改善腫瘤微環(huán)境的中藥組合物及其制劑和制法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種改善腫瘤微環(huán)境的中藥組合物，主要由下列重量份組分組成：靈芝、黃芪、冬凌草、赤芍以及枸杞子；本發(fā)明還提供了上述組合物制備的制劑及其制備方法，該中藥組合物能有效抑制腫瘤細(xì)胞的增值、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死亡，其抑制有效率高、無毒副作用，對(duì)改善癥狀，控制瘤體擴(kuò)大，提高患者生活質(zhì)量，延長患者生存期均有很好的作用。
【專利說明】改善腫瘤微環(huán)境的中藥組合物及其制劑和制法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種改善腫瘤微環(huán)境的中藥組合物及其制劑 和制法。

【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤微環(huán)境是指腫瘤在生長過程中，由腫瘤細(xì)胞和非腫瘤細(xì)胞共同構(gòu)成的、與腫 瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移相關(guān)的局部穩(wěn)態(tài)環(huán)境。它主要包括腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、免疫細(xì) 胞、細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)組分（如膠原蛋白、彈性蛋白等），以及其分泌的細(xì)胞因子、肽類生長 因子等可溶性物質(zhì)。
[0003] 長期以來，研究腫瘤侵犯和轉(zhuǎn)移的重點(diǎn)放在了腫瘤細(xì)胞本身所固有的黏附和遷移 能力上。然而腫瘤微環(huán)境作為保護(hù)和支持腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的必要功能單元理論 已為大部分學(xué)者所接受，越來越多的研究認(rèn)為腫瘤微環(huán)境中的非腫瘤細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)對(duì) 腫瘤的演進(jìn)有著很重要的作用。有鑒于此，針對(duì)這些不同細(xì)胞或組分為靶點(diǎn)開展的治療及 相關(guān)藥物設(shè)計(jì)已經(jīng)成為一種新的抗腫瘤策略，是對(duì)傳統(tǒng)抗腫瘤策略的有益補(bǔ)充。
[0004] 現(xiàn)有專利號(hào)為201410454280. 3、201410482910. 8等專利申請(qǐng)文件公開了抗腫瘤 作用的中藥制劑，可修復(fù)組織細(xì)胞再生，逆轉(zhuǎn)病細(xì)胞正常，達(dá)到有效地治療良性腫瘤的效 用。但是這些中藥制劑所用原料藥成分藥效單一，大多存在療效差、見效慢等問題；并且原 料藥種類較多，有的中藥原料藥與其他原料藥沒有發(fā)生協(xié)同作用，影響了中藥組合物的整 體療效。此外，現(xiàn)有的中藥組合物多數(shù)是將所用原料直接粉碎入藥，沒有對(duì)原料內(nèi)的活性成 分進(jìn)行提取分離，非有效成分沒有除去，雜質(zhì)較多，使中藥組合物的組方過大，不利于患者 服用，進(jìn)一步影響中藥組合物的療效。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種改善腫瘤微環(huán)境的中藥組合物；該中藥 組合物能有效抑制腫瘤細(xì)胞的增值、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死亡，其抑制有效率高、無毒副作用， 對(duì)改善癥狀，控制瘤體擴(kuò)大，提高患者生活質(zhì)量，延長患者生存期均有很好的作用。
[0006] 本發(fā)明還提供的中藥組合物的制劑及其制法，制劑中的靈芝、赤芍組分經(jīng)過包裹 形成緩釋微粒，使藥物釋放緩慢且連續(xù)，提高了藥物的穩(wěn)定性和生物利用度，掩蓋藥物的不 良?xì)馕叮档退幬飳?duì)胃腸道的刺激性。
