一種小分子抑制劑化合物、其制備方法及用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種小分子抑制劑化合物、其制備方法及用途，該化合物具有式I的結構： 。本發(fā)明提供的小分子抑制劑化合物克服了現(xiàn)有藥物只針對單一藥物靶點的缺陷，以及對于晚期和機理復雜的癌癥，現(xiàn)有藥物存在著活性偏低和易產(chǎn)生耐藥性等不足活性較低的缺點。本發(fā)明提供的小分子抑制劑化合物同時抑制VEGFR和EGFR受體激酶家族，具有高效的抗腫瘤以及抗炎癥活性，能用于制備高效的抗腫瘤、抗炎癥、神經(jīng)炎癥以及肥胖藥物。
【專利說明】一種小分子抑制劑化合物、其制備方法及用途

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種小分子抑制劑化合物，具體涉及一種能同時抑制VEGFR和EGFR 受體激酶家族的小分子抑制劑化合物及其制備方法。

【背景技術】
[0002] 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)又稱為血管滲透性因子和血管增殖因子，迄今為止， VEGF被確認具有高度特異，及有效的促新生血管形成作用。研究表明，VEGF不僅誘導了內(nèi) 皮細胞的移行，并且刺激產(chǎn)生一系列的蛋白產(chǎn)物參加血管外基質的降解，這些功能使VEGF 具有在生理和病理條件下起調(diào)節(jié)血管新生的主要作用。
[0003] VEGF選擇性直接作用于血管內(nèi)皮細胞膜上的兩種亞型酪氨酸激酶受體Flt-I (又 稱VEGFR-1)和KDR (又稱VEGFR-2)，一般認為只有血管內(nèi)皮細胞表達這兩種受體。VEGF結 合到其酪氨酸激酶受體可誘發(fā)多種生物活性，如細胞增殖、遷移和血管生成。這個家族的受 體包括VEGFR-I，VEGFR-2, VEGFR3。VEGFR-I，VEGFR-2和VEGFR3表達主要限于腫瘤淋巴管 和血管。血管新生是腫瘤生長的必備條件，大量研究證明VEGF在腫瘤變化進程中起到關鍵 作用。VEGF的表達與組織中微血管的密度及新生血管的數(shù)量密切相關。許多動物實驗已證 實血管生成抑制劑能明顯抑制腫瘤生長。大多數(shù)學者認為這是腫瘤治療中干預治療的一個 極有潛力的方法。抑制腫瘤的新生血管，可能成為治療腫瘤特別是實體腫瘤的一種有效方 法。
[0004] 表皮生長因子受體（EGFRs)是表皮生長因子（EGF)細胞增殖和信號傳導的受體。 EGFRs屬于ErbB酪氨酸激酶型受體家族的一種，該家族包括EGFR (ErbB-I)，HER2/c-neu (ErbB-2)，Her 3 (ErbB-3)和Her 4 (ErbB-4)。EGFR廣泛分布于哺乳動物上皮細胞、成 纖維細胞、膠質細胞、角質細胞等細胞表面。受EGFR調(diào)節(jié)的信號通路對細胞的生長、增殖和 分化等生理過程發(fā)揮重要的作用。研究表明在許多實體腫瘤中存在EGFRs的高表達或異常 表達。EGFRs與腫瘤細胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉移及細胞凋亡的抑制有關。EGFRs 的過表達在惡性腫瘤的演進中起重要作用，膠質細胞、腎癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺 癌等組織中都有EGFRs的過表達。對膠質細胞瘤的研究發(fā)現(xiàn)EGFRs的高表達主要與其基因 擴增有關。許多腫瘤中有突變型EGFRs存在，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多種EGFRs突變型。突變型EGFRs 的作用可能包括：具有配體非依賴型受體的細胞持續(xù)活化；由于EGFRs的某些結構域缺失 而導致受體下調(diào)機制的破壞；異常信號傳導通路的激活；細胞凋亡的抑制等。EGFRs的配體 對細胞內(nèi)信號傳導有很大影響。EGFRs的配體通過自分泌形式激活EGFRs促進細胞增殖，他 們的共表達往往預示腫瘤預后不良。
[0005] 目前已知的抗癌藥物靶點和通路以及它們各自對應的小分子化合物和大分子生 物藥物多為針對VEGFRs受體激酶家族或者EGFRs受體激酶家族其中一個的單一靶點藥物。 這些單一靶點對應的藥物很多作為首選癌癥治療方案對一些早期的癌癥具有一定的抑制 作用。但是對于晚期和機理復雜的癌癥這些藥物或多或少存在著活性偏低和易產(chǎn)生耐藥 性等不足。值得注意的是，療效顯著的藥物往往具有多靶點的特征。但因為在研發(fā)和優(yōu)化 的階段并沒有針對和兼顧多個靶點，現(xiàn)有的藥物都不具備同時有效抑制VEGFRs和EGFRs兩 個靶點和通路的特性。多靶點研究代表了各大跨國醫(yī)藥公司和研究單位最新的藥物研發(fā)方 向。輝瑞于2006年上市的索坦（Sutent)雖然以多祀點為研發(fā)方向但缺乏導向性，在抑制相 關癌癥靶點和信號通路的同時也抑制了其它正常通路的信號從而具有較高毒副作用。通 過選擇與病理相關的多個通路以及通路中的靶點和它們所對應的藥物進行組合和篩選?；?合藥物在療效和耐藥方面會有明顯的提高，但是不可避免地增加了藥物吸收和代謝的復雜 性和不確定性以及藥物之間的相互作用和影響。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對現(xiàn)有藥物只針對單一藥物靶點，同時對于晚期和機理復雜的癌癥這些藥物存 在著活性偏低和易產(chǎn)生耐藥性等不足活性較低的缺點，本發(fā)明的主要目的在于提供一種能 同時抑制VEGFR和EGFR受體激酶家族的小分子抑制劑化合物及其制備方法，以解決上述 問題。
[0007] 為達到上述目的，本發(fā)明提供了一種小分子抑制劑化合物，該化合物具有式I的 結構：

