本發(fā)明涉及化學(xué)藥物領(lǐng)域，特別是涉及一種以門冬氨酸鉀、門冬氨酸鈣、門冬氨酸鎂、氯化鈉、醋酸鈉、枸櫞酸鈉、葡萄糖為原料制成的復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
：水、電解質(zhì)代謝紊亂在臨床上十分常見。許多器官系統(tǒng)的疾病，一些全身性的病理過程，如肝硬化、糖尿病、肺心病、燒燙傷及手術(shù)后等，都可以引起或伴有水、電解質(zhì)代謝紊亂；外界環(huán)境的某些變化，某些醫(yī)源性因素如藥物使用不當(dāng)，也?？蓪?dǎo)致水、電解質(zhì)代謝紊亂。如果得不到及時的糾正，水、電解質(zhì)代謝紊亂本身又可使全身各器官系統(tǒng)特別是心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能和機(jī)體的物質(zhì)代謝發(fā)生相應(yīng)的障礙，嚴(yán)重時?？蓪?dǎo)致死亡。因此，水、電解質(zhì)代謝紊亂的問題，是醫(yī)學(xué)科學(xué)中極為重要的問題之一，受到了醫(yī)學(xué)科學(xué)工作者的普遍重視。目前臨床常用的補(bǔ)充和調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)平衡的藥物有生理鹽水、林格液、乳酸鈉林格液、5%葡萄糖生理鹽水溶液及5%葡萄糖乳酸鈉林格溶液和醋酸林格液等。其中生理鹽水中鈉離子濃度在血漿正常范圍內(nèi)，而氯離子濃度則明顯高于血漿正常范圍，大量補(bǔ)充時可引起高氯性代謝性酸中毒。而林格液是在生理鹽水基礎(chǔ)上增加了Ca2+和K+等電解質(zhì)，同樣其氯離子濃度高于血漿正常范圍，并能引起碳酸氫鹽丟失，在臨床應(yīng)用上受到限制。乳酸鈉林格液更接近于細(xì)胞外液的組成。但由于乳酸代謝較慢，主要在肝臟代謝，因此輸液量較大及肝臟功能障礙時可能會導(dǎo)致乳酸蓄積而引起酸中毒。另外，手術(shù)侵襲等無氧代謝使乳酸生成量增加，而手術(shù)持續(xù)時間長，乳酸鈉林格液輸液量多時，乳酸代謝延長可導(dǎo)致蓄積。5%葡萄糖生理鹽水溶液和5%葡萄糖乳酸鈉林格溶液，這兩種制劑中的電解質(zhì)含量分別與生理鹽水和乳酸鈉林格液相同，只是增加了5%的葡萄糖。葡萄糖可提供熱量，但是如果快速輸入大量含糖電解質(zhì)溶液，可能導(dǎo)致血糖明顯升高。為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液，其與人體血漿電解質(zhì)組成相近，補(bǔ)充糖份時不會引起高血糖（僅含1%的葡萄糖）。并且，注射液中的鉀和鎂作為細(xì)胞內(nèi)的重要陽離子，在多種酶反應(yīng)和肌肉收縮過程中扮演著重要的角色，細(xì)胞內(nèi)外鉀離子、鈣離子、鈉離子、鎂離子濃度的比例影響心肌收縮性。門冬氨酸作為體內(nèi)草酰乙酸的前體，在三羧酸循環(huán)中起重要作用；同時，門冬氨酸也參加鳥氨酸循環(huán)，促進(jìn)氨和二氧化碳的代謝，使之生成尿素，降低血中氨和二氧化碳的含量。相對于現(xiàn)有技術(shù)中普遍使用氯化鉀、氯化鈣的注射液組成，本發(fā)明采用了門冬氨酸作為鉀、鎂、鈣離子進(jìn)入細(xì)胞的載體，由于門冬氨酸與細(xì)胞具有很強(qiáng)的親和力，使上述離子重返細(xì)胞內(nèi)，促進(jìn)細(xì)胞除極化和細(xì)胞代謝，維持其正常功能，臨床使用效果更好。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液，其可作為手術(shù)中輸液，滿足循環(huán)動態(tài)維持、尿量維持、血糖值控制、糖分利用、血清電解質(zhì)維持、堿化劑作用的需要。