本發(fā)明涉及一種體外培育牛黃的方法。特別是涉及一種中藥的原料制劑，屬中藥制藥領(lǐng)域。

技術(shù)背景

本發(fā)明，是201310697229.0專利，以生物化學(xué)制藥方法，在工業(yè)化小批量試產(chǎn)中，發(fā)現(xiàn)不足的改進(jìn)與完善。

1.在體外培育牛黃的溶劑方面

原專利方法，采用新鮮或冷凍的牛膽汁做溶劑。在工業(yè)化的試產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)，牛膽運(yùn)輸不易；且，冷凍、運(yùn)輸與貯存，成本高昂。更重要的是：冷凍條件與貯存時(shí)間，決定著體外培育牛黃的質(zhì)量。

2.在反應(yīng)條件方面

原專利方法，采用苛刻的恒溫真空為反應(yīng)條件。設(shè)備維護(hù)復(fù)雜而昂貴，生產(chǎn)成本高，不產(chǎn)生膽綠素。

3.在制備共價(jià)膽紅素方面

共價(jià)膽紅素，酸堿都不能使其破壞，具有很強(qiáng)的抗氧化活性，是人體內(nèi)源性抗氧化劑之一；也是確保牛黃貯存幾十年而不變質(zhì)的關(guān)鍵。原專利方法，是以牛膽汁為溶劑，將膽紅素制備為共價(jià)膽紅素；具，應(yīng)用牛膽汁的絕對(duì)性。并且，在制備共價(jià)膽紅素時(shí)，同時(shí)應(yīng)用了氯化鈉、牛磺酸、甘氨酸和牛血清白蛋白，具輔劑應(yīng)用的重疊性。

4.在制備復(fù)合膽紅素鈣方面

原專利方法，以牛膽汁為溶劑，將膽紅素制備為復(fù)合膽紅素鈣鹽；具，應(yīng) 用牛膽汁的絕對(duì)性。并且，在制備復(fù)合膽紅素鈣時(shí)，同時(shí)應(yīng)用了氯化鈉、牛磺酸、甘氨酸、維生素C、葡萄糖醛酸、硫酸鋅、硫酸鎂、硫酸鉀和磷酸鈣，具輔劑應(yīng)用的重疊性。

5.缺乏膽綠素

膽綠素，在肝臟中有增殖細(xì)胞的作用；針對(duì)肝炎、肝硬化和降壓等，療效確切。天然牛黃，具微量膽綠素；因此，體外培育牛黃，也需具備微量的膽綠素；仿制天然牛黃，才具成分上的合理性。原專利，排斥了膽綠素的存在。

6.缺乏三種胡蘿卜素

天然牛黃，具三種胡蘿卜素；仿制的天然牛黃中，也需具備這些元素，才能體現(xiàn)出成分上的合理性。

7.在制備復(fù)合膽酸方面

天然牛黃中的膽汁酸類，絕大部分都是復(fù)合膽酸，只有微量的游離膽酸。若長(zhǎng)期服用游離膽酸，對(duì)臟器功能有障礙的患者，有誘發(fā)腸癌之虞。本專利所需膽酸，全部以復(fù)合型的混合物投入。在原專利方法中，同時(shí)采用了酶解牛膽囊皮所產(chǎn)生的粘蛋白、維生素D、鐵、錳、鎂、銅、鋅、鉀、甘氨酸、?；撬帷⒙蚜字湍懝檀?，將膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸和石膽酸，制備復(fù)合膽酸混合物；具，輔劑應(yīng)用的重疊性。并且，所制備的復(fù)合膽酸中，有與甘氨酸復(fù)合的甘氨膽酸；在味覺上是先甜后苦，大不同于天然牛黃先苦后甜的特性。不僅如此，制備的含甘氨膽酸的體外培育牛黃，在自然放置半年后，膽紅素的游離度緩慢上升，隨著貯藏時(shí)間的向后推移，游離度越過(guò)2010年版國(guó)家藥典要求的0.7吸光度，造成復(fù)檢時(shí)的不合格。

8.在制備共聚物方面

原專利方法，是以提取膽紅素和膽酸后的廢棄物——牛膽囊皮，酶解產(chǎn) 生的粘蛋白、氨基酸和肽，將復(fù)合膽酸、微量金屬元素、共價(jià)膽紅素與復(fù)合膽紅素鈣，反應(yīng)為共聚物。工業(yè)化的試產(chǎn)表明，復(fù)合型的配劑之間，可相互混合，共溶共聚；若，再與粘蛋白等混合共溶共聚，就產(chǎn)生了輔劑應(yīng)用的重疊性。

9.在制備螯合劑方面

原專利方法，采用殼聚糖等輔劑做螯合劑；因殼聚糖等輔劑，是非牛源性物質(zhì)，不符合天然牛黃的特性。

10.在制備粘蛋白方面

原專利方法制備粘蛋白，采用牛膽汁做溶劑。具，應(yīng)用牛膽汁的絕對(duì)性。

11.在制備共聚物粉末方面

原專利方法，采用微粉磨制備共聚物粉末。設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)及取粉時(shí)，不僅有飛塵逸出；而且，制出的粉末未經(jīng)篩分，有大的顆粒出現(xiàn)，造成粒度不均。

