本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種頭孢呋辛酯藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：
頭孢呋辛酯屬β-內(nèi)酰胺類抗生素，為半合成的第二代頭孢菌素。臨床研究表明其具有對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定、抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)和不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。臨床主要用于成人急性咽炎或扁桃體炎、急性中耳炎、上頜竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、急性支氣管炎、單純性尿路感染等。兒童咽炎或扁桃體炎、急性中耳炎及膿皰病等。頭孢呋辛酯口服經(jīng)胃腸道吸收后被非特異性酯酶水解為頭孢呋辛而發(fā)揮抗菌作用。其殺菌機(jī)理是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁在合成過程中的粘肽轉(zhuǎn)肽酶反應(yīng),從而阻礙細(xì)胞壁的形成，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。頭孢呋辛酯為白色或類白色粉末，幾乎無臭，味極苦。在丙酮中易溶，在氯仿中溶解，在甲醇或乙醇中略溶，在乙醚中微溶，在水中不溶，對(duì)濕、熱均不穩(wěn)定。目前，口服頭孢呋辛酯臨床常用的劑型為片劑和膠囊劑，但對(duì)于嬰幼兒、兒童及其他吞服有困難的患者來說，片劑和膠囊劑存在明顯的弊端。又因?yàn)楸酒肺兜罉O苦，采用添加甜味劑和矯味劑等常規(guī)的掩味方法絲毫不能掩蓋其苦味，因此市面上頭孢呋辛酯干混懸劑或顆粒劑普遍存在口感不佳的情況，嚴(yán)重影響患者服藥的順應(yīng)性，因此針對(duì)干混懸劑和顆粒劑的掩味技術(shù)一直是藥學(xué)上的難題。對(duì)于頭孢呋辛酯的掩味技術(shù)，目前主流的方法為熱熔噴霧和熱熔制粒，需要專業(yè)的設(shè)備，并且申請(qǐng)的專利也很多。頭孢呋辛酯干混懸劑原研廠家為葛蘭素史克公司，其申請(qǐng)的專利US4865851A披露一種制備掩味頭孢呋辛酯組合物的方法。制備方法為將頭孢呋辛酯加入至熔融的硬脂酸中，充分分散后噴霧造粒得到固體分散體。該方法實(shí)現(xiàn)了對(duì)頭孢呋辛酯苦味的掩蓋，但硬脂酸熱熔噴霧需要特殊的設(shè)備，國內(nèi)暫無法實(shí)現(xiàn)此工藝的工業(yè)化生產(chǎn)。國內(nèi)最早申報(bào)頭孢呋辛酯干混懸劑的廠家為山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，其申請(qǐng)的專利CN102440960A披露了一種頭孢呋辛酯干混懸劑藥物組合物及其制備方法。其目的在于改善頭孢呋辛酯的分散性，并提高溶出度。該方法采用熱熔制粒，以硬脂酸作為掩味劑，蔗糖改善頭孢呋辛酯的分散性和溶出度。此方法明顯改善了頭孢呋辛酯的苦味，但以粉粹方式造粒，嚴(yán)重破壞了包衣層的完整性，并且蔗糖用量較大，可能在硬脂酸中形成致孔劑，當(dāng)干混懸劑分散于水中時(shí)，藥物的苦味并沒有被完全掩蓋。專利CN103610680A公布了一種頭孢呋辛酯組合物及其制備方法，該方法同樣采用熱熔噴霧或熱熔制粒，以低熔點(diǎn)蠟質(zhì)材料為分散介質(zhì)，制備干混懸劑和顆粒劑。此方法中的熱熔噴霧只是在葛蘭素史克專利的基礎(chǔ)上略微增加保護(hù)內(nèi)容，熱熔制粒則與山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司的專利相似，但熔融顆粒不經(jīng)粉碎，而是剪切制粒，大量稀釋劑和崩解劑加入到硬脂酸中勢必會(huì)導(dǎo)致頭孢呋辛酯包裹不嚴(yán)，從而使產(chǎn)品口感下降。