一種利拉魯肽緩釋微球制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種利拉魯肽緩釋微球制劑及其制備方法，包括利拉魯肽5mg～100mg、保護(hù)劑0.5mg～10mg和聚乳酸羥基乙酸共聚物50～1000mg，所述的保護(hù)劑為蔗糖、海藻糖、明膠、甘露醇、甘氨酸、賴氨酸或人血清白蛋白中的一種或幾種以上的混合物；所述聚乳酸羥基乙酸共聚物的分子量為5000～20000道爾頓，且聚乳酸羥基乙酸共聚物中的聚乳酸與羥基乙酸比例為1:3～3:1。本發(fā)明只需要乳化、揮發(fā)有機(jī)溶劑即可得到規(guī)整的微球和在微球中均勻分布的藥物，工序簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)單，制備重復(fù)性好，批次之間無(wú)顯著差別，得到的微球粒徑均一、分布窄、粒徑可控，微球表面圓整，微球突釋率低。
【專利說(shuō)明】一種利拉魯肽緩釋微球制劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種利拉魯肽緩釋微球制劑及其制備方法，屬于生物醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002]利拉魯肽是一種由諾和諾德公司研發(fā)類似物人胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)類似物，可以治療II型糖尿病患者。該藥物2009年6月在歐洲27個(gè)國(guó)家首次獲得批準(zhǔn)，2010年I月在美國(guó)和日本被批準(zhǔn)上市，在我國(guó)2011年3月已獲得SFDA批準(zhǔn)上市。劑型是皮下注射，每日只需皮下注射I次即可發(fā)揮良好的降糖作用。
[0003]現(xiàn)有的利拉魯肽緩釋微球制劑一般使用聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)作為載體，PLGA有良好的兼容性，相比艾塞那肽緩釋制劑，利拉魯肽緩釋制劑的療效時(shí)間更長(zhǎng)，降血糖作用明顯，同時(shí)還能夠改善胰島β細(xì)胞功能。因此利拉魯肽緩釋制劑應(yīng)用前景非常廣闊。
[0004]但該種制劑主要存在以下幾方面的缺陷:
1、該制劑產(chǎn)品的主藥即利拉魯肽是一種普通制劑，醫(yī)療應(yīng)用中用藥次數(shù)頻繁，患者用藥痛苦；
2、一般使用的載體聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)容易在體內(nèi)降解的過(guò)程中引起局部酸化現(xiàn)象，引起利拉魯肽的聚集從而導(dǎo)致失活，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)產(chǎn)生毒性；
3、常規(guī)方法制備的利拉魯肽緩釋微球存在包封率低、載藥量差和突釋嚴(yán)重的缺點(diǎn)；
4、緩釋制劑配方的處方難以確定。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種利拉魯肽緩釋微球制劑及其制備方法，本發(fā)明在制備過(guò)程中加入保護(hù)劑可以維持利拉魯肽的生物活性，配合本發(fā)明制備方法可優(yōu)化利拉魯肽緩釋微球制劑的包封率、載藥量及緩釋性能，使其體外釋放減慢且平穩(wěn)，藥品質(zhì)量合格且穩(wěn)定相好。
[0006]為達(dá)到上述目的，本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:
