一種殼聚糖包裹載藥蒙脫石的新型給藥系統(tǒng)的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種殼聚糖包裹載藥蒙脫石的新型給藥系統(tǒng)的制備方法。載藥蒙脫石是通過(guò)殼聚糖與交聯(lián)劑形成納米粒的瞬間被包裹于殼聚糖納米粒中。該方法采用溫和的離子凝膠技術(shù)，制備時(shí)首先將酸化的蒙脫石加入到稀酸溶液中，在水浴鍋中水浴載藥，再將其加入到殼聚糖溶液中，攪拌一定時(shí)間后加入交聯(lián)劑超聲并繼續(xù)攪拌即可。本發(fā)明制得的納米粒粒徑為200~600nm，體外釋放可達(dá)7~10h。該納米粒由于采用粘附性材料為載體，可以延長(zhǎng)藥物在角膜前的滯留時(shí)間并且提高藥物在靶組織的生物利用度，從而提高藥物的療效并減少毒副作用。
【專利說(shuō)明】一種殼聚糖包裹載藥蒙脫石的新型給藥系統(tǒng)的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種殼聚糖包裹載藥蒙脫石的新型給藥系統(tǒng) 的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 無(wú)機(jī)礦物質(zhì)蒙脫石是粘土礦膨潤(rùn)土的主要成分，其獨(dú)特的片層結(jié)構(gòu)、適宜的離子 交換容量、優(yōu)良的吸附性、分散性、懸浮性和穩(wěn)定性等性能以及我國(guó)豐富的儲(chǔ)量使其應(yīng)用領(lǐng) 域正在不斷擴(kuò)大。它安全無(wú)毒，對(duì)人體皮膚無(wú)刺激，對(duì)神經(jīng)呼吸及心血管系統(tǒng)無(wú)影響，口服 后可吸附腸內(nèi)毒素、毒蛋白等，并能與胃黏膜上的黏蛋白結(jié)合，加強(qiáng)黏膜的屏障作用，已經(jīng) 在治療胃腸疾患方面(有代表性的蒙脫石散劑一一法國(guó)博普-益普生公司生產(chǎn)，商品名思 密達(dá)）廣泛應(yīng)用且療效確切，同時(shí)作為藥用輔料已被FDA認(rèn)證。近年來(lái)隨著納米技術(shù)的發(fā) 展，蒙脫石作為藥物的釋放介質(zhì)日益受到人們的重視。張彩云等采用蒙脫石作為載體制備 了蒙脫石/5-氟尿嘧啶藥物緩釋制劑。載藥復(fù)合物的溶出實(shí)驗(yàn)顯示在12h內(nèi)5-氟尿嘧啶 的釋放曲線基本符合Higuchi方程，表明蒙脫石對(duì)5-氟尿嘧啶具有較好的緩釋效果。蒙 脫石有望成為5-氟尿嘧啶緩釋制劑的載體。J.P. Zheng等以蒙脫石作為載體了蒙脫石/ 布洛芬緩釋復(fù)合物，其體外釋放試驗(yàn)研宄表明布洛芬緩慢的從蒙脫石層間釋放出來(lái)并且是 依賴PH值的。殼聚糖是天然高分子中少有的堿性多糖，不溶于水和有機(jī)溶劑，可溶于pH〈6 .5的稀酸，在稀酸中，其葡萄糖氨基轉(zhuǎn)化為R-NH+3，形成聚陽(yáng)離子凝膠溶液。殼聚糖可 促進(jìn)藥物穿過(guò)角膜屏障，在眼部的生物相容性很好，對(duì)眼組織無(wú)毒性，與角膜和房水具 有相同的滲透壓，還有一定的消炎、防腐抗菌、促進(jìn)眼部創(chuàng)傷組織的再生、修復(fù)和愈合等作 用，除此之外它還能夠延長(zhǎng)藥物在前角膜的滯留時(shí)間。