本發(fā)明涉及(R)-吡吲哚對(duì)映體或其藥學(xué)上可接受的鹽及其組合物用于治療和預(yù)防疼痛。
背景技術(shù)：
：疼痛病癥的治療在醫(yī)學(xué)中是最重要的，這引起對(duì)于治療和預(yù)防的另外療法的世界范圍的需求。疼痛是患者尋求醫(yī)療護(hù)理的最常見(jiàn)的癥狀。雖然沒(méi)有精確的定義，但它可以被定義為包括與實(shí)際或潛在損傷相關(guān)或與這種損傷有關(guān)描述的任何不愉快的感覺(jué)和情感體驗(yàn)(國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)，IASP)。疼痛是一種非常相關(guān)的癥狀，其呈現(xiàn)復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制。在醫(yī)學(xué)的大量的綜合征和疾病中描述了疼痛。在嚴(yán)重的形式中，疼痛轉(zhuǎn)化為多種性質(zhì)的殘疾、進(jìn)行日?；顒?dòng)困難、干擾情緒、專業(yè)成績(jī)和社會(huì)關(guān)系。此外，疼痛的解釋因個(gè)體而異，對(duì)于各個(gè)體自身，在其生命不同時(shí)間，根據(jù)變化的生理，社會(huì)文化和情感狀況的變化。關(guān)于位置分布，可以區(qū)分三種類型的疼痛：外周疼痛，中樞性疼痛和心因性疼痛。外周疼痛是外周神經(jīng)纖維中的組織疾病的結(jié)果，其在傳遞神經(jīng)沖動(dòng)時(shí)產(chǎn)生疼痛的感覺(jué)。外周疼痛進(jìn)一步分為淺外周疼痛和深外周疼痛。第一種是急性和穿透性的，它位于起源處。深外周疼痛可分為軀體的或內(nèi)臟的。軀體的深外周疼痛可以是局部的(疼痛位于疼痛刺激的起源處)或輻射的(疼痛是擴(kuò)散的并且遠(yuǎn)離疼痛刺激的起源處)。最后，深的內(nèi)臟外周疼痛具有難以限制的位置。中樞性疼痛是自發(fā)性疼痛，其由諸如脊髓索、延髓，丘腦或大腦皮層等的中樞神經(jīng)中樞的神經(jīng)損傷引起。心因性疼痛定義為不具有組織基質(zhì)的痛苦感覺(jué)。它是專屬于精神性的任何疼痛，其具有特定的解剖位置。從病理生理學(xué)角度看，疼痛可以是傷害性或神經(jīng)性的。傷害性疼痛可以定義為由對(duì)非神經(jīng)性組織的實(shí)際或威脅性的損傷引起的疼痛，并且是由傷害感受器的激活引起。傷害性疼痛可以分為軀體的或內(nèi)臟的。軀體疼痛是由于軀體組織(例如骨、關(guān)節(jié)、肌肉或皮膚)中的傷害感受受體的激活引起。在內(nèi)臟疼痛中，內(nèi)臟傷害感受器由不同的病理機(jī)制(例如機(jī)械損傷、炎癥、輻射、毒性劑)激活。內(nèi)臟和軀體傷害性疼痛可以是急性或慢性的。內(nèi)臟疼痛更難以表征并對(duì)常規(guī)疼痛治療較不敏感。一些疼痛綜合征(例如，癌癥疼痛)包括內(nèi)臟和軀體傷害性疼痛的原理。神經(jīng)性疼痛可以定義為作為影響體感系統(tǒng)(即外周神經(jīng)、背根神經(jīng)節(jié)或背根或中樞神經(jīng)系統(tǒng))的損傷或疾病的直接結(jié)果而產(chǎn)生的疼痛。已知對(duì)神經(jīng)組織產(chǎn)生損傷或功能障礙的幾乎任何病理過(guò)程可以被認(rèn)為是神經(jīng)性疼痛的潛在原因：病毒、細(xì)菌、無(wú)菌性炎癥、由于腫瘤或其他結(jié)構(gòu)性損傷引起的壓力、退行性、局部缺血、自身免疫、有毒、創(chuàng)傷或內(nèi)分泌/代謝機(jī)制都涉及神經(jīng)性疼痛的產(chǎn)生。然而，最常研究的神經(jīng)性疼痛病癥包括糖尿病性神經(jīng)性疼痛(糖尿病NP)、皰疹后神經(jīng)痛(PHN)、三叉神經(jīng)痛和中樞神經(jīng)性疼痛(脊髓損傷(SCI)、中樞性中風(fēng)后疼痛(CPSP)和多發(fā)性硬化相關(guān)疼痛)。其它神經(jīng)性疼痛病癥包括與HIV感染(HIV神經(jīng)病變)、創(chuàng)傷后或手術(shù)后神經(jīng)性疼痛、慢性神經(jīng)根病變、癌相關(guān)神經(jīng)性疼痛、幻痛和多病原性神經(jīng)性疼痛相關(guān)的神經(jīng)病變。神經(jīng)病變是影響神經(jīng)的功能的障礙或病理變化。如果其涉及單個(gè)神經(jīng)干，其被稱為單一神經(jīng)病變，如果其相繼涉及若干神經(jīng)干，則其被稱為多病灶性單一神經(jīng)病變，如果涉及(彌漫性雙側(cè))若干神經(jīng)干，它被稱為多發(fā)性神經(jīng)病變。外周神經(jīng)病變可以是感覺(jué)的、機(jī)動(dòng)的或自主的。最常見(jiàn)的機(jī)動(dòng)臨床表現(xiàn)是肌肉痙攣、陣攣、肌束震顫、肌肉萎縮和肌肉力量或靈巧性的喪失。消極的感官臨床表現(xiàn)包括痛覺(jué)減退和感覺(jué)減退。