一種利拉魯肽緩釋微球制劑，包括以下組分:
利拉魯肽5mg?10mg
保護(hù)劑0.5mg?1mg
聚乳酸輕基乙酸共聚物50?100mg
所述的保護(hù)劑為蔗糖、海藻糖、明膠、甘露醇、甘氨酸、賴氨酸或人血清白蛋白中的一種或幾種以上的混合物。
[0007]所述保護(hù)劑為賴氨酸。
[0008]所述聚乳酸羥基乙酸共聚物的分子量為5000?20000道爾頓，且聚乳酸羥基乙酸共聚物中的聚乳酸與羥基乙酸比例為1:3?3:1。
[0009]一種利拉魯肽緩釋微球制劑的制備方法，包括以下步驟:
(I)預(yù)處理:利拉魯肽原料藥為凍干粉末態(tài)，分析檢測(cè)含量雜質(zhì)均符合USP要求后冷藏備用;
(2)將利拉魯肽溶于注射用水中，同時(shí)加入保護(hù)劑，制得內(nèi)水相；所述利拉魯肽在內(nèi)水相中的質(zhì)量-體積濃度為5mg/mL?500mg/mL，所述內(nèi)水相中保護(hù)劑的質(zhì)量-體積濃度為0.5mg/mL ?50mg/mL ；
(3)將聚乳酸羥基乙酸共聚物溶于有機(jī)溶劑中，制得油相；所述的有機(jī)溶劑為氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氧六環(huán)、乙醚、丙酮、四氫呋喃或乙腈的一種或幾種混合物，所述聚乳酸輕基乙酸共聚物在油相中的質(zhì)量-體積濃度為10mg/mL?500mg/mL ；
(4)將步驟(2)中的內(nèi)水相和步驟(3)中的油相混合，并在100?250w的超聲破碎儀下混合超聲10?50s，得初乳W/0 ；
(5 )將表面活性劑溶于水，制得外水相，再將步驟(4 )中的初乳W/0迅速滴入外水相中，在高速剪切機(jī)中高速乳勻，形成W/0/W復(fù)乳；所述外水相的溶度為0.1%?5%的表面活性齊U。所述W1A)與外水相的體積比為1:5?1:50[S1] 0，所述的攪拌速度為5000-30000rpm，攪拌時(shí)間為1-1Omin ；
(6)將步驟(5)中的W/0/W復(fù)乳加入到0.05?1%的表面活性劑中，低速攪拌，除去外水相，揮發(fā)掉有機(jī)溶劑，離心，收集所得微球，水洗多次，醇洗，再離心收集，真空冷凍干燥；所述的攪拌速度為500?100rpm,攪拌時(shí)間為4?12h。
[0010]所述表面活性劑為聚乙烯醇、羥甲基纖維素、明膠、司盤、吐溫或聚乙烯基吡咯烷酮的一種或其混合物。
[0011]所述表面活性劑為聚乙烯醇。
[0012]所述步驟(4)中的內(nèi)水相與油相的體積比為1:2?1:100。
[0013]所述步驟(4)中的外水相與油相的體積比為1:2?1:100。
[0014]所述制劑的劑型為粉針劑。
[0015]本發(fā)明的工作機(jī)理為:制備利拉魯肽緩釋微球時(shí)加入保護(hù)劑，一般方法制備，蛋白容易在微球內(nèi)部聚體，使得藥物無(wú)法釋放；此外一般方法制備的緩釋微球藥物突釋現(xiàn)象都比較嚴(yán)重，藥性都會(huì)受到影響。所以內(nèi)水相中添加賴氨酸作為保護(hù)劑，兩者穩(wěn)定性良好，無(wú)任何不良反應(yīng)發(fā)生，同時(shí)在配方工藝中，本發(fā)明在保證緩釋微球正常降解條件下，盡量添加保護(hù)劑，即保證利拉魯肽生物活性得到維持，又可以減緩藥物釋放，同時(shí)對(duì)有效成分的影響因素調(diào)到最低。在凍干工藝中本發(fā)明在控制水分符合要求的同時(shí)避免高溫或室溫對(duì)產(chǎn)品的影響，可通過(guò)延長(zhǎng)時(shí)間和調(diào)節(jié)真氣值來(lái)達(dá)到水分要求，保證產(chǎn)品的質(zhì)量。本發(fā)明配方和工藝操作簡(jiǎn)單，注意點(diǎn)明確，是可行的，可重現(xiàn)的成熟的工藝，可放大生產(chǎn)。