具體的，本發(fā)明所述復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液，由下述重量配比的物質(zhì)為原料制成：門冬氨酸鉀0.35-1.5g門冬氨酸鎂0.15-0.65g門冬氨酸鈣0.2-0.9g氯化鈉3.0-12.8g醋酸鈉1.0-4.2g枸櫞酸鈉0.3-1.2g葡萄糖5-20g注射用水加至1000ml優(yōu)選的，本發(fā)明所述復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液，由下述重量配比的物質(zhì)為原料制成：門冬氨酸鉀0.5-1.0g門冬氨酸鎂0.25-0.5g門冬氨酸鈣0.3-0.6g氯化鈉4.5-8.5g醋酸鈉1.5-2.5g枸櫞酸鈉0.4-0.8g葡萄糖7.5-13.5g注射用水加至1000ml更優(yōu)選的，本發(fā)明所述復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液，由下述重量配比的物質(zhì)為原料制成：門冬氨酸鉀0.725g門冬氨酸鎂0.325g門冬氨酸鈣0.456g氯化鈉6.372g醋酸鈉2.052g枸櫞酸鈉0.588g葡萄糖10g注射用水加至1000ml或者，門冬氨酸鉀0.685g門冬氨酸鎂0.288g門冬氨酸鈣0.46g氯化鈉6.425g醋酸鈉2.125g枸櫞酸鈉0.575g葡萄糖10g注射用水加至1000ml或者，門冬氨酸鉀0.72g門冬氨酸鎂0.325g門冬氨酸鈣0.456g氯化鈉6.375g醋酸鈉2.125g枸櫞酸鈉0.575g葡萄糖10g注射用水加至1000ml本發(fā)明的又一目的，在于提供一種復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液的制備方法，其特征在于，具體包括如下步驟：A、按處方量稱取門冬氨酸鉀、門冬氨酸鈣、門冬氨酸鎂、氯化鈉、醋酸鈉、枸櫞酸鈉和葡萄糖；B、加適量注射用水使充分溶解，并調(diào)節(jié)pH值至4.0～6.5（優(yōu)選為4.6～5.6）；C、加入溶液量0.05～0.3%（w/v）的針用活性炭，60～80℃保溫20～40分鐘（優(yōu)選30分鐘）后，濾過脫炭，補(bǔ)加注射用水至全量；D、經(jīng)中間體檢測合格后，藥液經(jīng)精濾、灌裝、封口、滅菌（115℃，15～30min）、包裝即得復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液。其中，步驟B中，加入注射用水量為注射用水總體積的50-80%。步驟D，中間體檢測時pH值為4.0～6.5（優(yōu)選為4.6～5.6），精濾采用0.2μm濾膜。該制備方法中對控制產(chǎn)品質(zhì)量有一關(guān)鍵步驟即是檢測中間體，具體方法是中間體控制pH值范圍為4.0～6.5（優(yōu)選為4.6～5.6）。檢測中間體是為控制生產(chǎn)過程中對產(chǎn)品質(zhì)量有影響的關(guān)鍵環(huán)節(jié)（如濃配、稀配），保證生產(chǎn)過程受到控制，符合全面質(zhì)量管理的原則，使成品質(zhì)量穩(wěn)定可靠。pH控制在本范圍是為保證本品藥物的穩(wěn)定性，并使其與血液pH相近。本發(fā)明的再一目的，在于提供復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液在制備治療循環(huán)血容量減少所致的休克、外傷、燙傷及大出血等因素所致的組織間液減少，補(bǔ)充、調(diào)整細(xì)胞外液，糾正代謝性酸中毒的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的有益效果在于：復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液因其pH值，滲透壓及所含各種粒子的摩爾濃度與人體細(xì)胞外液接近，故稱為門冬氨酸鉀平衡液。用于治療因循環(huán)血液量減少所致的休克及手術(shù)、外傷、燙傷、大出血等因素所致的組織液減少，用以補(bǔ)充、調(diào)整細(xì)胞外液，糾正代謝性酸中毒等。作為一種晶體類血容量擴(kuò)充劑，可代替部分輸血，其優(yōu)點(diǎn)是能有效的進(jìn)行組織灌注，維持循環(huán)穩(wěn)定；補(bǔ)充電解質(zhì)，改善休克時低血鉀、低血鈉；預(yù)防和糾正酸中毒。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明注射液具有如下優(yōu)點(diǎn)：（一）本品采用了門冬氨酸代替鹽酸1.門冬氨酸是體內(nèi)草酰乙酸的前體，在體內(nèi)通過嘌呤核苷酸循環(huán)和聯(lián)合轉(zhuǎn)氨基作用生成其他氨基酸以及核酸，促進(jìn)細(xì)胞新陳代謝與修復(fù)，并且通過三羧酸循環(huán)生成ATP，為細(xì)胞供能，提高機(jī)體能量儲備。