一種用于術后抑菌的可植入式電子加熱模塊及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于術后抑菌的可植入式電子加熱模塊及其制備方法，屬于生物醫(yī)學工程【技術領域】，所述可植入式電子加熱模塊包括生物蛋白柔性基底、加熱層和生物蛋白保護膜；該模塊的制備包括三個步驟：首先將生物蛋白溶解于超純水中得生物蛋白溶液，然后倒置在基底上，室溫下干燥并固化后將生物蛋白薄膜剝離基底，得到生物蛋白基底和保護膜；然后通過薄膜沉積的方式將電阻、線圈和絕緣材料分別以薄膜沉積的方式放置在基底上，制備加熱層；最后將生物蛋白柔性基底、加熱層和保護膜通過熱壓印方式組裝；該加熱模塊不僅具有優(yōu)異的生物相容性，還具有無線可控加熱抑菌、高效、易制備、可體內降解等一系列優(yōu)勢，可直接使用于生物體，具有較好的應用前景。
【專利說明】—種用于術后抑菌的可植入式電子加熱模塊及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種用于術后抑菌的可植入的電子加熱模塊及其制備方法，屬于生物醫(yī)學工程【技術領域】。
【背景技術】
[0002]手術部位感染已成為外殼最常見的細菌感染，不但影響手術效果，延長住院時間，還增加了或者的痛苦和經(jīng)濟負擔。手術部位的感染經(jīng)常發(fā)生在手術過程當中，其細菌元主要來自患者本身、醫(yī)護人員以及環(huán)境。手術感染包括淺表手術切口感染、深部手術切口感染和器官感染三個層級，癥狀包括術后短期內(經(jīng)常在I個月內)出現(xiàn)膿性分泌物、濃重或蜂窩組織炎等。細菌感染主要來自包括來自患者本身皮膚、內臟等部位的內源性微生物和來自手術人員、手術器械以及手術材料等在內的外源性微生物。導致術后感染的微生物種類繁多，常見的包括金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、克蘭陰性桿菌、鏈球菌等。
[0003]手術部位感染和手術類型以及手術時間密切相關。一般來說，病患傷情越重、抵抗力越低下、手術切口越大、手術時間越長，病患的抗感染能力越低、手術部位感染機會越多。術后使用抗生素是目前最為常用的術后抑菌的治療方式。然而，抗生素食用過量，會加大細菌對抗生素的耐藥性。此外，抗生素殺菌還存在給藥不及時和不到位或者過量等多種問題。例如口服給藥時藥物需要經(jīng)過腸胃、肝臟等器官，腸胃的消化作用以及肝臟的首過效應常使部分藥物在到達靶目標前已部分失效或者全部失效。而注射給藥雖然能夠避免口服給藥技術中的問題，但需要用注射器的普通針頭刺入皮膚深層進行給藥。針頭刺激皮膚深層神經(jīng)細胞容易給人體造成痛苦，此外針頭尺寸較大，會給皮膚造成局部創(chuàng)傷，加大傷口感染幾率。
[0004]局部加熱抑菌技術是一項具備高效率的術后抑菌方式。通過傷口局部加熱,可以破壞細菌的外殼及其組成部分、降低細菌中酶的活性，影響其正常新陳代謝從而使其死亡。傳統(tǒng)的局部加熱抑菌主要是通過外部加熱手段對傷口位置進行加熱，但對于深部手術傷口以及內臟傷口在內的非表皮部分感染熱量傳遞不到位、抑菌效果不顯著。
[0005]基于上述情況，設計一種生物相容性好、可以植入體內直接用于傷口部位抑菌的無線電子加熱模塊，在生物醫(yī)學應用領域具有及其重要的意義。
