本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種含有維生素D3和碳酸鈣的制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
碳酸鈣是我國傳統(tǒng)的鈣補(bǔ)充劑之一，其優(yōu)點(diǎn)是含鈣量高、補(bǔ)鈣效果好，口服后在人體釋放的鈣離子可參與骨骼的形成與骨折后骨組織的再建以及肌肉收縮、神經(jīng)傳遞、凝血機(jī)制并降低毛細(xì)血管的滲透性等。維生素D3是一種脂溶性維生素，具有提高肌體對鈣、磷的吸收，使血漿鈣和血漿磷的水平達(dá)到飽和程度和促進(jìn)生長和骨骼鈣化，促進(jìn)牙齒健全等生理功能，與鈣源同時(shí)服用，具有促進(jìn)鈣吸收的作用。
“碳酸鈣維生素D3咀嚼片的制備工藝”【解愛莉，曹林.碳酸鈣維生素D3咀嚼片的制備工藝，科技論壇】對碳酸鈣維生素D3咀嚼片的制備工藝進(jìn)行了研究，通過正交設(shè)計(jì)考察了山梨醇用量、色素用量和香精用量對咀嚼片口感的影響，同時(shí)還對產(chǎn)品的粘合劑、干燥溫度、總混時(shí)間等進(jìn)行了優(yōu)選。結(jié)果表明：山梨醇對咀嚼片的口感有明顯的影響，本品宜以水為粘合劑、干燥溫度需控制在55℃以下、總混時(shí)間不低于40分鐘。
申請?zhí)枮?01310664047.3的中國專利申請公開了一種用于兒童補(bǔ)鈣的維D鈣咀嚼片及其制備方法，該咀嚼片由以下組分構(gòu)成：碳酸鈣、維生素D3粉、山梨醇、葡萄糖、麥芽糖糊精、枸櫞酸、硬脂酸鎂、檸檬香精和水。制備步驟如下：①所需原輔檢驗(yàn)合格，分別過100目篩備用；②混合；③制軟材；④制粒、干燥；⑤整粒、總混；⑥測定水分及中間體含量，壓片、裝瓶。該發(fā)明可以促進(jìn)鈣的吸收，可以保障鈣利用率，咀嚼服用、水果味道方便兒童口服。由于維生素D3穩(wěn)定性差，易氧化，在總混中加入，以保證產(chǎn)品穩(wěn)定性。
申請?zhí)枮?01410735259.0的中國專利申請公開了一種維D鈣組合物咀嚼片及其制備方法，涉及醫(yī)藥及醫(yī)藥生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，包含維D鈣、淀粉、蔗糖，該片劑克服了普通咀嚼片的缺點(diǎn)，減少維D鈣咀嚼片中輔料種類和用量，該藥物制劑性能優(yōu)良，生物利用度高，穩(wěn)定性良好，患者接受度高，無砂礫感，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。
申請?zhí)枮?01310433713.2的中國專利申請公開了一種涉及兒童、老年人等鈣源吸收困難人群使用的復(fù)合碳酸鈣/維生素D3(維生素D3與β-環(huán)糊精包合物)咀嚼片，由原料碳酸鈣/維生素D3和輔料制成，該制劑是每片含有碳酸鈣300mg、維生素D3(維生素D3與β-環(huán)糊精包合物)為100國際單位的片劑，其輔料選自稀釋劑、粘合劑、潤濕劑和矯味劑。該發(fā)明還涉及一種兒童、老人用復(fù)合碳酸鈣/維生素D3片劑的制備方法，該方法和制備工藝可行，適合于大規(guī)模生產(chǎn)，所制備的復(fù)合碳酸鈣/維生素D3片劑口感好、香甜味道，更 適合兒童服用，且該片劑含有維生素D3，使鈣源更容易吸收；本品具有更好的均勻度和更高的溶出度。該發(fā)明所涉及的兒童用復(fù)合碳酸鈣/維生素D3咀嚼片適合兒童、老人以及吞咽困難的人，特別適用于兒童。
CN103463126A公開了一種碳酸鈣D3顆粒劑及其制備方法，由碳酸鈣顆粒和維生素D3的β-環(huán)糊精包合粉混合而成，其中碳酸鈣顆粒的粒徑分布與維生素D3的β-環(huán)糊精包合粉顆粒的粒徑分布一致；維生素D3的β-環(huán)糊精包合粉與碳酸鈣顆粒的重量比例為4/10000～5.7/1000之間。該方法將維生素D3制成β-環(huán)糊精包合粉解決了維生素D3的穩(wěn)定性問題以及混合不均勻的問題。
維生素D3具有提高肌體對鈣、磷的吸收，使血漿鈣和血漿磷的水平達(dá)到飽和程度和促進(jìn)生長和骨骼鈣化，促進(jìn)牙齒健全等生理功能，與鈣源同時(shí)服用，具有促進(jìn)鈣吸收的作用。然而上述制劑中，維生素D3不僅本身易光解、氧化，對光、熱不穩(wěn)定，在空氣中氧化和光化分解成前、反式維生素D3和后維生素D3等多種產(chǎn)物后失去活性。并且，由于維生素D3的含量通常很低，使得片劑維生素D3的含量分布并不能達(dá)到理想的效果，而這對于保證維生素D的鈣制劑的質(zhì)量和促進(jìn)人體對鈣的吸收，從而獲得一個(gè)較好的生物利用度是至關(guān)重要的。
而且，上述維生素D3與β-環(huán)糊精的包合物是利用環(huán)糊精的疏水性空腔將維生素D3分子中的不飽和鍵插入到β-環(huán)糊精的立體結(jié)構(gòu)中生成包合物，使其受到保護(hù)來達(dá)到穩(wěn)定維生素D3的目的。盡管該方法有效解決了維生素D3的穩(wěn)定性問題，但是由于維生素D3分子中的不飽和鍵已插入到β-環(huán)糊精的立體結(jié)構(gòu)中生成了包合物，從而限制了維生素D3與鈣的接觸，影響了人體對鈣的吸收。