0. Feit等制備的那他霉素殼聚糖溶 液相比于Tobrex?. ?角膜滯留時(shí)間延長(zhǎng)了 3倍。此機(jī)制是殼聚糖上帶正電荷的基團(tuán)與帶 負(fù)電荷的眼部粘膜發(fā)生了靜電作用。殼聚糖也會(huì)與粘膜發(fā)生氫鍵作用及疏水作用，還有殼 聚糖本身的生物粘附特性也起了一定的作用。也報(bào)道了非粘附性的膠體載體也可與眼部發(fā) 生作用，這就說(shuō)明靜電作用使其延長(zhǎng)藥物在前角膜滯留時(shí)間的主要機(jī)制。由于眼部的特殊 結(jié)構(gòu)，它具有淚膜，角膜等屏障。對(duì)外來(lái)物質(zhì)有選擇性致使許多藥物很難到達(dá)作用部位以及 達(dá)到有效濃度。淚膜由油脂層、水層、粘膜層組成。此屏障的主要缺點(diǎn)是流淚、淚液稀釋、 鼻淚管排泄、淚液更新。角膜由上皮層，前彈力層、基質(zhì)、后彈力層、內(nèi)皮細(xì)胞組成。每一層 的極性都不同，都會(huì)限制藥物的擴(kuò)散。但上皮層是藥物擴(kuò)散的主要屏障。結(jié)膜屏障由杯狀 細(xì)胞、上皮細(xì)胞、淚腺管、血管等組成。不但可以限制藥物擴(kuò)撒還可以引起全身副作用。治 療眼部疾病的一般給藥途徑有局部給藥、全身給藥、眼周給藥及玻璃體內(nèi)注射。局部滴入， 藥物經(jīng)過(guò)兩條途徑吸收即角膜途徑(角膜、房水、眼內(nèi)組織）和非角膜途徑(結(jié)膜、虹膜、脈絡(luò) 膜)。局部用藥是臨床上治療眼部疾病的首選給藥手段，但治療藥物生物利用度很低，一般 小于5%。原因有前角膜的藥物流失及角膜具有親脂的性質(zhì)，除此之外大量藥物可以通過(guò)結(jié) 膜血管和鼻淚管進(jìn)入體循環(huán)。藥物從固體給藥系統(tǒng)如微球、脂質(zhì)體中持續(xù)釋放到淚液中也 只能使藥物在眼部的生物利用度達(dá)到10%。殼聚糖不但具有良好的生物相容性、可生物降 解等特點(diǎn)，而且它表面的正電荷與眼部粘膜上的負(fù)電荷發(fā)生靜電作用可以有效地延長(zhǎng)藥物 在眼內(nèi)的滯留時(shí)間以及促進(jìn)藥物透過(guò)角膜。而蒙脫石也具有恒定釋放藥物不受體內(nèi)酶活性 影響的特點(diǎn)。由殼聚糖與蒙脫石聯(lián)合制備的納米粒粒徑在200~400nm之間，體外可以緩釋 7~10h，適用于眼部給藥。因此殼聚糖與蒙脫石做為載體而制備成的納米粒在眼部給藥系統(tǒng) 應(yīng)用中有廣闊的前景。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種殼聚糖包裹載藥蒙脫石的新型給藥系統(tǒng)的制備方法。
[0004] 本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是： 一種殼聚糖包裹載藥蒙脫石的新型給藥系統(tǒng)的制備方法，包括以下步驟： 1) 酸活化的蒙脫石加入到含有藥物的酸溶液中，混勻，在4~90°c條件進(jìn)行水浴載藥，水 浴載藥時(shí)間不超過(guò)9h; 2) 將載藥后的蒙脫石混懸液進(jìn)行超聲處理，超聲功率不大于70W，超聲時(shí)間不超過(guò) 60min，超聲之后加入殼聚糖溶液，攪拌形成復(fù)合物； 3) 再將交聯(lián)劑加入到上述復(fù)合物溶液中并超聲，超聲的功率不大于70W，時(shí)間不超過(guò) 100s，超聲后繼續(xù)攪拌即得新鮮的納米粒溶液，即殼聚糖包裹載藥蒙脫石的新型給藥系統(tǒng)。