12.在制備共聚物顆粒方面

原專利方法，以螺桿擠出機(jī)、顆粒機(jī)和壓片機(jī)中的任一種機(jī)械設(shè)備，制備共聚物顆粒。制出的共聚物顆粒，因其形狀不成球形，在滾動(dòng)涂敷時(shí)，出現(xiàn)多種不規(guī)則形狀物。

13.在體外模擬牛膽囊方面

原專利方法，以混凝土攪拌機(jī)、荸薺式糖衣機(jī)、包衣機(jī)和湯圓機(jī)中的任一種，具豎式旋轉(zhuǎn)滾動(dòng)涂敷功能的機(jī)械設(shè)備，為體外模擬牛膽囊，去制備球形的體外培育牛黃。這類機(jī)械設(shè)備在運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)，物料有高拋低落的揚(yáng)塵現(xiàn)象，不僅原料飛散造成浪費(fèi)；而且，球形物的形狀不等，大小不一，不符合工業(yè)化產(chǎn)品整齊劃一的形制。

14.在滾動(dòng)涂敷制備球形物方面

原專利方法，用噴粉裝置，以氣流輸送共聚物粉末，滾動(dòng)涂敷制備球形物。 造成粉末飛散，不僅工作環(huán)境惡劣；而且，浪費(fèi)原料。

15.在干燥方面

體外培育牛黃的成品及配劑中，含脂質(zhì)體、粘蛋白、膠原蛋白和黏多糖。它們，阻礙著水分的揮發(fā)。原專利方法，采用以電力為熱源的噴霧干燥機(jī)和烘干箱的設(shè)備及方法，不僅生產(chǎn)成本高；而且，不能高效力地將體外培育牛黃成品，及配劑中的水分制干。

16.缺少表面保護(hù)層

天然牛黃的表面，具一層烏黑光亮的膜，中醫(yī)藥界稱之為“烏金衣”。具隔絕光照和氧氣，使膽紅素不被氧化，可貯存幾十年的積極意義。為此，體外培育牛黃，也需具備這樣一層，隔絕光照和空氣，耐氧化的保護(hù)膜。

17.缺少?gòu)?qiáng)心性天然芳香劑

天然牛黃的部分香味，來(lái)自新鮮的牛膽汁，有強(qiáng)心功用。在體外培育牛黃中，牛膽汁僅做為反應(yīng)時(shí)的母液應(yīng)用，香味不是很濃郁。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提出一種體外培育牛黃的方法。該方法改進(jìn)和完善了201310697229.0專利的不足之處，使專利方法更符合天然牛黃的特性，并達(dá)到工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的目的。

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是：

1.屏棄易變質(zhì)的液態(tài)牛膽汁

自然放牧的牛膽汁，含水分89％，固形物含10.6％。固形物中，主要是膽汁酸、微量金屬元素及蛋白質(zhì)，膽紅素僅占膽汁量的萬(wàn)分之1～1.7。將新鮮牛膽汁迅速制干為固態(tài)的牛膽粉，牛膽汁中的有效物質(zhì)不僅含量均衡；而且，易運(yùn)輸，易保藏，不易變質(zhì)，牛黃培育質(zhì)量得以保證。