[0006]本發(fā)明提供了一種可以在手術后(傷口縫合前)植入傷口位置的電子加熱模塊。該電子加熱模塊由一系列具有良好生物相容性的材料加工制造而成，可以通過電磁波耦合的方式將能量無線傳輸?shù)皆撃K用于局部加熱抑菌。與傳統(tǒng)的服用或注射抗生素來抑制術后感染以及體外加熱殺菌方法相比，可植入式電子加熱模塊具有生物相容性好、可無線控制加熱時間和穩(wěn)定、在傷口感染部位局部加熱等一系列優(yōu)勢，可解決傳統(tǒng)術后感染存在的一系列問題，具有很好應用開發(fā)前景。
【發(fā)明內容】
[0007]鑒于以上所述現(xiàn)有技術的缺點，本發(fā)明的目的在于提供一種具有優(yōu)異的生物相容性、可植入的無線電子加熱模塊，用于術后抑菌，可解決現(xiàn)有基于抗生素抑菌技術中細菌耐藥性提高、藥物效果不及時以及基于體外加熱殺菌熱量傳輸不到位等一系列問題。
[0008]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種用于術后抑菌的可植入式電子加熱模塊，其特征在于，所述電子加熱模塊由生物蛋白柔性基底、加熱層和生物蛋白保護膜三部分組成。
[0009]所述用于術后抑菌的可植入式電子加熱模塊的制備方法，按照以下步驟進行:
(O制備具有良好生物相容性的生物柔性基底和生物蛋白保護膜:
A.制備生物蛋白溶液:
將生物蛋白溶解于超純水中，其中可選的生物蛋白包括但不限于蠶絲蛋白、鹿角蛋白、
蜘
蛛絲蛋白等。
[0010]所述的生物蛋白溶液濃度為l_500mg/mL。
[0011]B.制備生物蛋白薄膜:
將生物蛋白溶液倒置在基底上，等待溶液室溫下干燥并固化，然后將生物蛋白薄膜剝離
基底，分別得到生物蛋白基底和生物蛋白保護膜。
[0012]其中所用生物蛋白和基底的比例為0.01-1 mL/cm2 ；
所述干燥時間為1-48小時；
所述基底為玻璃、硅片、PDMS (聚二甲基矽氧烷)、Teflon (聚四氟乙烯，即特氟龍)等； 所述固化方式為使用固化劑或水蒸氣退火；固化劑為甲醇，固化時間為I mirTl20
min ；
水蒸氣退火溫度為40C?100 °C，時間為0.1 h?100 h，壓力為0.1 Pa?101.325 kPa。
[0013]所述剝離方法為機械剝離。
[0014](2)制備具有良好生物相容性的加熱層:
A.通過薄膜沉積的方式將電阻放置在上述生物蛋白柔性基底上，金屬沉積的方式包括但不限于真空蒸鍍、濺射鍍膜等，金屬沉積的厚度為20-5000nm ;電阻的材料包括但不限于鎂、硅、鐵等。
[0015]B.通過薄膜沉積的方式將線圈放置在上述生物蛋白柔性基底上，線圈首尾兩端和上述的金屬電阻的兩端相通，實現(xiàn)電學連接，金屬沉積的方式包括但不限于真空蒸鍍、濺射鍍膜等，線圈的厚度為20-5000nm ;線圈的材料包括但不限于鎂、硅、鐵等。
[0016]C.通過薄膜沉積的方式將絕緣材料放置在上述電阻和線圈上，絕緣材料沉積的方式包括但不限于真空蒸鍍、濺射鍍膜、甩膠涂抹等，絕緣材料的厚度為1-1OOOOnm ;絕緣材料包括但不限于二氧化硅、氧化鎂、氮化硅、蠶絲蛋白等。
[0017](3)將生物蛋白柔性基底、加工在柔性基底上的加熱層和生物蛋白保護膜組裝: 將含有加熱層的生物蛋白柔性基底和生物蛋白保護膜裁剪成預定尺寸，大小為
10^10000 mm2;通過熱壓印方式，將含有加熱層的生物蛋白柔性基底和生物蛋白保護膜邊緣粘合在一起，熱壓印溫度為40°C?150°C，時間為1飛0分鐘。
[0018]如上所述，本發(fā)明可植入式電子加熱模塊，具有以下有益效果:
本發(fā)明涉及一種可用于術后抑菌的可植入式電子加熱模塊，可解決現(xiàn)有基于抗生素抑菌技術中細菌耐藥性提高、藥物效果不及時以及基于體外加熱殺菌熱量傳輸不到位等一系列問題?？梢灾苯邮褂糜谏矬w，在各種環(huán)境干擾下均具有良好的性能，具有較好的應用開發(fā)前景。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0019]圖1為本發(fā)明提供的用于術后抑菌的可植入式電子加熱模塊的示意圖。
[0020]圖1中I為生物蛋白柔性基底的示意圖，2為加熱層的示意圖，3為生物蛋白保護膜的示意圖。
[0021]圖2為用于術后抑菌的可植入式電子加熱模塊放入動物體內實驗圖，樣品大小為
Icm氺Icm0
[0022]圖3為用于術后抑菌的可植入式電子加熱模塊植入動物體內，通過一個外置的線圈無線傳輸能量，在動物體內局部加熱。
[0023]圖4為用于術后抑菌的可植入式電子加熱模塊在接受到外部傳授能量后的加熱圖，圖片為紅外成像儀拍攝而成。
[0024]圖5為用于術后抑菌的可植入式電子加熱模塊植入動物體內無線加熱10分鐘殺菌效果，圖中 Control:室溫，High Temp: 49°C, Low Temp: 42°C。
【具體實施方式】
[0025]下面結合具體實施例對本發(fā)明更好的說明，但本發(fā)明的保護范圍不限于此。
[0026]首先執(zhí)行步驟SI，制備蠶絲蛋白溶液，所述蠶絲蛋白溶液的制備方法為:
將分子量為30-400kDa的蠶絲蛋白粉末溶解于超純水中。所述蠶絲蛋白分散在超純水中的方式為超聲分散或磁力攪拌分散。所述超聲分散的功率為25 W?500W，頻率為1kHz?100 kHz,時間為0.lh?720h ;所述磁力攪拌分散的攪拌速度為50r/mirTl500r/min,攪拌時間為0.ltT2400h。所述蠶絲蛋白溶液濃度為1-lOOmg/mL。
[0027]然后，所述的蠶絲蛋白電子加熱模塊，制備過程還具有如下步驟:
步驟S2、制作蠶絲蛋白柔性基底；
a)將蠶絲蛋白溶液倒置在基底上，所用體積為0.01-1 mL/cm2。
[0028]b)等待溶液室溫下干燥并固化，所用時間為1-48小時。
[0029]c)將蠶絲蛋白薄膜剝離基底； d)得到蠶絲蛋白柔性基底。
[0030]所述固化方式為使用固化劑或水蒸氣退火。固化劑為甲醇，固化時間為I mirTl20min ;水蒸氣退火溫度為4°C?100 °C，時間為0.1 h?100 h，壓力為-0.1 Pa "101.325 kPa。所述剝離方法為機械剝離。
[0031]步驟S3、制作蠶絲蛋白保護膜；
a)將蠶絲蛋白溶液倒置在基底上，所用體積為0.01-1 mL/cm2。
[0032]b)等待溶液室溫下干燥并固化，所用時間為1-48小時。
[0033]c)將蠶絲蛋白薄膜剝離基底； d)得到蠶絲蛋白保護膜。
[0034]所述固化方式為使用固化劑或水蒸氣退火。固化劑為甲醇，固化時間為I mirTl20min ;水蒸氣退火溫度為4°C?100 1:，時間為0.1 h?100 h，壓力為-100 KPa?-25 KPa。所述剝離方法為機械剝離。
[0035]步驟S4、制備基于鎂的加熱層:
通過真空濺射的方式，將鎂通過事前預備的掩膜板沉積到蠶絲蛋白柔性基底上，加熱層中加熱模塊(包括電阻和線圈)的形狀由掩膜板的開口形狀決定，鎂的厚度為20-2000nm。通過真空濺射的方式，將氧化鎂沉積在包含鎂的電阻和線圈的蠶絲蛋白柔性基底上，氧化鎂的厚度為20-2000nm。
[0036]步驟S5、將包含加熱層的蠶絲蛋白柔性基底和蠶絲蛋白保護膜組裝在一起，步驟如下:
1)將含有加熱層的蠶絲蛋白柔性基底裁剪成預定尺寸，大小為2?100mm2;
2)將蠶絲蛋白保護膜剪裁成預定尺寸，一般與上述生物蛋白柔性基底相同大小；