專利CN103877027A公布了一種頭孢呋辛酯熱熔包衣組合物及其制備方法，該方法同樣采用葛蘭素史克的熱熔噴霧技術(shù)，在硬脂酸中加入致孔劑聚維酮改善溶出度，其原理與山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司的專利相似，但改善溶出應(yīng)該從難溶性的頭孢呋辛酯著手，而不是作為掩味劑的硬脂酸，致孔劑的存在必然會(huì)造成包裹不嚴(yán)，導(dǎo)致口感的下降。專利CN103816123A公布了一種頭孢呋辛酯組合物及其制備方法，該方法同樣采用葛蘭素史克的熱熔噴霧技術(shù)，在硬脂酸中加入乳化劑蔗糖硬脂酸酯等改善溶出度，其原理與專利CN103877027A一致。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是克服以上技術(shù)的不足，提供了一種頭孢呋辛酯藥物組合物及其制備方法，以改善頭孢呋辛酯制劑的口味，提高服用順應(yīng)性，并方便現(xiàn)代制藥業(yè)工業(yè)化大生產(chǎn)。本發(fā)明所述的藥物組合物含有頭孢呋辛酯和難溶性材料，至少一種稀釋劑，至少一種崩解劑，至少一種粘合劑、至少一種助懸劑、至少一種潤滑劑和至少一種矯味劑，其特征在于，各成分按制劑總重量計(jì)：優(yōu)選的，本發(fā)明所述的藥物組合，各成分按制劑總重量計(jì)：本發(fā)明的藥物制劑為干混懸劑或顆粒劑。為了保證粉末包衣的順利進(jìn)行，本發(fā)明頭孢呋辛酯原料的粒徑需要控制在50μm～180μm，優(yōu)選50μm～120μm之間。該藥物制劑中難溶性材料與頭孢呋辛酯的重量比為6:1～15:1，優(yōu)選難溶性材料與頭孢呋辛酯的重量比為6:1～10:1。該藥物制劑含有為達(dá)到本發(fā)明目的所必需的難溶性材料，可選擇的為藥用難溶性輔料。藥用難溶性材料為烴類、脂肪醇、脂肪酸及其酯類。其中，烴類材料為巴西棕櫚蠟、石蠟、白蠟、蟲白蠟、黃蠟、微晶蠟中一種或幾種的混合物；脂肪醇類材料為硬質(zhì)醇、羊毛醇、十六醇、十八醇中一種或幾種的混合物；脂肪酸及其酯類材料為蔗糖硬脂酸酯、甘油三棕櫚酸酯、硬脂酸棕櫚酸乙二醇酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、木糖醇酐單硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、二乙二醇二硬脂酸酯；十六醇酯蠟、丙二醇單硬脂酸酯；乙二醇單硬脂酸酯、乙二醇單油酸酯、乙二醇單棕櫚酸酯、乙二醇單月桂酸酯、丙二醇單油酸酯、丙二醇單棕櫚酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇油酸雙酯、丙二醇棕櫚酸雙酯、丙二醇月桂酸雙酯中的一種或幾種的混合物。優(yōu)選藥學(xué)常用的巴西棕櫚蠟、十八醇、蔗糖硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種的混合物。最優(yōu)選單硬脂酸甘油酯。本發(fā)明所述的頭孢呋辛酯藥物組合物中還含有稀釋劑、黏合劑、助懸劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑。其中，稀釋劑選自蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和赤蘚糖醇中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選蔗糖和甘露醇的混合物；黏合劑選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮、聚乙烯醇和羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選羥丙纖維素；助懸劑選自RC-591(羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素的復(fù)合物)和黃原膠中的一種或兩種的混合物，優(yōu)選黃原膠；崩解劑選自低