反過(guò)來(lái)，積極的感官臨床表現(xiàn)(除了刺痛感、麻刺感或耳鳴之外)包括感覺(jué)異常、感覺(jué)遲鈍、痛覺(jué)過(guò)敏(hyperpathia和hyperalgesia)和痛覺(jué)超敏。神經(jīng)病變的實(shí)例包括外周多發(fā)性神經(jīng)病變，其特征在于腳和指尖的燒灼感或針刺感，其由于行走、痛覺(jué)超敏、足部感覺(jué)減退和無(wú)跟腱反射而惡化；三叉神經(jīng)痛，其特征在于嚴(yán)重的急性疼痛、在上唇和鼻子中具有持續(xù)數(shù)秒的電擊樣痛，其在咀嚼或刷牙時(shí)惡化，并且不伴隨神經(jīng)學(xué)檢查的變化；腕管綜合征，其特征在于在手的第一、第二和第三指和手掌表面的急性疼痛、麻刺感和降低的敏感性，其在夜間惡化，在拇指外展和屈腕試驗(yàn)(Phalentest)中肌肉力量減少；股外側(cè)皮神經(jīng)的單一神經(jīng)病變，其特征在于對(duì)大腿側(cè)面的燒灼和刺痛感以及皮膚過(guò)敏性的限定區(qū)域的存在；皰疹后神經(jīng)痛，其特征在于在出現(xiàn)囊泡后在胸腔區(qū)域具有橫幅狀分布的灼痛(其在皮膚愈合后不會(huì)改善)，增色皮膚斑和痛覺(jué)超敏。疼痛對(duì)個(gè)人和社會(huì)福利的影響在最近幾十年有所增加。為此，神經(jīng)性疼痛被廣泛地認(rèn)為是治療起來(lái)最困難的疼痛綜合征之一，并且結(jié)果通常不令人滿意。據(jù)估計(jì)，神經(jīng)性疼痛折磨高達(dá)7-8％的歐洲普通人群(EuropeanFederationofNeurologicalSocietiesguidelinesonthepharmacologicaltreatmentofneuropathicpain，歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)神經(jīng)病理性疼痛的藥物治療指南，2010)。神經(jīng)性疼痛的管理是復(fù)雜的嘗試，并且通常對(duì)患者和醫(yī)生而言都是令人沮喪的。作用機(jī)制為不旨在改變潛在的病理生理過(guò)程或以輔助治療劑量給藥的藥物經(jīng)常用于治療疼痛，更不用說(shuō)用于治療神經(jīng)性疼痛。這源于對(duì)藥物作用機(jī)制的相對(duì)不完全的理解以及目前可用的鎮(zhèn)痛藥功效有限。治療方法在醫(yī)生之間差異很大，頑固的慢性疼痛綜合征需要跨學(xué)科方法和更有效的藥物療法。鎮(zhèn)痛藥物的使用遵循逐步的方法。第一步對(duì)應(yīng)輕度疼痛，應(yīng)用非阿片類鎮(zhèn)痛藥(抗炎藥和撲熱息痛)治療；第二步是中度疼痛，指示弱阿片類藥物，在第三步中，對(duì)于嚴(yán)重疼痛，指示使用強(qiáng)阿片類藥物。根據(jù)疼痛的強(qiáng)度，應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)劑量下在相應(yīng)的水平開(kāi)始治療。如果疼痛持續(xù)或惡化，應(yīng)優(yōu)化藥物劑量。鎮(zhèn)痛藥可分為兩大類：非阿片類鎮(zhèn)痛藥和阿片類鎮(zhèn)痛藥。非阿片類鎮(zhèn)痛藥包括撲熱息痛和非類固醇抗炎藥(NSAIDs)。撲熱息痛作用機(jī)制并不是公知的，盡管假設(shè)是中樞作用。急性或慢性的大劑量給藥涉及與巰基消耗相關(guān)的肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)。非類固醇抗炎藥通過(guò)抑制環(huán)氧酶(COX)而起作用，環(huán)氧酶(COX)抑制參與炎癥過(guò)程和疼痛的前列腺素(PG)的合成。它們可以非選擇性的抑制COX1和COX2，如乙酰水楊酸(AAS)、布洛芬或雙氯芬酸，或選擇性僅抑制COX2，如塞來(lái)考昔、羅非昔布或依托考昔。非類固醇抗炎藥存在幾種副作用，包括胃腸道(惡心、上腹痛、潰瘍、出血)、腎臟(急性腎衰竭、間質(zhì)性腎炎)、血液學(xué)(血小板抗聚集、出血)或過(guò)敏反應(yīng)。非選擇性的非類固醇抗炎藥(NSAIDs)的這些副作用最為聲名狼藉。COX2抑制劑的主要副作用是通過(guò)抑制前列環(huán)素而增加心血管病的風(fēng)險(xiǎn)。非類固醇抗炎藥治療與胃腸道不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。所稱的弱阿片類藥物包括曲馬多、氫可酮和右丙氧芬等。由于這些藥物在高劑量下不良反應(yīng)的發(fā)生率增加，而具有最大劑量學(xué)。曲馬多是可待因的合成衍生物，其通過(guò)結(jié)合阿片類藥物μ受體并抑制血清素的神經(jīng)元再攝取而起作用。曲馬多在肝臟中代謝并進(jìn)行腎清除，因此它可能需要對(duì)腎臟或腎衰竭患者減少劑量或延長(zhǎng)給藥之間的間隔。