[0016]本發(fā)明的有益效果如下:
1、本發(fā)明的利拉魯肽緩釋微球制劑的制備方法只需要乳化、揮發(fā)有機(jī)溶劑即可得到規(guī)整的微球和在微球中均勻分布的藥物，工序簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)單，制備重復(fù)性好，批次之間無(wú)顯著差別，得到的微球粒徑均一、分布窄、粒徑可控，微球表面圓整，微球突釋率低。
[0017]2、本發(fā)明制備的利拉魯肽釋微球，微球之間無(wú)粘連和團(tuán)聚，微球無(wú)破裂，藥物釋放平穩(wěn)、持續(xù)，藥物活性在體內(nèi)釋放期間保持在90%以上，可適用于治療II型糖尿病和控制體重。
[0018]3、本發(fā)明制備的利拉魯肽釋微球，降解過(guò)程中避免了局部酸化現(xiàn)象和利拉魯肽的失活。
[0019]4、利拉魯肽緩釋制劑是一種多肽，易受環(huán)境溫度和其他制備過(guò)程中的酸堿等影響因素的干擾，最后直接影響藥品質(zhì)量，因此，本發(fā)明中堿性保護(hù)劑在制備過(guò)程中起到對(duì)主藥的保護(hù)作用，使得利拉魯肽多肽處于穩(wěn)定狀態(tài)。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0020]圖1為本發(fā)明實(shí)施例1所制備的利拉魯肽緩釋微球體外累積釋放曲線；
圖2為本發(fā)明實(shí)施例2所制備的利拉魯肽緩釋微球體外累積釋放曲線。

【具體實(shí)施方式】
[0021]下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。
[0022]本發(fā)明中所用的原料均可以通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)的方法制得，也可以采用普通市售品。本發(fā)明中的水是滅菌后注射用水，可由藥店購(gòu)買或?qū)嶒?yàn)室自制。
[0023]本發(fā)明利拉魯肽緩釋微球制劑的劑型為粉針劑。
[0024]實(shí)施例1
(1)預(yù)處理:利拉魯肽原料藥為凍干粉末態(tài)，分析檢測(cè)含量雜質(zhì)均符合USP要求后冷藏備用;
(2)將30mg利拉魯肽溶于Iml注射用水中，同時(shí)加入3mg賴氨酸，制得內(nèi)水相；利拉魯肽在內(nèi)水相中的質(zhì)量-體積濃度為30mg/mL，賴氨酸在內(nèi)水相中的溶度為3% ；
(3)將10mg聚乳酸羥基乙酸共聚物(其中聚乳酸羥基乙酸共聚物的聚乳酸與羥基乙酸的比例為1:1，Mw=15000)溶于二氯甲烷2ml中，制得油相；聚乳酸羥基乙酸共聚物在油相中的質(zhì)量-體積濃度為300mg/mL ；
(4)將步驟(2)中的內(nèi)水相和步驟(3)中的油相混合，并在10w的超聲破碎儀下混合超聲30s，得初乳W1A);內(nèi)水相與油相的體積比為1:2?1:100 ;
(5)將聚乙烯醇溶于水，制得5%PVA醇溶液60ml作為外水相，再將步驟(4)中的初乳W1A)迅速滴入外水相中，在1000rpm的轉(zhuǎn)速下乳勻5分鐘，制成W1AVW2型復(fù)乳，初乳W1A)與外水相的體積比為1:5?1:500 ;
(6)將步驟(5)中的W1A)/W2復(fù)乳移入1%的聚乙烯醇溶液60ml中，在600rpm的轉(zhuǎn)速下攪拌6h，乳液固化成微球。過(guò)濾收集得到的微球，依次用蒸餾水多次洗滌，再用適量50%的乙醇水溶液洗去微球表面吸附的游離藥物，真空冷凍干燥。制得的利拉魯肽緩釋微球粒徑<90um，包封率為91.7%。
