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使用抗PD?1抗體與另一抗癌劑的組合治療腎癌的制作方法

文檔序號:12480428閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.用于治療患有腎癌的個體的方法,其包括向所述個體施用治療有效量的以下的組合:

(a)抗癌劑,其為特異性結(jié)合程序性死亡-1(PD-1)受體并抑制PD-1活性的抗體或其抗原結(jié)合部分;和

(b)另一抗癌劑。

2.權(quán)利要求1的方法,其中所述腎癌為腎細(xì)胞癌。

3.權(quán)利要求1的方法,其中所述抗PD-1 抗體或其抗原結(jié)合部分與nivolumab交叉競爭結(jié)合人PD-1。

4.權(quán)利要求1的方法,其中所述抗PD-1 抗體或其抗原結(jié)合部分是嵌合、人源化或人單克隆抗體或其部分。

5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法,其中所述抗PD-1 抗體或其抗原結(jié)合部分包含人IgG1或IgG4同種型的重鏈恒定區(qū)。

6.權(quán)利要求1的方法,其中所述抗PD-1抗體是nivolumab。

7.權(quán)利要求1的方法,其中所述抗PD-1抗體是派姆單抗。

8.權(quán)利要求1的方法,其中所述其他抗癌劑是抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑。

9.權(quán)利要求8的方法,其中所述抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分約每2、3或4周一次以約0.1至約10.0 mg/kg體重的劑量施用。

10.權(quán)利要求9的方法,其中所述抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分每3周一次以2或5 mg/kg體重的劑量施用。

11.權(quán)利要求8的方法,其中所述酪氨酸激酶抑制劑是舒尼替尼。

12.權(quán)利要求11的方法,其中在包括28天每天施用和14天未施用的周期中以12.5至50 mg的劑量施用舒尼替尼,并且重復(fù)所述周期,只要觀察到臨床益處或直到不可管控的毒性或疾病進(jìn)展出現(xiàn)。

13.權(quán)利要求11的方法,其中在包括28天每天施用和14天未施用的周期中以12.5至50 mg的劑量施用舒尼替尼,隨后以約37.5 mg每天施用舒尼替尼,只要觀察到臨床益處或直到不可管控的毒性或疾病進(jìn)展出現(xiàn)。

14.權(quán)利要求8的方法,其中所述酪氨酸激酶抑制劑是帕唑帕尼。

15.權(quán)利要求14的方法,其中每天或每隔一天以400至800 mg的劑量施用帕唑帕尼,只要觀察到臨床益處或直到不可管控的毒性或疾病進(jìn)展出現(xiàn)。

16.權(quán)利要求1的方法,其中所述其他抗癌劑是特異性結(jié)合細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(CTLA-4)并抑制CTLA-4活性的抗體或其抗原結(jié)合部分。

17.權(quán)利要求16的方法,其中所述抗CTLA-4抗體或其抗原結(jié)合部分與伊匹單抗交叉競爭結(jié)合人CTLA-4。

18.權(quán)利要求16的方法,其中所述抗CTLA-4抗體或其抗原結(jié)合部分是嵌合、人源化或人單克隆抗體或其部分。

19.權(quán)利要求16-18中任一項(xiàng)的方法,其中所述抗CTLA-4抗體或其抗原結(jié)合部分包含人IgG1或IgG4同種型的重鏈恒定區(qū)。

20.權(quán)利要求16的方法,其中所述抗CTLA-4抗體是伊匹單抗。

21.權(quán)利要求16的方法,其中所述抗CTLA-4抗體是tremelimumab。

22.權(quán)利要求16的方法,其包括:

(a)誘導(dǎo)階段,其中所述抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分與抗CTLA-4抗體或其抗原結(jié)合部分以2、4、6、8或10個劑量組合施用,每一劑量范圍為每2、3或4周施用至少一次0.1至10.0 mg/kg體重;隨后為

(b)維持階段,其中不施用抗CTLA-4抗體或其抗原結(jié)合部分,而所述抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分每2、3或4周至少一次以0.1至10 mg/kg的劑量重復(fù)施用。

23.權(quán)利要求22的方法,其中:

(a)所述誘導(dǎo)階段包括以3周時間間隔施用4個組合劑量,其中:

(i)所述抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分以3 mg/kg體重施用,而所述抗CTLA-4抗體或其抗原結(jié)合部分以1 mg/kg體重施用;

(ii)所述抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分以1 mg/kg體重施用,而所述抗CTLA-4抗體或其抗原結(jié)合部分以3 mg/kg體重施用;或者

(iii)所述抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分以3 mg/kg體重施用,而所述抗CTLA-4抗體或其抗原結(jié)合部分以3 mg/kg體重施用;并且

(b)所述維持階段包括每2周以3 mg/kg的劑量施用所述抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分,只要觀察到臨床益處或直到不可管控的毒性或疾病進(jìn)展出現(xiàn)。

24.任一權(quán)利要求22的方法,其中所述抗PD-1與抗CTLA-4抗體被配制成用于靜脈內(nèi)施用。

25.權(quán)利要求22的方法,其中在誘導(dǎo)階段向所述個體依次施用所述抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分與所述抗CTLA-4抗體或其抗原結(jié)合部分。