氫可酮是可待因和右丙氧芬的合成衍生物，并且呈現(xiàn)與美沙酮類似的結(jié)構(gòu)。輕度至中度疼痛的患者應(yīng)使用與NSAID或?qū)σ阴０被酉嚓P(guān)的弱阿片類藥物治療。如果疼痛不能以治療劑量控制，則不應(yīng)考慮改用該組中的另一種藥物，而應(yīng)使用更有效的阿片類藥物。阿片類藥物通過(guò)結(jié)合受體μ、κ和δ而起作用，并且根據(jù)它們內(nèi)在活性可以分為激動(dòng)劑(嗎啡、芬太尼、羥考酮、氫嗎啡酮、美沙酮、哌替啶)，部分激動(dòng)/拮抗劑(丁丙諾啡)和激動(dòng)/拮抗劑(噴他佐辛)。純激動(dòng)劑是對(duì)μ受體和其它受體施加作用的藥物。部分激動(dòng)劑/拮抗劑在受體上施加部分激動(dòng)劑作用，并對(duì)至少一種受體施加拮抗劑作用，激動(dòng)劑/拮抗劑對(duì)受體施加純激動(dòng)劑作用，并對(duì)至少一種受體施加拮抗劑作用。阿片類藥物誘導(dǎo)可預(yù)期的不良副作用，如果不使其最小化可能妨礙劑量滴定和患者的治療依從性。副作用包括呼吸抑制、惡心、嘔吐、便秘、尿滯留、欣快、鎮(zhèn)靜作用、瞳孔縮小、鎮(zhèn)咳作用、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、認(rèn)知的變化(幻覺(jué)、妄想觀念)、痛覺(jué)過(guò)敏、肌陣攣、消化不良、皮膚瘙癢、耐受性和依賴性。嗎啡可以通過(guò)口服或腸胃外途徑(皮下和靜脈內(nèi))給藥。靜脈內(nèi)給藥需要特殊護(hù)理，其使用僅限于住院環(huán)境。使用對(duì)于皮下給藥輸注泵。三環(huán)抗抑郁藥(阿米替林、去甲替林和地昔帕明)與鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合使用，特別是與阿片類藥物聯(lián)合，主要用于治療神經(jīng)性疼痛。由于其抗膽堿能作用，不良反應(yīng)包括便秘、口腔干燥、尿滯留和心動(dòng)過(guò)速。抗驚厥藥(卡馬西平，奧卡西平，苯妥英鈉、丙戊酸鈉、氯硝西泮、拉莫三嗪、加巴噴丁、普瑞巴林)也用于治療疼痛，特別是神經(jīng)性疼痛?？R西平和苯妥英鈉可引起肝毒性、白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥，因此需要監(jiān)測(cè)血藥濃度。皮質(zhì)類固醇(其中地塞米松最常用于治療疼痛)與胃腸道疾病、糖尿病、神經(jīng)精神病和近端肌病的發(fā)作相關(guān)。因此，在本領(lǐng)域中仍然需要找到用于治療疼痛的新的治療方法，不僅作為疾病的癥狀而且作為疾病本身。本發(fā)明解決的問(wèn)題是提供一種替代的、新的和有效的用于治療疼痛的藥劑，其單獨(dú)或與其它鎮(zhèn)痛劑組合提供對(duì)疼痛的有效治療，同時(shí)減少副作用，同時(shí)保持所需的止痛活性。發(fā)明詳述本發(fā)明基于如下發(fā)現(xiàn)：光活性化合物(R)-吡吲哚對(duì)映體顯示出有利的鎮(zhèn)痛活性，其可用于治療和預(yù)防疼痛。本發(fā)明的發(fā)明人驚訝地發(fā)現(xiàn)，光活性的(R)-吡吲哚對(duì)映體在α2A腎上腺素受體上顯示拮抗效應(yīng)，這又解釋(R)-吡吲哚對(duì)映體在對(duì)疼痛的治療處理和預(yù)防中的意料不到的活性，特別是神經(jīng)性疼痛。當(dāng)(R)-吡吲哚單獨(dú)用作單一活性成分或與另外鎮(zhèn)痛劑聯(lián)合治療時(shí)，(R)-吡吲哚顯示為用于治療和預(yù)防疼痛，特別是神經(jīng)性疼痛的有效藥劑，其中(R)-吡吲哚已被證明還能增強(qiáng)這些另外的鎮(zhèn)痛作用。因此，本發(fā)明的目的是提供(R)-吡吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽作為鎮(zhèn)痛劑用于治療疼痛。本發(fā)明的另一個(gè)目的還涉及(R)-吡吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽可以單獨(dú)提供，或作為一部分與至少一種另外的鎮(zhèn)痛劑聯(lián)合治療而提供，用于治療疼痛。本發(fā)明的另一個(gè)目的還涉及提供藥物組合物，其包含(R)-吡吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽以及可接受的載體、賦形劑和/或適當(dāng)輔藥，用于治療疼痛。本發(fā)明的另一個(gè)目的還涉及提供藥物組合物，其包含(R)-吡吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種另外的鎮(zhèn)痛劑的組合，以及可接受的載體、賦形劑和/或適當(dāng)輔藥，用于治療疼痛，其中(R)-吡吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽和其它鎮(zhèn)痛劑皆以固定劑量或分開(kāi)的劑量給藥，例如同時(shí)或按順序給藥。