2.門冬氨酸也參加鳥氨酸循環(huán)，促進(jìn)氨和二氧化碳的代謝，使之生成尿素，降低血中氨和二氧化碳的含量。預(yù)防和治療肝性腦病，迅速消退黃疸癥狀。3.門冬氨酸與細(xì)胞有很強(qiáng)的親和力，可作為鉀、鎂離子進(jìn)入細(xì)胞的載體，使鉀離子重返細(xì)胞內(nèi)，促進(jìn)細(xì)胞除極化和細(xì)胞代謝，維持其正常功能。4.門冬氨酸鉀為有機(jī)鉀，不會增加細(xì)胞外液陰離子水平，門冬氨酸能夠增加細(xì)胞內(nèi)外緩沖物質(zhì)水平，穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)外的PH值水平，是高氯性酸中毒患者的首選補(bǔ)鉀產(chǎn)品。（二）本品中配伍了1%的葡萄糖現(xiàn)市售的葡萄糖林格注射液中糖的濃度多為5%，在手術(shù)中以7～l0ml/kg/L，其中糖以0.35～0.5m1/kg/L的速度輸液，血糖大約上升至250mg/dl左右，有許多關(guān)于手術(shù)中給予5%糖林格液導(dǎo)致血液中葡萄糖濃度過高的報告，本注射液配伍的糖的濃度為1%是由日本首次研究出來的，大量的藥理實(shí)驗證明：所配伍的1%的葡萄糖可以抑制機(jī)體脂肪異化亢進(jìn)及低血糖、有利于血糖及脂肪代謝平衡，不易引起高血糖及尿糖排泄，這樣既可以避免5%的葡萄糖的高血糖問題，又可避免無糖時的低血糖問題。（三）本品電解質(zhì)組成更接近人體1.本品的Na+、K+/Cl-比值更接近生理比值，鈉離子、鉀離子和氯離子濃度在血漿的正常濃度范圍之內(nèi)，因此可避免大量補(bǔ)充時發(fā)生高氯性代謝酸中毒及低鈉血癥、低鉀血癥。2.本品還配伍了Mg2+，以往認(rèn)為Mg2+存在于細(xì)胞內(nèi)，具有種種激活酶反應(yīng)的作用，但由于其在細(xì)胞外液中與骨骼肌興奮-收縮有關(guān)，在神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)中起著十分重要的作用，近年來從這一觀點(diǎn)出發(fā)，針對人們普遍關(guān)注的麻醉手術(shù)中的Mg2+缺乏問題，配合給予生理濃度的Mg2+可以維持血漿中的鎂的水平，對鎂的平衡有一定的改善作用，可以防止鎂的缺乏。Mg2+還具有維持體內(nèi)血糖及脂肪代謝平衡的作用。（四）綜合分析由于目前臨床上使用的多為乳酸林格液、不含糖的林格液以及5%葡萄糖的醋酸林格液，在臨床使用上都有其不完善性。本發(fā)明的復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液（含1%葡萄糖），因其pH值、滲透壓及所含各離子的摩爾濃度與細(xì)胞外液很接近，設(shè)計上符合人體血漿電解質(zhì)組成，所配伍的葡萄糖可抑制機(jī)體內(nèi)的脂肪的異化亢進(jìn)及低血糖，有利于血糖及脂肪代謝的平衡。此類輸液是術(shù)中和術(shù)后患者（尤其是肝功能損壞的患者）補(bǔ)充細(xì)胞外液的最佳選擇，在臨床上有著廣泛的使用空間，研制和開發(fā)該品種具有極大的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。本品的處方工藝重現(xiàn)性良好，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液是一種與人體血漿、細(xì)胞外液電解質(zhì)組成相似的電解質(zhì)溶液，可用于治療循環(huán)血容量減少所致的休克、外傷、燙傷及大出血等因素所致的組織間液減少，補(bǔ)充、調(diào)整細(xì)胞外液，糾正代謝性酸中毒。本處方具有如下優(yōu)點(diǎn)：第一，組方中含有鉀、鈉、鈣、鎂、門冬氨酸根、醋酸根、枸櫞酸根等多種離子，與人體體液的離子組成接近，且離子濃度也基本一致；第二，處方中的門冬氨酸與細(xì)胞有很強(qiáng)的親和力，可作為鉀、鎂、鈣離子進(jìn)入細(xì)胞的載體，使其重返細(xì)胞內(nèi)，促進(jìn)細(xì)胞除極化和細(xì)胞代謝，維持其正常功能；第三，處方中含有鎂離子，更接近細(xì)胞外液，可避免大量、急速給藥時可能出現(xiàn)的低鈉血癥、低鉀血癥和低鎂血癥；第四，加入了1%的葡萄糖作為能量補(bǔ)充，可以抑制機(jī)體內(nèi)部脂肪的異化亢進(jìn)及低血糖，有利于血糖及脂代謝平衡，不易引起高血糖及尿糖排泄。