26.權(quán)利要求25的方法,其中所述抗PD-1抗體與抗CTLA-4抗體在彼此的30分鐘內(nèi)施用。

27.權(quán)利要求25的方法,其中

(a)所述抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分在所述抗CTLA-4抗體或其抗原結(jié)合部分之前施用;或者

(b)所述抗CTLA-4抗體或其抗原結(jié)合部分在所述抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分之前施用。

28.權(quán)利要求22的方法,其中所述抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分與所述抗CTLA-4抗體或其抗原結(jié)合部分在單獨(dú)的組合物中同時施用。

29.權(quán)利要求22的方法,其中將所述抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分與所述抗CTLA-4抗體或其抗原結(jié)合部分混合為單一組合物用于同時施用。

30.權(quán)利要求22的方法,其中所述抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分以亞治療劑量施用。

31.權(quán)利要求22的方法,其中所述抗CTLA-4抗體或其抗原結(jié)合部分以亞治療劑量施用。

32.權(quán)利要求22的方法,其中所述抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分與所述抗CTLA-4抗體或其抗原結(jié)合部分各自以亞治療劑量施用。

33.權(quán)利要求22的方法,其中繼續(xù)維持階段中所述抗PD-1抗體的施用,只要觀察到臨床益處或直到不可管控的毒性或疾病進(jìn)展發(fā)生。

34.用于治療患有腎癌的個體的藥劑盒,所述藥劑盒包括:

(a)劑量為0.1至10 mg/kg體重的抗癌劑,其為特異性結(jié)合PD-1受體并抑制PD-1活性的抗體或其抗原結(jié)合部分;

(b)一定劑量的另一抗癌劑,其為

(i)抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑;或

(ii)劑量為0.1至10 mg/kg體重的特異性結(jié)合并抑制CTLA-4的抗體或其抗原結(jié)合部分;和

(c)用于在權(quán)利要求1、8或16中任一項(xiàng)的方法中使用所述抗PD-1抗體與所述其他抗癌劑的說明書。

35.權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)的方法,其中施用所述抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分與所述其他抗癌劑相比于未經(jīng)治療的個體或用所述抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分或所述其他抗癌劑的單一療法治療的個體增加腎癌組織的T細(xì)胞浸潤。

36.權(quán)利要求35的方法,其中所述增加的T細(xì)胞浸潤的特征在于CD4+/Ki67+ T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、CD8+/Ki67+ T細(xì)胞或其任何組合的浸潤增加。

37.權(quán)利要求36的方法,其中所述增加的T細(xì)胞浸潤的特征在于CD4+/Ki67+ T細(xì)胞、CD8+/Ki67+ T細(xì)胞或兩者的浸潤增加。

38.權(quán)利要求35至37中任一項(xiàng)的方法,其中所述T細(xì)胞浸潤增加至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%。

39.權(quán)利要求1至33和35至38中任一項(xiàng)的方法,其中施用所述抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分與所述其他抗癌劑相比于未經(jīng)治療的個體或用所述抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分或所述其他抗癌劑的單一療法治療的個體增加增殖性T細(xì)胞。

40.權(quán)利要求39的方法,其中所述增殖性T細(xì)胞是CD4+/Ki67+ T細(xì)胞、CD8+ T細(xì)胞、CD8+/Ki67+ T細(xì)胞或其任何組合。

41.權(quán)利要求39或40的方法,其中增殖性T細(xì)胞的頻率增加至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%。

42.權(quán)利要求1至33和35至41中任一項(xiàng)的方法,其中施用所述抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分與所述其他抗癌劑相比于未經(jīng)治療的個體或用所述抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分或所述其他抗癌劑的單一療法治療的個體減少單核細(xì)胞髓源抑制細(xì)胞的數(shù)目。

43.權(quán)利要求42的方法,其中所述單核細(xì)胞髓源抑制細(xì)胞的數(shù)目減少至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%。

44.權(quán)利要求42或43的方法,其中所述單核細(xì)胞髓源抑制細(xì)胞的特征在于CD11b+/Ly6C/Ly6G-表達(dá)或CD11b+/Ly6C/Ly6G-表達(dá)。

45.權(quán)利要求1至33和35至44中任一項(xiàng)的方法,其中施用所述抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分與所述其他抗癌劑相比于未經(jīng)治療的個體或用所述抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分或所述其他抗癌劑的單一療法治療的個體增加粒細(xì)胞骨髓細(xì)胞的數(shù)目。

46.權(quán)利要求44的方法,其中所述粒細(xì)胞骨髓細(xì)胞的數(shù)目增加至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%。

47.權(quán)利要求45或46的方法,其中所述粒細(xì)胞骨髓細(xì)胞的特征在于CD11b+/Ly6C-/Ly6G+表達(dá)。

48.權(quán)利要求1至33和35至47中任一項(xiàng)的方法,其中施用所述抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分與所述其他抗癌劑相比于未經(jīng)治療的個體或用所述抗PD-1抗體或其抗原結(jié)合部分或所述其他抗癌劑的單一療法治療的個體減少T調(diào)節(jié)性細(xì)胞。

49.權(quán)利要求48的方法,其中所述T調(diào)節(jié)性細(xì)胞的特征在于CD45+/CD4+/CD25+/FoxP3+表達(dá)。

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