2.改進(jìn)反應(yīng)條件

革除原專利恒溫真空的絕對(duì)性反應(yīng)條件。使反應(yīng)條件，既不影響培育牛黃的質(zhì)量，又獲得膽綠素，還可降低生產(chǎn)成本。

3.改進(jìn)制備共價(jià)膽紅素和復(fù)合膽紅素鈣

革除，原專利制備共價(jià)膽紅素和復(fù)合膽紅素鈣時(shí)，應(yīng)用輔劑的重復(fù)疊加性。

4.為符合天然牛黃的特性，使體外培育牛黃具備微量膽綠素。

5.為符合天然牛黃的特性，使體外培育牛黃具備三種胡蘿卜素。

6.為使體外培育牛黃，更符合天然牛黃的特性，具備強(qiáng)心性天然芳香劑。

7.改進(jìn)制備復(fù)合膽酸混合物方法

革除原專利制備復(fù)合膽酸時(shí)，應(yīng)用輔劑的重復(fù)疊加性；革除甘氨膽酸的應(yīng)用，屏棄游離膽酸。

8.改進(jìn)制備粘蛋白方法

革除原專利以牛膽汁做溶劑，制備粘蛋白。

9.改進(jìn)制備螯合劑方法

制備牛源性的螯合劑；革除原專利中殼聚糖等非牛源性螯合劑的應(yīng)用。

10.改進(jìn)制備共聚物方法

革除原專利制備共聚物時(shí)，應(yīng)用輔劑的重復(fù)疊加性。

11.改進(jìn)制備共聚物粉末方法

革除原專利制備共聚物粉末時(shí)，微粉磨的應(yīng)用。優(yōu)選粉末逸出率低的制粉設(shè)備，并將粉末進(jìn)行篩分。

12.改進(jìn)制備共聚物顆粒方法

制備球形的共聚物顆粒。

13.優(yōu)選體外模擬牛膽囊的機(jī)械設(shè)備

革除，原專利具高拋低落揚(yáng)塵現(xiàn)象的機(jī)械設(shè)備，為體外模擬牛膽囊。

14.改進(jìn)滾動(dòng)涂敷制備球形物方法

革除，原專利滾動(dòng)涂敷制備球形物時(shí)，應(yīng)用的噴粉裝置，消除揚(yáng)塵現(xiàn)象。

15.改進(jìn)干燥設(shè)備及方法

革除，原專利低效率的干燥設(shè)備。改進(jìn)和選用低能耗，干燥效率高的干燥設(shè)備及方法。

16.制取表面保護(hù)層

制取，體外培育牛黃表面的黑色保護(hù)膜，以符合天然牛黃的特性。

本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是：

1.屏棄易變質(zhì)的液態(tài)牛膽汁

將，易變質(zhì)的液態(tài)牛膽汁，制成固態(tài)牛膽粉。使用時(shí)，以純凈水溶解牛膽粉；以此溶解液，取代質(zhì)量不定的冷藏牛膽汁。

具體方案：新鮮牛膽汁，以切割分子量3千的聚醚砜膜超濾；超濾出的清液，再經(jīng)聚酰胺膜納濾，棄納濾清液；將超濾與納濾出的濃液，用噴燃乙醇為熱源的噴霧干燥機(jī)，及隧道式微波烘干機(jī)中的任一種機(jī)械設(shè)備，制干為牛膽粉，貯備，待用。

2.改進(jìn)反應(yīng)條件

以常壓敞口式，及變溫的反應(yīng)條件，革除原專利中，恒溫真空的絕對(duì)性反應(yīng)條件，獲取膽綠素，并降低生產(chǎn)成本。

3.制備復(fù)合膽紅素鈣混合物干粉

依據(jù)2010年版藥典，體外培育牛黃需以牛膽汁、膽紅素(C₃₃H₃₆N₄O₆)、氫氧化鈣[Ca(OH)₂]為原料，制備其中的復(fù)合膽紅素鈣(C₃₃H₃₄N₄CaO₆)。本專利，再依據(jù)天然牛黃的成分組成，以牛膽粉、?；撬?C₂H₇NO₃S)、牛血清 白蛋白、復(fù)合磷酸鹽、卵磷脂(C₄₂H₈₀NO₈P)、膽固醇(C₂₇H₄₆O)、維生素E(C₂₉H₅₀O₂)、D₂(C₂₈H₄₄O)、D₃(C₂₇H₄₄O)、K₁(C₃₁H₄₆O₂)、K₂(C₃₁H₄₀O₂)、A(C₂₀H₃₀O)、a胡蘿卜素(C₄₀H₅₆)、β胡蘿卜素(C₄₀H₅₆)、y胡蘿卜素(C₄₀H₅₆)、龍腦(C₁₀H₁₈O)、蘇合香醇(C₈H₁₀O)和薄荷酮(C₁₀H₁₈O)的萜類強(qiáng)心性天然芳香劑；及碳酸鈉(Na₂CO₃)、氫氧化鈉(NaOH)和碳酸氫鈉(NaHCO₃)中的任一種為原料；以不銹鋼夾層反應(yīng)釜、生理鹽水、純凈水和冷凍干燥機(jī)為工具，在制備復(fù)合膽紅素鈣的基礎(chǔ)上，補(bǔ)充制備共價(jià)膽紅素鈣(C₃₃H₃₄N₄CaO₆)和微量膽綠素鈣(C₃₃H₃₂N₄CaO₆)的混合物。

①制備共價(jià)膽紅素及微量膽綠素

以不加抗氧化劑，不遮光，常壓敞口式的反應(yīng)方式；在不銹鋼夾層反應(yīng)釜中，用生理鹽水溶解牛血清白蛋白為1～10％濃度；加復(fù)合磷酸鹽溶液；以碳酸鈉、碳酸氫鈉和氫氧化鈉中的任一種溶液，將膽紅素?cái)嚢枞芙夂蠹尤?；保?7～38℃攪拌溫育；取出反應(yīng)液，得鈉鹽型糊狀共價(jià)膽紅素(C₃₃H₃₅N₄NaO₆)和微量膽綠素(C₃₃H₃₃N₄NaO₆)的混合物，待用。

②制備復(fù)合膽紅素鈣的混合物干粉

以不加抗氧化劑，不遮光，常壓敞口式的反應(yīng)方式；將純凈水和牛膽粉，入不銹鋼夾層反應(yīng)釜，攪拌混合均勻；以碳酸鈉、碳酸氫鈉和氫氧化鈉中的任一種溶液，攪拌溶解，生成膽酸鈉溶液；加膽紅素，連續(xù)攪拌反應(yīng)；加氫氧化鈣溶液，略加攪拌，靜置反應(yīng)；在連續(xù)攪拌下，加待用的鈉鹽型糊狀共價(jià)膽紅素及微量膽綠素，攪拌反應(yīng)；升溫至沸；不銹鋼反應(yīng)釜夾層通入冷水，降溫至60～40℃時(shí)，加?；撬?，并校正PH值為7.0；加a胡蘿卜素、β胡蘿卜素和y胡蘿卜素，攪拌均勻；將卵磷脂、膽固醇、龍腦、蘇合香醇、薄荷酮和維生素A、E、D₂、D₃、K₁、K₂溶于熱乙醇后加入；攪拌反應(yīng)；不銹鋼反應(yīng)釜夾層通入 冷水，降溫至冷水溫度；反應(yīng)液凍干，得復(fù)合膽紅素鈣混合物干粉，化驗(yàn)，待用。

