一種鹽酸伊伐布雷定滲透泵控釋片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種鹽酸伊伐布雷定滲透泵控釋片及其制備方法。本發(fā)明的滲透泵控釋片的特點(diǎn)在于含有鹽酸伊伐布雷定活性成分，由高分子材料，滲透壓活性物質(zhì)等壓制的雙層片芯，半滲透包衣膜組成。該制劑能使鹽酸伊伐布雷定在0-24小時(shí)內(nèi)達(dá)到恒速緩慢釋放，且釋放度超90％以上，具有長(zhǎng)效零級(jí)的釋藥特征。本發(fā)明用于治療慢性心絞痛患者，可以平穩(wěn)血藥濃度，降低因血藥濃度波動(dòng)大帶來(lái)的不良反應(yīng)，提高用藥安全性；同時(shí)減少患者服藥次數(shù)，提高患者的順應(yīng)性。
【專利說(shuō)明】-種鹽酸伊伐布雷定滲透累控釋片及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域。具體涉及一種鹽酸伊伐布雷定滲透粟控釋片及其制備 方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 也率的快慢在一定程度上反映了人體交感神經(jīng)的興奮性。研究已證實(shí)，也率是冠 也病、高血壓、也力衰竭等多種也血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。也動(dòng)過(guò)速通過(guò)增加也肌耗 氧量，減少舒張期也肌的血液灌注，升高動(dòng)脈血壓、兒茶酷胺水平等方面發(fā)揮對(duì)也肌的毒害 作用，增加患者的住院率及病死率。因此，有效地控制也率是治療也血管疾病的一項(xiàng)重要的 臨床決策，W目受體阻滯劑為主的多種減慢也率藥物已廣泛運(yùn)用。但因該些藥物自身具有 些不良反應(yīng)及禁忌證，使得其應(yīng)用具有一定的局限性。
[0003] 伊伐布雷定，化學(xué)名7,8-二甲氧基-3-(3-[[(1巧（4,5-二甲氧基苯并環(huán)下 焼-1-基）甲基]-甲氨基]丙基）-1，3,4, 5-四氨化-2氨-苯并氮雜卓-2-麗。它正是 通過(guò)降低也率來(lái)改善也肌缺血型疾病，是2006年由法國(guó)service公司研究上市的。
[0004] 作為第一個(gè)選擇性和特異性IF通道阻滯，同時(shí)也是唯一的高選擇性離子流抑制 齊U，鹽酸伊伐布雷定具有單純減緩也率的作用，是近20年來(lái)穩(wěn)定型也絞痛治療藥物最重要 的進(jìn)步。其作用機(jī)制是通過(guò)抑制竇房結(jié)P細(xì)胞動(dòng)作電位4If期電流而達(dá)到減慢也率的作 用?，F(xiàn)有研究顯示，鹽酸伊伐布雷定能顯著有效地降低也率，并且其獨(dú)特專一的作用祀點(diǎn)使 其具有對(duì)支氣管平滑肌、糖脂代謝及血壓無(wú)干擾的特點(diǎn)，加上在治療劑量范圍內(nèi)不影響PR 間期、QTc及QRS間期，也說(shuō)明了鹽酸伊伐布雷定良好的安全性。本品與最常用的也絞痛治 療藥物目受體阻斷劑相比，具有不影響性欲，不會(huì)引起呼吸道收縮或痊奎、也動(dòng)過(guò)緩等不 良反應(yīng)或反跳現(xiàn)象尊優(yōu)點(diǎn)。
[0005] 目前，市售的鹽酸伊伐布雷定制劑均為普通片，通常推薦起始劑量；5mg/次，2次/ 日。用藥H至四周后，根據(jù)治療效果，增加至7. 5mg/次，2次/日?？诜笏幬镅杆俚尼尫?并被吸收，在禁食條件下1個(gè)小時(shí)后能達(dá)到血藥峰濃度。但臨床用藥中發(fā)現(xiàn)，服藥后由于血 藥濃度上升過(guò)快，會(huì)導(dǎo)致也率下降過(guò)快，使也率持續(xù)降低到50次/分，引起病人有也跳減慢 的癥狀如頭暈，疲勞或血壓過(guò)低。
[0006] 由于普通口服制劑，血藥濃度波動(dòng)大，病人的依從性差，不利于臨床治療，因此開(kāi) 發(fā)其一日一次的控釋制劑，是臨床發(fā)展的需要。而目前國(guó)內(nèi)研究和專利大都是鹽酸伊伐布 雷定的速釋制劑，滿足不了臨床需求。
[0007] CN102908327公開(kāi)了鹽酸伊伐布雷定的緩釋制劑，將其制備成緩釋骨架片；該制 劑為雖為緩慢釋放藥物，但是非恒速釋藥，且人體內(nèi)的胃腸環(huán)境對(duì)藥物的釋放和吸收影響 較大，存在一定的血藥波動(dòng)現(xiàn)象，且個(gè)體差異性較大。
[0008] 而CN1482901A公開(kāi)了采用擠出熱成型技術(shù)和注塑熱成型技術(shù)制成了一種鹽酸伊 伐布雷定可熱成型的固體藥物組合物，來(lái)達(dá)到控釋釋放藥物的方法。該發(fā)明在制備過(guò)程中 需將藥物和輔料加熱到13(TC，對(duì)藥物的穩(wěn)定性及晶型的穩(wěn)定性都會(huì)產(chǎn)生一定的影響。另 夕F，該發(fā)明采用的制備工藝比較復(fù)雜，不太適合目前的工業(yè)化生產(chǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明提供一種鹽酸伊伐布雷定滲透粟控釋片。本發(fā)明的另一目的是提供了鹽酸 伊伐布雷定的滲透粟控釋片的制備方法。