[0025]實(shí)施例2
(1)預(yù)處理:利拉魯肽原料藥為凍干粉末態(tài)，分析檢測(cè)含量雜質(zhì)均符合USP要求后冷藏備用;
(2)將40mg利拉魯肽溶于Iml注射用水中，同時(shí)加入8mg甘氨酸，制得內(nèi)水相；利拉魯肽在內(nèi)水相中的質(zhì)量-體積濃度為40mg/mL，甘氨酸在內(nèi)水相中的質(zhì)量-體積濃度為8mg/ml ；
(3)將300mg聚乳酸羥基乙酸共聚物(其中聚乳酸羥基乙酸共聚物的聚乳酸與羥基乙酸的比例為3:1，Mw=1000)溶于二氯甲烷4ml中，制得油相；聚乳酸羥基乙酸共聚物在油相中的質(zhì)量-體積濃度為300mg/mL ；
(4)將步驟(2)中的內(nèi)水相和步驟(3)中的油相混合，并在200w的超聲破碎儀下混合超聲10s，得初乳W1A);內(nèi)水相與油相的體積比為1:2?1:100 ;
(5)將聚乙烯醇溶于水，制得2%PVA醇溶液60ml作為外水相，再將步驟(4)中的初乳W1A)迅速滴入外水相中，在15000rpm的轉(zhuǎn)速下乳勻3分鐘，制成W1AVW2型復(fù)乳，初乳W1A)與外水相的體積比為1:5?1:500 ;
(6)將步驟(5)中的W1A)/W2復(fù)乳移入0.5%的聚乙烯醇溶液60ml中，在600rpm的轉(zhuǎn)速下攪拌6h，乳液固化成微球。過(guò)濾收集得到的微球，依次用蒸餾水多次洗滌，再用適量50%的乙醇水溶液洗去微球表面吸附的游離藥物，真空冷凍干燥。制得的利拉魯肽緩釋微球粒徑<80um，包封率為81.9%。
[0026]實(shí)施例3
(1)預(yù)處理:利拉魯肽原料藥為凍干粉末態(tài)，分析檢測(cè)含量雜質(zhì)均符合USP要求后冷藏備用;
(2)將60mg利拉魯肽溶于Iml注射用水中，同時(shí)加入30mg組氨酸，制得內(nèi)水相；利拉魯肽在內(nèi)水相中的質(zhì)量-體積濃度為60mg/mL，組氨酸在內(nèi)水相中的溶度為質(zhì)量_體積濃度為 30mg/ml ；
(3)將500mg聚乳酸羥基乙酸共聚物(其中聚乳酸羥基乙酸共聚物的聚乳酸與羥基乙酸的比例為1:3，Mw=15000)溶于二氯甲烷5ml中，制得油相；聚乳酸羥基乙酸共聚物在油相中的質(zhì)量-體積濃度為300mg/mL ；
(4)將步驟(2)中的內(nèi)水相和步驟(3)中的油相混合，并在200w的超聲破碎儀下混合超聲10s，得初乳W1A);內(nèi)水相與油相的體積比為1:2?1:100 ;
(5)將聚乙烯醇溶于水，制得1%PVA醇溶液60ml作為外水相，再將步驟(4)中的初乳W1A)迅速滴入外水相中，在20000rpm的轉(zhuǎn)速下乳勻3分鐘，制成W1AVW2型復(fù)乳，初乳W1A)與外水相的體積比為1:5?1:500 ;
(6)將步驟(5)中的W1A)/W2復(fù)乳移入0.2%的聚乙烯醇溶液120ml中，在600rpm的轉(zhuǎn)速下攪拌6h，乳液固化成微球。過(guò)濾收集得到的微球，依次用蒸餾水多次洗滌，再用適量50%的乙醇水溶液洗去微球表面吸附的游離藥物，真空冷凍干燥。制得的利拉魯肽緩釋微球粒徑<70um，包封率為87.3%。
[0027]實(shí)施例4
(1)預(yù)處理:利拉魯肽原料藥為凍干粉末態(tài)，分析檢測(cè)含量雜質(zhì)均符合USP要求后冷藏備用;
(2)將50mg利拉魯肽溶于Iml注射用水中，同時(shí)加入1mg甘露醇，制得內(nèi)水相；利拉魯肽在內(nèi)水相中的質(zhì)量-體積濃度為30mg/mL，賴氨酸在內(nèi)水相中的溶度為3% ；