有鑒于此，特提出本發(fā)明。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的第一目的在于提供一種含有維生素D3和碳酸鈣的制劑，該制劑能有效促進(jìn)人體對鈣的吸收。
本發(fā)明的第二目的在于提供所述的含有維生素D3和碳酸鈣的制劑的制備方法。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
一種含有維生素D3和碳酸鈣的制劑，包括碳酸鈣、維生素D3和藥學(xué)上可接受的輔料，其中，所述的維生素D3為采用歐巴代對維生素D3進(jìn)行包衣后得到的維生素D3包衣粉。
進(jìn)一步，在采用歐巴代對維生素D3進(jìn)行包衣的過程中還添加了底料，所述的底料為甘露醇、山梨醇、麥芽糖糊精、微晶纖維素或淀粉中的一種或幾種的混合物。
進(jìn)一步，所述的底料與維生素D3的質(zhì)量比為12×103～13×103：1，優(yōu)選12.5×103：1；所述的歐巴代的用量為所述底料的12～20wt％，優(yōu)選15～18wt％。
進(jìn)一步，所述的制劑為顆粒劑或咀嚼片；所述的藥學(xué)上可接受的輔料為填充劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、著色劑或潤滑劑中的一種或幾種。
當(dāng)所述的制劑為顆粒劑時(shí)，每袋包括如下重量份的組分：
優(yōu)選，每袋包括如下重量份的組分：
當(dāng)所述的制劑為片劑時(shí)，每片包括如下重量份的組分：
優(yōu)選，每片包括如下重量份的組分：
其中，所述的維生素D3包衣粉的量以維生素D3計(jì)。
本發(fā)明中，所述的填充劑為甘露醇、山梨醇、麥芽糖糊精、微晶纖維素或淀粉中的一種或幾種；所述的粘合劑為聚維酮K30、L-HPC或羥丙甲纖維素中的一種或幾種；所述的甜味劑為阿斯巴坦或/和葡萄糖；所述的矯味劑為甜橙香精、檸檬酸或檸檬酸鈉中的一種或幾種；所述的著色劑為天然色素；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、氫化植物油、聚乙二醇或月桂醇硫酸鎂中的一種或幾種。
進(jìn)一步的，所述的填充劑與所述的底料為同一種物質(zhì)；優(yōu)選，當(dāng)所述的制劑為顆粒劑時(shí)，所述的底料為麥芽糖糊精；當(dāng)所述的制劑為咀嚼片時(shí)，所述的底料為山梨醇。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第二目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
一種本發(fā)明所述的制劑的制備方法，該方法為：采用歐巴代對維生素D3進(jìn)行包衣，得到維生素D3包衣粉；將碳酸鈣、維生素D3包衣粉和藥學(xué)上可接受的輔料制備成藥學(xué)上可接受的制劑。
進(jìn)一步，當(dāng)所述的制劑為顆粒劑或咀嚼片時(shí)，所述的制備方法包括如下步驟：
1)采用歐巴代對維生素D3進(jìn)行包衣，得到維生素D3包衣粉；
2)將碳酸鈣與一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料經(jīng)制粒、干燥、整粒，得到碳酸鈣顆粒；
3)將步驟2)所得的碳酸鈣顆粒與步驟1)所得的維生素D3包衣粉混合，分裝，即得所述的顆粒劑；
或者將步驟2)所得的碳酸鈣顆粒與步驟1)所得的維生素D3包衣粉混合，加入潤滑劑，混合均勻，壓片，即得所述的咀嚼片。
其中，步驟1)中，所述的包衣為流化床噴霧包衣；優(yōu)選在包衣過程中還添加了底料，所述的底料為甘露醇、山梨醇、麥芽糖糊精、微晶纖維素或淀粉中的一種或幾種的混合物；更優(yōu)選所述的包衣包括如下步驟：
a)將維生素D3溶于適量的乙醇中，得到維生素D3溶液；
b)將歐巴代粉末溶于適量的純化水中，得到包衣液；
c)將所述的底料置于流化床中，再將維生素D3溶液噴霧于所述的底料表面，然后用包衣液進(jìn)行噴霧包衣，待包衣液噴完后干燥，得到維生素D3包衣粉；進(jìn)一步的，步驟c)中，物料溫度設(shè)定為38～42℃、噴維生素D3溶液時(shí)速度設(shè)定為40～50rpm。
步驟2)中，所述的制粒為兩次制粒；優(yōu)選先濕法制粒，然后再用搖擺式顆粒機(jī)制粒。
以下對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)的描述：
維生素D3與鈣源同時(shí)服用具有促進(jìn)鈣吸收的作用。但是維生素D3本身不穩(wěn)定，現(xiàn)有技術(shù)中，為解決維生素D3的穩(wěn)定性問題，通常利用環(huán)糊精的疏水性空腔將維生素D3分子中的 不飽和鍵插入到β-環(huán)糊精的立體結(jié)構(gòu)中生成包合物，使其受到保護(hù)來達(dá)到穩(wěn)定維生素D3的目的。然而，本發(fā)明人很遺憾地發(fā)現(xiàn)盡管該方法有效解決了維生素D3的穩(wěn)定性問題，但采用維生素D3的β-環(huán)糊精包合物制得的制劑卻不利于人體對鈣的吸收，可能由于維生素D3分子中的不飽和鍵已插入到β-環(huán)糊精的立體結(jié)構(gòu)中生成了穩(wěn)定的包合物，人體服用后，不容易游離出來，限制了其與鈣的接觸，從而影響了人體對鈣的吸收。本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)將維生素D3采用歐巴代包衣后得到維生素D3包衣粉后再與碳酸鈣和藥學(xué)上可接受的輔料制成制劑能有效促進(jìn)人體對鈣的吸收。
