一種胰島素口服納米制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種胰島素口服納米制劑及其制備方法，采用生物相容性和生物黏附性聚合物巰基化透明質(zhì)酸為載體，制備包載胰島素的納米混懸液，并最終制備成凍干制劑。本發(fā)明首次將生物黏附性材料巰基化透明質(zhì)酸作為載體制備巰基化透明質(zhì)酸納米粒，該制劑可以提高胰島素口服生物利用度，并且具有穩(wěn)定性良好，易于儲存、運輸和便于患者使用等特點，是一種具有廣闊開發(fā)前景的制劑。
【專利說明】-種胰島素口服納米制劑及其制備方法

【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制備【技術(shù)領域】，具體涉及一種胰島素口服納米制劑及其制備方 法。

【背景技術(shù)】
[0002] 全世界患有糖尿病的人數(shù)達3. 5億，并且還有逐年上升的趨勢，其中約1/4的患病 人群患有1型糖尿病，需要終生使用胰島素。目前，臨床上常用的胰島素劑型為皮下注射劑 型，存在患者依從性差、長期用藥不便以及不良反應多等問題，因此，開發(fā)一種一種胰島素 口服劑型具有重要的臨床意義。
[0003] 然而，胰島素作為一種蛋白、多肽類藥物，其口服給藥存在著分子量大，水溶性 強，膜透過性差，生物半衰期短，易被胃腸道環(huán)境破壞等障礙，使得其口服生物利用度僅為 0. 1%-2%。為克服以上吸收障礙，采用生物黏附型納米遞送系統(tǒng)作為藥物傳遞系統(tǒng)，既可以 結(jié)合納米載體包載藥物后抵抗胃腸道環(huán)境破壞以及粒徑小，易于被腸道M細胞吞噬等作用 提高其生物利用度，又可以借助生物黏附性載體延長藥物在腸道黏膜上的滯留時間，提高 黏液層藥物的局部濃度，使得黏附部位產(chǎn)生一個促進細胞被動吸收藥物的驅(qū)動力，從而提 高藥物的口服吸收。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種胰島素口服納米制劑及其制備方法，首次將生物黏附 性材料巰基化透明質(zhì)酸作為載體制備巰基化透明質(zhì)酸納米粒，該制劑可以提高胰島素口服 生物利用度，并且具有穩(wěn)定性良好，易于儲存、運輸和便于患者使用等特點，是一種具有廣 闊開發(fā)前景的制劑。
[0005] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 一種胰島素口服納米制劑是以巰基化透明質(zhì)酸為載體材料，制備包載胰島素的納米混 懸液，經(jīng)冷凍干燥得到。
[0006] 所述的巰基化透明質(zhì)酸的分子量范圍為400kDa-2000kDa，游離巰基含量為50-400 Mmol · g'
[0007] -種制備如上所述的胰島素口服納米制劑的方法：先將巰基化透明質(zhì)酸、胰島素 與表面活性劑溶解于三蒸水中作為水相，再將水相加入到有機相中，探頭超聲或者高壓均 質(zhì)得到初乳，減壓蒸發(fā)除去有機溶劑后加入水性介質(zhì)，再次探頭超聲或高壓均質(zhì)，獲得納米 混懸液，經(jīng)冷凍干燥得到胰島素口服納米制劑。
[0008] 水相中巰基化透明質(zhì)酸與胰島素的質(zhì)量比為0. 5:1-10:1。
[0009] 表面活性劑為吐溫80、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸葵酸 聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇40氫化蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚乙二醇15羥硬脂酸酯中 的一種或多種，用量為〇. 1%_1〇% (w/v)。
[0010] 有機相為二氯甲烷、丙酮、環(huán)己烷、正己烷、乙醚中的一種或多種；有機相中含有表 面活性劑，所述的表面活性劑為油酸聚乙二醇甘油酯、司盤80、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯、 聚乙二醇40氫化蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚乙二醇15羥硬脂酸酯中的一種或多種，含 量為 0· 1%-10% (w/v)。
[0011] 水相與有機相的體積比為5:1-1:20。
[0012] 探頭超聲工藝參數(shù)：功率為100W-500W，超聲時間為30秒-10分鐘，溫度為 (TC -40。。。
[0013] 高壓均質(zhì)工藝參數(shù)：壓力為800-1200bar，循環(huán)3-10次。
[0014] 冷凍干燥時，納米混懸液中需加入凍干保護劑，所述的凍干保護劑為葡萄糖、乳 糖、甘露醇、海藻糖中的一種或多種，用量為2%_20% (w/w)。
[0015] 本發(fā)明的顯著優(yōu)點在于： (1)本發(fā)明采用具有良好生物相容性和生物黏附性的聚合物巰基化透明質(zhì)酸作為藥物 載體，制備了包載胰島素的巰基化透明質(zhì)酸納米粒，從而提高藥物在胃腸道的滯留時間，提 高其口服生物利用度。本發(fā)明首次將生物黏附性材料巰基化透明質(zhì)酸作為包載胰島素的載 體材料，生物相容性良好，是一種新型胰島素口服給藥制劑，能應用于臨床，具有廣闊的開 發(fā)前景。
[0016] (2)本發(fā)明將制得的胰島素納米混懸液通過冷凍干燥的方法制備成了最終的凍干 制劑，延長了制劑的有效期，有利于藥物的儲存、運輸，方便了患者使用，從而具有良好的開 發(fā)前景。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0017] 圖1是胰島素納米制劑透射電鏡圖。
[0018] 圖2是胰島素口服納米粒與黏蛋白微粒混合前后的電位變化圖。
[0019] 圖3是糖尿病大鼠給藥后血糖水平變化圖。