[0010] 本發(fā)明的制備方法克服了 W上專利技術(shù)的缺點(diǎn)，工藝比較成熟，且制備出來(lái)的樣 品穩(wěn)定性好，同時(shí)便于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0011] 本發(fā)明制備出來(lái)的鹽酸伊伐布雷定滲透粟控釋片，能達(dá)到在0-12小時(shí)或0-16小 時(shí)或更長(zhǎng)0-24小時(shí)內(nèi)恒速釋藥，且能使75%或超過(guò)90%的藥物從制劑中釋放出來(lái)。
[0012] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在利用先進(jìn)的膜控技術(shù)，通過(guò)調(diào)整片芯和包衣膜處方，W衣膜內(nèi)外 滲透壓差為主要釋藥動(dòng)力，使藥物達(dá)到零級(jí)恒速釋藥目的；有效的避免了普通制劑血藥濃 度的峰谷現(xiàn)象；減少了服藥次數(shù)，降低了藥物的毒副作用，提高患者的順應(yīng)性和安全性；而 且該制劑釋藥行為不受胃腸道蠕動(dòng)、pH值、胃排空等因素的影響，能更好的控制藥物的釋 放。
[0013] 本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0014] 本發(fā)明的鹽酸伊伐布雷定滲透粟控釋片包括片芯和包衣膜，片芯由含藥層、助推 層組成，并在含藥層的一側(cè)打小孔；
[0015] 控釋片中藥物活性成分及輔料的重量百分組成為：含藥層：鹽酸伊伐布雷定 5 %?30 %，混息劑20 %?60 %，滲透壓活性物質(zhì)0?20 %，其余為其他輔料，所述其他 輔料包括填充劑、潤(rùn)滑劑，為0. 2%?10% ;助推層；溶脹劑20%?50%，滲透壓活性物質(zhì) 5%?30%，潤(rùn)滑劑0.5%?5% ;
[0016] 包衣膜中水溶性致劑孔：半透性高分子材料的用量比為1:20?1:3。
[0017] 含藥層的混息劑選自分子量為100, 000?600, OOODa的聚氧己帰、輕丙甲基纖 維、聚己帰化咯焼麗、阿拉伯膠、海藻酸軸中一種或幾種的組合，優(yōu)選分子量為100, 000? 300, OOODa的聚氧己帰。
[0018] 助推層溶脹劑為選自分子量為！，〇〇〇,〇〇〇?7, 000, OOODa的聚氧己帰、輕丙 甲基纖維、聚己帰化咯焼麗、阿拉伯膠、海藻酸軸中一種或幾種的組合，優(yōu)選分子量為 1，000, 000?7, 000, 000化的聚氧己帰，更優(yōu)選分子量為5, 000, 000?7, 000, 000化的聚氧 己帰。
[0019] 滲透壓活性物質(zhì)選自氯化軸、氯化鐘、乳糖、藏糖、硫酸軸、硫酸鎮(zhèn)、甘露醇、山梨醇 中的一種或幾種組合；藥層的滲透壓活性物質(zhì)優(yōu)選乳糖和甘露醇，而助推層的優(yōu)選氯化軸。
[0020] 所述的半透包衣膜組成為；每100片用量是由半透性高分子材料lOg?40g，水溶 性致孔劑0. 5g?lOg組成；包衣增重為片芯重量的3%?9% ;
[0021] 所述的在含藥層上的小孔的孔徑為0. 4mm?1. 2mm，優(yōu)選孔徑為6mm?1. 0mm。
[0022] 所述鹽酸伊伐布雷定滲透粟控釋片片芯的制備可選用粉末直接壓片法或濕法制 粒壓片法，優(yōu)選粉末直接壓片法。
[0023] 具體的制備過(guò)程如下
[0024] (1)將含藥層成分：鹽酸伊伐布雷定、滲透壓活性物質(zhì)、混息劑和潤(rùn)滑劑，分別過(guò)80 目篩，按處方量稱取W上物質(zhì)，混合均勻，壓制含藥層片芯；將助推層成分；溶脹劑、滲透壓 活性物質(zhì)和潤(rùn)滑劑分別過(guò)80目篩，按處方量稱取W上物質(zhì)，混合均勻，采用二次加壓的方 式，最終制備雙層滲透粟片芯；
[0025] 口)按處方量稱取半透性高分子材料和水溶性致孔劑，并分別溶解于處方量的丙麗 和蒸觸水中，二者混合均勻形成包衣液，片芯置包衣鍋內(nèi)包衣。樹(shù)在包衣片含藥層的一側(cè)用 激光或機(jī)械鉆打直徑為0. 4mm?1. 2mm的孔，即得鹽酸伊伐布雷定滲透粟控釋片。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0026] 圖1為按照實(shí)例2制備的鹽酸伊伐布雷定滲透粟片在不同溶出介質(zhì)中的釋放曲線 圖
[0027] 圖2為按照實(shí)例2制備的鹽酸伊伐布雷定滲透粟片在不同轉(zhuǎn)速條件下的釋放曲線 圖
[0028] 圖3為按照實(shí)例2制備的鹽酸伊伐布雷定滲透粟片在比格犬體內(nèi)的血藥濃度-時(shí) 間曲線圖

【具體實(shí)施方式】：