[0007] 本發(fā)明具體技術(shù)方案如下：
[0008] -種改善腫瘤微環(huán)境的中藥組合物，所述中藥組合物由下列重量份的原料藥經(jīng)加 工制備而成：
[0009] 靈芝3-10 黃芪20-40 冬凌草10-20
[0010] 赤芍 10-20 枸杞子 4-14。
[0011] 本發(fā)明所提供的靈芝成分有明顯的體內(nèi)抑瘤作用，其提取物中的靈芝多糖肽類及 三萜類成分有增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫力、抑制腫瘤血管新生、抑制腫瘤細(xì)胞的移動(dòng)和黏附、促 進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化、翻轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥的多藥耐藥性，此外還具有保護(hù)放化療損傷、鎮(zhèn) 靜和鎮(zhèn)痛、強(qiáng)心與抗心肌缺血、抗腦缺氧再復(fù)氧損傷、抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性、抑制膽 固醇合成及調(diào)節(jié)血脂、降血糖、抑制血小板凝集、增強(qiáng)DNA多聚酶活性、促進(jìn)核酸和蛋白質(zhì) 合成、提高缺氧耐受力、抗氧化清除自由基、抗衰老等作用；由于惡性腫瘤常見發(fā)熱、腫塊增 大、局部灼熱、疼痛、口渴等癥，皆屬邪熱癒毒，因此，清熱汾、血解毒藥赤巧、冬凌草等具有一 定的抗腫瘤作用，冬凌草的主要抗腫瘤成分為冬凌草甲素，能有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并 通過死亡受體介導(dǎo)、線粒體介導(dǎo)的凋亡特異性信號(hào)通路及MPK途徑、PI3K/Akt途徑等凋亡 非特異性信號(hào)通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，還可通過自噬幫助部分細(xì)胞延緩或阻斷凋亡而使細(xì) 胞存活；赤芍主要成分為赤芍總苷，具有抗腫瘤、抑制血小板聚集、抗血栓和抗凝，清除活性 氧自由基等廣泛的藥理作用；黃芪、枸杞子具有益氣養(yǎng)陰作用，通過扶助正氣抗御和祛除病 邪不僅殺滅腫瘤細(xì)胞，同時(shí)增強(qiáng)和調(diào)動(dòng)機(jī)體自身抗癌能力。
[0012] 優(yōu)選地，中藥組合物由下列重量份的原料藥經(jīng)加工制備而成：
[0013]靈芝5-8 黃芪26-35 冬凌草12-17
[0014]赤芍 12-17 枸杞子 8-12。
[0015]該中藥組合物中可不需添加其他的中藥原料藥就可顯著地治療癌癥，治療有效率 商。
[0016]更進(jìn)一步地，中藥組合物由下列重量份的原料藥經(jīng)加工制備而成：
[0017] 靈芝6 黃芪30 冬凌草15
[0018] 赤芍15枸杞子10。
[0019]為了服用及攜帶方便，本發(fā)明提供由改善腫瘤微環(huán)境的中藥組合物和輔劑制成的 口服制劑，口服制劑包括散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、滴丸劑或口服液；所述中藥組合物和 輔料的重量份數(shù)比為1:0. 5-4。
[0020] 進(jìn)一步的改進(jìn)，本發(fā)明將中藥組合物和輔料制成片劑，所述輔料包括重量份數(shù)為 18-52份的甘露醇、3-10份的微粉硅膠、13-26份的羧甲基淀粉鈉以及5-10份的卡拉膠。
[0021] 甘露醇助于片劑的成型，提高了制劑的穩(wěn)定性；羧甲基淀粉鈉和卡拉膠混合使用 具有協(xié)同作用，顯著提高片劑的崩解和溶出，且進(jìn)一步增強(qiáng)了中藥組合物的生物利用度；采 用微粉硅膠作為助流劑，可在制粒壓片或粉末直接壓片中有效地改善顆?；蚍勰┑牧鲃?dòng) 性，同時(shí)硅膠表面的硅醇基吸附藥物后能顯著提高難溶性藥物的崩解與溶出速率。