本發(fā)明的另一個(gè)目的還涉及(R)-吡吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于與另外的鎮(zhèn)痛藥的聯(lián)合治療，用于增強(qiáng)這些另外的鎮(zhèn)痛藥在治療疼痛中的作用。本發(fā)明還提供了一種治療需要治療的受試者的疼痛的方法，其特征在于向受試者以單獨(dú)或與至少一種另外的鎮(zhèn)痛劑組合的方式給藥有效量的(R)-吡吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供了通過(guò)增強(qiáng)另外的鎮(zhèn)痛劑的效果來(lái)治療有需要的受試者的疼痛的方法，其特征在于向受試者以與另外的鎮(zhèn)痛劑組合的方式給藥有效量的(R)-吡吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽。發(fā)明的詳細(xì)描述在本發(fā)明的上下文中，以下術(shù)語(yǔ)具有如下所述的含義：本發(fā)明中使用的“疼痛”包括與實(shí)際或潛在損傷相關(guān)或與這種損傷有關(guān)描述的任何不愉快的感覺(jué)和情感體驗(yàn)。它包括：外周疼痛、中樞性疼痛和心因性疼痛，并且包括淺表性外周疼痛、深度外周疼痛、軀體深度外周疼痛、內(nèi)臟深度外周疼痛，由中樞神經(jīng)中樞(例如脊髓，延髓，丘腦或大腦皮層)的神經(jīng)損傷引起的疼痛，以及不具有器官基質(zhì)的心理性疼痛。此外，“疼痛”包括傷害性或神經(jīng)性疼痛。傷害性疼痛是由于傷害感受器的激活，由非神經(jīng)組織的實(shí)際或威脅性損傷引起的疼痛，并且傷害性疼痛被分類為軀體的或內(nèi)臟的。軀體疼痛是由于軀體組織(例如骨、關(guān)節(jié)、肌肉或皮膚)中的傷害感受性受體的激活。在內(nèi)臟疼痛中，內(nèi)臟傷害感受器由不同的病理機(jī)制(例如機(jī)械損傷、炎癥、輻射、毒性劑)活化。內(nèi)臟和軀體傷害性疼痛可以是急性或慢性的，并且包括癌癥疼痛。根據(jù)本發(fā)明的“神經(jīng)性疼痛”可以定義為作為影響軀體感覺(jué)系統(tǒng)(即外周神經(jīng)、背根神經(jīng)節(jié)或背根，或中樞神經(jīng)系統(tǒng))的損傷或疾病的直接結(jié)果而產(chǎn)生的疼痛，并且包括關(guān)聯(lián)到以下的疼痛：-神經(jīng)病變，其是影響神經(jīng)的功能性病癥或病理變化，例如單神經(jīng)病變(如果其涉及單個(gè)神經(jīng)干)，多個(gè)單神經(jīng)病變(如果其連續(xù)涉及若干神經(jīng)干)和多發(fā)性神經(jīng)病變(如果涉及彌漫性雙側(cè)的若干神經(jīng)干)。-外周神經(jīng)病變，其可以是感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)或自主神經(jīng)的病變。最常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)臨床表現(xiàn)包括肌肉痙攣、陣攣、肌束震顫、肌肉萎縮和肌肉力量或靈巧性的喪失。-消極感知臨床表現(xiàn)，諸如痛覺(jué)減退和感覺(jué)減退。-積極感知臨床表現(xiàn)，除了刺痛感，麻刺感或耳鳴的感覺(jué)之外，例如感覺(jué)異常、感覺(jué)減退、痛覺(jué)過(guò)度、痛覺(jué)過(guò)敏和異常性疼痛。其中神經(jīng)性疼痛的實(shí)例包括：糖尿病性神經(jīng)性疼痛(糖尿病性NP)、皰疹后神經(jīng)痛(PHN)、三叉神經(jīng)痛和中樞神經(jīng)性疼痛(脊髓損傷(SCI)、中樞性中風(fēng)后疼痛(CPSP)相關(guān)的疼痛，HIV感染(HIV神經(jīng)病變)相關(guān)的神經(jīng)病變，創(chuàng)傷后或手術(shù)后神經(jīng)性疼痛、慢性神經(jīng)根病變、癌相關(guān)神經(jīng)性疼痛、幻覺(jué)痛和多病原性神經(jīng)性疼痛，外周多發(fā)性神經(jīng)病、其特征在于腳和指尖的灼燒和針刺感，其通過(guò)行走、痛覺(jué)超敏、足部感覺(jué)減退而惡化，并且不存在跟腱反射；三叉神經(jīng)痛，其特征在于嚴(yán)重急性疼痛、中毒性神經(jīng)病變、壓迫性神經(jīng)病變和創(chuàng)傷，其特征在于自發(fā)性刺痛、灼燒痛和電擊痛，以及疼痛超敏癥——包括觸摸痛、針刺痛覺(jué)超敏和痛覺(jué)過(guò)敏，在上唇和鼻子中持續(xù)幾秒鐘的電擊痛，其在咀嚼或刷牙時(shí)惡化，并且不伴隨著神經(jīng)學(xué)檢查的變化；腕管綜合征，其特征在于在手的第一、第二和第三指和手掌表面的急性疼痛、麻刺感和降低的敏感性，其在夜間惡化，在拇指外展和屈腕試驗(yàn)(Phalentest)中肌肉力量減少；股外側(cè)皮神經(jīng)的單一神經(jīng)病變，其特征在于對(duì)大腿側(cè)面的燒灼和刺痛感以及皮膚過(guò)敏性的限定區(qū)域的存在；皰疹后神經(jīng)痛，其特征在于在出現(xiàn)囊泡后在胸腔區(qū)域具有橫幅狀分布的灼痛，囊泡在皮膚愈合后不會(huì)改善，增色皮膚斑點(diǎn)。