本申請基于35USC§119(e)要求于2013年8月9日遞交的美國臨時專利申請序列號：61/864,314的權益，其公開內(nèi)容通過引用以其整體并入本文用于所有目的。
發(fā)明領域
本發(fā)明涉及一種消化酶組合物，所述消化酶組合物包含腸溶包衣的消化酶制品、可施用的營養(yǎng)介質和藥學上可接受的低粘度油性成分。用于制備消化酶組合物的方法包括將腸溶包衣的消化酶制品添加至可施用的營養(yǎng)介質和藥學上可接受的低粘度油性成分。本發(fā)明還提供了用于治療罹患胰腺外分泌機能不足相關狀況的患者的方法，所述方法包括通過飼管的方式將治療有效劑量的消化酶組合物施用至所述患者。
背景
對患者合宜地給予藥物是醫(yī)療領域中的重要關注點。對于嬰兒、較小的兒童、并且特別是老年患者，以及有時候也在成年群體中，藥物的施用和給藥方法經(jīng)常出現(xiàn)實質性的問題。如本領域中熟知的，藥物以很多形式(例如，液體、固體、以及將固體組合在液體中)被提供并且以很多方式(例如，口服、經(jīng)由注射、經(jīng)皮)遞送至患者。盡管如此，對優(yōu)化胰酶補充物劑量制劑以改善其功效和在其使用中患者的依從性仍然存在需求。因此，對于罹患胰腺外分泌機能不足(EPI)的患者來說，問題在于如何以最低的劑量使胰酶補充物最有效，并具有良好確定的安全性。
在胰腺外分泌機能不足(EPI)的情況中，F(xiàn)DA評估多于200,000美國人罹患胰腺外分泌機能不足(EPI)，包括其中個體由于缺少由其胰腺產(chǎn)生的消化酶而不能夠合宜地消化食物的生理紊亂。消化酶的這種損失導致諸如營養(yǎng)物的消化不良和吸收不良的紊亂，其導致營養(yǎng)不良和其他隨之產(chǎn)生的以及不期望的與之相關的生理狀況。這些紊亂常見于罹患囊性纖維化(CF)和危害胰腺外分泌功能的其他狀況的那些患者，所述其他狀況諸如胰腺癌、胰切除術和胰腺炎。營養(yǎng)不良如果不予治療，可威脅生命，特別是在嬰兒和CF患者的情況中。所述紊亂可導致生長受損，免疫反應受損害，并縮短預期壽命。
可施用諸如胰脂肪酶和其他胰酶制品(PEP)的消化酶來至少部分地治療EPI。所施用的消化酶允許患者更有效地消化其食物。
用于治療EPI的胰脂肪酶主要是三類酶：脂肪酶、淀粉酶和蛋白酶種酶類，與其多種輔因子和輔酶，連同包括除其他以外彈性蛋白酶、磷脂酶和膽固醇酯酶的其他酶，以及多種輔因子和輔酶一起的組合；酶制品中的水平或效價被列出。這些酶在胰腺中天然地產(chǎn)生并且在脂肪、蛋白質和碳水化合物的消化中是重要的。這些酶催化脂肪水解為甘油和脂肪酸，淀粉水解為糊精和糖類，以及蛋白質水解為氨基酸和衍生物質。然而，消化是復雜的過程，涉及到有助于修正消化功能以及產(chǎn)生一系列的消化產(chǎn)物的許多其他酶和底物。
胰脂肪酶通常從豬胰腺制備。其他胰脂肪酶來源包括牛胰腺或胰液。這些酶的天然哺乳動物來源產(chǎn)生具有與由人類胰腺分泌的酶組合物相似的酶組合物的制品。其他非哺乳動物來源也可以被使用，例如被描述于U.S.6051220、U.S.2004/0057944、U.S.2001/0046493和WO2006044529中的那些來源。
胰酶在近中性和微堿性條件下顯示出最佳活性。在胃部環(huán)境下，胰酶可被失活，導致生物活性丟失。在治療吸收不良中是重要的胰脂肪酶對胃失活特別敏感。因此，通常監(jiān)控脂肪酶活性來確定包含脂肪酶的酶組合物的穩(wěn)定性。
包含諸如胰脂肪酶的消化酶的組合物已經(jīng)被開發(fā)，用于以膠囊片劑(ViokaceTM、)和顆粒狀的形式口服施用。然而，如果患者無法吞咽膠囊，可打開每個膠囊，并將內(nèi)含物撒在少量的食物上并用匙口服施用至患者，所述食物通常是軟的、酸性食物(諸如商購可得的蘋果醬)?？蛇x地，可利用包含懸浮在服從于藉以施用的介質中的內(nèi)含物的注射器裝置將此類藥物口服施用至嬰兒和兒童。
還公認的是，對于一些患者，包括患有EPI相關狀況的兒科患者和成年患者，更特別地對于無法口服攝取消化酶的患者，通過經(jīng)腸管來喂食是需要的，所述經(jīng)腸管包括較小管腔的經(jīng)腸飼管，諸如胃和空腸飼管。
經(jīng)腸喂食可以通過：口(口胃管或OG)；鼻(鼻胃管或NG)；胃(胃造口術或GT)；腸(空腸造口術或JT)給出。它們可以被用于在夜晚睡覺時或者在日間遞送卡路里和營養(yǎng)物。鼻胃飼管或“NG-管”穿過鼻子，下至食管并進入胃。在另一方面，胃飼管或“G-管”通過腹部中的小的切口直接插入到胃中，并且日益變成很多患者的標準護理，所述患者諸如表現(xiàn)出慢性體重減輕并需要長期經(jīng)腸營養(yǎng)的囊性纖維化患者。飼管的放置視多種條件而定，所述條件包括患者總體健康狀況和年齡、狀況的嚴重性、放置的持續(xù)時間、管的類型、放置的方式、患者舒適度、減輕并發(fā)癥、感染的可能性、經(jīng)濟上的考慮、可得性、可及性和使用。因此，對于此類應用，很多尺寸的多種管是可得的。
經(jīng)腸喂食的短期益處包括即時的體重增加和能量增加。長期益處包括體脂增加、增加肌肉量，力量增加、較強的免疫系統(tǒng)、肺感染期間較少的體重減輕、更強的控制體重的意識以及很多其他的益處。
然而，對于特定形式的消化酶的經(jīng)腸施用，即使在添加可施用的營養(yǎng)介質時，仍隨之存在制備和施用的問題。一個問題是，當隨混合物一起施用時，如何確?？墒┯玫臓I養(yǎng)介質中的消化酶能夠對對其敏感的成分有效地發(fā)揮它們的酶活性，并避免由消化酶顆粒造成的對經(jīng)腸管的阻塞(obstruction)。片劑形式的消化酶制品的使用也因相同的原因受到妨礙。具有可得的穩(wěn)定且均質的組合物也是必須的，以確保消化酶通過經(jīng)腸施用，例如，通過注射器出口和通過G-管的管腔被一致且完全地遞送，而不堵塞(clogging)或粘附。此類施用程序受若干因素的影響，特別是受消化酶的量、酶顆粒的尺寸和形狀的影響。可施用的營養(yǎng)介質、管的特征(內(nèi)徑)、消化酶組合物的制備和遞送程序也是重要的因素。
為了避免在經(jīng)腸施用期間的問題，低劑量強度往往優(yōu)于高強度。可擴展性不被考慮并且所提出的方案優(yōu)選地旨在使用最小直徑和最長孔長的管(管的內(nèi)徑和長度)將胰脂肪酶顆粒與嬰兒食品一起施用。事實上，僅推薦低劑量酶膠囊用于用飼管施用。使用14Fr飼管，通過G-管，將4,000IUUSP脂肪酶(MS4)的劑量與蘋果醬組合施用。的12,000脂肪酶單位膠囊的內(nèi)含物被報道在將其混合至15mL高粘度介質之后通過尺寸為16Fr或18Fr(取決于管的類型)的G-管被施用(Shlieout等人,Clin Drug Investig,31,7,e1-e7,2011)。在一些胰脂肪酶制品中，珠的尺寸/形狀和/或量不允許合宜的經(jīng)腸施用。在經(jīng)腸施用方面，管的堵塞依然是一個大問題，它在治療上是不可接受的。