具體實(shí)施方式：以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。實(shí)施例1：制備復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液1000ml：制劑處方：門冬氨酸鉀0.725g門冬氨酸鎂0.325g門冬氨酸鈣0.456g氯化鈉6.372g醋酸鈉2.052g枸櫞酸鈉0.588g葡萄糖10g注射用水加至1000ml制備方法：A、按處方量稱取門冬氨酸鉀、門冬氨酸鈣、門冬氨酸鎂、氯化鈉、醋酸鈉、枸櫞酸鈉和葡萄糖；B、加適量注射用水（約為注射用水總體積的70%）使充分溶解，并調(diào)節(jié)pH值至4.0；C、加入溶液量0.1%（w/v）的針用活性炭，60℃保溫30分鐘后，濾過脫炭，補(bǔ)加注射用水至全量；D、經(jīng)中間體檢測合格后，藥液經(jīng)0.2μm濾膜精濾，灌裝，封口，滅菌（115℃，30min），包裝即得復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液。實(shí)施例2：制備復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液1000ml：制劑處方：門冬氨酸鉀0.685g門冬氨酸鎂0.288g門冬氨酸鈣0.46g氯化鈉6.425g醋酸鈉2.125g枸櫞酸鈉0.575g葡萄糖10g注射用水加至1000ml制備方法：A、按處方量稱取門冬氨酸鉀、門冬氨酸鈣、門冬氨酸鎂、氯化鈉、醋酸鈉、枸櫞酸鈉和葡萄糖；B、加適量注射用水（約為注射用水總體積的60%）使充分溶解，并調(diào)節(jié)pH值至4.6；C、加入溶液量0.1%（w/v）的針用活性炭，70℃保溫30分鐘后，濾過脫炭，補(bǔ)加注射用水至全量；D、經(jīng)中間體檢測合格后，藥液經(jīng)0.2μm濾膜精濾，灌裝，封口，滅菌（115℃，30min），包裝即得復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液。實(shí)施例3：制備復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液1000ml：制劑處方：門冬氨酸鉀0.72g門冬氨酸鎂0.325g門冬氨酸鈣0.456g氯化鈉6.375g醋酸鈉2.125g枸櫞酸鈉0.575g葡萄糖10g注射用水加至1000ml制備方法：A、按處方量稱取門冬氨酸鉀、門冬氨酸鈣、門冬氨酸鎂、氯化鈉、醋酸鈉、枸櫞酸鈉和葡萄糖；B、加適量注射用水（約為注射用水總體積的80%）使充分溶解，并調(diào)節(jié)pH值至5.6；C、加入溶液量0.1%（w/v）的針用活性炭，80℃保溫20分鐘后，濾過脫炭，補(bǔ)加注射用水至全量；D、經(jīng)中間體檢測合格后，藥液經(jīng)0.2μm濾膜精濾，灌裝，封口，滅菌（115℃，20min），包裝即得復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液。實(shí)施例4：制備復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液1000ml：制劑處方：門冬氨酸鉀0.35g門冬氨酸鎂0.65g門冬氨酸鈣0.2g氯化鈉12.8g醋酸鈉1.0g枸櫞酸鈉1.2g葡萄糖5g注射用水加至1000ml制備方法：A、按處方量稱取門冬氨酸鉀、門冬氨酸鈣、門冬氨酸鎂、氯化鈉、醋酸鈉、枸櫞酸鈉和葡萄糖；B、加適量注射用水（約為注射用水總體積的60%）使充分溶解，并調(diào)節(jié)pH值至6.5；C、加入溶液量0.1%（w/v）的針用活性炭，75℃保溫30分鐘后，濾過脫炭，補(bǔ)加注射用水至全量；D、經(jīng)中間體檢測合格后，藥液經(jīng)0.2μm濾膜精濾，灌裝，封口，滅菌（115℃，15min），包裝即得復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液。