術(shù)語(yǔ)“另外的鎮(zhèn)痛劑的效果的增強(qiáng)作用”是指以固定劑量或分開(kāi)劑量，例如以同時(shí)或按順序形式，聯(lián)合給藥(R)-吡吲哚和至少一種另外的鎮(zhèn)痛劑——包括阿片類藥物和麻醉劑，增強(qiáng)另外的鎮(zhèn)痛劑的鎮(zhèn)痛作用，其允許給藥更低劑量的活性劑，并降低不良反應(yīng)、依賴性和耐受性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于本發(fā)明的目的，當(dāng)通過(guò)手性色譜法或比旋光度計(jì)算的對(duì)映體純度等于或大于97％時(shí)，其被認(rèn)為是對(duì)映體純的。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指在適當(dāng)?shù)乃幬镌u(píng)價(jià)范圍內(nèi)的那些鹽，其適合用于與人組織和器官和低等動(dòng)物的組織和器官接觸，沒(méi)有過(guò)度的毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)或類似的，并且與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比是一致的。藥學(xué)上可接受的鹽在技術(shù)上是眾所周知的。在本說(shuō)明書中提及了在本發(fā)明的上下文中優(yōu)選的鹽的列表。本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”是指本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何類型的固體、半固體或惰性流體賦形劑、填充劑、包封或制劑輔助材料。吡吲哚，2,3,3a,4,5,6-六氫-8-甲基-1H-吡嗪并[3,2,1-j,k]咔唑是具有下式的四環(huán)化合物：吡哚吲哚是一種單胺氧化酶A(MAO-A)的可逆抑制劑，迄今為止用作治療抑郁癥的藥物。吡吲哚具有不對(duì)稱碳原子，但迄今為止只有外消旋物，(外消旋)-吡吲哚(對(duì)應(yīng)于等量的兩種對(duì)映體(R)和(S)的混合物)用于藥物中。(R)-吡吲哚對(duì)映體具有下式：對(duì)于本發(fā)明的目的，(R)-吡吲哚對(duì)映體可以例如根據(jù)P.Chiap等人在以下文章描述的方法獲得“Automateddeterminationofpirlindoleenantiomersinplasmabyon-linecouplingofapre-columnpackedwithrestrictedaccessmaterialtoachiralliquidchromatographiccolumn”，藥學(xué)和生物學(xué)期刊，27(2002)447-455。根據(jù)該方法，可以通過(guò)R-異氰酸苯乙酯和外消旋吡吲哚衍生，制備LC分離相應(yīng)的非對(duì)映體，水解和重結(jié)晶來(lái)合成(R)-吡吲哚。本發(fā)明中提供的(R)-吡吲哚是對(duì)映體純的。本發(fā)明基于(R)-吡吲哚對(duì)映體顯示對(duì)α2A腎上腺素能受體的拮抗作用的發(fā)現(xiàn)。在調(diào)節(jié)疼痛癥狀的潛在機(jī)制中，存在非常相關(guān)的腎上腺素能受體的干預(yù)。這些受體是兒茶酚胺，特別是去甲腎上腺素(norepinephrine)和腎上腺素(epinephrine)的靶。有兩大類的腎上腺素能受體，α-腎上腺素能受體和β-腎上腺素能受體。α-腎上腺素能受體分為亞組α1和α2。最后，a2腎上腺素能受體具有三種具有高遺傳同源性的亞型：腎上腺素能受體α2A，α2B和α2C。這些受體在調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)在交感神經(jīng)系統(tǒng)的水平和在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腎上腺素能神經(jīng)元中的活性中起關(guān)鍵作用。現(xiàn)有技術(shù)狀態(tài)包括的信息能夠斷定α2A和α2C受體參與調(diào)節(jié)從交感神經(jīng)末梢釋放的突觸前神經(jīng)遞質(zhì)和位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的去甲腎上腺素能神經(jīng)元。