機分配接受1.5或30mg/m2的GCS-100(第16周可獲得完整數據)。在參加的總共93名患者中，在擴展研究中用GCS-100進行治療之前，有33名患者之前在2期研究中接受過安慰劑。這一組代表了首次接受GCS-100的一組患者，分析效力。與盲2期結果一致，1.5mg/m2組在eGFR上具有顯著的提高。當將這些患者的反應與下述反應相比時，觀察到這種結果：(1)接受30mg/m2的平行隨機組中的反應(p＝0.04)；和(2)參與擴展研究的安慰劑治療患者在盲2期研究中對安慰劑的先前反應(p＝0.02)。表12.在擴展研究中被施用安慰劑、1.5mg/m2的GCS-100和30mg/m2的GCS-100的2期患者的基線eGFR(mL/min/1.73m2)的變化。*參與擴展研究的安慰劑治療患者在盲2期研究中對安慰劑的先前反應(相對于第12周的基線)參考文獻本文提及的所有出版物和專利，包括下面所列的那些參考文獻，通過引用將其全文合并入本文，如同通過引用將每一個單個出版物或專利特別地和單獨地合并入本文。在發(fā)生矛盾的情況下，可以以本申請，包括本文的任何定義為準。deBoer,R.A.,Wanner,C.,Blouin,K.,和Drechsler,C.(2011).Abstract11743:Galectin-3andOutcomesinPatientswithEnd-StageRenalDisease:DatafromtheGermanDiabetesandDialysisStudyn.Circulation124,A11743.Dang,Z.,MacKinnon,A.,Marson,L.P.,和Sethi,T.(2012).Tubularatrophyandinterstitialfibrosisafterrenaltransplantationisdependentongalectin-3.Transplantation93,477–484.Demotte,N.,G.,VanDerSmissen,P.,Moser,M.,Schmidt,C.,Thielemans,K.,Squifflet,J.-L.,Weynand,B.,Carrasco,J.,Lurquin,C.等(2010).Agalectin-3ligandcorrectstheimpairedfunctionofhumanCD4andCD8tumor-infiltratinglymphocytesandfavorstumorrejectioninmice.CancerRes.70,7476–7488.FernandesBertocchi,A.P.,Campanhole,G.,Wang,P.H.M.,G.M.,M.J.,Cenedeze,M.A.,Beraldo,F.C.,dePaulaAntunesTeixeira,V.,DosReis,M.A.,Mazzali,M.等(2008).ARoleforgalectin-3inrenaltissuedamagetriggeredbyischemiaandreperfusioninjury.Transpl.Int.21,999–1007.Henderson,N.C.,Mackinnon,A.C.,Farnworth,S.L.,Kipari,T.,Haslett,C.,Iredale,J.P.,Liu,F.-T.,Hughes,J.,和Sethi,T.(2008).Galectin-3expressionandsecretionlinksmacrophagestothepromotionofrenalfibrosis.Am.J.Pathol.172,288–298.Kolatsi-Joannou,M.,Price,K.L.,Winyard,P.J.,和Long,D.A.(2011).ModifiedCitrusPectinReducesGalectin-3ExpressionandDiseaseSeverityinExperimentalAcuteKidneyInjury.PLoSONE6,e18683.Leffler,H.,Carlsson,S.,Hedlund,M.,Qian,Y.,和Poirier,F.(2004).Introductiontogalectins.Glycoconj.J.19,433–440.Levey,A.S.,Coresh,J.,Greene,T.,Marsh,J.,Stevens,L.A.,Kusek,J.W.,VanLente,F.,ChronicKidneydiseaseEpidemiologyCollaboration(2007).ExpressingtheModificationofDietinRenalDiseaseStudyEquationforEstimatingGlomerularFiltrationRatewithSTandardizedSerumCreatinineValues.ClinChem.53,766–772.NationalKidneyFoundation(2002).K/DOQIClinicalPracticeGuidelinesforChronicKidneydisease:Evaluation,Classification,andStratification.AmJKidneyDis39,S1–S266.Rabinovich,G.A.,Toscano,M.A.,Jackson,S.S.,和Vasta,G.R.(2007).Functionsofcellsurfacegalectin-glycoproteinlattices.Curr.Opin.Struct.Biol.17,513–520.SASInstituteInc.SASLanguage:version8firstedition.SASInstitute,Inc,Cary,NC,USA,1990.RCoreTeam(2012).R:Alanguageandenvironmentforstatisticalcomputing.RFoundationforStatis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