實(shí)施例5：制備復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液1000ml：制劑處方：門冬氨酸鉀1.5g門冬氨酸鎂0.15g門冬氨酸鈣0.9g氯化鈉3.0g醋酸鈉4.2g枸櫞酸鈉0.3g葡萄糖20g注射用水加至1000ml制備方法：A、按處方量稱取門冬氨酸鉀、門冬氨酸鈣、門冬氨酸鎂、氯化鈉、醋酸鈉、枸櫞酸鈉和葡萄糖；B、加適量注射用水（約為注射用水總體積的70%）使充分溶解，并調(diào)節(jié)pH值至5.0；C、加入溶液量0.1%（w/v）的針用活性炭，65℃保溫25分鐘后，濾過脫炭，補(bǔ)加注射用水至全量；D、經(jīng)中間體檢測合格后，藥液經(jīng)0.2μm濾膜精濾，灌裝，封口，滅菌（115℃，25min），包裝即得復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液。實(shí)施例6：制備復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液1000ml：制劑處方：門冬氨酸鉀0.5g門冬氨酸鎂0.5g門冬氨酸鈣0.3g氯化鈉8.5g醋酸鈉1.5g枸櫞酸鈉0.8g葡萄糖7.5g注射用水加至1000ml制備方法：A、按處方量稱取門冬氨酸鉀、門冬氨酸鈣、門冬氨酸鎂、氯化鈉、醋酸鈉、枸櫞酸鈉和葡萄糖；B、加適量注射用水（約為注射用水總體積的50%）使充分溶解，并調(diào)節(jié)pH值至5.0；C、加入溶液量0.1%（w/v）的針用活性炭，60℃保溫30分鐘后，濾過脫炭，補(bǔ)加注射用水至全量；D、經(jīng)中間體檢測合格后，藥液經(jīng)0.2μm濾膜精濾，灌裝，封口，滅菌（115℃，15min），包裝即得復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液。實(shí)施例7：制備復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液1000ml：制劑處方：門冬氨酸鉀1.0g門冬氨酸鎂0.25g門冬氨酸鈣0.6g氯化鈉4.5g醋酸鈉2.5g枸櫞酸鈉0.4g葡萄糖13.5g注射用水加至1000ml制備方法：A、按處方量稱取門冬氨酸鉀、門冬氨酸鈣、門冬氨酸鎂、氯化鈉、醋酸鈉、枸櫞酸鈉和葡萄糖；B、加適量注射用水（約為注射用水總體積的70%）使充分溶解，并調(diào)節(jié)pH值至6.1；C、加入溶液量0.1%（w/v）的針用活性炭，80℃保溫20分鐘后，濾過脫炭，補(bǔ)加注射用水至全量；D、經(jīng)中間體檢測合格后，藥液經(jīng)0.2μm濾膜精濾，灌裝，封口，滅菌（115℃，20min），包裝即得復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液。實(shí)施例8：制備復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液1000ml：制劑處方：門冬氨酸鉀0.82g門冬氨酸鎂0.38g門冬氨酸鈣0.55g氯化鈉7.15g醋酸鈉2.25g枸櫞酸鈉0.62g葡萄糖12g注射用水加至1000ml制備方法：A、按處方量稱取門冬氨酸鉀、門冬氨酸鈣、門冬氨酸鎂、氯化鈉、醋酸鈉、枸櫞酸鈉和葡萄糖；B、加適量注射用水（約為注射用水總體積的70%）使充分溶解，并調(diào)節(jié)pH值至6.5；C、加入溶液量0.1%（w/v）的針用活性炭，70℃保溫30分鐘后，濾過脫炭，補(bǔ)加注射用水至全量；D、經(jīng)中間體檢測合格后，藥液經(jīng)0.2μm濾膜精濾，灌裝，封口，滅菌（115℃，30min），包裝即得復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液。實(shí)施例9：穩(wěn)定性試驗經(jīng)過對實(shí)施例1-8樣品進(jìn)行高溫（60℃）、光照（4500Lx）10天的影響因素試驗，結(jié)果，外觀、pH值、可見異物、不溶性微粒及含量測定等考察指標(biāo)與初始相比均無明顯變化。表明本品對熱、光均有較好的穩(wěn)定性。對上述樣品進(jìn)行40℃加速6個月以及長期留樣6個月的穩(wěn)定性考察，各考察指標(biāo)與初始相比均無明顯變化，表明本品穩(wěn)定性較好，預(yù)測本品室溫密閉保存，穩(wěn)定性至少可達(dá)2年以上。