α2A腎上腺素能受體在高頻神經(jīng)刺激后抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放，而α2C腎上腺素能受體在存在較低頻率的神經(jīng)刺激時(shí)調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞。然而，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，大多數(shù)α2A受體位于突觸后神經(jīng)元中與去甲腎上腺素能末端相關(guān)。這些α2A受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的區(qū)域中，此區(qū)域用于調(diào)節(jié)較高認(rèn)知功能，例如前額葉皮質(zhì)。(R)-吡吲哚及其藥學(xué)上可接受的形式(其包括(R)-吡吲哚的藥學(xué)上可接受的鹽)是選擇性和可逆的抑制單胺氧化酶A型酶的化合物。此外且出人意料地，(R)-吡吲哚對(duì)映體顯示對(duì)α2A腎上腺素能受體的拮抗作用。(R)-吡吲哚對(duì)映體對(duì)α2A腎上腺素能受體的選擇性拮抗劑作用證明其用于治療各種形式的疼痛，并且當(dāng)與另外的鎮(zhèn)痛劑聯(lián)合治療時(shí)，對(duì)這些另外的鎮(zhèn)痛劑的鎮(zhèn)痛作用有增效作用。因此本發(fā)明提供了(R)-吡吲哚對(duì)映體及其藥學(xué)上可接受的鹽，作為替代和新的藥劑用于疼痛的預(yù)防和治療處理，更具體地是神經(jīng)性疼痛，其包括與任何類型的外周神經(jīng)病變相關(guān)的疼痛。本申請(qǐng)的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，(R)-吡吲哚對(duì)映體或其藥學(xué)上可接受的鹽可以單獨(dú)用作單獨(dú)的活性成分，或作為一部分與至另外的鎮(zhèn)痛劑的聯(lián)合治療，用于治療和預(yù)防疼痛。(R)-吡吲哚作為α2A腎上腺素能受體拮抗劑與阿片類藥物的節(jié)約效應(yīng)相關(guān)(通過(guò)增強(qiáng)這些藥物的鎮(zhèn)痛活性)。(R)-吡吲哚的阿片類藥物的節(jié)約效應(yīng)減少如下副作用的發(fā)生機(jī)率：惡心和嘔吐、嗜睡、瘙癢和蕁麻疹、便秘、呼吸抑制、激素失衡、意識(shí)模糊、幻覺(jué)、神志昏迷、低體溫、心動(dòng)過(guò)緩或心動(dòng)過(guò)速、直立性低血壓、頭暈、頭痛、尿潴留、輸尿管或膽管痙攣、肌肉僵直、肌陣攣、潮紅或耐受。因此，(R)-吡吲哚將有助于降低與使用阿片類藥物相關(guān)的死亡、工作中斷和事故的風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，當(dāng)(R)-吡吲哚對(duì)映體或其藥學(xué)上可接受的鹽用于與另外的鎮(zhèn)痛劑聯(lián)合治療時(shí)，這些另外的鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛效果被加強(qiáng)，使得能夠需要較低劑量的活性成分以實(shí)現(xiàn)期望的治療效果，從而降低對(duì)這些鎮(zhèn)痛藥的不良反應(yīng)、依賴性和耐受性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。(R)-吡吲哚對(duì)映體或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種另外的鎮(zhèn)痛劑的共同給藥，允許將鎮(zhèn)痛劑的劑量與非聯(lián)合治療中所采用的劑量相比減少25-50％。共同給藥或在(R)-吡吲哚與另外的鎮(zhèn)痛劑的聯(lián)合治療中的使用包括：(R)-吡吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種(兩種、三種、四種等)另外的鎮(zhèn)痛劑的共同給藥，其中活性成分的制劑是固定劑量(單一產(chǎn)品)或分開(kāi)劑量的產(chǎn)品，其中每種活性成分被配制成以同時(shí)或按順序形式給藥的合適形式。本發(fā)明考慮將所述產(chǎn)品以組合包用于聯(lián)合治療與使用說(shuō)明書一起呈現(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明的在與(R)-吡吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽聯(lián)合治療中使用的另外的鎮(zhèn)痛劑或藥物包含至少一種來(lái)自以下列的化合物或藥物：降低神經(jīng)元興奮性的化合物(例如卡馬西平、奧卡西平、艾斯利卡西平、苯妥英鈉、丙戊酸)、鈣通道拮抗劑(普瑞巴林)、離子型和代謝型谷氨酸受體拮抗劑、γ-氨基丁酸活性增強(qiáng)劑(加巴噴丁)或μ、κ和δ阿片類藥物受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑/拮抗劑和拮抗劑。