因此，本發(fā)明的首要目的就在于提供這種含有維生素D3和碳酸鈣的制劑，該制劑包括碳酸鈣、維生素D3和藥學(xué)上可接受的輔料，其中，所述的維生素D3為采用歐巴代對維生素D3進(jìn)行包衣后得到的維生素D3包衣粉。
進(jìn)一步的，在采用歐巴代對維生素D3進(jìn)行包衣的過程中還添加了底料，所述的底料為甘露醇、山梨醇、麥芽糖糊精、微晶纖維素或淀粉中的一種或幾種的混合物。
碳酸鈣/維生素D3的制劑中維生素D3的含量通常很低，使得制劑中維生素D3的含量分布并不能達(dá)到理想的效果。本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗(yàn)，驚喜地發(fā)現(xiàn)在采用歐巴代對維生素D3進(jìn)行包衣的過程中添加適量的底料可大大提高維生素D3的含量均勻度。
進(jìn)一步的，所述的底料與維生素D3的質(zhì)量比為12×103～13×103：1，優(yōu)選12.5×103：1；所述的歐巴代的用量為所述底料的12～20wt％，優(yōu)選15～18wt％。
歐巴代的用量不同將影響維生素D3包衣粉的質(zhì)量。本發(fā)明考察了不同用量的歐巴代對所得的維生素D3包衣粉穩(wěn)定性的影響。結(jié)果表明，當(dāng)歐巴代的用量為所述底料的12～20wt％時(shí)得到的維生素D3的穩(wěn)定性較好；而當(dāng)歐巴代的用量為所述底料的15～18wt％時(shí)得到的維生素D3的穩(wěn)定性最好。
本發(fā)明中，碳酸鈣與維生素D3的質(zhì)量配比可參照現(xiàn)有技術(shù)的常用配比，如3×105：1。針對本發(fā)明而言，所述的碳酸鈣與維生素D3包衣粉的質(zhì)量比為2×105～4×105：1，優(yōu)選3×105：1，其中維生素D3包衣粉的量以維生素D3計(jì)。
本發(fā)明中，所述的藥學(xué)上可接受的輔料為填充劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、著色劑或潤滑劑中的一種或幾種。
本發(fā)明優(yōu)選顆粒劑或咀嚼片。當(dāng)所述的制劑為顆粒劑時(shí)，所述的藥學(xué)上可接受的輔料為填充劑、粘合劑、甜味劑和矯味劑；當(dāng)所述的制劑為咀嚼片時(shí)，所述的藥學(xué)上可接受的輔料為填充劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、著色劑和潤滑劑。
當(dāng)所述的制劑為顆粒劑時(shí)，每袋包括如下重量份的組分：
優(yōu)選，每袋包括如下重量份的組分：
當(dāng)所述的制劑為片劑時(shí)，每片包括如下重量份的組分：
優(yōu)選，每片包括如下重量份的組分：
其中，所述的維生素D3包衣粉的量以維生素D3計(jì)。
進(jìn)一步的，所述的填充劑為甘露醇、山梨醇、麥芽糖糊精、微晶纖維素或淀粉中的一種或幾種；所述的粘合劑為聚維酮K30、L-HPC或羥丙甲纖維素中的一種或幾種；所述的甜味劑為阿斯巴坦或/和葡萄糖；所述的矯味劑為甜橙香精、檸檬酸或檸檬酸鈉中的一種或幾種；所述的著色劑為天然色素；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、氫化植物油、聚乙二醇或月桂醇硫酸 鎂中的一種或幾種。
為避免輔料種類太多帶來的安全隱患越多，本發(fā)明優(yōu)選所述的填充劑與所述的底料為同一種物質(zhì)。
進(jìn)一步的，當(dāng)所述的制劑為顆粒劑時(shí)，所述的底料優(yōu)選麥芽糖糊精；當(dāng)所述的制劑為咀嚼片時(shí)，所述的底料優(yōu)選山梨醇。
作為優(yōu)選方案，當(dāng)所述的制劑為顆粒劑時(shí)，所述的藥學(xué)上可接受的輔料為麥芽糖糊精、葡萄糖、檸檬酸鈉和L-HPC；具體地說，每袋包括如下重量份的組分：
最優(yōu)選，每袋包括如下重量份的組分：
當(dāng)所述的制劑為咀嚼片時(shí)，所述的藥學(xué)上可接受的輔料為山梨醇、阿斯巴坦、檸檬酸、甜橙香精、天然色素、L-HPC和硬脂酸鎂；具體地說，每片包括如下重量份的組分：
最優(yōu)選，每片包括如下重量份的組分：
本發(fā)明同時(shí)還提供所述制劑的制備方法，該方法為：采用歐巴代對維生素D3進(jìn)行包衣，得到維生素D3包衣粉；將碳酸鈣、維生素D3包衣粉和藥學(xué)上可接受的輔料制備成藥學(xué)上可接受的制劑。
本發(fā)明中，將維生素D3采用歐巴代包衣制得維生素D3包衣粉后再與碳酸鈣和藥學(xué)上可接受的輔料制備成藥學(xué)上可接受的各種制劑，可提高制劑中維生素D3的含量均勻度，并驚喜地發(fā)現(xiàn)該方法制得的制劑能有效促進(jìn)人體對鈣的吸收。
本發(fā)明優(yōu)選顆粒劑或咀嚼片，其所述的制備方法包括如下步驟：