[0005] 進(jìn)一步的，上述步驟1)中所述藥物質(zhì)量為酸活化蒙脫石質(zhì)量的3?8倍。
[0006] 進(jìn)一步的，上述步驟1)中所述酸溶液的用量為使藥物濃度在1?10mg/L之間。
[0007] 進(jìn)一步的，上述所述酸溶液為體積濃度不大于10%，且pH為4~6的醋酸或鹽酸溶 液。
[0008] 進(jìn)一步的，上述藥物選自鹽酸倍他洛爾、馬來(lái)酸噻馬洛爾、毛果蕓香堿、美替洛爾、 卡替洛爾中至少一種。
[0009] 進(jìn)一步的，上述步驟2)中所述殼聚糖的質(zhì)量為酸活化蒙脫石質(zhì)量的4?8倍。 [0010] 進(jìn)一步的，上述步驟2)中所述攪拌的時(shí)間為1?2h，步驟3)中所述攪拌時(shí)間為 0. 5 ?I. 5h。
[0011] 進(jìn)一步的，上述步驟3)中所述交聯(lián)劑的質(zhì)量為殼聚糖的1/10?1/3倍，所述交聯(lián) 劑為多聚磷酸鈉、硫酸鈉或硫酸銨。
[0012] 進(jìn)一步的，上述所制得的殼聚糖包裹載藥蒙脫石的新型給藥系統(tǒng)的粒徑為200? 600nm，體外釋放藥物時(shí)間可以達(dá)到7?IOh 0
[0013] 本發(fā)明的有益效果是： 1) 本發(fā)明方法制備條件溫和，操作簡(jiǎn)單方便； 2) 本發(fā)明方法主要以水為溶劑，未大量用到有毒的有機(jī)溶劑，采用的交聯(lián)劑無(wú)毒無(wú)刺 激性，更安全可靠； 3) 本發(fā)明方法制得的納米粒粒徑小于600nm，對(duì)眼部不會(huì)產(chǎn)生不適感； 4) 在本發(fā)明中，采用超聲細(xì)胞粉碎儀進(jìn)行超聲制備納米粒，可以得到粒徑相對(duì)較小的 納米粒； 5) 本發(fā)明法采用具有粘膜粘附性殼聚糖為載體材料，制備的納米粒在角膜前的滯留時(shí) 間顯著延長(zhǎng)，從而提高藥物的生物利用度； 6) 本發(fā)明采用的聚合物具有促進(jìn)藥物吸收的作用，從而進(jìn)一步提高藥物的生物利用 度； 7)本發(fā)明方法采用以離子交換機(jī)制為基礎(chǔ)的天然礦物質(zhì)作為緩釋載體，可以不受體內(nèi) 酶的影響并具有恒定的釋放藥物的作用，明顯延長(zhǎng)了納米粒在體外釋放的時(shí)間，體外釋放 時(shí)間可達(dá)7~10h。
[0014] 8)采用可生物降解，生物相容，生物粘附材料為載體制備納米粒，殼聚糖帶正電荷 的氨基能與帶負(fù)電荷的眼部粘膜發(fā)生靜電作用從而延長(zhǎng)納米粒在眼部的停留時(shí)間，提高藥 物的生物利用度并減小毒副作用。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0015] 圖1為實(shí)施例1制備的載藥蒙脫石殼聚糖納米粒的粒徑檢測(cè)圖； 圖2為實(shí)施例1制備的載藥蒙脫石殼聚糖納米粒zeta電位的檢測(cè)圖； 圖3為本發(fā)明制備的載藥蒙脫石殼聚糖納米粒的透射電鏡圖； 圖4為藥物鹽酸倍他洛爾（BH)和實(shí)施例1制備的載藥蒙脫石殼聚糖納米粒藥物 (MMT-BH/CS NPs)的體外釋放效果。