3)通過熱壓印方式方式，將含有加熱層的蠶絲蛋白柔性基底和蠶絲蛋白保護膜邊緣粘合在一起，熱壓印溫度為40°C?100°C，時間為1飛0分鐘。
[0037]實施例1:
首先，執(zhí)打步驟S1:制備香絲蛋白溶液；
具體的，在本實施例中，取20mg購買的蠶絲蛋白粉末溶解于20.00 mL水中，通過磁力攪拌使溶液均一，轉速為300r/min,時間6 h。
[0038]然后將蠶絲蛋白溶液倒置在水平放置的聚二甲基硅氧烷基底上，干燥并固化。
[0039]具體的，本實施例中，執(zhí)行S2取ImL步驟SI中所得到蠶絲蛋白溶液，緩慢倒入1cm2的聚二甲基硅氧烷基底上，25°C常壓(0.1MPa)下干燥lh，于甲醇中固化lmin。
[0040]通過機械剝離的方式將蠶絲蛋白柔性基底和保護膜從聚二甲基硅氧烷基底上脫離。
[0041]執(zhí)行S3取0.5mL步驟SI中所得到蠶絲蛋白溶液，緩慢倒入1cm2的PDMS (聚二甲基硅氧烷)基底上，25°C常壓(0.1MPa)下干燥lh，于甲醇中固化lmin。
[0042]執(zhí)行S4，將實現(xiàn)預備的包含電阻和線圈尺寸的掩膜板緊貼放置在蠶絲蛋白柔性基底上。通過真空濺射的方式將500nm的鎂透過掩膜板沉積在蠶絲蛋白柔性基底上。移去掩膜板，通過真空濺射的方式將2000nm的氧化鎂沉積在包含鎂的電阻和線圈的蠶絲蛋白基底上。
[0043]執(zhí)行S5，將含有加熱層的蠶絲蛋白柔性基底裁剪成10 *10mm，剪裁過程中不能破壞加熱層中的電阻和線圈結構。將蠶絲蛋白保護膜剪裁成10*10 mm，將蠶絲蛋白柔性基底和蠶絲蛋白保護膜對齊，通過熱壓印方式方式，將含有加熱層的蠶絲蛋白柔性基底和蠶絲蛋白保護膜邊緣粘合在一起，熱壓印溫度為40°C，時間為5分鐘。
[0044]將上述封裝好的電子加熱模塊放置在手術創(chuàng)口的皮膚下，然后按醫(yī)院正規(guī)流程縫合傷口，用一個直徑為15_的外置線圈對準靠近植入式的電子加熱模塊，兩者中心距離約5_，對外置線圈施加功率為100mW、頻率為120MHz的交流電，通過近場耦合的方式，將能量無線傳遞給植入式的電子模塊，加熱10分鐘，溫度約為42°C (Low Temp,低溫)，實現(xiàn)局部熱殺菌。然后斷開電源，移開外置線圈。初期動物實驗表明，可局部殺菌?40%。
[0045]實施例2:
首先，執(zhí)打步驟S1:制備香絲蛋白溶液；
具體的，在本實施例中，取1g購買的蠶絲蛋白粉末溶解于20.00 mL水中，通過磁力攪拌使溶液均一，轉速為300r/min,時間6 h。
[0046]然后將蠶絲蛋白溶液倒置在水平放置的Teflon基底上，干燥并固化。
[0047]具體的，本實施例中，執(zhí)行S2取2mL步驟SI中所得到蠶絲蛋白溶液，緩慢倒入30cm2的Tef 1n基底上，25°C常壓(0.1MPa)下干燥24h，于甲醇中固化120min。
[0048]通過機械剝離的方式將蠶絲蛋白柔性基底和保護膜從Teflon基底上脫離。
[0049]執(zhí)行S4，將實現(xiàn)預備的包含電阻和線圈尺寸的掩膜板緊貼放置在蠶絲蛋白柔性基底上。通過真空濺射的方式將5000nm的鎂透過掩膜板沉積在蠶絲蛋白柔性基底上。移去掩膜板，通過真空濺射的方式將5000nm的氮化硅沉積在包含鎂的電阻和線圈的蠶絲蛋白基底上。
[0050]執(zhí)行S5，將含有加熱層的蠶絲蛋白柔性基底裁剪成20*20 mm，剪裁過程中不能破壞加熱層中的電阻和線圈結構。將蠶絲蛋白保護膜剪裁成20*20 mm，將蠶絲蛋白柔性基底和蠶絲蛋白保護膜對齊，通過熱壓印方式方式，將含有加熱層的蠶絲蛋白柔性基底和蠶絲蛋白保護膜邊緣粘合在一起，熱壓印溫度為150°C，時間為60分鐘。