4.改進(jìn)制備混合復(fù)合膽酸干粉

依據(jù)2010年版藥典中體外培育牛黃，需以膽酸(C₂₄H₄₀O₅)和去氧膽酸(C₂₄H₄₀O₄)為原料；本專利根據(jù)天然牛黃的成分組成，再補(bǔ)充鵝去氧膽酸(C₂₄H₄₀O₄)和石膽酸(C₂₄H₄₀O₃)；以鎂鹽和鈉鹽為原料；以不銹鋼夾層反應(yīng)釜、純凈水和冷凍干燥機(jī)為工具；將這四種膽酸，分別制備為與鎂和鈉復(fù)合的八種膽酸的凍干粉，并應(yīng)用與?；撬釓?fù)合的四種?；悄懰岢善?。

①制備四種鈉鹽型復(fù)合膽酸干粉

膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸和石膽酸，分別入不銹鋼夾層反應(yīng)釜，加純凈水；加碳酸鈉(Na₂CO₃)、氫氧化鈉(NaOH)、碳酸氫鈉(NaHCO₃)、磷酸氫二鈉(Na₂HPO₄·12H₂O)和四硼酸鈉(Na₂B₄O₇)中的任一種及多種；攪拌反應(yīng)；反應(yīng)液分別凍干；得膽酸鈉(C₂₄H₃₉NaO₅)、去氧膽酸鈉(C₂₄H₃₉NaO₄)、鵝去氧膽酸鈉(C₂₄H₃₉NaO₄)和石膽酸鈉(C₂₄H₃₉NaO₃)干粉，化驗(yàn)，待用；臨用前，將這四種鈉鹽型膽酸，以80％、18％、0.2～2％和0.1～1％的比例混合。

②制備四種鎂鹽型復(fù)合膽酸干粉

膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸和石膽酸，分別入不銹鋼夾層反應(yīng)釜，加純凈水；加氫氧化鎂[Mg(OH)₂]、碳酸鎂[(MgCO₃)₄·Mg(OH)₂·5H₂O]、硫代硫酸鎂(MgS₂O₃·6H₂O)、硫酸鎂(MgSO₄)、氯酸鎂[Mg(ClO₃)₂·6H₂O]、氯化鎂(MgCl₂)和氧化鎂(MgO)中的任一種；升溫至沸，反應(yīng)液凍干；分別得膽酸鎂(C₂₄H₃₈MgO₅)、去氧膽酸鎂(C₂₄H₃₈MgO₄)、鵝去氧膽酸鎂(C₂₄H₃₈MgO₄)和石膽酸鎂(C₂₄H₃₈MgO₃)干粉，化驗(yàn)，待用；臨用前，將這 四種鎂鹽型膽酸，以80％、18％、0.2～2％和0.1～1％的比例混合。

③應(yīng)用四種復(fù)合型?；悄懰岣煞?/p>

成品的四種復(fù)合型牛磺膽酸是：?；悄懰徕c(C₂₆H₄₄NNaO₇S)、?；侨パ跄懰徕c(C₂₆H₄₄NNaO₆S)、牛磺鵝去氧膽酸鈉(C₂₆H₄₄NNaO₆S)和?；鞘懰徕c(C₂₆H₄₄NNaO₅S)干粉；臨用前，將這四種?；悄懰?，以80％、18％、0.2～2％和0.1～1％的比例混合。

分別以鈉、鎂和?；撬釓?fù)合的三個(gè)種類的混合復(fù)合膽酸干粉，既分類應(yīng)用，也相互混合共同應(yīng)用。

5.改進(jìn)制備粘蛋白

革除原專利制備粘蛋白時(shí)，牛膽汁的應(yīng)用；以純凈水取代牛膽汁，酶解牛膽囊皮。

6.改進(jìn)制備液態(tài)螯合劑

以，牛源性的粘蛋白液、膠原蛋白液和黏多糖液，為螯合劑。革除原專利中殼聚糖等輔劑的螯合劑。

①制備膠原蛋白和黏多糖的液態(tài)螯合劑

牛源性的明膠(C₁₀₂H₁₅₁O₃₉N₃₁)和軟骨素(C₁₄H₁₉NO₁₄SNa₂)，分別入不銹鋼夾層反應(yīng)釜；加純凈水；升溫?cái)嚢枞芙?，取出反?yīng)液，分別得明膠膠原蛋白和軟骨素黏多糖的液態(tài)螯合劑。

②制備粘蛋白液態(tài)螯合劑

純凈水和中性蛋白酶，入不銹鋼夾層反應(yīng)釜；以銅、鋅、三價(jià)鉻、釩、錳、鉬、鎳、鋰和鍶，互不拮抗的金屬元素將酶原激活；牛膽囊皮以膠體磨制漿后加入，用氫氧化鈉溶液調(diào)PH7.0～7.5，升溫?cái)嚢杳附?；變溫加速酶解，以濾油氈濾除油脂和雜質(zhì)，得粘蛋白的液態(tài)螯合劑。

所得粘蛋白、膠原蛋白和黏多糖的三種液態(tài)螯合劑，既單獨(dú)應(yīng)用，也相互混合共同應(yīng)用。

7.改進(jìn)制備共聚物粉末

革除原專利中的微粉磨設(shè)備；依據(jù)2010年版藥典，對(duì)體外培育牛黃中膽紅素與膽酸，分別＞35％和＞6％含量的要求，將待用的以鈉、鎂和?；撬釓?fù)合的三個(gè)種類復(fù)合膽酸干粉中的任一種類及多個(gè)種類，按既定比例混合；再加入復(fù)合膽紅素鈣混合物干粉，入球磨機(jī)粉碎，過(guò)60～100目振動(dòng)篩，制備為共聚物粉末；化驗(yàn)，待用。