【具體實(shí)施方式】
[0016] -種殼聚糖包裹載藥蒙脫石的新型給藥系統(tǒng)的制備方法，包括以下步驟： 1) 酸活化的蒙脫石加入到含有藥物的酸溶液中，混勻，在4~90°C條件進(jìn)行水浴載藥； 2) 將載藥后的蒙脫石混懸液進(jìn)行超聲處理，超聲之后加入殼聚糖溶液，攪拌形成復(fù)合 物； 3) 再將交聯(lián)劑加入到上述復(fù)合物溶液中并超聲，繼續(xù)攪拌即得新鮮的納米粒溶液，即 殼聚糖包裹載藥蒙脫石的新型給藥系統(tǒng)。
[0017] 優(yōu)選的，上述步驟1)中所述酸活化的蒙脫石的具體制備過(guò)程為：將原土蒙脫石置 于體積濃度不大于40%的濃硫酸中，在4~90°C條件下水浴活化l~10h，離心，干燥，200目過(guò) 篩，即得酸活化的蒙脫石。
[0018] 優(yōu)選的，上述步驟1)中所述藥物質(zhì)量為酸活化蒙脫石質(zhì)量的3?8倍。
[0019] 優(yōu)選的，上述步驟1)中所述酸溶液的用量為使藥物濃度在1?10mg/L之間。
[0020] 優(yōu)選的，上述酸溶液為體積濃度不大于10%，且pH為4~6的醋酸或鹽酸溶液。
[0021] 優(yōu)選的，上述藥物選自鹽酸倍他洛爾、馬來(lái)酸噻馬洛爾、毛果蕓香堿、美替洛爾、卡 替洛爾中至少一種。
[0022] 優(yōu)選的，上述步驟1)中所述水浴載藥的時(shí)間不超過(guò)9h。
[0023] 最優(yōu)選的，上述步驟1)中所述水浴載藥的時(shí)間為6h，溫度為60°C。
[0024] 優(yōu)選的，上述步驟2)中殼聚糖的質(zhì)量為酸活化蒙脫石質(zhì)量的4?8倍。
[0025] 優(yōu)選的，上述步驟2)中所述超聲處理的條件為：超聲功率不大于70W，超聲時(shí)間不 超過(guò)60min ;更優(yōu)選為超聲功率為40?70W，超聲時(shí)間為5?15min ; 優(yōu)選的，上述步驟2)中所述攪拌的時(shí)間為：1?2h。
[0026] 優(yōu)選的，上述步驟3)中所述交聯(lián)劑的質(zhì)量為殼聚糖的1/10?1/3倍。
[0027] 優(yōu)選的，上述交聯(lián)劑為多聚磷酸鈉、硫酸鈉或硫酸銨。
[0028] 更優(yōu)選的，上述交聯(lián)劑為濃度不大于2mg/mL的多聚磷酸鈉溶液、硫酸鈉溶液或硫 酸銨溶液。
[0029] 最優(yōu)選的，上述交聯(lián)劑為濃度不大于2mg/mL的多聚磷酸鈉溶液。
[0030] 優(yōu)選的，上述步驟3)中所述超聲的功率不大于70W，時(shí)間為不超過(guò)IOOs ;更優(yōu)選為 超聲功率為40?70W，超聲時(shí)間為5?15s。
[0031] 優(yōu)選的，上述步驟3)中所述攪拌時(shí)間為0. 5?I. 5h。
[0032] 上述所制得的殼聚糖包裹載藥蒙脫石的新型給藥系統(tǒng)的粒徑為200?600nm，體 外釋放藥物時(shí)間可以達(dá)到7?10h。
[0033] 上述所制得的殼聚糖包裹載藥蒙脫石的新型給藥系統(tǒng)在制備眼藥中的應(yīng)用。