1)采用歐巴代對維生素D3進(jìn)行包衣，得到維生素D3包衣粉；
2)將碳酸鈣與一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料經(jīng)制粒、干燥、整粒，得到碳酸鈣顆粒；
3)將步驟2)所得的碳酸鈣顆粒與步驟1)所得的維生素D3包衣粉混合，分裝，即得所述的顆粒劑；
或者將步驟2)所得的碳酸鈣顆粒與步驟1)所得的維生素D3包衣粉混合，加入潤滑劑，混合均勻，壓片，即得所述的咀嚼片。
上述制備方法中，其中，步驟1)中，采用歐巴代對維生素D3進(jìn)行包衣的過程可參照現(xiàn)有技術(shù)的方法進(jìn)行，作為一種優(yōu)選方案，本發(fā)明所述的包衣為采用流化床噴霧包衣；作為一種更優(yōu)選方案，本發(fā)明在包衣過程中還添加了底料，所述的底料為甘露醇、山梨醇、麥芽糖糊精、微晶纖維素或淀粉中的一種或幾種的混合物；作為一種最優(yōu)選方案，所述的包衣包括如下步驟：
a)將維生素D3溶于適量的乙醇中，得到維生素D3溶液；
b)將歐巴代粉末溶于適量的純化水中，得到包衣液；
c)將所述的底料置于流化床中，再將維生素D3溶液噴霧于所述的底料表面，然后用包衣液進(jìn)行噴霧包衣，待包衣液噴完后干燥，得到維生素D3包衣粉。
本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗(yàn)，驚喜地發(fā)現(xiàn)在采用歐巴代對維生素D3進(jìn)行包衣的過程中采用流化床噴霧包衣，并添加適量的底料可大大提高維生素D3的含量均勻度和穩(wěn)定性。
上述步驟c)中，物料溫度設(shè)定為38～42℃、噴維生素D3溶液時(shí)速度設(shè)定為40～50rpm。
包衣過程中，不同的工藝參數(shù)對包衣狀態(tài)、包衣效率、包衣粉得率有一定的影響。本發(fā)明考察了不同包衣工藝的影響，結(jié)果表明，當(dāng)物料溫度設(shè)定為38～42℃、噴維生素D3溶液時(shí)速度設(shè)定為40～50rpm時(shí)包衣狀態(tài)、包衣效率、包衣粉得率較好。
步驟2)中，所述的制粒為兩次制粒；優(yōu)選先濕法制粒，然后再用搖擺式顆粒機(jī)制粒。
單用濕法制粒機(jī)制備的顆粒直接干燥，顆粒容易結(jié)塊。本發(fā)明中先采用濕法制粒后再用搖擺式顆粒機(jī)制粒，這樣做干燥后的顆粒粒徑均勻，且不容易結(jié)塊。
作為最優(yōu)選方案，本發(fā)明所述的顆粒劑的制備方法包括如下步驟：
1)維生素D3包衣粉的制備
a)將維生素D3溶于適量的乙醇中，得到維生素D3溶液；
b)將歐巴代粉末溶于適量的純化水中，得到包衣液；
c)將所述的底料置于流化床中，再將維生素D3溶液噴霧于所述的底料表面，再用包衣液進(jìn)行噴霧包衣，待包衣液噴完后干燥，得到維生素D3包衣粉；
2)粘合劑的配制
將粘合劑溶于適量的水中，攪拌，溶解后得粘合劑；
3)顆粒劑的制備
a)將碳酸鈣、填充劑、甜味劑和矯味劑置于濕法制粒機(jī)中，混合，然后加入粘合劑，混合，開啟制粒機(jī)，制粒，得到濕顆粒I；
b)將步驟a)所得的濕顆粒I再用搖擺式顆粒機(jī)制粒，得到濕顆粒II；
c)將步驟b)所得的濕顆粒II干燥,取出，整粒，得到干顆粒；
d)向步驟c)所得的干顆粒中加入維生素D3包衣粉，混合，取出，分裝，即得。
本發(fā)明所述的咀嚼片的制備方法包括如下步驟：
1)維生素D3包衣粉的制備
a)將維生素D3溶于適量的乙醇中，得到維生素D3溶液；
b)將歐巴代粉末溶于適量的純化水中，得到包衣液；
c)將所述的底料置于流化床中，再將維生素D3溶液噴霧于所述的底料表面，再用包衣液進(jìn)行噴霧包衣，待包衣液噴完后干燥，得到維生素D3包衣粉；
2)粘合劑的配制
將粘合劑溶于適量的水中，加入著色劑，攪拌，溶解后得粘合劑；
3)咀嚼片的制備
a)將碳酸鈣、填充劑、甜味劑和矯味劑置于濕法制粒機(jī)中，混合，然后加入粘合劑，混合，開啟制粒機(jī)，制粒，得到濕顆粒I；
b)將步驟a)所得的濕顆粒I再用搖擺式顆粒機(jī)制粒，得到濕顆粒II；
c)將步驟b)所得的濕顆粒II干燥,取出，整粒，得到干顆粒；
d)向步驟c)所得的干顆粒中加入維生素D3包衣粉，混合，然后加入潤滑劑，再混合，取出，壓片，即得。
其中，顆粒劑和咀嚼片的制備中的步驟c)中所述的干燥為將步驟b)所得的濕顆粒II置于流化床中干燥，物料溫度設(shè)置38-42℃，干燥30-40min；所述的整粒為用20目篩網(wǎng)整粒。
采用本發(fā)明的方法制得的顆粒劑和咀嚼片中的維生素D3的含量均勻度高，能有效促進(jìn)人體對鈣的吸收。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：
(1)本發(fā)明所提供的含有碳酸鈣和維生素D3的制劑中的維生素D3包衣粉具有較好的穩(wěn)定性；
(2)本發(fā)明所提供的含有碳酸鈣和維生素D3的制劑中的維生素D3的含量均勻度高；
(3)本發(fā)明所提供的含有碳酸鈣和維生素D3的制劑能有效促進(jìn)人體對鈣的吸收。
具體實(shí)施方式