[0051]將上述封裝好的電子加熱模塊放置在手術創(chuàng)口的皮膚下，然后按醫(yī)院正規(guī)流程縫合傷口，用一個直徑為25mm的外置線圈對準靠近植入式的電子加熱模塊，兩者中心距離約5mm，對外置線圈施加功率為500mW、頻率為60MHz的交流電，通過近場耦合的方式，將能量無線傳遞給植入式的電子模塊，加熱5分鐘，溫度約為49°C (High Temp,高溫)，實現(xiàn)局部熱殺菌。然后斷開電源，移開外置線圈。初期動物實驗表明，可局部完全殺死細菌。
[0052]實施例3:
首先，執(zhí)打步驟S1:制備香絲蛋白溶液；
具體的，在本實施例中，取5g購買的蠶絲蛋白粉末溶解于20.00 mL水中，通過磁力攪拌使溶液均一，轉速為300r/min,時間6 h。
[0053]然后將蠶絲蛋白溶液倒置在水平放置的聚二甲基硅氧烷基底上，干燥并固化。
[0054]具體的，本實施例中，執(zhí)行S2取ImL步驟SI中所得到蠶絲蛋白溶液，緩慢倒入20cm2的聚二甲基硅氧烷基底上，25°C常壓(0.1MPa)下干燥24h，于甲醇中固化120min。
[0055]通過機械剝離的方式將蠶絲蛋白柔性基底和保護膜從聚二甲基硅氧烷基底上脫離。
[0056]執(zhí)行S4，將實現(xiàn)預備的包含電阻和線圈尺寸的掩膜板緊貼放置在蠶絲蛋白柔性基底上。通過真空濺射的方式將10nm的鐵透過掩膜板沉積在蠶絲蛋白柔性基底上。移去掩膜板，通過真空濺射的方式將300nm的二氧化硅沉積在包含鐵的電阻和線圈的蠶絲蛋白基底上。
[0057]執(zhí)行S5，將含有加熱層的蠶絲蛋白柔性基底裁剪成15*15 mm2，剪裁過程中不能破壞加熱層中的電阻和線圈結構。將蠶絲蛋白保護膜剪裁成15*15 mm2，將蠶絲蛋白柔性基底和蠶絲蛋白保護膜對齊，通過熱壓印方式方式，將含有加熱層的蠶絲蛋白柔性基底和蠶絲蛋白保護膜邊緣粘合在一起，熱壓印溫度為90°C，時間為10分鐘。
[0058]將上述封裝好的電子加熱模塊放置在手術創(chuàng)口的皮膚下，然后按醫(yī)院正規(guī)流程縫合傷口，用一個直徑為20mm的外置線圈對準靠近植入式的電子加熱模塊，兩者中心距離約5mm，對外置線圈施加功率為300mW、頻率為80MHz的交流電，通過近場耦合的方式，將能量無線傳遞給植入式的電子模塊，加熱10分鐘，溫度約為49°C (High Temp,高溫)，實現(xiàn)局部熱殺菌。然后斷開電源，移開外置線圈。初期動物實驗表明，可局部完全殺死細菌。
[0059]綜上所述，本發(fā)明提出一種簡單有效的技術方案，提供了一種具有優(yōu)異生物相容性的可用于術后抑菌的可植入式電子加熱模塊的制備方法?？山鉀Q現(xiàn)有基于抗生素抑菌技術中細菌耐藥性提高、藥物效果不及時以及基于體外加熱殺菌熱量傳輸不到位等一系列問題。可以直接使用于生物體，在各種環(huán)境干擾下均具有良好的性能，具有較好的應用開發(fā)前景。具有很好應用開發(fā)前景。
[0060]上述實施例僅例示性說明本發(fā)明的原理及其功效，而非用于限制本發(fā)明。任何熟悉此技術的人士皆可在不違背本發(fā)明的精神及范疇下，對上述實施例進行修飾或改變。因此，舉凡所屬【技術領域】中具有通常知識者在未脫離本發(fā)明所揭示的精神與技術思想下所完成的一切等效修飾或改變，仍應由本發(fā)明的權利要求所涵蓋。
【權利要求】