[0034] 實(shí)施例1 1) 精密稱取5mg酸活化的蒙脫石（MMT)以及15mg藥物鹽酸倍他洛爾（BH)，加入5ml的 pH為4. 8體積濃度為2%的醋酸溶液中，混合均勻，置于60 °C下進(jìn)行水浴載藥6h ; 2) 將載藥之后的蒙脫石混懸液進(jìn)行超聲處理，超聲功率50W，超聲時(shí)間5min，超聲處理 后，加入殼聚糖溶液，磁力攪拌I. 5h形成復(fù)合物； 其中殼聚糖溶液為：20mg殼聚糖（CS)溶于15ml的pH為4. 8體積為2%的醋酸溶液 所得到的溶液； 3) 再將上述復(fù)合物溶液中加入2. 5ml濃度為0. 8mg/ml的多聚磷酸鈉，混勻后進(jìn)行超聲 處理，超聲功率50W，超聲時(shí)間5s，超聲之后加入繼續(xù)磁力攪拌Ih即得MMT-BH/CS納米粒混 懸液，即殼聚糖包裹載藥蒙脫石的新型給藥系統(tǒng) 將上述產(chǎn)物繼續(xù)冷凍干燥后可獲得包裹載藥蒙脫石的殼聚糖納米粒粉末。
[0035] 實(shí)施例2 1) 精密稱取5mg酸活化的蒙脫石以及25mg藥物鹽酸倍他洛爾，加入5ml的pH為4. 8 體積濃度為2%的醋酸溶液中，混合均勻，置于60°C下進(jìn)行水浴載藥6h ; 2) 將載藥之后的蒙脫石混懸液進(jìn)行超聲處理，超聲功率50W，超聲時(shí)間5min，超聲處理 后，加入殼聚糖溶液，磁力攪拌I. 5h形成復(fù)合物； 其中殼聚糖溶液為：20mg殼聚糖溶于15ml的pH為4. 8體積為2%的醋酸溶液所得到 的溶液； 3) 再將上述復(fù)合物溶液中加入2. 5ml濃度為0. 8mg/ml的多聚磷酸鈉，混勻后進(jìn)行超聲 處理，超聲功率50W，超聲時(shí)間5s，超聲之后加入繼續(xù)磁力攪拌lh，即得納米?；鞈乙海鋬?干燥后即得鑲嵌蒙脫石的殼聚糖納米粒粉末。
[0036] 實(shí)施例3 1) 精密稱取5mg酸活化的蒙脫石以及40mg藥物馬來(lái)酸噻馬洛爾，加入5ml的pH為4. 8 體積濃度為2%的醋酸溶液中，混合均勻，置于60°C下進(jìn)行水浴載藥6h ; 2) 將載藥之后的蒙脫石混懸液進(jìn)行超聲處理，超聲功率50W，超聲時(shí)間5min，超聲處理 后，加入殼聚糖溶液，磁力攪拌I. 5h形成復(fù)合物； 其中殼聚糖溶液為：20mg殼聚糖溶于15ml的pH為4. 8體積為2%的醋酸溶液所得到 的溶液； 3) 再將上述復(fù)合物溶液中加入4. 2ml濃度為I. 2mg/ml的多聚磷酸鈉，混勻后進(jìn)行超聲 處理，超聲功率50W，超聲時(shí)間5s，超聲之后加入繼續(xù)磁力攪拌lh，即得納米?；鞈乙海鋬?干燥后即得鑲嵌蒙脫石的殼聚糖納米粒粉末。
[0037] 實(shí)施例4 1) 精密稱取5mg酸活化的蒙脫石以及25mg藥物馬來(lái)酸噻馬洛爾，加入5ml的pH為4. 8 體積濃度為2%的醋酸溶液中，混合均勻，置于60°C下進(jìn)行水浴載藥6h ; 2) 將載藥之后的蒙脫石混懸液進(jìn)行超聲處理，超聲功率50W，超聲時(shí)間5min，超聲處理 后，加入殼聚糖溶液，磁力攪拌I. 5h形成復(fù)合物； 其中殼聚糖溶液為：30mg殼聚糖溶于15ml的pH為4. 8體積為2%的醋酸溶液所得到 的溶液； 3) 再將上述復(fù)合物溶液中加入5. 6ml濃度為0. 8mg/ml的多聚磷酸鈉，混勻后進(jìn)行超聲 處理，超聲功率50W，超聲時(shí)間5s，超聲之后加入繼續(xù)磁力攪拌lh，即得納米?；鞈乙?，冷凍 干燥后即得鑲嵌蒙脫石的殼聚糖納米粒粉末。