【權利要求】
1. 一種小分子抑制劑化合物，其特征在于，該化合物具有式I的結構：
2. -種權利要求1所述的小分子抑制劑化合物的制備方法，其特征在于，該化合物具 有式I的結構，通過如下路線制備：
其中，該方法包含以下具體步驟： 步驟1，以化合物1和化合物2為原料，1，8-二氮雜二環(huán)i^一碳-7-烯為催化劑，干燥 乙腈為溶劑，加熱回流4-6小時，經(jīng)常規(guī)后處理，得到化合物3 ; 步驟2,以化合物3和化合物4為反應物，乙醇或2-乙氧基乙醇為溶劑，反應溫度為 150-220°C，經(jīng)常規(guī)后處理，得到化合物5 ; 步驟3,化合物5脫去胺基保護基制得化合物I。
3. 如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述的步驟2在微波激發(fā)條件下進行，保持 160-220°C反應5-30分鐘，以過量的吡啶鹽酸鹽為催化劑，乙醇或者2-乙氧基乙醇作為溶 劑。
4. 如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述的步驟3中，所述化合物I的制備方法 是指將化合物5溶解在甲醇中，攪拌下，常溫下逐滴加入10%碳酸鉀水溶液；反應混合物常 溫下攪拌過夜后，用水稀釋，抽濾得到沉淀物，得到化合物I。
5. 如權利要求4所述的方法，其特征在于，所述的化合物I粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜分離純 化得到提純的化合物I，其中，柱分離溶劑為9%甲醇+1%三乙胺的二氯甲烷淋洗劑，以體積 百分數(shù)計。
6. -種根據(jù)權利要求1所述的式I化合物的用途，其特征在于，該化合物能同時抑制 VEGFR和EGFR受體激酶家族，能用于制備高效的抗腫瘤、抗炎癥、神經(jīng)炎癥以及肥胖藥物。
【文檔編號】A61P25/00GK104402869SQ201410726660
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年12月4日 優(yōu)先權日:2014年12月4日
【發(fā)明者】楊光 申請人:常州費洛斯藥業(yè)科技有限公司