由于以上低劑量強度的可擴展性是懸而未決的，所以利用具有合適直徑的飼管施用高劑量強度未被報道。對于具有較大或不均一尺寸或具有寬的顆粒尺寸范圍的珠，避免飼管堵塞(blockage)(粘附、堵塞(clogging)/阻塞(obstruction))和丸劑(pellet)被破壞(對于確保胃耐受性和脂肪酶活性，丸劑完整性是重要的)的風險是尚未解決的問題。
鑒于以上所述，不存在可被不同的人以及用不同的設備應用的用于經(jīng)腸施用消化酶制品的快速、實用且有效的方法。此外，不存在適于通過經(jīng)腸施用來經(jīng)腸施用高劑量強度的、具有大尺寸的消化酶顆粒，而無任何活性成分的破壞且無經(jīng)腸飼管的阻塞的方案。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及一種消化酶組合物，所述消化酶組合物包含腸溶包衣的消化酶制品、可施用的營養(yǎng)介質和藥學上可接受的低粘度油性成分。用于制備消化酶組合物的方法包括將腸溶包衣的消化酶制品添加至可施用的營養(yǎng)介質和藥學上可接受的低粘度油性成分。本發(fā)明還提供了用于治療罹患胰腺外分泌機能不足相關狀況的患者的方法，所述方法包括通過飼管的方式將治療有效劑量的消化酶組合物施用至所述患者，所述消化酶組合物包含可施用的營養(yǎng)介質。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，消化酶組合物包含腸溶包衣的消化酶制品、可施用的營養(yǎng)介質、藥學上可接受的低粘度油性成分。在一個實施方案中，腸溶包衣的消化酶制品具有腸溶聚合物層。在一個實施方案中，腸溶包衣的消化酶制品是腸溶包衣的胰脂肪酶制品。在一個實施方案中，腸溶包衣的胰脂肪酶制品是多顆粒制品。多顆粒制品為珠、粉末、顆粒劑、片劑、球體、迷你片劑、微片劑、微粒、微球、微膠囊或微丸(micropellet)的形式。
在一個實施方案中，腸溶聚合物選自由以下組成的組：鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、蟲膠、甲基丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、以及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)。在一個實施方案中，消化酶制品為治療有效量。
在一個實施方案中，可施用的營養(yǎng)介質是可施用的營養(yǎng)介質、營養(yǎng)配制品、軟食品。在另一個實施方案中，可施用的營養(yǎng)介質是嬰兒食品。
在一個實施方案中，低粘度油性成分是選自由植物油、合成油和脂肪酸、或其混合物組成的組。植物油選自由以下組成的組：葵花油、橄欖油、特級初榨橄欖油、麥胚油、魚肝油、琉璃苣油、芝麻油、大豆油、落花生油(arachis oil)、玉米油、棉籽油、亞麻籽油、椰子油、油菜籽油、芝麻油、花生油(peanut oil)、紅花油、甜杏仁油和杏仁油、或其混合物。
在一個實施方案中，軟食品以每約5,000至約20,000脂肪酶IU USP的胰脂肪酶制品約2mL至約20mL的量添加。在另一個實施方案中，軟食品以每約5,000至約20,000脂肪酶IU USP脂肪酶的胰脂肪酶顆粒約5mL至約10mL的量添加。在一個實施方案中，低粘度油性成分以可施用的營養(yǎng)介質的約5％至約25％體積/體積的量添加。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用于制備消化酶組合物的方法。所述方法包括將腸溶包衣的消化酶制品、可施用的營養(yǎng)介質、藥學上可接受的低粘度油性成分混合。腸溶包衣的消化酶制品、可施用的營養(yǎng)介質和低粘度油性成分被順序地添加并在容器中混合并且隨后將組合物傾倒入注射器中；或者它們部分地被添加并在容器中混合，部分地被添加至注射器中，并且隨后在注射器中將它們混合在一起；或者它們被直接添加至注射器中并在其中混合。所述方法還包括以下步驟：1)將腸溶包衣的胰脂肪酶顆粒添加至容器中；2)將可施用的營養(yǎng)介質放置在注射器筒中，隨后放置胰脂肪酶顆粒，并且隨后放置低粘度油性成分；3)將注射器大力地上下?lián)u動以使胰脂肪酶顆粒分散在所獲得的組合物中；以及4)將過量的空氣從注射器排出。
所述方法還包括以下步驟：1)將可施用的營養(yǎng)介質放置在注射器中；2)將腸溶包衣的胰脂肪酶顆粒添加至其中；3)將低粘度油性成分添加至其中；4)搖動注射器以使胰脂肪酶顆粒分散在所獲得的組合物中；以及5)將過量的空氣從注射器排出。
根據(jù)本發(fā)明的又另一個方面，提供了治療對消化酶組合物有需求的兒科患者或成年患者的方法。所述方法包括將消化酶組合物經(jīng)腸施用至所述患者，所述消化酶組合物包含腸溶包衣的消化酶制品、可施用的營養(yǎng)介質、藥學上可接受的低粘度油性成分。
在一個實施方案中，消化酶制品是以約5,000IU USP脂肪酶或更大的治療有效量的腸溶包衣的胰脂肪酶制品，可施用的營養(yǎng)介質以每約5,000至約20,000脂肪酶IU USP的胰脂肪酶制品約2mL至約15mL的量存在，低粘度油性成分以可施用的營養(yǎng)介質的約5％至約25％體積/體積的量存在，并且用于經(jīng)腸施用的G-管具有至少約18Fr的內(nèi)徑。
在一個實施方案中，消化酶制品是以約10,000IU USP脂肪酶或更大的治療有效量的腸溶包衣的胰脂肪酶制品，可施用的營養(yǎng)介質以每約5,000至約20,000脂肪酶IU USP的胰脂肪酶制品約2mL至約15mL的量存在，低粘度油性成分以可施用的營養(yǎng)介質的約5％至約25％體積/體積的量存在，并且用于經(jīng)腸施用的G-管具有至少約18Fr的內(nèi)徑。
在一個實施方案中，可施用的營養(yǎng)介質是軟食品并且低粘度油性成分是植物油。在另一個實施方案中，可施用的營養(yǎng)介質是嬰兒食品并且低粘度油性成分是葵花籽油。
詳述
本發(fā)明的一個實施方案是消化酶制品，所述消化酶制品為腸溶包衣的胰脂肪酶制品。