[0022] 進(jìn)一步的改進(jìn)，輔料還包括重量份數(shù)為3-12份的硬脂富馬酸鈉，硬脂富馬酸鈉用 作潤滑劑，起到改善崩解、促進(jìn)溶出的作用。
[0023]為了減少片劑對(duì)胃粘膜的刺激性，輔料還包括有微粒輔料，靈芝、赤芍與微粒輔料 制備成粒徑為1-200 ii m的靈芝微粒以及赤芍微粒；
[0024]微粒輔料包括粒芯輔料和包衣輔料，粒芯輔料包括重量份數(shù)為10-37份的甘露醇 以及0. 4-11份的亞硫酸氫鈉,包衣輔料包括重量份數(shù)為0. 6-4. 3份的醋酸纖維素鄰苯二甲 酸酯、0. 1-0. 9份的聚乙二醇以及0. 1-0. 9份的乙?；瘑胃视椭舅狨ァ?br> [0025]本發(fā)明選擇將靈芝和赤芍包衣制備成的緩釋微粒，可在腸道內(nèi)緩慢釋放中藥組合 物，提高生物利用度，并起到緩釋的作用，減少患者的服藥次數(shù)，同時(shí)可掩蓋赤芍的不良苦 味，提患者的依從性。其中，甘露醇和亞硫酸氫!納使微粒能更好的成型，提藥物的穩(wěn)定 性。
[0026] 為進(jìn)一步合理配制口服制劑，口服制劑由下列重量份組分制成：
[0027]

【權(quán)利要求】
1. 一種改善腫瘤微環(huán)境的中藥組合物，其特征在于，所述中藥組合物由下列重量份的 原料藥經(jīng)加工制備而成： 靈芝3-10 黃芪20-40冬凌草10-20 赤芍10-20枸杞子4-14。
2. 如權(quán)利要求1所述的改善腫瘤微環(huán)境的中藥組合物，其特征在于，所述中藥組合物 由下列重量份的原料藥經(jīng)加工制備而成： 靈芝5-8 黃芪26-35 冬凌草12-17 赤芍12-17枸杞子8-12。
3. 如權(quán)利要求2所述的改善腫瘤微環(huán)境的中藥組合物，其特征在于，所述中藥組合物 由下列重量份的原料藥經(jīng)加工制備而成： 靈芝6 黃芪30冬凌草15 赤芍15枸杞子10。
4. 由權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的中藥組合物和輔料制成的口服制劑，其特征在于， 所述口服制劑包括散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、滴丸劑或口服液；所述中藥組合物和輔料的 重量份數(shù)比為1:0. 5-4。
5.如權(quán)利要求4所述的口服制劑，其特征在于，所述口服制劑為片劑，所述輔料包括重 量份數(shù)為18-52份的甘露醇、3-10份的微粉硅膠、13-26份的羧甲基淀粉鈉以及5-10份的 卡拉膠。
6. 如權(quán)利要求5所述的口服制劑，其特征在于，所述輔料還包括重量份數(shù)為3-12份的 硬脂富馬酸鈉。
7. 如權(quán)利要求6所述的口服制劑，其特征在于，所述輔料還包括有微粒輔料，所述靈 芝、赤芍與所述微粒輔料制備成粒徑為1-200Um的靈芝微粒以及赤芍微粒； 所述微粒輔料包括粒芯輔料和包衣輔料，所述粒芯輔料包括重量份數(shù)為10-37份的甘 露醇以及〇.4-11份的亞硫酸氫鈉，所述包衣輔料包括重量份數(shù)為0. 6-4. 3份的醋酸纖維素 鄰苯二甲酸酯、〇.1-0. 9份的聚乙二醇以及0. 1-0. 9份的乙?；瘑胃视椭舅狨?。
8. 如權(quán)利要求7所述的口服制劑，其特征在于，所述口服制劑由下列重量份組分制成： 中藥組合物 76 輔料：甘露醇 48 微粉硅膠 72 羧甲基淀粉鈉 20 3 卡拉膠 8 硬脂富馬酸鈉 9. 4 靈芝微粒輔料：甘露醇 8.1 亞硫酸氫鈉 3 醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯1.15 聚乙二醇 03 乙?；瘑胃视椭舅狨?.28 赤芍微粒輔料：甘露醇 21 亞硫酸氫鈉 7. 4 醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯3 2 聚乙二醇 08 乙酰化單甘油脂肪酸酯0.84; 其中，中藥組合物由下列重量份組分組成： 靈芝6 黃芪30冬凌草15 赤芍15枸杞子10。