【具體實施方式】
[0020] 具有生物黏附性能的胰島素口服納米制劑的制備方法：先采用二次乳化法制備包 載胰島素的巰基化透明質(zhì)酸納米?；鞈乙?，再采用冷凍干燥技術(shù)將其制備成凍干制劑。
[0021] (1)納米混懸液的制備：稱取巰基化透明質(zhì)酸、胰島素溶解于水相中，其中巰基化 透明質(zhì)酸與胰島素的質(zhì)量比為0.5:1-10:1 ;水相中加入表面活性劑可為吐溫80、大豆卵 磷脂、蛋黃卵磷脂、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇40氫化蓖 麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚乙二醇15羥硬脂酸酯中的一種或一種以上混合物，用量為 0. 1%-10% (w/v);有機相為二氯甲烷、丙酮、環(huán)己烷、正己烷、乙醚中的一種或一種以上混合 物；有機相中加入表面活性劑為油酸聚乙二醇甘油酯、司盤80、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯、 聚乙二醇40氫化蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚乙二醇15羥硬脂酸酯中的一種或一種 以上混合物，用量為0. 1%-1〇% (w/v);水相與有機相體積比為5:1-1:20 ;探頭超聲功率為 100W-500W，超聲時間為30秒-10分鐘，溫度為0°C -40°C，或者加入高壓均質(zhì)機中，壓力為 800-1200bar，循環(huán)3-10次，即得初乳；減壓蒸發(fā)除去有機溶劑，再加入水相，再次探頭超聲 或者高壓均質(zhì)，即得納米混懸液。
[0022] (2)最終凍干制劑的制備方法，其特征在于，所制得的納米混懸液加入凍干保護劑 可為葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻糖中的一種或幾種，用量為2%-20% (w/w)。
[0023] 實施例1胰島素口服納米制劑的制備

【權(quán)利要求】
1. 一種胰島素口服納米制劑，其特征在于：以巰基化透明質(zhì)酸為載體材料，制備包載 胰島素的納米混懸液，經(jīng)冷凍干燥得到胰島素口服納米制劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的胰島素口服納米制劑，其特征在于：所述的巰基化透明質(zhì)酸 的分子量范圍為400kDa-2000kDa，游離巰基含量為50-400 Mmol ? g'
3. -種制備如權(quán)利要求1所述的胰島素口服納米制劑的方法，其特征在于：先將巰基 化透明質(zhì)酸、胰島素與表面活性劑溶解于三蒸水中作為水相，再將水相加入到有機相中，探 頭超聲或者高壓均質(zhì)得到初乳，減壓蒸發(fā)除去有機溶劑后加入水性介質(zhì)，再次探頭超聲或 高壓均質(zhì)，獲得納米混懸液，經(jīng)冷凍干燥得到胰島素口服納米制劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：水相中巰基化透明質(zhì)酸與胰島素的質(zhì)量 比為 0? 5:1-10:1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：表面活性劑為吐溫80、大豆卵磷脂、蛋黃 卵磷脂、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇40氫化蓖麻油、聚氧乙 烯35蓖麻油、聚乙二醇15羥硬脂酸酯中的一種或多種，用量為0. 1%-10% (w/v)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：有機相為二氯甲烷、丙酮、環(huán)己烷、正己 烷、乙醚中的一種或多種；有機相中含有表面活性劑，所述的表面活性劑為油酸聚乙二醇甘 油酯、司盤80、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇40氫化蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚 乙二醇15羥硬脂酸酯中的一種或多種，含量為0. 1%-10% (w/v)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：水相與有機相的體積比為5:1-1:20。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：探頭超聲工藝參數(shù)：功率為100W-500W， 超聲時間為30秒-10分鐘，溫度為0°C -40°C。
9. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：高壓均質(zhì)工藝參數(shù)：壓力為 800-1200bar，循環(huán) 3-10 次。
10. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：冷凍干燥時，納米混懸液中需加入凍干 保護劑，所述的凍干保護劑為葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻糖中的一種或多種，用量為2%-20% (w/w)〇
【文檔編號】A61K9/19GK104353062SQ201410671032
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年11月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月21日
【發(fā)明者】宋洪濤, 黃愛文, 趙佳麗, 劉瑩, 于西全 申請人:中國人民解放軍南京軍區(qū)福州總醫(yī)院