以下為本發(fā)明的具體實(shí)施方式，所述的實(shí)施例是為了進(jìn)一步描述本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例1、碳酸鈣/維生素D3咀嚼片的制備
處方：
1)維生素D3包衣粉
2)碳酸鈣/維生素D3咀嚼片
制備工藝：
1)維生素D3包衣粉的制備
a)將處方量的維生素D3溶于適量的乙醇中，得到維生素D3溶液；
b)將處方量的歐巴代粉末溶于適量的純化水中，得到包衣液；
c)將處方量的山梨醇置于流化床中，再將維生素D3溶液噴霧于山梨醇表面，再用包衣液進(jìn)行噴霧包衣，待包衣液噴完后干燥，得到維生素D3包衣粉；其中包衣時(shí)物料溫度設(shè)定為38℃、噴維生素D3溶液時(shí)速度設(shè)定為50rpm。
2)粘合劑的配制
將處方量的L-HPC溶于適量的水中，加入處方量的天然色素，攪拌，溶解后得粘合劑；
3)咀嚼片的制備
a)將處方量的碳酸鈣和山梨醇置于濕法制粒機(jī)中，采用等量遞增法加入處方量的阿斯巴坦、檸檬酸和甜橙香精，混合，然后加入粘合劑，混合，開啟制粒機(jī)，制粒，得到濕顆粒I；
b)將步驟a)所得的濕顆粒I再用搖擺式顆粒機(jī)制粒，篩網(wǎng)20目，得到濕顆粒II；
c)將步驟b)所得的濕顆粒II干燥后取出，整粒，得到干顆粒；
d)向步驟c)所得的干顆粒中加入維生素D3包衣粉，混合，然后加入處方量的硬脂酸鎂，再混合，取出，壓制成50000片，即得。
實(shí)施例2、碳酸鈣/維生素D3咀嚼片的制備
處方：
1)維生素D3包衣粉
2)碳酸鈣/維生素D3咀嚼片
制備工藝：
1)維生素D3包衣粉的制備
a)將處方量的維生素D3溶于適量的乙醇中，得到維生素D3溶液；
b)將處方量的歐巴代粉末溶于適量的純化水中，得到包衣液；
c)將處方量的甘露醇和山梨醇混合后作為底料置于流化床中，再將維生素D3溶液噴霧于底料表面，再用包衣液進(jìn)行噴霧包衣，待包衣液噴完后干燥，得到維生素D3包衣粉。
2)粘合劑的配制
同實(shí)施例1。
3)咀嚼片的制備
參照實(shí)施例1，所不同的是步驟c)為：將步驟b)所得的濕顆粒II置于流化床中干燥，物料溫度設(shè)置38℃，干燥40min，取出，用20目篩網(wǎng)整粒，得到干顆粒。
實(shí)施例3、碳酸鈣/維生素D3咀嚼片的制備
處方：
1)維生素D3包衣粉
2)碳酸鈣/維生素D3咀嚼片
制備工藝：
1)維生素D3包衣粉的制備
a)將處方量的維生素D3溶于適量的乙醇中，得到維生素D3溶液；
b)將處方量的歐巴代粉末溶于適量的純化水中，得到包衣液；
c)將處方量的山梨醇置于流化床中，再將維生素D3溶液噴霧于山梨醇表面，再用包衣液進(jìn)行噴霧包衣，待包衣液噴完后干燥，得到維生素D3包衣粉；其中包衣時(shí)物料溫度設(shè)定為42℃、噴維生素D3溶液時(shí)速度設(shè)定為40rpm。
2)粘合劑的配制
同實(shí)施例1。
3)咀嚼片的制備
同實(shí)施例1，所不同的步驟c)為：將步驟b)所得的濕顆粒II置于流化床中干燥，物料溫度設(shè)置42℃，干燥30min，取出，用20目篩網(wǎng)整粒，得到干顆粒。
實(shí)施例4、碳酸鈣/維生素D3咀嚼片的制備
處方：
1)維生素D3包衣粉
2)碳酸鈣/維生素D3咀嚼片
制備工藝：
1)維生素D3包衣粉的制備
a)將處方量的維生素D3溶于適量的乙醇中，得到維生素D3溶液；
b)將處方量的歐巴代粉末溶于適量的純化水中，得到包衣液；
c)將處方量的甘露醇置于流化床中，再將維生素D3溶液噴霧于甘露醇表面，再用包衣液進(jìn)行噴霧包衣，待包衣液噴完后干燥，得到維生素D3包衣粉。
2)粘合劑的配制
同實(shí)施例1。
3)咀嚼片的制備
參照實(shí)施例1，所不同的是步驟c)為：將步驟b)所得的濕顆粒II置于流化床中干燥，物料溫度設(shè)置40℃，干燥35min，取出，用20目篩網(wǎng)整粒，得到干顆粒。
實(shí)施例5、碳酸鈣/維生素D3咀嚼片的制備
處方：
1)維生素D3包衣粉
2)碳酸鈣/維生素D3咀嚼片
制備工藝：
1)維生素D3包衣粉的制備
a)將處方量的維生素D3溶于適量的乙醇中，得到維生素D3溶液；
b)將處方量的歐巴代粉末溶于適量的純化水中，得到包衣液；
c)將處方量的微晶纖維素置于流化床中，再將維生素D3溶液噴霧于微晶纖維素表面，再用包衣液進(jìn)行噴霧包衣，待包衣液噴完后干燥，得到維生素D3包衣粉。
2)粘合劑的配制
同實(shí)施例1。
3)咀嚼片的制備
1)將碳酸鈣與微晶纖維素、阿斯巴坦、檸檬酸、甜橙香精混合，經(jīng)制粒、干燥、整粒，得到碳酸鈣顆粒；
2)將步驟1)所得的碳酸鈣顆粒與步驟1)所得的維生素D3包衣粉混合，加入氫化植物油，混合均勻，壓片，即得所述的咀嚼片。
實(shí)施例6、碳酸鈣/維生素D3咀嚼片的制備
處方：
1)維生素D3包衣粉
2)碳酸鈣/維生素D3咀嚼片
制備工藝：同實(shí)施例1。
實(shí)施例7、碳酸鈣/維生素D3顆粒劑的制備
處方：
1)維生素D3包衣粉
2)碳酸鈣/維生素D3顆粒劑
制備工藝：
1)維生素D3包衣粉的制備
a)將處方量的維生素D3溶于適量的乙醇中，得到維生素D3溶液；
b)將處方量的歐巴代粉末溶于適量的純化水中，得到包衣液；
c)將處方量的麥芽糖糊精置于流化床中，再將維生素D3溶液噴霧于麥芽糖糊精表面，再用包衣液進(jìn)行噴霧包衣，待包衣液噴完后干燥，得到維生素D3包衣粉；其中包衣時(shí)物料溫度設(shè)定為38℃、噴維生素D3溶液時(shí)速度設(shè)定為50rpm。