8.改進(jìn)制備共聚物顆粒

革除原專利中的螺桿擠出機(jī)等制粒設(shè)備；將，待用共聚物粉末的10～15％，入槽式混合機(jī)；以螯合劑潤(rùn)濕，充分?jǐn)嚢杌旌?；用中成藥制丸機(jī)，制成直徑1～2公分的共聚物球形顆粒；化驗(yàn)，入冷凍干燥機(jī)凍干，待用。

9.優(yōu)選體外模擬牛膽囊的機(jī)械設(shè)備

革除原專利中，具豎式旋轉(zhuǎn)機(jī)械設(shè)備的體外模擬牛膽囊；以，平面旋轉(zhuǎn)的回旋式大型搖床，為體外模擬牛膽囊；以聚四氟乙烯板材，制作回旋式搖床面上的扁圓形容器。

10.改進(jìn)滾動(dòng)涂敷制備球形物

革除原專利中的噴粉裝置，在回旋式搖床容器頂部的10～15公分處，每隔20～25公分，設(shè)置一個(gè)由電磁閥控制開閉的下料口，以共聚物粉末自身的重力，向下低位播撒。

具體方案：凍干的共聚物球形顆粒，入回旋式搖床的容器；向共聚物球形顆粒噴灑液態(tài)螯合劑→開動(dòng)回旋式搖床使共聚物球形顆粒滾動(dòng)→電磁閥控制下料口低位播撒共聚物粉末；將這三項(xiàng)工作流程不斷循環(huán)往復(fù)，容器中的共 聚物球形顆粒，隨著回旋式搖床的轉(zhuǎn)動(dòng)，而持續(xù)性地在原地回旋滾動(dòng)，在螯合劑的作用下粘附共聚物粉末；層狀，滾動(dòng)疊加增大為球形潮濕的體外培育牛黃。

11.改進(jìn)和優(yōu)選干燥設(shè)備及方法

改以電力熱源，為噴燃乙醇為熱源的噴霧干燥機(jī)；優(yōu)選隧道式微波烘干機(jī)及冷凍干燥機(jī)，為體外培育牛黃成品，及其配劑的干燥設(shè)備及方法。

12.制取黑色保護(hù)膜

將烏飯樹葉藍(lán)、植物碳黑和黑米提取物，天然黑色素中的任一種，混溶于螯合劑中的一種及多種成混懸液，為天然黑色涂層液。投凍干球形體外培育牛黃，于回旋式搖床、混凝土攪拌機(jī)、高效包衣機(jī)、荸薺式糖衣機(jī)和湯圓機(jī)中的任一種，具滾動(dòng)涂敷功能機(jī)械設(shè)備的容器；向著球形體外培育牛黃噴灑黑色涂層液→開動(dòng)機(jī)械設(shè)備使球形體外培育牛黃在容器中滾動(dòng)→噴熱風(fēng)烘干；將這三項(xiàng)工作流程不斷循環(huán)往復(fù)；容器中的球形體外培育牛黃，隨著機(jī)械設(shè)備的轉(zhuǎn)動(dòng)而滾動(dòng)；使黑色涂層液在熱風(fēng)的作用下，于球形體外培育牛黃的表面，干燥附著形成一層隔絕光照與空氣，耐氧化的黑色保護(hù)膜；最后，再滾動(dòng)涂敷1～3層明膠膠原蛋白的螯合劑，噴熱風(fēng)烘干，使體外培育牛黃的表面光滑明亮，具天然牛黃“烏金衣”的特性。

本發(fā)明的有益效果是：

1.以固態(tài)的牛膽粉，革除了易變質(zhì)的牛膽汁，產(chǎn)品質(zhì)量得以確保，生產(chǎn)成本降低。

2.以常壓變溫的反應(yīng)條件，取代了苛刻絕對(duì)的恒溫真空反應(yīng)條件，獲取了膽綠素，并降低了生產(chǎn)成本。

3.以氫氧化鈣、復(fù)合磷酸鹽、牛血清白蛋白、不加抗氧化劑、不遮光，以及常壓敞口式的反應(yīng)狀態(tài)；改進(jìn)制備膽紅素鈣混合物干粉方法；不僅，具備了 微量膽綠素；而且，消除了輔劑應(yīng)用的重復(fù)疊加性。

4.體外培育牛黃，以含有微量膽綠素，符合了天然牛黃的特性。

5.以具備三種胡蘿卜素，使體外培育牛黃，符合了天然牛黃的特性。

6.以三個(gè)種類的復(fù)合膽酸混合物，屏棄了游離膽酸；取代了原專利制備復(fù)合膽酸混合物中，含有的甘氨膽酸；不僅，消除了膽紅素游離度升高的隱患；而且，確保體外培育牛黃長(zhǎng)久貯存，膽紅素的游離度穩(wěn)定，而不升高。