[0038] 實(shí)施例5 1) 精密稱取5mg酸活化的蒙脫石以及25mg藥物毛果蕓香堿，加入5ml的pH為4. 8體 積濃度為2%的醋酸溶液中，混合均勻，置于60°C下進(jìn)行水浴載藥6h ; 2) 將載藥之后的蒙脫石混懸液進(jìn)行超聲處理，超聲功率50W，超聲時(shí)間5min，超聲處理 后，加入殼聚糖溶液，磁力攪拌I. 5h形成復(fù)合物； 其中殼聚糖溶液為：30mg殼聚糖溶于15ml的pH為4. 8體積為2%的醋酸溶液所得到 的溶液； 3) 再將上述復(fù)合物溶液中加入7. 5ml濃度為lmg/ml的多聚磷酸鈉，混勻后進(jìn)行超聲處 理，超聲功率50W，超聲時(shí)間5s，超聲之后加入繼續(xù)磁力攪拌lh，即得納米?；鞈乙?，冷凍干 燥后即得鑲嵌蒙脫石的殼聚糖納米粒粉末。
[0039] 實(shí)施例6 1) 精密稱取5mg酸活化的蒙脫石以及25mg藥物鹽酸倍他洛爾，加入5ml的pH為4. 8 體積濃度為2%的醋酸溶液中，混合均勻，置于60°C下進(jìn)行水浴載藥6h ; 2) 將載藥之后的蒙脫石混懸液進(jìn)行超聲處理，超聲功率50W，超聲時(shí)間5min，超聲處理 后，加入殼聚糖溶液，磁力攪拌I. 5h形成復(fù)合物； 其中殼聚糖溶液為：30mg殼聚糖溶于15ml的pH為4. 8體積為2%的醋酸溶液所得到 的溶液； 3) 再將上述復(fù)合物溶液中加入2. 5ml濃度為I. 2mg/ml的多聚磷酸鈉，混勻后進(jìn)行超聲 處理，超聲功率50W，超聲時(shí)間5s，超聲之后加入繼續(xù)磁力攪拌lh，即得納米?；鞈乙?，冷凍 干燥后即得鑲嵌蒙脫石的殼聚糖納米粒粉末。
[0040] 實(shí)施例7 1) 精密稱取5mg酸活化的蒙脫石以及25mg藥物美替洛爾，加入5ml的pH為4. 8體積 濃度為2%的醋酸溶液中，混合均勻，置于60°C下進(jìn)行水浴載藥6h ; 2) 將載藥之后的蒙脫石混懸液進(jìn)行超聲處理，超聲功率50W，超聲時(shí)間5min，超聲處理 后，加入殼聚糖溶液，磁力攪拌I. 5h形成復(fù)合物； 其中殼聚糖溶液為：40mg殼聚糖溶于15ml的pH為4. 8體積為2%的醋酸溶液所得到 的溶液； 3) 再將上述復(fù)合物溶液中加入15ml濃度為0. 8mg/ml的多聚磷酸鈉，混勻后進(jìn)行超聲 處理，超聲功率50W，超聲時(shí)間5s，超聲之后加入繼續(xù)磁力攪拌lh，即得納米?；鞈乙海鋬?干燥后即得鑲嵌蒙脫石的殼聚糖納米粒粉末。
[0041] 實(shí)施例8 1) 精密稱取5mg酸活化的蒙脫石以及25mg藥物美替洛爾，加入5ml的pH為4. 8體積 濃度為2%的醋酸溶液中，混合均勻，置于60°C下進(jìn)行水浴載藥6h ; 2) 將載藥之后的蒙脫石混懸液進(jìn)行超聲處理，超聲功率40W，超聲時(shí)間lOmin，超聲處 理后，加入殼聚糖溶液，磁力攪拌I. 5h形成復(fù)合物； 其中殼聚糖溶液為：40mg殼聚糖溶于15ml的pH為4. 8體積為2%的醋酸溶液所得到 的溶液； 3) 再將上述復(fù)合物溶液中加入4ml濃度為I. Omg/ml的多聚磷酸鈉，混勻后進(jìn)行超聲處 理，超聲功率40W，超聲時(shí)間15s，超聲之后加入繼續(xù)磁力攪拌lh，即得納米?；鞈乙海鋬?干燥后即得鑲嵌蒙脫石的殼聚糖納米粒粉末。