(3)將500mg聚乳酸羥基乙酸共聚物(其中聚乳酸羥基乙酸共聚物的聚乳酸與羥基乙酸的比例為1:1，Mw=15000)溶于二氯甲烷5ml中，制得油相；聚乳酸羥基乙酸共聚物在油相中的質(zhì)量-體積濃度為300mg/mL ；
(4)將步驟(2)中的內(nèi)水相和步驟(3)中的油相混合，并在10w的超聲破碎儀下混合超聲30s，得初乳W1A);內(nèi)水相與油相的體積比為1:2?1:100。
[0028](5)將聚乙烯醇溶于水，制得5%PVA醇溶液50ml作為外水相，再將步驟(4)中的初乳W1A)迅速滴入外水相中，在1000rpm的轉(zhuǎn)速下乳勻5分鐘，制成W1AVW2型復(fù)乳，初乳Wi/O與外水相的體積比為1:5?1:500 ；
(6)將步驟(5)中的W1A)/ W2復(fù)乳移入1%的聚乙烯醇溶液150ml中，在600rpm的轉(zhuǎn)速下攪拌6h，乳液固化成微球。過(guò)濾收集得到的微球，依次用蒸餾水多次洗滌，再用適量50%的乙醇水溶液洗去微球表面吸附的游離藥物，真空冷凍干燥。制得的利拉魯肽緩釋微球粒徑<90um，包封率為81.6%。
[0029]實(shí)施例5
分別對(duì)對(duì)實(shí)施例1、2、3和4制備的醋酸艾塞那肽緩釋微球制劑進(jìn)行體外釋藥考察，方法如下:
分別精密稱取若干份實(shí)施例1、2、3和4制備的利拉魯肽緩釋微球5mg，至于5mlEP管中，加入含有磷酸緩沖溶液(PBS7.4)，置于37°C的恒溫水浴搖床中，以振蕩速度(振幅)條件下進(jìn)行微球的體外釋放研究，分別在0、0.5、1、2、3、5、7、9、11(1取出，離心，重新分散到二氯甲燒醋酸緩沖溶液(體積比1:1)，色譜柱為Phenomenex Jupiter Proteo 90A New column(250mm*4.6mm，4u)。流動(dòng)相:10mmol/L NH4H2P04，PH調(diào)節(jié)到 4.0)為 A相，100% 乙腈為 B 相，檢測(cè)波長(zhǎng)為216nm，柱溫35°C，流速lml/min，測(cè)殘留含量，按照外標(biāo)法計(jì)算累積釋放度分別為 0,3.2,7.3,16.1,30.7,50.2,75.8,81.1、85.4(實(shí)例 I)。
[0030]本發(fā)明的工作機(jī)理為:制備利拉魯肽緩釋微球時(shí)加入保護(hù)劑，一般方法制備，蛋白容易在微球內(nèi)部聚體，使得藥物無(wú)法釋放；此外一般方法制備的緩釋微球藥物突釋現(xiàn)象都比較嚴(yán)重，藥性都會(huì)受到影響。所以內(nèi)水相中添加賴氨酸作為保護(hù)劑，兩者穩(wěn)定性良好，無(wú)任何不良反應(yīng)發(fā)生，同時(shí)在配方工藝中，本發(fā)明在保證緩釋微球正常降解條件下，盡量添加保護(hù)劑，即保證利拉魯肽生物活性得到維持，又可以減緩藥物釋放，同時(shí)對(duì)有效成分的影響因素調(diào)到最低。在凍干工藝中本發(fā)明在控制水分符合要求的同時(shí)避免高溫或室溫對(duì)產(chǎn)品的影響，可通過(guò)延長(zhǎng)時(shí)間和調(diào)節(jié)真氣值來(lái)達(dá)到水分要求，保證產(chǎn)品的質(zhì)量。本發(fā)明配方和工藝操作簡(jiǎn)單，注意點(diǎn)明確，是可行的，可重現(xiàn)的成熟的工藝，可放大生產(chǎn)。
[0031]本發(fā)明的利拉魯肽緩釋微球制劑的制備方法只需要乳化、揮發(fā)有機(jī)溶劑即可得到規(guī)整的微球和在微球中均勻分布的藥物，工序簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)單，制備重復(fù)性好，批次之間無(wú)顯著差別，得到的微球粒徑均一、分布窄、粒徑可控，微球表面圓整，微球突釋率低。