實(shí)施例10：復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液對補(bǔ)充電解質(zhì)鉀的作用體重2~2.5kg的雄性家兔，分別經(jīng)耳靜脈等速（1cc/kg/15sec）注射給予L-門冬氨酸鉀注射液、復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液、氯化鉀注射液，給藥量以鉀計為0.291mmol/kg，從給藥后開始立即觀察血漿中及血細(xì)胞中鉀離子隨時間的變化，分離血漿及血細(xì)胞，并碳化，用去離子水溶解，根據(jù)火焰法測定鉀離子的量。靜注給予以上鉀鹽后，血漿中的鉀離子濃度迅速上升，在10分鐘后基本恢復(fù)正常。此外，以上各種鉀鹽在相同條件下給藥，血漿中鉀濃度的上升是不一樣的，復(fù)方門冬氨酸鉀給藥組中上升值約為正常值的80%，L-門冬氨酸鉀給藥組為正常值的45%，KCl給藥組上升值最小，約為30%。血細(xì)胞中，一般來說，給予鉀鹽后10分鐘鉀的濃度最高，以后漸漸恢復(fù)正常。血細(xì)胞中鉀濃度的變化與血漿中的變化不一樣，復(fù)方門冬氨酸鉀給藥組約為正常值的12.5%，L-門冬氨酸鉀給藥組上升10%，KCl給藥組在給藥10分鐘后鉀濃度略微上升40分鐘，100分鐘濃度低于正常值。由此可見，復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液可以有效的改善低血鉀癥。實(shí)施例11：復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液對補(bǔ)充電解質(zhì)鎂的作用鎂能激活多種酶系統(tǒng)，參與能量代謝，調(diào)節(jié)鈉-鈣交換泵，使肌漿網(wǎng)釋放大量鈣離子，肌漿內(nèi)鈣離子濃度增高，增強(qiáng)心肌收縮力，使心衰改善。鎂離子還可對血管平滑肌直接作用和引起交感神經(jīng)節(jié)沖動傳遞障礙，使周圍血管擴(kuò)張，減少回心血量，降低肺動脈壓及增強(qiáng)利尿效果，減少心臟射血阻力，從而減輕心臟前后負(fù)荷，降低心肌氧量，減輕心衰，增加心臟排出量，提高有效循環(huán)血量。對體重為3.0kg的家兔給予烏拉坦麻醉，按照常法經(jīng)耳靜脈注射給予復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液，用計波器記錄呼吸及血壓的變化。給予門冬氨酸鎂20mg/kg，未見對血壓及呼吸的顯著影響，給藥劑量為40mg/kg時觀察到血壓一過性下降10mmHg，給藥劑量為80mg/kg時血壓下降16mmHg并持續(xù)10分鐘，并出現(xiàn)一過性呼吸促進(jìn)作用。給予與20mg/kg門冬氨酸鎂等摩爾的復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液，見對血壓及呼吸的顯著影響，血壓一過性下降5mmHg，給藥劑量加倍時觀察到血壓一過性下降20mmHg，給藥劑量再次加倍時血壓下降30mmHg。結(jié)果顯示，鎂離子濃度相同的前提下，復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液比門冬氨酸鎂更加具有增強(qiáng)心肌收縮力，改善心衰的功能。對比例1：pH值的篩選實(shí)驗表1在滅菌前分別調(diào)節(jié)復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液pH為4.0～7.4，并對注射液中5-羥甲基糠醛及有關(guān)物質(zhì)的含量進(jìn)行考察，實(shí)驗結(jié)果表明（見表1），當(dāng)pH值為4.6～5.6時，滅菌后注射液中5-羥甲基糠醛的含量低于選擇其余pH值時的注射液中5-羥甲基糠的含量。對比例2：配液體積和保溫溫度篩選按照實(shí)施例1的配方制備復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液，同時分別測定在不同注射液保溫溫度（60℃、65℃、70℃、75℃和80℃）和不同滅菌時間（15min、20min、25min、30min）時，考察滅菌后注射液中5-羥甲基糠醛和有關(guān)物質(zhì)的含量，試驗結(jié)果見表2。表2表2的實(shí)驗結(jié)果表明，復(fù)方門冬氨酸鉀葡萄糖注射液在60℃保溫、115℃滅菌15min時，注射液中5-羥甲基糠醛和有關(guān)物質(zhì)的含量低于采用其他保溫溫度盒滅菌時間時的5-羥甲基糠醛的含量。當(dāng)前第1頁1 2 3