此外，患有疼痛或未來(lái)可能患有疼痛的患者，更具體的是與任何類型的外周神經(jīng)病病相關(guān)的神經(jīng)性疼痛、根據(jù)本發(fā)明可以由以固定的或分開(kāi)的聯(lián)合治療的方式使用(R)-吡吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽和選自以下的至少一種化合物或藥物：具有除了降低神經(jīng)元過(guò)度興奮之外的其他任何作用機(jī)制的化合物，例如對(duì)乙酰氨基酚、非類固醇消炎藥(乙酰水楊酸、雙氯芬酸、萘丁酮、尼美舒利、萘丁美酮、依托度酸、吡羅昔康、賴氨酸氯尼辛、二氟尼柳、阿西美辛、葡糖美辛、吲哚美辛、丙谷美辛、奧沙美辛、舒林酸、醋氯芬酸、芬替酸、酮咯酸、佐美酸、美洛昔康、替諾昔康、氯諾昔康、非諾洛芬、芬布芬(fenbufeno)、氟比洛芬、苯惡洛芬、布洛芬、酮洛芬、右酮洛芬、吡洛芬、吲哚洛芬、萘普生、奧沙普秦、噻洛芬(tiaprofen)、右旋布洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、尼氟酸、依托芬那酯、阿扎丙宗、肝蛋白、非普拉宗、莫尼氟酯、替尼達(dá)普、糖胺聚糖、多硫酸、塞來(lái)昔布、羅非昔布、帕瑞昔布、伐地昔布和依托昔布)、葡萄糖胺或雙醋瑞因。本發(fā)明預(yù)期可以提供包含有效量的(R)-吡吲哚化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，其根據(jù)用于制備藥學(xué)上有用的組合物的已知方法與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑和輔藥組合配制成藥物組合物。這樣的制劑在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知和容易獲得的許多來(lái)源中詳細(xì)描述。例如，由Allen、LoydV.，Jr等人所編，第22版，Remington'sTheScienceandPracticeofPharmacy描述了可以與本發(fā)明組合使用的制劑的制備。本發(fā)明的藥物組合物可以配制成直腸、胃腸外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(以粉末、軟膏或滴劑的形式)、口服(以液體或固體形式)向人和其它哺乳動(dòng)物給藥，或以口服或鼻噴霧的形式給藥。本文所用的術(shù)語(yǔ)“腸胃外”是指給藥方式，其包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)注射和輸注。用于胃腸外注射的藥物組合物包括藥學(xué)上可接受的無(wú)菌或非滅菌的水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，以及用于在無(wú)菌可注射溶液或分散液中重構(gòu)的粉劑。如果需要并為了更有效的分布，本發(fā)明的化合物可以包埋在延長(zhǎng)控制釋放或定向給藥系統(tǒng)中，例如聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和微球體。向個(gè)體給藥的(R)-吡吲哚化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量將取決于所需反應(yīng)，并且可取決于待治療的受試者、其年齡、健康、體重、治療頻率等。例如根據(jù)本發(fā)明考慮的劑量水平對(duì)于口服給藥而言為0.1至10mg/kg，對(duì)于靜脈內(nèi)給藥為0.01至10mg/kg。(R)-吡吲哚分子具有仲胺基，其具有堿性特征，從而容易形成酸式鹽，在本發(fā)明的上下文中其可以是藥學(xué)上可接受的酸式鹽。代表性的藥學(xué)上可接受的酸式鹽包括但不限于：乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，檸檬酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，雙葡糖酸鹽，延胡索酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，硬脂酸庚酸鹽，己酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，碘化氫，2-羥基乙磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)，乳酸鹽，馬來(lái)酸鹽，甲磺酸鹽，煙酸鹽，2-萘磺酸鹽，草酸鹽，雙羥基萘酸鹽，果膠酸鹽，過(guò)硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽，碳酸氫鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，十一酸鹽和扁桃酸鹽?？