7.以，復(fù)合型制劑的互混共溶性及球磨機(jī)，消除了制備共聚物時(shí)，應(yīng)用輔劑的重復(fù)疊加性。

8.以純凈水取代牛膽汁，制備粘蛋白液。

9.以牛源性粘蛋白液、膠原蛋白液和黏多糖液的螯合劑；取代了殼聚糖等非牛源性的螯合劑，符合了天然牛黃的特性；消除了應(yīng)用牛膽汁的絕對(duì)性；及應(yīng)用輔劑的重復(fù)疊加性。

10.以球磨機(jī)和振動(dòng)篩，制備共聚物粉末；消除了揚(yáng)塵和粒度不均現(xiàn)象。

11.以槽式混合機(jī)和中成藥制丸機(jī)，制備共聚物球形顆粒；及，以平面旋轉(zhuǎn)的回旋式大型搖床，為體外模擬牛膽囊。消除了滾動(dòng)涂敷時(shí)，出現(xiàn)的多種不規(guī)則形狀物；消除了揚(yáng)塵現(xiàn)象；使體外培育牛黃呈球形的形制，整齊劃一。

12.以電磁閥，控制共聚物粉末下料口的開閉，低位播撒共聚物粉末，消除了揚(yáng)塵現(xiàn)象。

13.改以電力熱源，為噴燃乙醇為熱源的噴霧干燥機(jī)；優(yōu)選隧道式微波烘干機(jī)及冷凍干燥機(jī)；用于快速制干體外培育牛黃成品及配劑；省時(shí)、省工和降低生產(chǎn)成本，確保了產(chǎn)品質(zhì)量。

14.以，天然黑色素和螯合劑中的任一種及多種，混溶，制成黑色涂層液；用回旋式搖床、混凝土攪拌機(jī)、高效包衣機(jī)、荸薺式糖衣機(jī)和湯圓機(jī)中的任一 種，具滾動(dòng)涂敷功能的機(jī)械設(shè)備及噴熱風(fēng)裝置，制備了隔絕光照與空氣，耐氧化的黑色保護(hù)膜，符合了天然牛黃的特性。

15.以龍腦、蘇合香醇和薄荷酮的萜類強(qiáng)心性天然芳香劑，使體外培育牛黃具備了濃郁的芳香味，符合了天然牛黃的特性。

附圖說(shuō)明

圖1，是省級(jí)技術(shù)檢測(cè)報(bào)告書的封面與編號(hào)、檢驗(yàn)與供樣單位名稱、檢品名稱和時(shí)間。

圖2，是省級(jí)技術(shù)檢測(cè)報(bào)告書的內(nèi)容。其中，所產(chǎn)體外培育牛黃的膽紅素游離度、膽酸含量和膽紅素含量，符合《中國(guó)藥典2010年版一部》的規(guī)定。下面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說(shuō)明。

下面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說(shuō)明。

具體實(shí)施例1：

一.制備體外培育牛黃配劑

1.制備牛膽粉

新鮮牛膽汁，以分子量3千的聚醚砜膜超濾；超濾出的清液，再經(jīng)聚酰胺膜納濾，棄納濾清液；將超濾與納濾出的濃液，用隧道式微波烘干機(jī)制干為牛膽粉，貯備，待用。

2.制備復(fù)合膽紅素鈣混合物干粉

①制備共價(jià)膽紅素及微量膽綠素

以不加抗氧化劑，不遮光，常壓敞口式的反應(yīng)方式；在不銹鋼夾層反應(yīng)釜中，用生理鹽水溶解牛血清白蛋白為5％濃度；加復(fù)合磷酸鹽溶液；以氫氧化鈉溶液，將膽紅素(C₃₃H₃₆N₄O₆)攪拌溶解后加入；保溫37～38℃攪拌溫育；取出反應(yīng)液，得鈉鹽型糊狀共價(jià)膽紅素(C₃₃H₃₅N₄NaO₆)和微量膽綠素(C₃₃H₃₃N₄NaO₆)的混合物，待用。

②制備復(fù)合膽紅素鈣混合物干粉

以不加抗氧化劑，不遮光，常壓敞口式的反應(yīng)方式；將純凈水和牛膽粉，入不銹鋼夾層反應(yīng)釜，攪拌混合均勻；以碳酸鈉、碳酸氫鈉和氫氧化鈉中的任一種溶液攪拌溶解，生成膽酸鈉溶液；加膽紅素，連續(xù)攪拌反應(yīng)；加氫氧化鈣溶液略加攪拌，靜置反應(yīng)；在連續(xù)攪拌下，加待用的鈉鹽型糊狀共價(jià)膽紅素及 微量膽綠素的混合物，攪拌反應(yīng)，升溫至沸；不銹鋼反應(yīng)釜夾層通入冷水，降溫至40℃時(shí)，加?；撬?，并校正PH值為7.0；加a胡蘿卜素、β胡蘿卜素和y胡蘿卜素，攪拌均勻；將卵磷脂、膽固醇、龍腦、蘇合香醇、薄荷酮和維生素A、E、D₂、D₃、K₁、K₂溶于熱乙醇后加入；攪拌反應(yīng)；不銹鋼反應(yīng)釜夾層通入冷水，降溫至冷水溫度；反應(yīng)液凍干；得復(fù)合膽紅素鈣混合物干粉，化驗(yàn)，待用。