本發(fā)明的另一個實施方案是多顆粒形式的腸溶包衣的消化酶制品。
本發(fā)明建立了用于在不同的可施用的營養(yǎng)介質存在下通過適當?shù)淖⑸淦骱秃线m的尺寸和類型的管直接施用腸溶包衣的胰脂肪酶顆粒以確保胰脂肪酶珠通過注射器出口以及通過管腔的一致且完全的遞送而不堵塞、粘附，并且不損害珠或損失腸溶包衣的完整性的可靠的程序。
多顆?？梢詾橹?、粉末、顆粒劑、片劑、球體、迷你片劑、微片劑、微粒、微球、微膠囊或微丸的形式。根據(jù)本發(fā)明使用的消化酶制品可以為任何合適的劑型，包括片劑、膠囊、顆粒或小袋。
根據(jù)本發(fā)明有用的消化酶制品包括腸溶包衣的胰脂肪酶顆粒。
術語“腸溶包衣的”標識腸溶聚合物層在酶顆粒周圍的存在。腸溶聚合物是保護消化酶免受胃環(huán)境的影響的聚合物。腸溶聚合物或pH依賴的水溶性聚合物的實例是鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、以及蟲膠、甲基丙烯酸甲酯共聚物、以及甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)(諸如L30D55)。
商購可得的此類腸溶包衣的胰脂肪酶制品的實例包括和
本文使用的術語“消化酶”表示在消化道中分解食物成分使得它們可被生物體攝取或吸收的酶。消化酶的非限制性實例包括胰脂肪酶(pancrelipase enzyme)(也被稱為胰脂肪酶(pancrelipase)或胰酶制劑(pancreatin))、脂肪酶、輔脂酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰凝乳蛋白酶B、胰肽酶、羧肽酶A、羧肽酶B、甘油酯水解酶、磷脂酶、固醇酯水解酶、彈性蛋白酶、激肽原酶、核糖核酸酶、脫氧核糖核酸酶、α-淀粉酶、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、谷蛋白酶(glutenase)、菠蘿蛋白酶、無花果蛋白酶、β-淀粉酶、纖維素酶、β-半乳糖苷酶、乳糖酶、蔗糖酶、異麥芽糖酶、及其混合物。
如本文使用的術語“胰酶”指存在于胰腺分泌物中的任何一種酶類型，諸如淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶、或其混合物，或胰腺來源的具有酶促活性的任何提取物，諸如胰酶制劑。
術語“胰脂肪酶(pancrelipase enzyme)”或“胰脂肪酶(pancrelipase)”或“胰酶制劑”表示包括淀粉酶、脂肪酶和蛋白酶的若干類型的酶的混合物。胰脂肪酶是例如從Nordmark Arzneimittel GmbH或Scientific Protein Laboratories LLC商購可得的。
在本文中術語“API”被用來表示“消化酶”或“胰脂肪酶(pancrelipase enzyme)”或“胰酶制劑”或“胰脂肪酶(pancrelipase)”。
術語“脂肪酶”表示催化脂質水解為甘油和簡單脂肪酸的酶。適用于本發(fā)明的脂肪酶的實例包括，但不限于動物脂肪酶(例如，豬脂肪酶)、細菌脂肪酶(例如，假單胞菌屬(Pseudomonas)脂肪酶和/或伯克氏菌屬(Burkholderia)脂肪酶)、真菌脂肪酶、植物脂肪酶、重組脂肪酶(例如，通過重組DNA技術由選自培養(yǎng)的細菌、酵母、真菌、植物、昆蟲或哺乳動物宿主細胞的任一種的合適的宿主細胞產(chǎn)生的，或包含與天然存在的序列同源或基本上相同的氨基酸序列的重組脂肪酶，由與天然存在的編碼脂肪酶的核酸同源或基本上相同的核酸編碼的脂肪酶等)、合成的脂肪酶、化學修飾的脂肪酶、及其混合物。術語“脂質”廣泛地包括天然存在的分子，包括脂肪、蠟、固醇、脂溶性維生素(諸如維生素A、D、E和K)、甘油單酯、甘油雙酯、甘油三酯、磷脂等。
術語“淀粉酶”指分解淀粉的糖苷水解酶，例如α-淀粉酶、β-淀粉酶、γ-淀粉酶、酸性α-葡糖苷酶、唾液淀粉酶諸如唾液素(ptyalin)等。適合用于本發(fā)明的淀粉酶包括，但不限于動物淀粉酶、細菌淀粉酶、真菌淀粉酶(例如，曲霉屬(Aspergillus)淀粉酶，例如米曲霉(Aspergillus oryzae)淀粉酶)，植物淀粉酶、重組淀粉酶(例如通過重組DNA技術由選自培養(yǎng)的細菌、酵母、真菌、植物、昆蟲或哺乳動物宿主細胞的任一種的合適的宿主細胞產(chǎn)生的，或包含與天然存在的序列同源或基本上相同的氨基酸序列的重組淀粉酶，由與天然存在的編碼淀粉酶的核酸同源或基本上相同的核酸編碼的淀粉酶等)、化學修飾的淀粉酶、及其混合物。
術語“蛋白酶(protease)”通常指破壞蛋白質的氨基酸之間的肽鍵的酶(例如，蛋白酶(proteinase)、肽酶或蛋白水解酶)。蛋白酶通常通過它們的催化類型來鑒定，例如，天冬氨酸肽酶、半胱氨酸(硫醇)肽酶、金屬肽酶、絲氨酸肽酶、蘇氨酸肽酶、堿性或半堿性蛋白酶、中性蛋白酶和未知催化機制的肽酶。適合用于本發(fā)明的蛋白酶的非限制性實例包括絲氨酸蛋白酶、蘇氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶(例如，plasmepsin)、金屬蛋白酶和谷氨酸蛋白酶。另外，適合用于本發(fā)明的蛋白酶包括，但不限于動物蛋白酶、細菌蛋白酶、真菌蛋白酶(例如，蜂蜜曲霉(Aspergillus melleus)蛋白酶)、植物蛋白酶、重組蛋白酶(例如，通過重組DNA技術由選自培養(yǎng)的細菌、酵母、真菌、植物、昆蟲或哺乳動物宿主細胞的任一種的合適的宿主細胞產(chǎn)生的，或包含與天然存在的序列同源或基本上相同的氨基酸序列的重組蛋白酶，由與天然存在的編碼蛋白酶的核酸同源或基本上相同的核酸編碼的蛋白酶等)、化學修飾的蛋白酶、及其混合物。
本發(fā)明的組合物的胰脂肪酶可包括一種或更多種脂肪酶(即，一種脂肪酶、或兩種或更多種脂肪酶)、一種或更多種淀粉酶(即，一種淀粉酶、或兩種或更多種淀粉酶)、一種或更多種蛋白酶(即，一種蛋白酶、或兩種或更多種蛋白酶)，并且是這些酶以不同組合和比例的混合物。
可用于本發(fā)明的組合物中的脂肪酶活性可以為從約650IU至約45,000IU(USP方法)、從約675IU至約825IU、從約2,500IU至約28,000IU(USP方法)、從約2,700IU至約3,300IU、從約4,500IU至約5,500IU、從約8,000IU至約11,000IU、從約13,500IU至約16,500IU、以及從約18,000IU至約22,000IU、從約22,500IU至約27,500IU、從約36,000IU至約44,000IU、以及其間的所有范圍和子范圍。脂肪酶活性的范圍還可以為從約5,000PhEur脂肪酶單位至約30,000PhEur脂肪酶單位，其可以為約5,000PhEur脂肪酶單位、或約10,000PhEur脂肪酶單位、或約12,500PhEur脂肪酶單位、約15,000PhEur脂肪酶單位、或約20,000PhEur脂肪酶單位、或約30,000PhEur脂肪酶單位、或約40,000PhEur脂肪酶單位。