2)粘合劑的配制
將處方量的L-HPC溶于適量的水中，攪拌，溶解后得粘合劑；
3)顆粒劑的制備
a)將處方量的碳酸鈣、麥芽糖糊精、葡萄糖和檸檬酸鈉置于濕法制粒機(jī)中，混合，然后加入粘合劑，混合，開啟制粒機(jī)，制粒，得到濕顆粒I；
b)將步驟a)所得的濕顆粒I再用搖擺式顆粒機(jī)制粒，篩網(wǎng)20目，得到濕顆粒II；
c)將步驟b)所得的濕顆粒II干燥后取出，整粒，得到干顆粒；
d)向步驟c)所得的干顆粒中加入維生素D3包衣粉，混合，分裝，即得。
實(shí)施例8、碳酸鈣/維生素D3顆粒劑的制備
處方：
1)維生素D3包衣粉
2)碳酸鈣/維生素D3顆粒劑
制備工藝：
1)維生素D3包衣粉的制備
a)將處方量的維生素D3溶于適量的乙醇中，得到維生素D3溶液；
b)將處方量的歐巴代粉末溶于適量的純化水中，得到包衣液；
c)將處方量的淀粉置于流化床中，再將維生素D3溶液噴霧于淀粉表面，再用包衣液進(jìn)行噴霧包衣，待包衣液噴完后干燥，得到維生素D3包衣粉；其中包衣時(shí)物料溫度設(shè)定為42℃、噴維生素D3溶液時(shí)速度設(shè)定為40rpm。
2)粘合劑的配制
同實(shí)施例7。
3)顆粒劑的制備
同實(shí)施例7。
實(shí)施例9、碳酸鈣/維生素D3顆粒劑的制備
處方：
1)維生素D3包衣粉
2)碳酸鈣/維生素D3顆粒劑
制備工藝：
1)維生素D3包衣粉的制備
a)將處方量的維生素D3溶于適量的乙醇中，得到維生素D3溶液；
b)將處方量的歐巴代粉末溶于適量的純化水中，得到包衣液；
c)將處方量的山梨醇置于流化床中，再將維生素D3溶液噴霧于山梨醇表面，再用包衣液進(jìn)行噴霧包衣，待包衣液噴完后干燥，得到維生素D3包衣粉；其中包衣時(shí)物料溫度設(shè)定為40℃、噴維生素D3溶液時(shí)速度設(shè)定為45rpm。
2)粘合劑的配制
同實(shí)施例7。
3)顆粒劑的制備
同實(shí)施例7。
實(shí)施例10、碳酸鈣/維生素D3顆粒劑的制備
處方：
1)維生素D3包衣粉
2)碳酸鈣/維生素D3顆粒劑
制備工藝：
1)維生素D3包衣粉的制備
a)將處方量的維生素D3溶于適量的乙醇中，得到維生素D3溶液；
b)將處方量的歐巴代粉末溶于適量的純化水中，得到包衣液；
c)將處方量的微晶纖維素置于流化床中，再將維生素D3溶液噴霧于微晶纖維素表面，再用包衣液進(jìn)行噴霧包衣，待包衣液噴完后干燥，得到維生素D3包衣粉；其中包衣時(shí)物料溫度設(shè)定為41℃、噴維生素D3溶液時(shí)速度設(shè)定為48rpm。
2)粘合劑的配制
將處方量的羥丙基纖維素溶于適量的水中，攪拌，溶解后得粘合劑；
3)顆粒劑的制備
同實(shí)施例7。
實(shí)施例11、碳酸鈣/維生素D3顆粒劑的制備
處方：
1)維生素D3包衣粉
2)碳酸鈣/維生素D3顆粒劑
制備工藝：
1)維生素D3包衣粉的制備
a)將處方量的維生素D3溶于適量的乙醇中，得到維生素D3溶液；
b)將處方量的歐巴代粉末溶于適量的純化水中，得到包衣液；
c)將處方量的麥芽糖糊精置于流化床中，再將維生素D3溶液噴霧于麥芽糖糊精表面，再用包衣液進(jìn)行噴霧包衣，待包衣液噴完后干燥，得到維生素D3包衣粉；其中包衣時(shí)物料溫度設(shè)定為39℃、噴維生素D3溶液時(shí)速度設(shè)定為46rpm。
2)粘合劑的配制
將處方量的羥丙基纖維素溶于適量的水中，攪拌，溶解后得粘合劑；
3)顆粒劑的制備
參照實(shí)施例7，所不同的是步驟c)為：將步驟b)所得的濕顆粒II置于流化床中干燥，物料溫度設(shè)置40℃，干燥35min，取出，用20目篩網(wǎng)整粒，得到干顆粒；
對比例1、采用維生素D3包衣粉的制備過程不加入底料的方法制備咀嚼片
處方：同實(shí)施例1
制備工藝：參照實(shí)施例1，所不同的是維生素D3包衣粉的制備過程中不加入底料。
對比例2、壓片后用歐巴代包衣的方法制備咀嚼片
處方：同實(shí)施例1
制備工藝：
1)歐巴代包衣液的配制
將歐巴代粉末溶于適量的純化水中，得到包衣液。
2)粘合劑的配制
將L-HPC溶于適量的水中，加入天然色素，攪拌，溶解后得粘合劑溶液；
3)咀嚼片的制備
a)將處方量的碳酸鈣和山梨醇置于濕法制粒機(jī)中，采用等量遞增法加入處方量的阿斯巴坦、檸檬酸和甜橙香精，混合，然后加入粘合劑，混合，開啟制粒機(jī)，制粒，得到濕顆粒I；
b)將步驟a)所得的濕顆粒I再用搖擺式顆粒機(jī)制粒，篩網(wǎng)20目，得到濕顆粒II；
c)將步驟b)所得的濕顆粒II干燥，取出，整粒，得到干顆粒；
d)向步驟c)所得的干顆粒中加入處方量的維生素D3，混合，然后加入處方量的硬脂酸鎂，再混合，取出，壓片，得片芯；
e)取片芯置流化床中，用包衣液進(jìn)行噴霧包衣，待包衣液噴完后干燥，即得。
對比例3、按照現(xiàn)有技術(shù)含維生素D3與β-環(huán)糊精包合物的方法制備咀嚼片
處方：
其中，所述的維生素D3包結(jié)物為維生素D3與β-環(huán)糊精的包合物。