3.制備四種鎂鹽型復(fù)合膽酸混合物干粉

膽酸(C₂₄H₄₀O₅)、去氧膽酸(C₂₄H₄₀O₄)、鵝去氧膽酸(C₂₄H₄₀O₄)和石膽酸(C₂₄H₄₀O₃)，分別入不銹鋼夾層反應(yīng)釜，加純凈水和碳酸鎂[(MgCO₃) ₄·Mg(OH)₂·5H₂O]，升溫至沸；反應(yīng)液凍干，分別得膽酸鎂(C₂₄H₃₈MgO₅)、去氧膽酸鎂(C₂₄H₃₈MgO₄)、鵝去氧膽酸鎂(C₂₄H₃₈MgO₄)和石膽酸鎂(C₂₄H₃₈MgO₃)干粉，化驗(yàn)，待用。

4.制備螯合劑

加純凈水和牛源性明膠(C₁₀₂H₁₅₁O₃₉N₃₁)于反應(yīng)釜，升溫?cái)嚢枞芙猓瑸槊髂z膠原蛋白液的螯合劑，待用。

5.制備共聚物粉末

將，四種鎂鹽型復(fù)合膽酸干粉，以80％、18％、0.2～2％和0.1～1％的比例混合；依據(jù)2010年版藥典162～164頁(yè)，對(duì)體外培育牛黃中膽紅素與膽酸，分別＞35％和＞6％含量的要求，再加入待用的復(fù)合膽紅素鈣混合物干粉，入球磨機(jī)粉碎，過(guò)80目振動(dòng)篩為共聚物粉末，化驗(yàn)，待用。

6.制備共聚物球形顆粒

將，待用共聚物粉末的15％，入槽式混合機(jī)；以螯合劑潤(rùn)濕，攪拌混合；用中成藥制丸機(jī)，制成直徑一公分的共聚物球形顆粒，化驗(yàn)，凍干，待用。

7.制備黑色涂層液

將植物碳黑，混溶于明膠膠原蛋白螯合劑成混懸液，為黑色涂層液，待用。

8.準(zhǔn)備平面旋轉(zhuǎn)的回旋式大型搖床

設(shè)定，回旋式大型搖床的轉(zhuǎn)速為每分鐘180轉(zhuǎn)，待用。

二.制備球形體外培育牛黃

1.凍干的共聚物球形顆粒，入回旋式搖床的容器；向共聚物球形顆粒噴灑液態(tài)螯合劑→開動(dòng)回旋式搖床使共聚物球形顆粒滾動(dòng)→電磁閥控制下料口低位播撒共聚物粉末；將這三項(xiàng)工作流程不斷循環(huán)往復(fù)，容器中的共聚物球形顆粒，隨著回旋式搖床的轉(zhuǎn)動(dòng)，而持續(xù)性地在原地回旋滾動(dòng)，在螯合劑的作用下粘附共聚物粉末；層狀，滾動(dòng)疊加增大為直徑5公分，球形潮濕的體外培育牛黃。

2.分撿與凍干：回旋式搖床容器中，潮濕的球形體外培育牛黃，入冷凍盤，以人工持小勺分撿出球形異常的體外培育牛黃；將球形勻稱的合格品，入冷凍干燥機(jī)凍干。

三.制取黑色保護(hù)膜

投，凍干球形體外培育牛黃于回旋式搖床的容器，向球形體外培育牛黃噴灑黑色涂層液→開動(dòng)回旋式搖床使球形體外培育牛黃在容器中滾動(dòng)→噴熱風(fēng)烘干；將這三項(xiàng)工作流程不斷循環(huán)往復(fù)；容器中的球形體外培育牛黃，隨著回旋式搖床的轉(zhuǎn)動(dòng)，而持續(xù)性地在原地回旋滾動(dòng)；使黑色涂層液在熱風(fēng)的作用下，于球形體外培育牛黃的表面，干燥附著形成一層隔絕光照與空氣，耐氧化的黑色保護(hù)膜；最后，再滾動(dòng)涂敷三層膠原蛋白螯合劑，噴熱風(fēng)烘干，使體外培育牛黃的表面光滑明亮，具天然牛黃“烏金衣”的特性。

具體實(shí)施例2：

一.制備體外培育牛黃配劑

此例的配劑，不同于實(shí)施例1的是：配劑中的復(fù)合膽酸混合物，是以四種鈉鹽型復(fù)合膽酸混合物投入；螯合劑是以粘蛋白液投入；黑色涂層液，是以烏飯樹葉藍(lán)的天然黑色素投入。

1.制備四種鈉鹽型復(fù)合膽酸混合物干粉

膽酸(C₂₄H₄₀O₅)、去氧膽酸(C₂₄H₄₀O₄)、鵝去氧膽酸(C₂₄H₄₀O₄)和石膽酸(C₂₄H₄₀O₃)，分別入不銹鋼夾層反應(yīng)釜，加純凈水；加碳酸鈉(Na₂CO₃)、氫氧化鈉(NaOH)、碳酸氫鈉(NaHCO₃)、磷酸氫二鈉(Na₂HPO₄·12H₂O)和四硼酸鈉(Na₂B₄O₇)中的任一種及多種；攪拌反應(yīng)，反應(yīng)液分別凍干；得膽酸鈉(C₂₄H₃₉NaO₅)、去氧膽酸鈉(C₂₄H₃₉NaO₄)、鵝去氧膽酸鈉(C₂₄H₃₉NaO₄)和石膽酸鈉(C₂₄H₃₉NaO₃)干粉，化驗(yàn)，待用。臨用前，以80％、18％、0.2～2％和0.1～1％的比例混合。