[0042] 實(shí)施例9 1) 精密稱取5mg酸活化的蒙脫石以及25mg藥物卡替洛爾，加入5ml的pH為4. 8體積 濃度為2%的醋酸溶液中，混合均勻，置于60°C下進(jìn)行水浴載藥6h ; 2) 將載藥之后的蒙脫石混懸液進(jìn)行超聲處理，超聲功率50W，超聲時(shí)間15min，超聲處 理后，加入殼聚糖溶液，磁力攪拌I. 5h形成復(fù)合物； 其中殼聚糖溶液為：40mg殼聚糖溶于15ml的pH為4. 8體積為2%的醋酸溶液所得到 的溶液； 3) 再將上述復(fù)合物溶液中加入5ml濃度為I. 2mg/ml的多聚磷酸鈉，混勻后進(jìn)行超聲處 理，超聲功率50W，超聲時(shí)間5s，超聲之后加入繼續(xù)磁力攪拌lh，即得納米?；鞈乙?，冷凍干 燥后即得鑲嵌蒙脫石的殼聚糖納米粒粉末。
[0043] 實(shí)施例10 1) 精密稱取5mg酸活化的蒙脫石以及15mg藥物卡替洛爾，加入5ml的pH為4. 8體積 濃度為2%的醋酸溶液中，混合均勻，置于0°C下進(jìn)行水浴載藥9h ; 2) 將載藥之后的蒙脫石混懸液進(jìn)行超聲處理，超聲功率10W，超聲時(shí)間60min，超聲處 理后，加入殼聚糖溶液，磁力攪拌Ih形成復(fù)合物； 其中殼聚糖溶液為：20mg殼聚糖溶于15ml的pH為4. 8體積為2%的醋酸溶液所得到 的溶液； 3) 再將上述復(fù)合物溶液中加入2. 5ml濃度為0. 8mg/ml的硫酸鈉溶液，混勻后進(jìn)行超聲 處理，超聲功率10W，超聲時(shí)間100s，超聲之后加入繼續(xù)磁力攪拌I. 5h即得納米粒混懸液， 冷凍干燥后即得鑲嵌蒙脫石的殼聚糖納米粒粉末。
[0044] 實(shí)施例11 1) 精密稱取5mg酸活化的蒙脫石以及15mg藥物鹽酸倍他洛爾，加入5ml的pH為4. 8 體積濃度為2%的醋酸溶液中，混合均勻，置于90°C下進(jìn)行水浴載藥0. 5h ; 2) 將載藥之后的蒙脫石混懸液進(jìn)行超聲處理，超聲功率70W，超聲時(shí)間3min，超聲處理 后，加入殼聚糖溶液，磁力攪拌2h形成復(fù)合物； 其中殼聚糖溶液為：20mg殼聚糖溶于15ml的pH為4. 8體積為2%的醋酸溶液所得到 的溶液； 3) 再將上述復(fù)合物溶液中加入2. 5ml濃度為0. 8mg/ml的硫酸銨溶液，混勻后進(jìn)行超聲 處理，超聲功率70W，超聲時(shí)間3s，超聲之后加入繼續(xù)磁力攪拌0. 5h即得納米粒混懸液，冷 凍干燥后即得鑲嵌蒙脫石的殼聚糖納米粒粉末。
[0045] 下面對(duì)以上實(shí)施例制備的殼聚糖包裹載藥蒙脫石的新型給藥系統(tǒng)進(jìn)行粒徑檢測(cè)、 藥物釋放效果檢測(cè)等等。
[0046] -、載藥蒙脫石殼聚糖納米粒的粒徑與電位的測(cè)定 將實(shí)施例1中新鮮制備的載藥蒙脫石殼聚糖納米粒（MMT-BH/CS)溶液（即殼聚糖包裹 載藥蒙脫石的新型給藥系統(tǒng)）置于吸收池中，于Zeta電位及激光粒度分析儀中測(cè)定納米粒 的粒徑與zeta電位。
[0047] 表1實(shí)施例1制備的載藥蒙脫石殼聚糖納米粒（MMT-BH/CS)的粒徑與電位