制備工藝：維生素D3與β-環(huán)糊精的包合物的制備方法可參照現(xiàn)有技術(shù)的方法制備，其它同本發(fā)明實(shí)施例1，即該對比例與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于用維生素D3與β-環(huán)糊精的包合物代替實(shí)施例1中的維生素D3包衣粉。
對比例4、按照現(xiàn)有技術(shù)含維生素D3與β-環(huán)糊精包合物的方法制備顆粒劑
處方：
制備工藝：維生素D3包合顆粒的制備方法可參照現(xiàn)有技術(shù)如CN103463126A的方法制備，其它同實(shí)施例7，即該對比例與實(shí)施例7的區(qū)別僅在于用維生素D3包合顆粒替代實(shí)施例7中的維生素D3包衣粉。
試驗(yàn)例1
本試驗(yàn)例考察了不同包衣材料、用量、包衣工藝參數(shù)對維生素D3包衣粉穩(wěn)定性的影響。
1、VD3包衣材料的考察
包衣工藝：將300mg維生素D3溶于適量的乙醇中，得到維生素D3溶液；分別將0.75kg不同包衣材料溶于適量的純化水中，得到包衣液；將底料山梨醇3.75kg置于流化床中，再 將維生素D3溶液噴霧于山梨醇表面，再用包衣液進(jìn)行噴霧包衣，待包衣液噴完后干燥，得到維生素D3包衣粉。
考察方法：分別將不同包衣材料得到的維生素D3包衣粉置于高溫條件(60℃)下，分別于第0、5、10、15和30天測定維生素D3的含量，考察不同包衣材料的包衣效果。結(jié)果見表1。
表1、不同包衣材料的維生素D3包衣粉的穩(wěn)定性
從上述試驗(yàn)結(jié)果可以看出，當(dāng)包衣材料選用歐巴代時(shí)得到的維生素D3包衣粉的穩(wěn)定性顯著優(yōu)于其他包衣材料，因此，本發(fā)明選擇歐巴代作為維生素D3包衣粉的包衣材料。
2、歐巴代用量的考察
按照上述包衣工藝，以歐巴代為包衣材料、3.75kg山梨醇為底料，按照1的包衣方法考察相對于底料山梨醇而言不同用量歐巴代的包衣效果。
考察方法：分別將不同用量歐巴代得到的維生素D3包衣粉置于高溫條件(60℃)下，分別于第0、5、10、15和30天測定維生素D3的含量，考察不同用量的包衣效果。結(jié)果見表2。
表2、不同用量的維生素D3包衣粉的穩(wěn)定性
從上述試驗(yàn)結(jié)果可以看出，當(dāng)歐巴代的用量為底料山梨醇的12～20wt％時(shí)得到的維生素D3包衣粉的穩(wěn)定性較好，而當(dāng)歐巴代的用量為底料山梨醇的15～18wt％時(shí)得到的維生素D3包衣粉的穩(wěn)定性更好。對底料為甘露醇、麥芽糖糊精、微晶纖維素或淀粉中的一種或幾種的情況，也進(jìn)行了上述試驗(yàn)，其獲得的結(jié)果相似。因此，本發(fā)明中歐巴代的用量為底料的12～20wt％， 優(yōu)選15～18wt％。
3、歐巴代包衣工藝考察
以包衣狀態(tài)、包衣效率、包衣粉得率等為指標(biāo)，優(yōu)選包衣工藝參數(shù)。在VD3包衣過程中，最重要的參數(shù)為包衣溫度，即物料溫度。按照流化床包衣的基本操作原則，當(dāng)溫度升高時(shí)，其干燥能力提高，可適當(dāng)加大噴液速度，防止噴霧干燥情況產(chǎn)生；當(dāng)溫度降低時(shí)，干燥能力下降，應(yīng)降低噴液流速，防止物料粘結(jié)。因此，本實(shí)驗(yàn)根據(jù)被包衣的原材料理化特性，按照1的包衣方法，設(shè)置以下參數(shù)：
①物料溫度為55-60℃，流速為50-60rpm
②物料溫度為38-42℃，流速為40-50rpm
③物料溫度為28-32℃，流速為30-40rpm
考察不同包衣參數(shù)對包衣的影響。試驗(yàn)結(jié)果見表3所示：
表3、不同包衣參數(shù)對包衣的影響
從上述試驗(yàn)結(jié)果可以看出，當(dāng)物料溫度為38-42℃、流速為40-50rpm時(shí)，物料沸騰良好，包衣效率高，顆粒得率高。因此，本發(fā)明包衣時(shí)將物料溫度設(shè)定為38-42℃、噴維生素D3溶液時(shí)速度設(shè)定為40-50rpm。
試驗(yàn)例2、含量均勻度試驗(yàn)
取實(shí)施例1-6所制備的咀嚼片，用十八烷基鍵合硅膠為填充劑，乙腈-甲醇(9:1)為流動(dòng)相，檢測波長為265nm，維生素D3峰與前維生素D3峰的分離度應(yīng)符合規(guī)定。參考《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄XE，分別取實(shí)施例1-6中同一批次的10片咀嚼片，分別測定每片以標(biāo)示量為100的相對含量X，求其平均含量和標(biāo)準(zhǔn)差S以及標(biāo)示量與均值之差的絕對值A(chǔ)(A＝│100-X|)，并計(jì)算A+1.80S和A+S。如A+1.80S≤15.0，即供試品的含量均勻度符合規(guī)定；若A+S＞15.0，則不符合規(guī)定；若A+1.80S＞15.0，且A+S≤15.0，則應(yīng)另取20片復(fù)試。根據(jù)初、復(fù)試結(jié)果，計(jì)算30片的平均含量、標(biāo)準(zhǔn)差S和標(biāo)示 量與均值之差的絕對值A(chǔ)；如A+1.45S≤15.0，即供試品的含量均勻度符合規(guī)定；若A+1.45S＞15.0，則不符合規(guī)定。結(jié)果見下表4所示：