1.一種可植入式加熱模塊，其特征在于，所述可植入式加熱模塊包括生物蛋白柔性基底、加熱層和生物蛋白保護膜。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種可植入式加熱模塊，其特征在于，所述可植入式加熱模塊按照以下步驟進行制備: (1)制備具有良好生物相容性的生物柔性基底和生物蛋白保護膜: A.制備生物蛋白溶液: 將生物蛋白溶解于超純水中，其中可選的生物蛋白包括蠶絲蛋白、鹿角蛋白、蜘蛛絲蛋白 等; 所述的生物蛋白溶液濃度為l_500mg/mL ； B.制備生物蛋白薄膜: 將生物蛋白溶液倒置在基底上，等待溶液室溫下干燥并固化，然后將生物蛋白薄膜剝離 基底，分別得到生物蛋白基底和生物蛋白保護膜； (2)制備具有良好生物相容性的加熱層: 將電阻和線圈放置在步驟(I)所制備的生物蛋白柔性基底上，線圈首尾兩端和電阻的兩端相通，實現(xiàn)電學連接，然后再將絕緣材料放置在上述電阻和線圈上； 其中電阻、線圈和絕緣材料均通過薄膜沉積的方式放置； (3)將生物蛋白柔性基底、加工在柔性基底上的加熱層和生物蛋白保護膜組裝: 將含有加熱層的生物蛋白柔性基底和生物蛋白保護膜分別裁剪成預定尺寸；通過熱壓印方式，將含有加熱層的生物蛋白柔性基底和生物蛋白保護膜邊緣粘合在一起。
3.根據(jù)權利要求2所述的一種可植入式加熱模塊的制備方法，其特征在于，步驟(I)中所用生物蛋白和基底的比例為0.01-1 mL/cm2，其中基底為玻璃、硅片、PDMS (聚二甲基硅氧烷)或Teflon。
4.根據(jù)權利要求2所述的一種可植入式加熱模塊的制備方法，其特征在于，步驟(I)中所述干燥時間為1-48小時；所述固化方式為使用固化劑或水蒸氣退火；固化劑為甲醇，固化時間為I mirTl20 min ;水蒸氣退火溫度為4°C?100 °C，時間為0.1 tTlOO h，壓力為0.1Pa "101.325 kPa。
5.根據(jù)權利要求2所述的一種可植入式加熱模塊的制備方法，其特征在于，步驟(I)中所述剝離方法為機械剝離。
6.根據(jù)權利要求2所述的一種可植入式加熱模塊的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述電阻和線圈的金屬沉積厚度均為20-5000nm ;所述電阻和線圈的材料為鎂、硅或鐵；所述絕緣材料沉積的厚度為1-1OOOOnm ;絕緣材料為二氧化硅、氧化鎂、氮化硅或蠶絲蛋白。
7.根據(jù)權利要求2所述的一種可植入式加熱模塊的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述的沉積方式為真空蒸鍍、濺射鍍膜或甩膠涂抹。
8.根據(jù)權利要求2所述的一種可植入式加熱模塊的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述含有加熱層的生物蛋白柔性基底和生物蛋白保護膜的尺寸大小為1(Γ10000 mm2，厚度為 0.02_5mm。
9.根據(jù)權利要求2所述的一種可植入式加熱模塊的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述熱壓印溫度為40°C?150°C，時間為1飛0分鐘。
10.根據(jù)權利要求1或2所述的一種可植入式加熱模塊，其特征在于，所述的可植入式加熱模塊用于術后抑菌。
【文檔編號】A61F7/12GK104434388SQ201410683998
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月25日 優(yōu)先權日:2014年11月25日
【發(fā)明者】陶虎 申請人:陶虎