組合物中的淀粉酶活性可以為從約1,600IU至約6,575IU(USP)、從約6,000IU至約225,000IU、例如從約6,400IU至約26,300IU、從約10,700IU至約43,800IU、從約21,500IU至約87,500IU、從約32,100IU至約131,300IU、從約42,900IU至約175,000IU、從約53,600IU至約218,700IU以及其間的所有范圍和子范圍。
組合物中的蛋白酶活性可以為從約1,250IU至約3,850IU(USP)、從約5,000IU至約130,000IU、例如從約5,000IU至約15,400IU、從約8,400IU至約25,700IU、從約16,800IU至約51,300IU、從約25,000IU至約77,000IU、從約33,500IU至約102,800IU、從約41,800IU至約128,300IU以及其間的所有范圍和子范圍。
脂肪酶活性的范圍可以為從約675IU至約825IU(USP)，淀粉酶活性的范圍可以為從約1,600IU至約6,575IU，且蛋白酶活性的范圍可以為從約1,250IU至約3,850IU(USP)。脂肪酶活性的范圍可以為從約2,700IU至約3,300IU，淀粉酶活性的范圍可以為從約6,400IU至約26,300IU，且蛋白酶活性的范圍可以為從約5,000IU至約15,400IU(USP)。脂肪酶活性的范圍可以為從約4,500IU至約5,500IU，淀粉酶活性的范圍可以為從約10,700IU至約43,800IU，且蛋白酶活性的范圍可以為從約8,400IU至約25,700IU(USP)。脂肪酶活性的范圍可以為從約9,000IU至約11,000IU，淀粉酶活性的范圍可以為從約21,500IU至約87,500IU，且蛋白酶活性的范圍可以為從約16,800IU至約51,300IU(USP)。脂肪酶活性從約13,500IU至約16,500IU，淀粉酶活性從約32,100IU至約131,300IU，且蛋白酶活性從約25,000IU至約77,000IU(USP)。脂肪酶活性的范圍可以為從約18,000IU至約22,000IU，淀粉酶活性的范圍可以為從約42,900IU至約175,000IU，且蛋白酶活性的范圍可以為從約33,500IU至約102,600IU(USP)。脂肪酶活性的范圍可以為從約22,000IU至約27,500IU，淀粉酶活性的范圍可以為從約53,600IU至約218,700IU，且蛋白酶活性的范圍可以為從約41,800IU至約128,300IU(USP)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，可使用包含以上列舉的活性的一部分的單一單位。在本發(fā)明中，有效量的胰脂肪酶被用于制備組合物，酶的所述有效量可以為總計約3,000IU(USP)、約4,000IU(USP)、約4,200IU(USP)、約5,000IU(USP)、約6,000IU(USP)、約8,000IU(USP)、約10,000IU(USP)、約10,440IU(USP)、約10,500IU(USP)、約13,800IU(USP)、約15,000IU(USP)、約16,000IU(USP)、約16,800IU(USP)、16,800IU(USP)、約20,000IU(USP)、約20,880IU(USP)、約21,000IU(USP)、約24,000IU(USP)、或25,000IU(USP)脂肪酶單位或其倍數(shù)，或約5,000PhEur、或約12,500PhEur、或約30,000PhEur脂肪酶單位或其倍數(shù)。
本發(fā)明的一個實施方案是包含腸溶包衣的胰脂肪酶顆粒、可施用的營養(yǎng)介質和藥學上可接受的低粘度油性成分的消化酶組合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案涉及具有高粘度的可施用的營養(yǎng)介質。此類可施用的營養(yǎng)介質可提供使珠合宜地懸浮，從而保證通過整個G-管到達起作用的預期位點，而不具有可導致管堵塞的沉降。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案是微酸性的可施用的營養(yǎng)介質。所述可施用的營養(yǎng)介質具有pH<5，以避免腸溶包衣的可能的破壞、酶的提前釋放和/或酶活性的損失。所述可施用的營養(yǎng)介質與消化酶制品相容。所述可施用的營養(yǎng)介質的粘度適合于使胰脂肪酶顆粒能夠懸浮并適合于確保裝載注射器和從注射器卸載。所述可施用的營養(yǎng)介質適合于施用至所有類型的患者，包括嬰兒和幼兒，并且其不會影響G-管的通暢性。
根據(jù)本發(fā)明的可施用的營養(yǎng)介質可以是營養(yǎng)配制品或軟食品諸如嬰兒食品。
營養(yǎng)配制品可以是適合于成人或兒童或嬰兒的營養(yǎng)配制品。營養(yǎng)配制品包含特定量的營養(yǎng)物、聚合物成分，所述營養(yǎng)物為碳水化合物、脂質、蛋白質的混合物且所述聚合物成分可以為經(jīng)水解的形式。營養(yǎng)配制品還可包含其他成分，諸如微量元素和纖維。通常使用的經(jīng)腸配制品包括聚合物配制品或其他專門的配制品。包括基于乳汁的或不含乳糖的商業(yè)化配制品的聚合物配制品是商購可得的，并且通常提供全面、均衡的膳食。專門的配制品包括經(jīng)水解的蛋白質或有時是氨基酸配制品，其被用于難以消化復雜蛋白質的患者。
商購的液體成人/兒童經(jīng)腸配制品的實例是Junior 1、Junior 1.5、Plus。商購的嬰兒配制品的實例是1、1和2。
軟食品是合適的可施用的營養(yǎng)介質。軟食品表現(xiàn)出以下優(yōu)點：在市場上是容易地可得的，并通常被用于(特別地蘋果醬)在嬰兒和幼兒中施用PERT(胰脂肪酶替代療法)。在貯存后，軟食品不應分離成兩個或更多個相(諸如一個上部的液相和一個下部的粘性相)。軟食品還應是均質的，即，其不應包含可堵塞G-管的任何小的水果(蘋果)塊，粘度、流動性和均質性是重要的特征。軟食品具有高的粘度并且是微酸性的。
