含有環(huán)丁烷取代基的吡嗪類化合物及其組合物及用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含有環(huán)丁烷取代基的吡嗪類化合物及其作為藥物的用途、尤其是在制備預(yù)防和治療各種流感病毒的藥物中的應(yīng)用。特別的，本發(fā)明涉及通式(I)所示的化合物或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，各變量如說明書所定義。本發(fā)明還涉及通式(I)所示的化合物或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的鹽作為藥物的用途，尤其是作為用于預(yù)防和治療流感病毒的藥物的用途。
【專利說明】含有環(huán)丁烷取代基的吡嗪類化合物及其組合物及用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含有環(huán)丁烷取代基的吡嗪類化合物及其作為藥物的用途，本發(fā)明 化合物適用于制備抗病毒藥物的用途。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物，并且 涉及使用所述化合物，單獨(dú)使用或與其他藥劑聯(lián)合使用，預(yù)防和治療各種病毒的應(yīng)用，尤其 是預(yù)防和治療流感病毒的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 流行性感冒（influenza，簡稱流感）是流感病毒引起的急性呼吸道感染，也是一 種傳染性強(qiáng)、傳播速度快的疾病。其主要通過空氣中的飛沫、人與人之間的接觸或與被污染 物品的接觸傳播。典型的臨床癥狀是：急起高熱、全身疼痛、顯著乏力和輕度呼吸道癥狀。 一般秋冬季節(jié)是其高發(fā)期，所引起的并發(fā)癥和死亡現(xiàn)象非常嚴(yán)重。
[0003] 近年來對抗流感病毒藥物的研究取得了較大進(jìn)展，不同的抗流感病毒藥物在防治 流感中的效果不同。M2離子通道蛋白抑制劑（如金剛脘胺和金剛乙胺）是最早上市的流感 臨床治療藥物，但存在著耐藥毒株比率的增高和對B型流感病毒的元效性的局限性。神經(jīng) 氨酸酶抑制劑開發(fā)成功是目前探索抗流感病毒草藥物研究中的突破性進(jìn)展，對甲、乙型流 感病毒均有抑制活性，比如，奧司他韋是預(yù)防和治療禽流感和發(fā)生人類流感流行時(shí)的首先 用藥，然而，近年來，世界各地的研究人員陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了對奧司他韋產(chǎn)生了抗性的H1NUH5N1、 H3N2及B型流感病毒。其他抗流感病毒藥物根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道均有較好的對病毒的抑制作用和 抗病毒應(yīng)用前景，但常需要進(jìn)一步論證。
[0004] 由于現(xiàn)有藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用使得流感病毒發(fā)生變異，對這些藥物產(chǎn)生了不 同程度的耐藥性。因此新型的抗流感病毒藥物研發(fā)刻不容緩。
[0005] 本發(fā)明提供了一種抗病毒藥，其對各種病毒，尤其是流感病毒具有預(yù)防作用和治 療作用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明涉及一種新型的環(huán)丁烷取代的吡嗪類化合物和其藥物組合物，及其在制備 預(yù)防和治療各種病毒，尤其是流感病毒藥物中的用途。
[0007] -方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式（I)所示的化合物，或其立體異構(gòu)體、 幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前 藥，
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 一種化合物，具有如式（I)所示的化合物，或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu) 體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，
其中，R1為羥基、cv3羥基烷基、Ci_3烷基、Ci_3烷氧基、氨基或Ci_3烷氨基； R2 為-CN、-C( =NH)NH2、-C( = 0)NH2、-C( =S)NH2、-C( =NH)NHOH、-C( =MDNH-Ch烷基或-C( = 0)0-(^_3烷基； R3為氫或Q_3燒基； R4為氫、羥基、氨基、(V3烷氨基、Ch烷氧基、(V3烷基、F、Cl、Br或I;和R5為氫、羥基、(V3烷基或Ci_3羥基烷基。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1為羥基、羥基甲基、羥基乙基、2-羥基丙基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧 基、氨基、N-甲氨基、N-乙氨基或N,N-二甲氨基； R2 為-CN、-C( =NH)NH2、-C( = 0)NH2、-C( =S)NH2、-C( =NH)NHOH、-C( =NH)NHCH3、-C( =NH)NHCH2CH3、-C( = 0)OCH3 或-C( = 0)OCH2CH3 ;和 R3為氫、甲基或乙基； R4為氫、羥基、氨基、N-甲氨基、N-乙氨基、N，N-二甲氨基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、 ?、(：1、&~或1;和 R5為氫、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、羥基甲基、羥基乙基或2-羥基丙基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的化合物，具有以下其中之一的結(jié)構(gòu)或其立體異構(gòu) 體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或 前藥，

4. 一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-3任一所述的化合物，及其藥學(xué)上可接受的載體、 賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其任意的組合。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其更進(jìn)一步地包含抗流感病毒藥物，其中所述 的抗流感病毒藥物為帕拉米韋、扎那米韋、奧司他韋、那尼納米韋、法匹拉韋、金剛烷胺、金 剛乙胺、阿比多爾、利巴韋林、司他弗林、英加韋林（Ingavirin)、GR-217029或其組合。
6. -種權(quán)利要求1-3任一所述的化合物或權(quán)利要求4-5任一所述的藥物組合物在制備 預(yù)防、處理、治療或減輕患者流感病毒藥物中的用途。
【文檔編號】A61P31/16GK104402833SQ201410667916
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年11月20日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月20日
【發(fā)明者】任青云, 劉辛昌, 唐昌華, 張健存, 張英俊 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司