梢耘c本發(fā)明的(R)-吡吲哚化合物形成優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的酸式鹽的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，以及有機(jī)酸，諸如甲磺酸、檸檬酸、扁桃酸、琥珀酸和檸檬酸。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是：(R)-吡吲哚-(S)扁桃酸鹽、(R)-吡吲哚甲磺酸鹽和(R)-吡吲哚檸檬酸鹽。以下實(shí)施例旨在說(shuō)明本發(fā)明，并且不應(yīng)理解為限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例實(shí)施例1：R-吡吲哚鹽酸鹽的片劑制造片劑通過(guò)直接壓縮進(jìn)行，并且包括混合所有組分，使它們過(guò)篩并在所需的相對(duì)大氣濕度下以合適的壓縮力壓制而成。定性和定量組成(所述量以總組合物的重量百分比％給出)。(R)-吡吲哚鹽酸鹽25.00膠體二氧化硅1.50乳糖一水合物45.50HPMC2.00微晶纖維素21.00粗晶交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4.00硬脂酸鈣1.00R-吡吲哚鹽酸鹽的片劑制備片劑通過(guò)濕法制粒隨后壓制進(jìn)行，其包括用適當(dāng)溶液將活性成分制粒、干燥并過(guò)篩，加入必要的輔藥，并在所需的相對(duì)大氣濕度下用合適的壓制力進(jìn)行壓制。定性和定量組成(量以總組合物的重量百分比％給出)。(R)-吡吲哚鹽酸鹽25.00微晶纖維素15.00乳糖一水合物50.00HPMC4.00粗晶交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5.00硬脂酸鈣1.00R-吡吲哚鹽酸鹽的口服溶液R-吡吲哚鹽酸鹽的注射溶液通過(guò)將活性成分溶于水直至完全溶解來(lái)制備(R)-吡吲哚鹽酸鹽口服和可注射溶液。實(shí)施例2：測(cè)試(R)-吡吲哚對(duì)映體的α2A腎上腺素能受體拮抗劑活性。功能性α2A腎上腺素能受體拮抗作用測(cè)定在平臺(tái)中進(jìn)行，其中表達(dá)α2A受體的CHO(中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢)細(xì)胞的形態(tài)學(xué)應(yīng)答被評(píng)估。使用(R)-吡吲哚和(外消旋)-吡吲哚作為測(cè)試物進(jìn)行功能測(cè)定。將表達(dá)人α2A腎上腺素能受體的CHO細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)前一天在適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)基中鋪板。將化合物加入孔中，6分鐘后讀取讀數(shù)。將來(lái)自樣品的反應(yīng)與來(lái)自對(duì)照的反應(yīng)進(jìn)行比較以評(píng)估激動(dòng)劑或拮抗劑活性。由α2A激動(dòng)劑UK-14304誘導(dǎo)的最大活性的百分比(％最大活性)轉(zhuǎn)變?yōu)榧?dòng)劑活性的百分比，UK-14304(5-溴-N-(2-咪唑啉-2-基)-6-氨基喹喔啉，5-溴-N-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-6-氨基喹喔啉，溴莫尼定)由Sigma-Aldrich公司銷售。(R)-吡吲哚對(duì)映體和(外消旋)-吡吲哚不同地中和UK-14304對(duì)α2A腎上腺素能受體的激動(dòng)劑活性。出乎意料地，(R)-吡吲哚呈現(xiàn)α2A受體拮抗劑活性。例如，在10μM的濃度下，UK-14304在(R)-吡吲哚(59.72％)存在下的激動(dòng)劑活性低于(外消旋)-吡吲哚(89.02％)存在下的激動(dòng)劑活性。因此，(R)-吡吲哚抑制40.28％的激動(dòng)劑活性，而(外消旋)-吡吲哚僅抑制10.98％的激動(dòng)劑活性。因此，(外消旋)-吡吲哚對(duì)α2A腎上腺素能受體呈現(xiàn)比(R)-吡吲哚小約四倍(4×)的拮抗劑活性。表1：由UK-14304誘導(dǎo)的最大激動(dòng)劑活性的百分比。這些意想不到的結(jié)果維持(R)-吡吲哚用于治療疼痛，特別是神經(jīng)性疼痛綜合征的益處。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3