表4、碳酸鈣/維生素D3咀嚼片中維生素D3含量均勻度測定結(jié)果
從上述試驗(yàn)結(jié)果可以看出，本發(fā)明實(shí)施例1-6的含量均勻度符合要求，同時(shí)其標(biāo)準(zhǔn)差、A+1.80S以及A+S的值遠(yuǎn)小于對比例1及對比例2的咀嚼片。
試驗(yàn)例3、不同碳酸鈣維生素D3制劑對人體鈣吸收的影響
正常成人從胃腸道凈吸收的鈣量(食物和消化液中的鈣減去糞便中排出的鈣)與尿中排出鈣量之間有良好的相關(guān)關(guān)系，因此，尿鈣值可有效反映口服鈣劑的相關(guān)關(guān)系。
本試驗(yàn)例比較了健康志愿受試者服用不同的碳酸鈣維生素D3制劑后對人體鈣吸收的影響。
1、材料與方法
1.1材料
藥品：
咀嚼片：試驗(yàn)咀嚼片(本發(fā)明實(shí)施例1制得的碳酸鈣維生素D3咀嚼片)；對照咀嚼片(按照對比例3的方法制得的碳酸鈣維生素D3咀嚼片)。
顆粒劑：試驗(yàn)顆粒劑(本發(fā)明實(shí)施例7制得的碳酸鈣維生素D3顆粒劑)；對照顆粒劑(按照對比例4的方法制得的碳酸鈣維生素D3顆粒劑)。
主要儀器設(shè)備：Olympus Au800型全自動(dòng)生化分析儀
1.2受試者
健康志愿受試者20名，男女各半，年齡28.2±4.3歲，體重56.4±8.1kg，均無心血管、呼吸及消化系統(tǒng)病史，無藥物過敏史，體檢正常，肝腎功能檢查正常，受試前兩周內(nèi)未服 用過其他任何藥物，不吸煙。
1.3方法
采用隨機(jī)交叉，自身對照試驗(yàn)方法。受試者一日三餐及飲水由專職營養(yǎng)師配制，禁食牛奶、骨頭湯等高鈣飲食及茶、咖啡等飲料，試驗(yàn)第1d與第2d為完全相同的餐飲。
試驗(yàn)第1d從某一時(shí)刻起收集受試者24h總尿液，并測定尿鈣總量作為服藥前的尿鈣基礎(chǔ)值。試驗(yàn)第2d將20名受試者隨機(jī)分為四組，每組5名。四組分別為咀嚼片對照組、咀嚼片試驗(yàn)組和顆粒劑對照組、顆粒劑試驗(yàn)組，分別服用對照咀嚼片、試驗(yàn)咀嚼片和對照顆粒劑、試驗(yàn)顆粒劑。四組受試者在同第1d實(shí)驗(yàn)開始的時(shí)刻起首次服食鈣制劑，每日服食1次，咀嚼片組每次服食2片咀嚼片，顆粒劑組每次服食2袋顆粒劑。從開始服用鈣片起收集每位受試者24h總尿液，所有樣本收集后放置冰箱內(nèi)保存，并在32h內(nèi)測定尿鈣值。
尿鈣濃度測定：各樣本24h尿液總量用500ml量筒準(zhǔn)確量取，精確到10ml。樣本尿鈣含量用Olympus Au800型全自動(dòng)生化分析儀測定。
2、結(jié)果與分析
20名志愿者口服鈣片前、后24h尿量均值和尿鈣均值藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見表5。
表5、服鈣前后的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較
測定結(jié)果顯示：
咀嚼片試驗(yàn)組服鈣前24h尿鈣均值為407.2mg，對照組服鈣前24h尿鈣均值為427.6mg，二者之間無顯著性差異。以此分別作為咀嚼片試驗(yàn)組、咀嚼片對照組服鈣前的24h基礎(chǔ)尿鈣值。咀嚼片試驗(yàn)組服本發(fā)明的試驗(yàn)咀嚼片后24h尿鈣均值為718mg，較其基礎(chǔ)尿鈣值增 加了310.8mg；對照組服現(xiàn)有技術(shù)的對照咀嚼片后24h尿鈣均值573.2mg，較其基礎(chǔ)尿鈣值增加了145.6mg。咀嚼片試驗(yàn)組的尿鈣增值明顯高于對照組的尿鈣增值，差異顯著。說明口服本發(fā)明的碳酸鈣維生素D3咀嚼片后能顯著增加尿鈣值，表明服用本發(fā)明的碳酸鈣維生素D3咀嚼片后能提高人體胃腸道對鈣的吸收，即服用本發(fā)明的碳酸鈣維生素D3咀嚼片能有效促進(jìn)人體對鈣的吸收。
顆粒劑試驗(yàn)組服鈣前24h尿鈣均值為413mg，對照組服鈣前24h尿鈣均值為419.8mg，二者之間無顯著性差異。以此分別作為顆粒劑試驗(yàn)組、顆粒劑對照組服鈣前的24h基礎(chǔ)尿鈣值。顆粒劑試驗(yàn)組服本發(fā)明的試驗(yàn)顆粒劑后24h尿鈣均值為727.2mg，較其基礎(chǔ)尿鈣值增加了314.2；對照組服現(xiàn)有技術(shù)的對照顆粒劑后24h尿鈣均值582mg，較其基礎(chǔ)尿鈣值增加了162.2mg。顆粒劑試驗(yàn)組的尿鈣增值明顯高于對照組的尿鈣增值，差異顯著。說明口服本發(fā)明的碳酸鈣維生素D3顆粒劑后能顯著增加尿鈣值，表明服用本發(fā)明的碳酸鈣維生素D3顆粒劑后能提高人體胃腸道對鈣的吸收，即服用本發(fā)明的碳酸鈣維生素D3顆粒劑能有效促進(jìn)人體對鈣的吸收。
上述試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明中，將維生素D3制得維生素D3包衣粉后再與碳酸鈣以及藥學(xué)上可接受的輔料制備成制劑，能有效促進(jìn)人體胃腸道對鈣的吸收。
對本發(fā)明其它實(shí)施例制得的咀嚼片和顆粒劑也進(jìn)行了上述試驗(yàn)，其獲得的結(jié)果相似。