本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及具備雙重作用的氯沙坦復(fù)合物，其中血管緊張素受體抑制劑氯沙坦與中性?xún)?nèi)肽酶抑制劑Sacubitril形成新的復(fù)合物分子，作為具備雙重作用的前藥，還涉及所述氯沙坦復(fù)合物的制備方法及含有此氯沙坦復(fù)合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：氯沙坦(Losartan)由德國(guó)默克公司開(kāi)發(fā)上市的第一代口服非肽類(lèi)血管緊張素受體拮抗劑，于1994年首次上市，目前已在90余個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)上市使用，是用于治療原發(fā)性高血壓的一線用藥。氯沙坦結(jié)構(gòu)如下式所示：Sacubitril，開(kāi)發(fā)代號(hào)AHU-377，是由諾華制藥公司開(kāi)發(fā)的一種中性?xún)?nèi)肽酶抑制劑(NEP抑制劑)，其結(jié)構(gòu)如下所示：NEP抑制劑能夠降低心房利鈉肽、腦利鈉肽等底物的血漿水平，有促進(jìn)尿鈉排泄和利尿作用，已顯示出在心血管和腎臟疾病資料上的潛力，如高血壓、心力衰竭。心血管疾病，特別是高血壓、心力衰竭，為多種因素導(dǎo)致的疾病，目前在臨床上經(jīng)常使用不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合使用用以控制和治療。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：在本發(fā)明的第一方面，提供一種具有雙重作用的復(fù)合物或其鹽，所述復(fù)合物包含氯沙坦和Sacubitril。作為優(yōu)選，所述復(fù)合物中氯沙坦和Sacubitril摩爾量1:1地存在。所述鹽為藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子，所述陽(yáng)離子優(yōu)選為Na+、K+或NH4+。本發(fā)明中所述氯沙坦可以是氯沙坦、藥學(xué)上可接受的氯沙坦鹽、藥理上等同的氯沙坦前體藥物。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述復(fù)合物包含下式所示的結(jié)構(gòu)：本發(fā)明所述的復(fù)合物或其鹽優(yōu)選為固體形式，包括結(jié)晶形式、部分結(jié)晶形式或無(wú)定形形式。優(yōu)選地，所述復(fù)合物或其鹽為結(jié)晶形式。本發(fā)明的復(fù)合物與氯沙坦和Sacubitril的簡(jiǎn)單物理混合物具有截然不同的性質(zhì)。本發(fā)明的另一方面，提供了結(jié)晶形式的所述復(fù)合物。作為優(yōu)選，所述復(fù)合物的多晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角度數(shù)為6.39、18.83、28.24、31.45處有特征峰。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述復(fù)合物多晶型的X-射線粉末衍射圖譜還在2θ角度數(shù)為14.65、21.75、23.50處有特征峰。本發(fā)明中所述2θ角的檢測(cè)誤差為0.2度，在其誤差范圍均屬于本發(fā)明范圍。本發(fā)明的另一方面，提供了一種所述復(fù)合物的制備方法，包括：將Sacubitril溶于有機(jī)溶劑，加入包含所述陽(yáng)離子的堿性化合物和氯沙坦反應(yīng)，制備得到。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述復(fù)合物的制備方法包括：將Sacubitril溶于有機(jī)溶劑，加入含所述陽(yáng)離子的堿性化合物，降溫?cái)嚢?，然后加入氯沙坦，降溫?cái)嚢璺磻?yīng)，過(guò)濾干燥的到所述復(fù)合物。本發(fā)明的再一方面，提供了所述復(fù)合物的藥物組合物，其包括所述復(fù)合物及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、潤(rùn)滑劑和賦形劑等藥學(xué)上可接受的輔料以制成適合臨床給藥的制劑。給 藥方式包括但不限于，胃腸途徑，如片劑、膠囊劑、混懸劑等，胃腸外給藥途徑，如靜脈注射、皮下注射、鼻吸入等。附圖說(shuō)明圖1為本發(fā)明制得復(fù)合物的X-射線粉末衍射圖譜；圖2為本發(fā)明制得的復(fù)合物的DSC圖譜。具體實(shí)施方式為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員可以更好地理解本發(fā)明，以下通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明。需要理解的是，下屬實(shí)施例只為更好地說(shuō)明本發(fā)明而給出，并不是對(duì)本
發(fā)明內(nèi)容的限制。實(shí)施例：將含Sacubitril(0.5g)的丙酮溶液(6.25g，8％wt)加入到反應(yīng)瓶中，添加33％氫氧化鈉(148.5mg，1.0eq)和氯化鈉(47mg，1.0eq)，15℃攪拌1小時(shí)，加入氯沙坦鉀(0.56g，1.0eq)，15℃攪拌4小時(shí)，過(guò)濾干燥得固體0.79g。經(jīng)多種定性檢測(cè)證明所得到的固體為復(fù)合物，而不是氯沙坦鉀和Sacubitril物理混合。1)將得到的固體進(jìn)行X-射線粉末衍射檢測(cè)，得到數(shù)據(jù)如下：NShowAssociateLabeLayerPositionIntensityModFWHMFWHM(sec)LHMPositionLHMIntensityRHMPositionRHMIntensity1+16.39442252.9B0.00000.00005.96321656.00005.96321656.00002+28.16381787.5B0.00000.00007.93861689.00007.93861689.00004+412.75382003B0.00000.000012.70231896.000012.70231896.00005+514.65381991.9B0.00000.000014.36911811.000014.36911811.00007+718.38501758B0.00000.000018.03191617.000018.03191617.00008+818.83001828.9B0.00000.000018.58751650.000018.58751650.00009+919.21501664.6B0.00000.000019.12251625.000019.12251625.000010+1020.57331489B0.00000.000020.56301476.000020.56301476.000011+1121.74561476.8B0.00000.000021.48901284.000021.48901284.000012+1223.50071313.1B0.00000.000023.12491165.000023.12491165.000013+1327.82121257B0.00000.000027.48731110.000027.48731110.000014+1428.24321953.9B0.00000.000027.99151173.000027.99151173.000015+1531.44611717.5B0.00000.000031.29421067.000031.29421067.000016+1631.67911376.4B0.00000.0010031.62341194.000031.62341194.00002)所得白色的固體的DSC顯示其熱吸收特征，不同于氯沙坦鉀、Sacubitril或其物理混合物。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3