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素鈣中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選低取代羥丙纖維素；潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油、硬脂酸、聚乙二醇、山崳酸甘油酯中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選滑石粉；矯味劑選自三氯蔗糖、甜菊素、香蕉香精、桔子香精、檸檬香精、水蜜桃香精、奶油香精、巧克力香精、草莓香精、菠蘿香精、蘋果香精、獼猴桃香精、葡萄香精、西瓜香精、哈密瓜香精中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選三氯蔗糖和桔子香精的混合物。頭孢呋辛酯藥物制劑的制備方法如下：(1)將難溶性材料加熱熔化，熱熔溫度大于難溶性材料熔點(diǎn)，優(yōu)選大于難溶性材料熔點(diǎn)10℃，更優(yōu)選大于難溶性材料熔點(diǎn)20℃。(2)在流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)合適的風(fēng)量，使頭孢呋辛酯原料充分流化。(3)在流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)合適的溫度，優(yōu)選小于難溶性材料熔點(diǎn)10℃。在壓縮空氣的作用下使難溶性材料通過噴霧裝置形成霧化液滴，緩慢噴灑在充分流化的頭孢呋辛酯原料表面，使之均勻包被。(4)將上述粉末加入稀釋劑、崩解劑、粘合劑，制粒，干燥后加入助懸劑、潤滑劑、矯味劑即為干混懸劑或顆粒劑。本發(fā)明采用的粉末包衣法屬于薄膜包衣范疇，其是利用流化床技術(shù)，將藥物粉末直接一步包衣，達(dá)到掩味或控制釋放的目的，是目前固體制劑發(fā)展的新方向。制備時(shí)，先將特定粒徑分布的頭孢呋辛酯置流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)合適的風(fēng)量，使之能充分流化。將難溶性材料加熱熔化，在壓縮空氣的作用下通過噴霧裝置將熔化的難溶性材料均勻噴灑在流化的頭孢呋辛酯表面，此時(shí)液體狀態(tài)的難溶性材料浸潤在頭孢呋辛酯表面，遇冷凝固，難溶性材料不斷地凝固、鑲嵌或融合，經(jīng)過反復(fù)堆積，最終形成有內(nèi)部孔道的完整的包衣層。將上述包衣的頭孢呋辛酯中加入稀釋劑、崩解劑、粘合劑，制粒，干燥后加入助懸劑、潤滑劑和矯味劑，混合均勻，即為干混懸劑或顆粒劑。上述干混懸劑或顆粒劑在服用時(shí)，稀釋劑、粘合劑、助懸劑、矯味劑快速溶于水中，頭孢呋辛酯包衣顆粒則混懸在水中，由于包衣層的存在，患者在服用時(shí)并不會(huì)感覺到苦味。隨著時(shí)間的延長，水分也隨著包衣層中堆積顆粒之間的空隙慢慢進(jìn)入顆粒內(nèi)部，藥物開始緩慢釋放。包衣層中沒有致孔劑等物質(zhì)的存在，外層難溶性材料的溶解非常緩慢，因此不會(huì)產(chǎn)生服藥前頭孢呋辛酯的釋放，當(dāng)水分進(jìn)入包衣層堆積顆粒之間的空隙后，就會(huì)加速包衣層的溶解，因此不會(huì)造成溶出變慢的現(xiàn)象。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：(1)掩蓋頭孢呋辛酯的苦味，提高患者服用的順應(yīng)性；(2)提高了藥物溶出度，使制得的頭孢呋辛酯制劑的溶出效果好；(3)本發(fā)明采用粉末包衣技術(shù)，在流化床內(nèi)即可完成包衣、混合和制粒的過程，所用設(shè)備易得，操作簡單。附圖說明：圖1實(shí)施例1～6、比較例1與原研制劑溶出曲線對(duì)比圖。具體實(shí)施方式：以下結(jié)合具體實(shí)施例1～6本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但本發(fā)明不局限于這些例子。實(shí)施例1(干混懸劑1000袋量)制備方法如下：(1)將單硬脂酸甘油酯加熱熔化，熱熔溫度90℃。