在本發(fā)明的一個實施方案中，可施用的營養(yǎng)介質是軟食品。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，軟食品以每約5,000至約20,000脂肪酶IU USP約2mL至約20mL(例如，約2mL、約5mL、約10mL、約15mL或約20mL)，更特別地約2mL至約15mL，更特別地約2mL至約10mL的量存在。在本發(fā)明的一個實施方案中，軟食品以每20,000-40,000脂肪酶IU FIP約2mL至約15mL(例如，約2mL、約5mL、約10mL、約15mL)的量存在。
軟食品的實例是基于水果涂醬的醬。軟食品的其他實例選自蘋果醬、蘋果醬3段食品、蘋果香蕉3段食品、桃3段食品、普通蘋果醬、香蕉醬、香蕉1段食品、梨1段食品、蘋果醬1段食品；蘋果、香蕉和桃3段食品。
低粘度油性成分選自以下的組：植物油、合成油和脂肪酸或其混合物。
植物油選自葵花油、橄欖油、特級初榨橄欖油、麥胚油、魚肝油、琉璃苣油、芝麻油、大豆油、落花生油、玉米油、棉籽油、亞麻籽油、椰子油、油菜籽油、芝麻油、花生油、紅花油、甜杏仁油和杏仁油，或其混合物。
合成油選自以下：中鏈甘油三酯(MCT)、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(propylene glycol dicaprylocaprate)、甘油山萮酸酯、甘油單亞油酸酯、甘油油酸酯、甘油辛酸酯/癸酸酯、椰油醇辛酸酯/癸酸酯、甘油月桂酸酯、甘油肉豆蔻酸酯、甘油椰油酸酯、丁二醇二辛酸酯/癸酸酯氫化植物油，和精煉植物油，或其混合物。
脂肪酸選自C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-、C18-、C19-、C20-、C21-和C22-脂肪酸，或其混合物。
低粘度油性成分連同一定量的軟食品一起存在，以確保合適的治療劑量強度被施用而無任何風險。低粘度油性成分以每約5mL的軟食品約1.2mL至約10mL(約1/4至約1茶匙)的量存在。低粘度油性成分的優(yōu)選量是約1.2mL至約5mL，更特別地約5mL。
在本發(fā)明的一個實施方案中，低粘度油性成分是植物油。
在特定的實施方案中，植物油是葵花油。
本發(fā)明的一個實施方案為消化酶組合物，其中腸溶包衣的消化酶制品是多顆粒腸溶包衣的胰脂肪酶制品，可施用的營養(yǎng)介質以每約5,000至約20,000脂肪酶IU USP的胰脂肪酶制品約2mL至約20mL的量存在，并且低粘度油性成分以可施用的營養(yǎng)介質的約5％至約25％體積/體積的量存在。
本發(fā)明的另一個實施方案為消化酶組合物，其中腸溶包衣的消化酶制品是多顆粒腸溶包衣的胰脂肪酶制品，可施用的營養(yǎng)介質以每約5,000至約20,000脂肪酶IU USP的胰脂肪酶制品約10mL至約20mL的量存在，并且低粘度油性成分以可施用的營養(yǎng)介質的約5％至約25％體積/體積的量存在。
本發(fā)明的又另一個實施方案為消化酶組合物，其中腸溶包衣的消化酶制品是多顆粒腸溶包衣的胰脂肪酶制品，可施用的營養(yǎng)介質以每約5,000至約20,000脂肪酶IU USP的胰脂肪酶制品約2mL至約10mL的量存在，并且低粘度油性成分以可施用的營養(yǎng)介質的約5％、約10％、約20％或約25％體積/體積的量存在。
本發(fā)明的優(yōu)選的特定實施方案為消化酶組合物，其中腸溶包衣的消化酶制品是多顆粒腸溶包衣的胰脂肪酶制品，可施用的營養(yǎng)介質是以每約5,000至約20,000脂肪酶IU USP的胰脂肪酶制品約5mL至約10mL的量的軟食品(諸如嬰兒食品)，并且低粘度油性成分是以可施用的營養(yǎng)介質的約5％、約10％、約20％或約25％體積/體積的量的植物油(諸如葵花籽油)。
本發(fā)明的另一個實施方案是用于制備消化酶組合物的方法，所述方法包括將腸溶包衣的胰脂肪酶制品、可施用的營養(yǎng)介質和低粘度油性成分混合，以獲得所述消化酶組合物。
本發(fā)明的又另一個實施方案是用于制備消化酶組合物的方法，其中所述消化酶組合物是均質的分散體，所述方法包括將腸溶包衣的胰脂肪酶制品、可施用的營養(yǎng)介質和低粘度油性成分混合，以獲得為均質的分散體的消化酶組合物。
用于制備包含多顆粒腸溶包衣的胰脂肪酶顆粒的消化酶組合物的方法關于混合成分不以特定的順序進行?？蓪⑾钢破?諸如胰脂肪酶顆粒)與可施用的營養(yǎng)介質混合，更具體地以形成均質的混合物，并且隨后將低粘度油性成分與其混合；或者將可施用的營養(yǎng)介質與低粘度油性成分混合，更具體地以形成乳液，并且隨后將消化酶制品(諸如胰脂肪酶顆粒)與其混合。
通過注射器和管經(jīng)腸遞送的消化酶組合物的量一直是恒定不變的，不依賴于添加的順序。在本發(fā)明的一個實施方案中，消化酶組合物成分的組合和它們的混合在單獨的杯或容器中進行并且隨后可將混合物經(jīng)腸施用。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，消化酶組合物成分的組合以及它們的混合部分地(第一步驟)在單獨的杯或容器中進行，并且部分地(第二步驟)在注射器中進行。隨后將第一步驟的混合物傾倒入注射器中并與已經(jīng)在注射器中制備的步驟2的混合物混合在一起。
在本發(fā)明的另外的實施方案中，消化酶組合物成分的所有組合和混合步驟都直接在注射器中進行。相應地，混合步驟手動地進行或者通過大力搖動注射器進行。在任何情況中，重要的是在添加和混合步驟期間不發(fā)生劑量損失。
在一個實施方案中，本發(fā)明的消化酶組合物的制備包括以下步驟：
方法A：1)打開包含腸溶包衣的胰脂肪酶顆粒的劑型(諸如膠囊)并將珠傾倒入容器中；2)將胰脂肪酶顆粒傾倒入注射器筒中；3)通過抽吸將適當體積的可施用的營養(yǎng)介質添加到注射器中；4)通過抽吸添加低粘度油性成分；以及5)蓋住(諸如用手指)注射器吸頭并搖動注射器以使組合物均質化。
方法B：1)將可施用的營養(yǎng)介質放置到容器(諸如藥杯或小碗)中；2)將腸溶包衣的胰脂肪酶顆粒添加到可施用的營養(yǎng)介質中；3)手動攪拌顆粒和可施用的營養(yǎng)介質混合物，更具體地以獲得均質的懸浮液；以及4)添加低粘度油性成分并手動攪拌混合物以獲得組合物。
方法C：1)將腸溶包衣的胰脂肪酶顆粒添加到容器(諸如小杯或小碗)中；2)將可施用的營養(yǎng)介質放置在注射器筒中，隨后放置胰脂肪酶顆粒，并且隨后放置低粘度油性成分；3)大力地上下?lián)u動注射器，以使胰脂肪酶顆粒分散在所獲得的組合物中；以及4)將過量的空氣從注射器排出。