9.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的中藥組合物的制備方法，其特征在于，所述制備方 法包括以下步驟： a)取靈芝藥材粉碎，過篩片孔徑為28-30mm，過篩后的靈芝加8倍量的水充分浸泡后， 進(jìn)行第一次煎煮，煎煮3. 5h;過濾煎煮液后，加水6倍量進(jìn)行第二次煎煮，時(shí)間lh;再次過 濾煎煮液后，加水5倍量進(jìn)行第三次煎煮，時(shí)間lh;合并三次煎煮液，過濾，濾液減壓濃縮至 相對(duì)密度1. 02-1. 15,在溫度為75-85°C、壓力為0. 04MPa條件下進(jìn)行真空干燥，制得靈芝細(xì) 粉； b) 取赤芍藥材，以赤芍重量7-8倍量70%乙醇回流提取3次，每次1. 5小時(shí)，濾過， 合并提取液，濃縮至無醇味，溶解，離心，取上清液，對(duì)D101型大孔吸附樹脂柱裝柱，上樣量 為45-50mg芍藥苷/g樹脂，以4-6ml/min洗脫，回收乙醇，濃縮，在溫度為50-60°C、壓力 為-0. 05MPa條件下進(jìn)行真空干燥，制得赤芍細(xì)粉； c) 取黃芪切l(wèi)_2mm飲片，將黃芪切片、冬凌草和枸杞子加水8-10倍量，浸泡4小時(shí)，煎 煮提取2次，每次1. 5小時(shí)，合并兩次煎煮液，過濾，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1. 05-1. 10， 冷卻后，加入60-80%乙醇，靜置過夜，取上清液減壓回收乙醇，至濃縮液無醇味，在溫度為 50-60°C、壓力為-0. 05MPa條件下進(jìn)行真空干燥，制得混合細(xì)粉； d) 將步驟a)的靈芝細(xì)粉、步驟b)的赤芍細(xì)粉以及步驟c)的混合細(xì)粉均勻混合或分別 貯存，即為改善腫瘤微環(huán)境的中藥組合物。
10. -種權(quán)利要求8所述的口服制劑的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步 驟： 1) 制備中藥組合物各組分的細(xì)粉； 2) 靈芝微粒的制備： 2. 1)將靈芝細(xì)粉和甘露醇分別過80目篩,然后混合均勻，并添加亞硝酸氫鈉混合均 勻，得到軟材；將軟材置于擠出滾圓機(jī)進(jìn)行擠出和滾圓，烘干，得到靈芝粒芯； 2. 2)將醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇和乙?；瘑胃视椭舅狨ゼ尤脒m量的水 中，攪拌至全部溶解，得到包衣液； 2. 3)將靈芝粒芯和包衣液置于包衣機(jī)中進(jìn)行包衣，噴液霧化壓力為0. 3MPa，噴液速率 為0. 45ml/min，干燥后得到靈芝微粒； 3) 赤芍微粒的制備： 3. 1)將赤巧細(xì)粉和甘露醇分別過80目篩,然后混合均勻，并添加亞硝酸氫鈉混合均 勻，得到軟材；將軟材置于擠出滾圓機(jī)進(jìn)行擠出和滾圓，烘干，得到赤芍粒芯； 3. 2)將醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇和乙?；瘑胃视椭舅狨ゼ尤脒m量的水 中，攪拌至全部溶解，得到包衣液； 3. 3)將赤芍粒芯和包衣液置于包衣機(jī)中進(jìn)行包衣，噴液霧化壓力為0. 3MPa，噴液速率 為0. 45ml/min，干燥后得到赤巧微粒； 4) 將靈芝微粒、赤芍微粒和原料藥其他組分的細(xì)粉置于研缽中，研磨下緩慢加入微晶 纖維素、微粉硅膠以及硬脂富馬酸鈉，繼續(xù)研磨lh，轉(zhuǎn)速為250rmp，取出，過120目篩，制得 固體分散體； 5) 將固體分散體、處方量的羧甲基淀粉鈉、1/2處方量的卡拉膠混合均勻，得到混合 粉； 6) 將步驟5)制得的混合粉制粉，加入1/2處方量的卡拉膠，并進(jìn)行整粒，混合均勻，壓 片，制得改善腫瘤微環(huán)境的片劑。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104474133SQ201410831891
【公開日】2015年4月1日 申請(qǐng)日期:2014年12月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月26日
【發(fā)明者】于洋 申請(qǐng)人:于洋