(2)在流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)合適的風(fēng)量，使頭孢呋辛酯原料充分流化。(3)在流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)物料溫度至40℃～50℃，霧化壓力0.1～0.3Mpa。在壓縮空氣的作用下使單硬脂酸甘油酯通過噴霧裝置形成霧化液滴，緩慢噴灑在充分流化的頭孢呋辛酯原料表面，使之均勻包被。(4)將上述粉末中加入蔗糖、甘露醇、低取代羥丙纖維素和羥丙纖維素，制粒，干燥后加入剩余輔料，總混，分裝，制備干混懸劑。實(shí)施例2(干混懸劑1000袋量)制備方法如下：(1)將單硬脂酸甘油酯加熱熔化，熱熔溫度90℃。(2)在流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)合適的風(fēng)量，使頭孢呋辛酯原料充分流化。(3)在流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)物料溫度至40℃～50℃，霧化壓力0.1～0.3Mpa。在壓縮空氣的作用下使單硬脂酸甘油酯通過噴霧裝置形成霧化液滴，緩慢噴灑在充分流化的頭孢呋辛酯原料表面，使之均勻包被。(4)將上述粉末中加入蔗糖、甘露醇、低取代羥丙纖維素和羥丙纖維素，制粒，干燥后加入剩余輔料，總混，分裝，制備干混懸劑。實(shí)施例3(干混懸劑1000袋量)制備方法如下：(1)將單硬脂酸甘油酯加熱熔化，熱熔溫度90℃。(2)在流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)合適的風(fēng)量，使頭孢呋辛酯原料充分流化。(3)在流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)物料溫度至40℃～50℃，霧化壓力0.1～0.3Mpa。在壓縮空氣的作用下使單硬脂酸甘油酯通過噴霧裝置形成霧化液滴，緩慢噴灑在充分流化的頭孢呋辛酯原料表面，使之均勻包被。(4)將上述粉末中加入蔗糖、甘露醇、低取代羥丙纖維素和羥丙纖維素，制粒，干燥后加入剩余輔料，總混，分裝，制備干混懸劑。實(shí)施例4(干混懸劑1000袋量)制備方法如下：(1)將巴西棕櫚蠟加熱熔化，熱熔溫度90℃。(2)在流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)合適的風(fēng)量，使頭孢呋辛酯原料充分流化。(3)在流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)物料溫度至40℃～50℃，霧化壓力0.1～0.3Mpa。在壓縮空氣的作用下使巴西棕櫚蠟通過噴霧裝置形成霧化液滴，緩慢噴灑在充分流化的頭孢呋辛酯原料表面，使之均勻包被。(4)將上述粉末中加入蔗糖、甘露醇、低取代羥丙纖維素和羥丙纖維素，制粒，干燥后加入剩余輔料，總混，分裝，制備干混懸劑。實(shí)施例5(干混懸劑1000袋量)制備方法如下：(1)將蔗糖硬脂酸酯加熱熔化，熱熔溫度90℃。(2)在流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)合適的風(fēng)量，使頭孢呋辛酯原料充分流化。(3)在流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)物料溫度至63℃～73℃，霧化壓力0.1～0.3Mpa。在壓縮空氣的作用下使蔗糖硬脂酸酯通過噴霧裝置形成霧化液滴，緩慢噴灑在充分流化的頭孢呋辛酯原料表面，使之均勻包被。(4)將上述粉末中加入蔗糖、甘露醇、低取代羥丙纖維素和羥丙纖維素，制粒，干燥后加入剩余輔料，總混，分裝，制備干混懸劑。實(shí)施例6(干混懸劑1000袋量)制備方法如下：(1)將十八醇加熱熔化，熱熔溫度80℃。(2)在流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)合適的風(fēng)量，使頭孢呋辛酯原料充分流化。