更具體地，方法C包括以下步驟：1)打開一種劑型的腸溶包衣的胰脂肪酶制品并將胰脂肪酶顆粒傾倒到容器(諸如小杯或小碗)中；2)將活塞從注射器移除，蓋住注射器吸頭(諸如用手指)并將可施用的營養(yǎng)介質放置入注射器筒中，隨后放置胰脂肪酶顆粒，并且隨后放置低粘度油性成分；3)重新附接活塞并使注射器吸頭向上傾斜；4)蓋住吸頭(諸如用手指)，大力地上下?lián)u動注射器以分散胰脂肪酶顆粒；以及5)將過量的空氣從注射器排出。
可選地，方法C包括以下步驟：1)將可施用的營養(yǎng)介質放置在注射器中；2)將腸溶包衣的胰脂肪酶顆粒添加至其中；3)添加低粘度油性成分；4)搖動注射器以使胰脂肪酶顆粒分散在所獲得的組合物中；以及5)將過量的空氣從注射器排出。
更具體地，可選的方法C包括以下步驟：1)將活塞從注射器移除，蓋住注射器吸頭并將可施用的營養(yǎng)介質放置入注射器筒；2)添加來自一種胰脂肪酶制品的胰脂肪酶顆粒；3)添加低粘度油性成分；4)重新附接活塞并使注射器吸頭向上傾斜；5)蓋住吸頭，大力地上下?lián)u動注射器以分散胰脂肪酶顆粒；以及6)將過量的空氣從注射器排出。
在用于制備消化酶組合物的方法的一個實施方案中，成分以以下先后順序添加：可施用的營養(yǎng)介質、消化酶制品(例如，腸溶包衣的胰脂肪酶顆粒)、以及隨后低粘度油性成分。添加和混合優(yōu)選地直接地在注射器中進行(方法C)。該方法簡單且容易重現(xiàn)，并且劑量損失的風險被大幅降低。
胰脂肪酶在可施用的營養(yǎng)介質和低粘度油性成分中的均質的分散體是穩(wěn)定的組合物，其中酶保持其活性并且在施用期間不會發(fā)生酶降解。
該胰脂肪酶在兒科患者和成年患者中被用于受損的胃腸道功能的營養(yǎng)管理，并且適于經(jīng)由注射器施用至喂食G-管而在施用期間不具有顯著明顯的相分離。具有不同劑量強度以及顆粒尺寸大小和形狀的廣泛范圍的胰脂肪酶制品可以用這種方法來使用。
本發(fā)明的包含腸溶包衣的胰脂肪酶制品、可施用的營養(yǎng)介質和藥學上可接受的低粘度油性成分的消化酶組合物適合于施用至罹患EPI的嬰兒患者、兒童患者、成年患者、老年患者、或其他患者，其允許藥物被謹慎地分配并具有可控的給藥。
本發(fā)明還包括將本發(fā)明的消化酶組合物經(jīng)腸施用至兒科患者或成年患者的方法。所述方法包括如以上描述的(直接在注射器中，或在單獨的容器中隨后將其傾倒入注射器筒中)制備組合物并且隨后通過平穩(wěn)的推力來注射組合物(酶顆粒和可施用的營養(yǎng)介質以及低粘度油性成分)直到全部的混合物被遞送到飼管中。在注射之后，可進一步使用適當體積的可施用的營養(yǎng)介質(諸如相同體積的可施用的營養(yǎng)介質)或水來“洗滌”管并確定所有的胰脂肪酶珠被沖洗并且全部劑量被施用。該方法包括以下步驟：1)通過在容器中添加并混合腸溶包衣的胰脂肪酶制品、可施用的營養(yǎng)介質和低粘度油性成分，然后將其傾倒入注射器中，或者通過在注射器中直接添加并混合腸溶包衣胰脂肪酶制品、可施用的營養(yǎng)介質和低粘度油性成分，來混合這些成分；2)通過平穩(wěn)的推力將胰脂肪酶組合物(酶顆粒和可施用的營養(yǎng)介質和低粘度油性成分)從注射器注射入飼管中；以及3)用可施用的營養(yǎng)介質或水沖洗注射器和管。
在根據(jù)本發(fā)明的施用方法的一個實施方案中，組合物包含腸溶包衣的胰脂肪酶制品(其為多顆粒的)、可施用的營養(yǎng)介質和低粘度油性成分，其中所述胰脂肪酶制品為約5,000IU USP脂肪酶或更大的治療有效量，所述可施用的營養(yǎng)介質以每約5,000至約20,000脂肪酶IU USP的胰脂肪酶制品約2mL至約15mL的量存在，所述低粘度油性成分以可施用的營養(yǎng)介質的約5％至約25％體積/體積的量存在，并且G-管具有約18Fr或更高的內(nèi)徑。
在根據(jù)本發(fā)明的施用方法的一個實施方案中，消化酶組合物包含腸溶包衣的胰脂肪酶制品(其為多顆粒的)、可施用的營養(yǎng)介質和低粘度油性成分，其中所述胰脂肪酶制品以約10,000IU USP脂肪酶或更大(更高的酶促活性)的治療有效量存在，所述可施用的營養(yǎng)介質以每約5,000至約20,000脂肪酶IU USP的胰脂肪酶制品約2mL至約15mL的量存在，所述低粘度油性成分以可施用的營養(yǎng)介質的約5％至約25％體積/體積的量存在，并且G-管具有約18Fr或更高的內(nèi)徑。
在根據(jù)本發(fā)明的施用方法的另一個實施方案中，消化酶組合物包含腸溶包衣的胰脂肪酶制品(其為多顆粒的)、可施用的營養(yǎng)介質和低粘度油性成分，其中所述胰脂肪酶制品為約5,000IU USP脂肪酶或更大(更多脂肪酶單位)的治療有效量，所述可施用的營養(yǎng)介質以每約5,000至約20,000脂肪酶IU USP的胰脂肪酶制品約2mL至約10mL的量存在，所述低粘度油性成分以可施用的營養(yǎng)介質的約5％、約10％或約25％體積/體積的量存在，并且G-管具有約18Fr或更高的內(nèi)徑。
在根據(jù)本發(fā)明的施用方法的另一個實施方案中，消化酶組合物包含腸溶包衣的胰脂肪酶制品(其為多顆粒的)、可施用的營養(yǎng)介質和低粘度油性成分，其中所述胰脂肪酶制品為約10,000IU USP脂肪酶或更大的治療有效量，所述可施用的營養(yǎng)介質以每約5,000至約20,000脂肪酶IU USP的胰脂肪酶制品約2mL至約10mL的量存在，所述低粘度油性成分以可施用的營養(yǎng)介質的約5％、約10％或約25％體積/體積的量存在，并且G-管具有約18Fr或更高的內(nèi)徑。
在根據(jù)本發(fā)明的施用方法的另一個實施方案中，消化酶組合物包含腸溶包衣的胰脂肪酶制品(其為多顆粒的)、軟食品(諸如嬰兒食品)和植物油(諸如葵花籽油)，其中所述胰脂肪酶制品為約5,000IU USP脂肪酶或更大的治療有效量，所述軟食品以每約5,000至約20,000脂肪酶IU USP的胰脂肪酶制品約2mL至約10mL的量存在，所述植物油以可施用的營養(yǎng)介質的約5％、約10％或約25％體積/體積的量存在，并且G-管具有約18Fr或更高的內(nèi)徑。