[0029] W下將通過(guò)具體的實(shí)例來(lái)對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的描述，但該些描述并不是對(duì)本發(fā)明 做進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)技術(shù)人員在理解發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容后，完全可W根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù) 知識(shí)對(duì)輔料及其用量，制備方式進(jìn)行等同替換或相應(yīng)的改進(jìn)仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之 內(nèi)。
[0030] 實(shí)施例1
[0031] 片芯處方：
[0032]

【權(quán)利要求】
1. 一種鹽酸伊伐布雷定滲透泵控釋片，其特征在于：所述鹽酸伊伐布雷定滲透泵控釋 片包括片芯和包衣膜，片芯由含藥層、助推層組成，并在含藥層的一側(cè)打小孔。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋片，其特征在于：其含藥層是由藥物活性成分，混懸劑， 滲透壓活性劑及其他輔料組成；助推層由溶脹劑和滲透壓活性劑，潤(rùn)滑劑組成；所述的包 衣膜有半透性高分子材料和致孔劑組成。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的控釋片，其特征在于：控釋片中藥物活性成分及輔料的重量 百分組成為：含藥層：鹽酸伊伐布雷定5%?30%，混懸劑20%?60%，滲透壓活性物質(zhì) 0?20%，其余為其他輔料，所述其他輔料包括填充劑、潤(rùn)滑劑，為0. 2%?10%，；助推層：溶脹劑20 %?50 %，滲透壓活性物質(zhì)5 %?30 %，潤(rùn)滑劑0. 5 %?5 % ; 包衣膜中水溶性致劑孔：半透性高分子材料用量比為1:20?1:3。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋片，其特征在于：每片中鹽酸伊伐布雷定的含量為5? 50mg ；
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述控釋片，其特征在于：所述含藥層混懸劑選自分子量為 100,000?600, OOODa的聚氧乙烯、羥丙甲基纖維、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠、海藻酸鈉、 卡波姆中一種或幾種的組合。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的控釋片，其特征在于：所述的滲透壓活性物質(zhì)為選自氯化鈉、 氯化鉀、乳糖、蔗糖、硫酸鈉、硫酸鎂、甘露醇、山梨醇中的一種或幾種組合。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述控釋片，其特征在于：所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、月桂 醇硫酸鎂、微粉硅膠、氫化植物油、聚乙二醇中的一種或幾種組合。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的控釋片，其特征在于：所述的助推層中溶脹劑是分子量為 1，000, 000?7, 000, OOODa的聚氧乙烯、羥丙甲基纖維、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠、海藻酸 鈉中的一種或幾種組合；優(yōu)選分子量為5, 000, 000?7, 000, OOODa的聚氧乙烯。
9. 根據(jù)權(quán)利要求3所述控釋片，其特征在于：所述半透性高分子材料選自醋酸纖維素、 丙烯酸樹(shù)脂、乙基纖維素中的一種或幾種的組合。
10. 根據(jù)權(quán)利要求3所述控釋片，其特征在于：包衣膜中水溶性致孔劑選自聚乙二醇 1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羥丙甲基纖維中的一種或幾種的組 合。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)所述控釋片，片芯的制備方法可選用粉末直接壓片法 或濕法制粒壓片法，用二次加壓的方式壓制成雙層片芯，然后進(jìn)行包衣、包衣增重為片芯重 量的3%?9% ;打孔，孔徑為0? 4mm?1. 2_。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述控釋片，其特征在于：所述片劑的制備方法中，采用濕法制粒 過(guò)程中所需的粘合劑為90%的乙醇水溶液。
【文檔編號(hào)】A61K47/38GK104398486SQ201410742562
【公開(kāi)日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2014年12月8日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月8日
【發(fā)明者】梁靜閣, 馮小路, 周秋香, 楊波, 周靜 申請(qǐng)人:武漢武藥科技有限公司