(3)在流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)物料溫度至40℃～50℃，霧化壓力0.1～0.3Mpa。在壓縮空氣的作用下使十八醇通過噴霧裝置形成霧化液滴，緩慢噴灑在充分流化的頭孢呋辛酯原料表面，使之均勻包被。(4)將上述粉末中加入蔗糖、甘露醇、低取代羥丙纖維素和羥丙纖維素，制粒，干燥后加入剩余輔料，總混，分裝，制備干混懸劑。為方便與實(shí)施例對(duì)比，特列舉以下比較例，進(jìn)行不同工藝對(duì)比的研究。比較例1(干混懸劑1000袋量)制備方法如下：(1)將原輔料過80目數(shù)的篩網(wǎng)(除硬脂酸外)。(2)將處方量的蔗糖(1)與頭孢呋辛酯混合過80目篩，混合均勻。將處方量的硬脂酸于80℃熔融后，加入頭孢呋辛酯與蔗糖的均勻混合物，攪拌均勻，室溫冷卻，粉碎至粒徑在30-80目之間。(3)加入剩余處方量的輔料，混合均勻。(4)分裝得干混懸劑。溶出度測定方法：分別稱取實(shí)施例1～6、比較例1所得的干混懸劑適量(相當(dāng)于頭孢呋辛0.125g)，以及原研制劑，按美國藥典第35版頭孢呋辛酯干混懸劑溶出度測定方法進(jìn)行溶出度測試。介質(zhì)為：900mLpH7.0的磷酸緩沖液(稱取3.7g磷酸二氫鈉和5.7g無水磷酸氫二鈉，加水1000mL使溶解)。漿法，轉(zhuǎn)速：50轉(zhuǎn)每分鐘。測試溶液溫度：37±0.5℃。UV檢測波長：280nm。分別于5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘和120分鐘取樣10毫升測試，同時(shí)補(bǔ)加同溫度等體積的溶出介質(zhì)。結(jié)果見附圖1實(shí)施例1～6、比較例1與原研制劑溶出曲線對(duì)比圖。原研制劑信息：頭孢呋辛酯干混懸劑，生產(chǎn)廠家：英國GlaxoSmithKline公司，規(guī)格：0.25g，批號(hào)：C600385。口感對(duì)比試驗(yàn)方法：參比溶液制備：按照本品臨床用法(每次兩袋)，將相當(dāng)于頭孢呋辛2.5g的頭孢呋辛酯加入到2000ml溫純化水中，充分混懸后，分別取100ml、200ml、300ml、400ml加入到400ml、300ml、200ml、100ml溫純化水中，編號(hào)分別為1，2，3，4，充分混懸后備用，將原液的苦味值定為10，各稀釋液的苦味值依次定為2，4，6，8。先對(duì)參比溶液進(jìn)行測試，分別取30mL各濃度的參比溶液于口嘗紙杯中，由受試者含于口中，計(jì)時(shí)15s，此間口腔做漱口動(dòng)作，以使舌根及舌側(cè)的苦味感受區(qū)能夠感受藥物苦味，并被告知該溶液的具體苦度值，吐出，漱口5次，至口腔內(nèi)無苦味，20min后測定樣品溶液。將樣品充分混懸于溫純化水中，約5分鐘時(shí)讓受試者品嘗，根據(jù)自己的感受，并與參比溶液對(duì)比，確定所嘗樣品的具體苦度值，并填入“藥物口感對(duì)比表”中，漱口5次，至口腔內(nèi)無苦味，20min后測定另一樣品。此外，實(shí)驗(yàn)中受試人員對(duì)樣品測試時(shí)，均采用低苦度向高苦度、單盲的方法對(duì)樣品進(jìn)行逐步測試。表1實(shí)施例1～6與比較例1及原研制劑口感對(duì)比表樣品12345678平均值原研121212111.37實(shí)施例1121111111.12實(shí)施例2112121111.25實(shí)施例3111111211.12實(shí)施例4122223211.87實(shí)施例5222121221.75實(shí)施例6122322211.87比較例1342324232.88由圖1可知，實(shí)施例1～6制備的樣品在pH6.8磷酸鹽緩沖液中各時(shí)間點(diǎn)的溶出度與原研制劑基本一致，且30分鐘時(shí)各實(shí)施例的溶出度在80％左右，明顯高于比較例的溶出度值。由表1可知，實(shí)施例1～6的口感評(píng)分與原研制劑十分接近，表明在水介質(zhì)中5分鐘內(nèi)頭孢呋辛酯溶出度很低，而比較例的口感評(píng)分值接近3，表明本發(fā)明掩味效果明顯。