2.制備液態(tài)螯合劑

加，純凈水和中性蛋白酶于不銹鋼夾層反應(yīng)釜，以銅、鋅、三價(jià)鉻、釩、錳、鉬、鎳、鋰和鍶，互不拮抗的金屬元素將酶原激活；將牛膽囊皮以膠體磨制漿后加入，以氫氧化鈉溶液調(diào)PH7.5，升溫?cái)嚢杳附?；變溫加速酶促反?yīng)，以濾油氈濾除油脂和雜質(zhì)，得粘蛋白液的螯合劑，待用。

3.制備黑色涂層液

將烏飯樹葉藍(lán)，混溶于粘蛋白液態(tài)螯合劑成混懸液，為黑色涂層液，待用。

二.制備球形體外培育牛黃：操作方法，同實(shí)施例1。

三.制取黑色保護(hù)膜：操作方法，同實(shí)施例1。

具體實(shí)施例3：

一.制備體外培育牛黃配劑

此例的配劑，不同于實(shí)施例1的是：配劑中的復(fù)合膽酸混合物，是成品的四種?；切湍懰峄旌衔锔煞?；液態(tài)螯合劑是以軟骨素黏多糖的溶解液投入；黑色涂層液，是以黑米提取物的天然黑色素投入；制取黑色保護(hù)膜的滾動(dòng)涂敷制備，是荸薺式糖衣機(jī)。

1.準(zhǔn)備四種?；悄懰峄旌衔锔煞?/p>

取，與?；撬釓?fù)合的成品?；悄懰徕c(C₂₆H₄₄NNaO₇S)、?；侨パ跄懰徕c(C₂₆H₄₄NNaO₆S)、?；蛆Z去氧膽酸鈉(C₂₆H₄₄NNaO₆S)和牛磺石膽酸鈉(C₂₆H₄₄NNaO₅S)干粉，以80％、18％、0.2～2％和0.1～1％的比例混合。

2.制備液態(tài)螯合劑

加純凈水和牛源性軟骨素(C₁₄H₁₉NO₁₄SNa₂)于反應(yīng)釜，升溫?cái)嚢枞芙?，為軟骨素黏多糖的液態(tài)螯合劑，待用。

3.制備黑色涂層液

將黑米提取物，溶于軟骨素黏多糖溶液的液態(tài)螯合劑成混懸液，為黑色涂層液，待用。

4.準(zhǔn)備荸薺式糖衣機(jī)

設(shè)定，荸薺式糖衣機(jī)的轉(zhuǎn)速為每分鐘30轉(zhuǎn)，待用。

二.制備球形體外培育牛黃：操作方法，同實(shí)施例1。

三.制取黑色保護(hù)膜

投凍干球形體外培育牛黃，于荸薺式糖衣機(jī)的容器，向球形體外培育牛黃噴灑黑色涂層液→開動(dòng)糖衣機(jī)使球形體外培育牛黃在荸薺形容器中滾動(dòng)→噴熱風(fēng)烘干；將這三項(xiàng)工作流程不斷循環(huán)往復(fù)；荸薺形容器中的球形體外培育牛黃，隨著糖衣機(jī)的轉(zhuǎn)動(dòng)，而持續(xù)滾動(dòng)；使黑色涂層液在熱風(fēng)的作用下，于球形體外培育牛黃的表面，干燥附著形成一層隔絕光照與空氣，耐氧化的黑色保 護(hù)膜；最后，再滾動(dòng)涂敷兩層膠原蛋白螯合劑，噴熱風(fēng)烘干，使體外培育牛黃的表面光滑明亮，具天然牛黃“烏金衣”的特性。

具體實(shí)施例4：

一.制備體外培育牛黃配劑

此例的配劑，不同于實(shí)施例1的是：配劑中的復(fù)合膽酸混合物，是以膽酸鈉、膽酸鎂和?；悄懰岣煞鄣幕旌衔锿度?；液態(tài)螯合劑和黑色涂層液，是以粘蛋白液、明膠膠原蛋白液和軟骨素黏多糖液的混合液投入。

1.制備復(fù)合膽酸混合物干粉

將四種膽酸鈉混合物、四種膽酸鎂混合物和四種牛磺膽酸混合物干粉，分別以既定比例混合后，再以1∶1∶1的比例混合，待用。

2.制備液態(tài)螯合劑

將，粘蛋白液的液態(tài)螯合劑；膠原蛋白的液態(tài)螯合劑；軟骨素黏多糖的液態(tài)螯合劑，以30％、50％和20％的比例混合，待用。

二.制備球形體外培育牛黃：操作方法，同實(shí)施例1。

三.制取黑色保護(hù)膜：操作方法，同實(shí)施例1。

本發(fā)明的體外培育牛黃，呈球形或類球形，具烏金衣，表面光滑；體輕，質(zhì)松脆；斷面呈黃紅色至棕黃色，具同心圓層紋和夾心白點(diǎn)；氣香，味苦而后甘，有清涼感；嚼之易碎，不粘牙；生產(chǎn)效率高，速度快，產(chǎn)量大；產(chǎn)品，按2010年版國(guó)家藥典第一部，162～164頁(yè)的內(nèi)容檢測(cè)：游離膽紅素，不超過(guò)吸光度0.7；膽紅素含量，不少于35％；膽酸含量，不低于6.0％；含水量，不高于9％。