在根據(jù)本發(fā)明的施用方法的另一個實施方案中，組合物包含腸溶包衣的胰脂肪酶制品(其為多顆粒的)、軟食品(諸如嬰兒食品)和植物油(諸如葵花籽油)，其中所述胰脂肪酶制品為約10,000IU USP脂肪酶以上的治療有效量，所述軟食品以每約5,000至約20,000脂肪酶IU USP的胰脂肪酶制品約2mL至約10mL的量存在，所述植物油以可施用的營養(yǎng)介質的約5％、約10％或約25％體積/體積的量存在，并且G-管具有約18Fr或更高的內(nèi)徑。
本發(fā)明描述了一種適于通過胃造口術管或鼻胃管施用腸溶包衣的胰脂肪酶顆粒并確保劑量通過管腔的一致遞送而無堵塞、粘附并保持管的通暢性的可靠的程序。施用通過根據(jù)患者選擇的在新生兒患者、幼兒患者、成年患者間不同的管來進行。本文顯示的直徑尺寸的成功測試表明，當使用所描述的施用程序時，使用不同類型和/或不同制造商的直徑管是可行的。
使用本發(fā)明的方法，包含腸溶包衣的胰脂肪酶制品、可施用的營養(yǎng)介質和低粘度油性成分的消化酶組合物就酶促活性而言是非常穩(wěn)定的。
從上述描述和實驗部分可以看出，本發(fā)明提供了若干重要的優(yōu)勢。本發(fā)明提供了用于通過標刻度的管的方式完全施用治療劑量的多顆粒胰脂肪酶制品的簡單且快速的方法。所述方法消除了在消化酶組合物的施用期間管的堵塞、在施用期間消化酶組合物的粘附、在用此類方法施用期間發(fā)生消化酶組合物中的消化酶制品成分的腸溶包衣完整性的破壞或損失。在將胰脂肪酶添加至可施用的營養(yǎng)介質之后脂肪酶活性被維持，并在組合物中保持穩(wěn)定，并有效地實現(xiàn)脂類分解。
實驗
材料
胰脂肪酶制品：微片劑5,000IU USP脂肪酶/cps(尺寸：94.8％具有>1.18mm且<2.36mm的尺寸)；迷你片劑10,000IU USP脂肪酶/cps；微片劑10,000IU USP脂肪酶/cps；40,000IU FIP脂肪酶/cps和24,000IU USP脂肪酶/cps；40,000IU FIP脂肪酶/cps；迷你片劑13,800IU USP脂肪酶/cps(尺寸：約2.0mm x 2.0mm)。
可施用的營養(yǎng)介質：蘋果醬(Beech-Nut)、蘋果醬3段食品蘋果香蕉3段食品桃3段食品普通蘋果醬香蕉(Beech-Nut)；Granny Smith風味蘋果醬香蕉1段食品梨1段食品蘋果醬1段食品蘋果、香蕉和桃3段食品蘋果醬(Beech-Nut)、蘋果醬3段食品蘋果、香蕉和桃3段食品香蕉3段食品具有中等粘度、非常高的均質性和非常高的流動性。蘋果醬(Beech-Nut)、香蕉(Beech-Nut)、香蕉1段食品梨1段食品蘋果醬1段食品具有高粘度、非常高的均質性和高流動性。普通蘋果醬香蕉(Beech-Nut)、Granny Smith風味蘋果醬具有非常高的粘度、中等的均質性，具有粗粒水果殘渣和中等的流動性。
低粘度油性成分：葵花油、特級初榨橄欖油或油菜籽油。
方法
解脂活性.使用基于胰脂肪酶USP專著中描述的脂肪酶測定的概述程序的方法進行測量，所述方法基于通過pH-stat方法滴定由所用的底物(橄欖油)中的酯化的脂肪酸的水解形成的游離脂肪酸。所述測量基于以下原理：脂肪酶催化甘油三酯的水解，其導致游離脂肪酸(FFA)的形成。按時間滴定所形成的FFA提供了脂肪酶的酶促活性的確定，其可以以以下單位來表示：1U＝1微摩爾形成的FFA/分鐘。反應通過經(jīng)由實驗體系維持穩(wěn)定的pH值而發(fā)生，當與固定值比較pH值發(fā)生改變時，所述實驗體系提供添加NaOH(滴定劑)(pHstat方法)。按時間添加的滴定劑的量對應于通過脂肪酶對甘油三酯起作用而形成的FFA的量。曲線斜率{添加的滴定劑＝f(體積(mL)/時間(分鐘))}給出脂肪酶的酶促活性。
利用兩階段溶解來進行溶出測試：在800mL pH 1.2的緩沖液中的1h酸階段，無酶；和在800mL pH 6.0的緩沖液中30分鐘，理論脂肪酶濃度等于14IU USP/mL。脂肪酶活性使用以上測試來測量。
樣品制備程序的評價包括以下測試：
-G-管的堵塞、粘附的評價通過視覺觀察來進行。
-通暢性的評價通過以下來進行：通過視覺檢查來驗證不存在胰脂肪酶顆粒的殘留物和所注射物質回收的完全性。
-流速的評價通過記錄在對活塞應用穩(wěn)定的壓力之后，與空白相比大劑量施用物(bolus)通過整個管所需要的時間來進行。
-遞送完全性通過測量胰脂肪酶顆粒通過G-管的數(shù)量來進行。
-腸溶包衣完整性通過視覺檢查以及通過根據(jù)溶出測試(參見以上)釋放的脂肪酶活性的％對所回收的珠評價。
儀器
所選擇的G-管是商購可得并且在臨床實踐中通常使用的管，并且使用不同的類型、孔長和外徑。它們是：Bolus，具有外徑：16-18-20Fr；Tri-Funnel，外徑：16-18-20Fr；具有孔長：1.7-3.0–5.0cm，外徑：16Fr、18Fr、20Fr(18Fr＝6mm即1French恰好是1/3毫米。在SI單位中1French是3.333×10-4米；Tri-Funnel，外徑∶16Fr、18Fr、20Fr)；具有孔長：1.7-3.0-4.4(對于16Fr)和1.7-3.0-5.0cm(對于18Fr)，外徑：16Fr、18Fr；Button：1.7-3.4-4.4(對于18Fr和24Fr)，1.5-2.7-4.3(對于28Fr)；外徑：18Fr。
所用的注射器是：在G-管試劑盒中的35mL導管式吸頭(catheter tip)注射器和10mL滑動式吸頭(slip tip)
實施例
實施例1.在軟食品存在下胰脂肪酶顆粒的穩(wěn)定性
評價了胰脂肪酶顆粒(13,800IU USP/cps)在軟食品存在下的穩(wěn)定性，以確保與可施用的營養(yǎng)介質的接觸不會對腸溶包衣(完整性)不利。將一個膠囊(13,800IU USP/cps)懸浮在20mL的軟食品中持續(xù)60分鐘。對樣品進行溶出測試并在此報告了以下結果(從迷你片劑釋放的脂肪酶的％/脂肪酶活性)。
表1
軟食品不與腸溶包衣相互作用(對于胰脂肪酶顆粒已被驗證如此)。事實上，溶出數(shù)據(jù)與USP<711>章表4對延遲釋放劑型的限定的溶出限定一致。因此，這些軟食品可以安全地與具有腸溶包衣的胰脂肪酶顆粒組合使用。
實施例2.包含胰脂肪酶顆粒的組合物的制備和G-管施用