【權(quán)利要求】
1. 一種殼聚糖包裹載藥蒙脫石的新型給藥系統(tǒng)的制備方法，其特征在于：包括以下步 驟： 1) 酸活化的蒙脫石加入到含有藥物的酸溶液中，混勻，在4~90°C條件進(jìn)行水浴載藥，水 浴載藥時(shí)間不超過(guò)9h; 2) 將載藥后的蒙脫石混懸液進(jìn)行超聲處理，超聲功率不大于70W，超聲時(shí)間不超過(guò) 60min，超聲之后加入殼聚糖溶液，攪拌形成復(fù)合物； 3) 再將交聯(lián)劑加入到上述復(fù)合物溶液中并超聲，超聲的功率不大于70W，時(shí)間不超過(guò) 100s，超聲后繼續(xù)攪拌即得新鮮的納米粒溶液，即殼聚糖包裹載藥蒙脫石的新型給藥系統(tǒng)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟1)中所述藥物質(zhì)量為酸活化蒙 脫石質(zhì)量的3?8倍。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟1)中所述酸溶液的用量為使藥 物濃度在1?l〇mg/L之間。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的制備方法，其特征在于：所述酸溶液為體積濃度不大于 10%，且pH為4~6的醋酸或鹽酸溶液。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1?3任一所述的制備方法，其特征在于：所述藥物選自鹽酸倍他洛 爾、馬來(lái)酸噻馬洛爾、毛果蕓香堿、美替洛爾、卡替洛爾中至少一種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟2)中所述殼聚糖的質(zhì)量為酸活 化蒙脫石質(zhì)量的4?8倍。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟2)中所述攪拌的時(shí)間為1?2h， 步驟3)中所述攪拌時(shí)間為0. 5?1. 5h。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟3)中所述交聯(lián)劑的質(zhì)量為殼聚 糖的1/10?1/3倍，所述交聯(lián)劑為多聚磷酸鈉、硫酸鈉或硫酸銨。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所制得的殼聚糖包裹載藥蒙脫石的 新型給藥系統(tǒng)的粒徑為200?600nm，體外釋放藥物時(shí)間可以達(dá)到7?10h。
10. 權(quán)利要求1?9任一所述的制備方法所制得的殼聚糖包裹載藥蒙脫石的新型給藥 系統(tǒng)在制備眼藥中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K47/04GK104491867SQ201410713377
【公開(kāi)日】2015年4月8日 申請(qǐng)日期:2014年11月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月27日
【發(fā)明者】侯冬枝, 桂茹藝, 胡晟, 黃燚, 潘育方, 宋鳳蘭 申請(qǐng)人:廣東藥學(xué)院