以對應于以下的兩個膠囊的量制備用于胰脂肪酶顆粒的G-管施用的組合物：劑量強度5,000IU USP(微片劑)(樣品C1-C5、C8-C9、A1-A3)，以及以對應于24,000IU USP的量的(樣品C6-C7)。它們使用以下方法(方法C)來制備：取對應于以上劑量強度的量的胰脂肪酶珠并且將顆粒傾倒入小杯中，將活塞從所選擇的注射器移除；用你的手指蓋住注射器吸頭，并將適當體積的可施用的營養(yǎng)介質傾倒入注射器筒中，并且隨后添加胰脂肪酶顆粒和如果測試要求其存在則添加低粘度油性成分；重新附接活塞并且使注射器吸頭向上傾斜；用你的手指蓋住吸頭，大力地上下?lián)u動注射器持續(xù)適當?shù)臅r間以分散顆粒；將過量的空氣從注射器排出，以平穩(wěn)的推力將胰脂肪酶/可施用的營養(yǎng)介質的混合物注射至飼管，直到所有的混合物被遞送。
在低粘度油性成分的存在下制備樣品A1-A3。以以下的量添加葵花籽油：油和蘋果醬3段食品的嬰兒食品的體積的5％、10％和25％v/v(體積/體積)。制備樣品C1-C5用于比較目的：樣品C1-C4不具有低粘度油性成分，而樣品C8和C9以與低粘度油性成分相同的量包含高粘度成分(蛋黃醬，Light)(5％、10％、25％，蛋黃醬的體積/軟食品的體積)；在C9中無嬰兒食品。
利用與Secure Lok組合G-管系統(tǒng)(14Fr、16Fr和20Fr)或Bolus(16Fr、18Fr和20Fr)對最終的混合物(胰脂肪酶顆粒和嬰兒食品和低粘度油性成分)進行測試。
表2
孔長＝1.7cm；35mL注射器導管式吸頭；軟食品1(SF1)：蘋果醬3段食品軟食品2(SF2)：蘋果醬1段食品軟食品3(SF3)：蘋果醬*在通過注射器施用期間察覺到高的壓力；C1-C5包含顆粒；C6-C7包含顆粒。
表3
C8-C9：2cps5,000IU USP
樣品C1-C4(未添加低粘度油性成分)在具有不同直徑的G-管中形成堵塞，可能由于聚集現(xiàn)象。與蛋黃醬不同，葵花籽油給出關于G-管通暢性的好的結果以及合適的介質粘度。在蛋黃醬的存在下，制劑非常粘稠并且非常難以被吸入到注射器中。此情況的發(fā)生與嬰兒食品的類型或蛋黃醬比例無關。此外，蛋黃醬保持粘附在管壁上從而不利地影響通暢性；因此，其不適用于在通過飼管施用中使用。
對于所有測試的比例(v/v)，用包含低粘度油性成分的組合物使用18FrG-管(Bolus)實現(xiàn)了全部劑量的遞送。具有特殊形狀的一些施用系統(tǒng)(諸如系統(tǒng))對于使用油性添加劑遞送微片劑可能不總是最佳的，因為鄰近G-管入口的顆粒的潛在漩渦流動(swirling motion)可產(chǎn)生顆粒的某些無序排列并且因此在G-管中堵塞。在G-管中的強反壓力也可在接頭中引起堵塞。
實施例3.包含胰脂肪酶顆粒的組合物的制備以及G-管施用
與之前的實施例不同，在施用僅與軟食品(10mL)混合的胰脂肪酶微片劑之前，進行用1mL葵花籽油沖洗G-管。所獲得的結果與A2和A3的結果相同。
實施例4.包含胰脂肪酶顆粒的組合物的制備和G-管施用
使用如在實施例2中的方法C制備根據(jù)本發(fā)明的組合物樣品(A4-A6)和比較樣品(C10-C13)。胰脂肪酶顆粒是迷你片劑，具有13,800IU USP脂肪酶的劑型。利用與Bolus或Tri-Funnel G-管組合的35mL注射器導管式吸頭，使用胰脂肪酶顆粒迷你片劑進行施用測試。使用蘋果醬3段食品和香蕉3段食品
表4
以13,800IU USP量的單獨的迷你片劑(無低粘度油性成分，樣品C10-12)通過20Fr G-管可遞送，而在被添加至軟食品的5％(體積/體積)的葵花籽油的存在下(樣品A4-A6)，所述迷你片劑通過18Fr G-管和以上的管可遞送。與在未將低粘度油性成分添加至軟食品時必須使用的直徑(即，20Fr)相比，通過使用低粘度油性成分，遞送可以用減小的直徑(即，18Fr)來進行。
實施例5.包含胰脂肪酶顆粒的組合物的制備和G-管施用
使用如前面描述的方法C進行不同組合物的制備。通過將給定量的胰酶制劑顆粒(迷你片劑、微片劑、顆粒劑；5000IU USP/cps(微片劑)和10,000IU USP/cps(迷你片劑)24,000或40,000IU USP/cps；40,000IU FIP/cps)與低粘度油性成分和5mL嬰兒食品(蘋果醬3段食品，)一起添加至注射器中來制備樣品。隨后搖動注射器并且將其內(nèi)含物注射入G-管(Bolus16Fr和18Fr和具有18Fr的Tri-Funnel)中。施用之后，將5mL嬰兒食品和10mL蒸餾水傾倒入注射器和G-管中，以確保完全的劑量施用，并且隨后通過沖洗來收集任何殘留物質。不同的低粘度油性成分(葵花油、特級初榨橄欖油、油菜籽油)以不同的量(1/4-1/2-1茶匙)添加。
表5
表6
表7
對于制品，當與嬰兒食品一起施用時，該低粘度油性成分的添加允許所有不同類型的制品(迷你片劑10,000IU USP/cps、微片劑5,000至10,000IU USP/cps)通過具有18Fr直徑的G-管的完全施用，而沒有任何具有堵塞的風險。
當在遞送入G-管中之前將油性媒介物添加至組合物時，一半劑量強度的(40,000IU FIP/cps)(其顆粒劑具有比或小的尺寸)可以通過16Fr管(Bolus和Tri-Funnel)轉運。對于24,000IU USP/cps(平均內(nèi)含物重量是450mg)未發(fā)生堵塞影響：當使用16Fr管時未觀察到堵塞或粘附；所有類型的低粘度油性成分作用相似地良好。對于制品，使用低粘度油性成分提供以下優(yōu)勢：與由Shlieout 2011報道的相比，隨較低量的嬰兒食品施用較高的劑量(雙倍量)。
40,000IU FIPP/cps還具有(約400mg的)高平均內(nèi)含物重量并且，與不同，顆粒具有較大的尺寸和不規(guī)則的形狀。因此在此觀察到主要是管阻塞(obstruction)而不是堵塞(clogging)(在低粘度油性成分的不存在情況下)。這由視覺檢查證實。在低粘度油性成分(1/2茶匙)的存在下施用對應于20,000IU FIP的量允許該劑量的釋放并確保無堵塞發(fā)生。
對于迷你片劑，添加低粘度油性成分還允許用具有減小的較小直徑(18Fr而不是20Fr)的G-管施用組合物。
由以上可知，本文清楚地顯示了在可施用的營養(yǎng)介質和低粘度油性成分的存在下經(jīng)腸施用(來自不同的商購消化酶制品的)胰脂肪酶顆粒的優(yōu)勢。市場上的不同制品具有不同的重量并且顆粒/顆粒劑具有多種尺寸和形狀，這使得在臨床實踐中難以經(jīng)腸施用。本發(fā)明的組合物允許解決在商購制品中具有這種高變化性的問題并且還允許施用較高的劑量強度。
本文還顯示，在可施用的營養(yǎng)介質和低粘度油性成分的存在下，使用約18French的G-管，以約10,000IU USP脂肪酶的劑量強度或更高的強度經(jīng)腸施用不同的商購多顆粒腸溶包衣的胰脂肪酶制品(不依賴于其顆粒尺寸和形狀)可一直安全地進行。