[0032]本發(fā)明制備的利拉魯肽釋微球，微球之間無(wú)粘連和團(tuán)聚，微球無(wú)破裂，藥物釋放平穩(wěn)、持續(xù)，藥物活性在體內(nèi)釋放期間保持在90%以上，可適用于治療II型糖尿病和控制體重。
[0033]本發(fā)明制備的利拉魯肽釋微球，降解過(guò)程中避免了局部酸化現(xiàn)象和利拉魯肽的失活。
[0034]利拉魯肽緩釋制劑是一種多肽，易受環(huán)境溫度和其他制備過(guò)程中的酸堿等影響因素的干擾，最后直接影響藥品質(zhì)量，因此，本發(fā)明中堿性保護(hù)劑在制備過(guò)程中起到對(duì)主藥的保護(hù)作用，使得利拉魯肽多肽處于穩(wěn)定狀態(tài)。
[0035]上述實(shí)施例僅用于解釋說(shuō)明本發(fā)明的發(fā)明構(gòu)思，而非對(duì)本發(fā)明權(quán)利保護(hù)的限定，凡利用此構(gòu)思對(duì)本發(fā)明進(jìn)行非實(shí)質(zhì)性的改動(dòng)，均應(yīng)落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【權(quán)利要求】
1.一種利拉魯肽緩釋微球制劑，其特征在于包括以下組分: 利拉魯肽5mg?10mg 保護(hù)劑0.5mg?1mg 聚乳酸輕基乙酸共聚物50?100mg 所述的保護(hù)劑為蔗糖、海藻糖、明膠、甘露醇、甘氨酸、賴氨酸或人血清白蛋白中的一種或幾種以上的混合物。
2.如權(quán)利要求1所述的利拉魯肽緩釋微球制劑，其特征在于，所述保護(hù)劑為賴氨酸。
3.如權(quán)利要求1所述的利拉魯肽緩釋微球制劑，其特征在于，所述聚乳酸羥基乙酸共聚物的分子量為5000?20000道爾頓，且聚乳酸羥基乙酸共聚物中的聚乳酸與羥基乙酸比例為1:3?3:1。
4.一種利拉魯肽緩釋微球制劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (1)預(yù)處理:利拉魯肽原料藥為凍干粉末態(tài)，分析檢測(cè)含量雜質(zhì)均符合USP要求后冷藏備用; (2)將利拉魯肽溶于注射用水中，同時(shí)加入保護(hù)劑，制得內(nèi)水相；所述利拉魯肽在內(nèi)水相中的質(zhì)量-體積濃度為5mg/mL?500mg/mL，所述內(nèi)水相中保護(hù)劑的質(zhì)量-體積濃度為0.5mg/mL ?50mg/mL ； (3)將聚乳酸羥基乙酸共聚物溶于有機(jī)溶劑中，制得油相；所述的有機(jī)溶劑為氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氧六環(huán)、乙醚、丙酮、四氫呋喃或乙腈的一種或幾種混合物，所述聚乳酸輕基乙酸共聚物在油相中的質(zhì)量-體積濃度為10mg/mL?500mg/mL ； (4)將步驟(2)中的內(nèi)水相和步驟(3)中的油相混合，并在100?250w的超聲破碎儀下混合超聲10?50s，得初乳W/0 ； (5 )將表面活性劑溶于水，制得外水相，再將步驟(4 )中的初乳W/0迅速滴入外水相中，在高速剪切機(jī)中高速乳勻，形成W/0/W復(fù)乳；所述外水相的溶度為0.1%?5%的表面活性劑；所述初乳W1A)與外水相的體積比為1:5?1:500，所述的攪拌速度為5000-30000rpm，攪拌時(shí)間為1-1Omin ； (6)將步驟(5)中的W/0/W復(fù)乳加入到0.05?1%的表面活性劑中，低速攪拌，除去外水相，揮發(fā)掉有機(jī)溶劑，離心，收集所得微球，水洗多次，醇洗，再離心收集，真空冷凍干燥；所述的攪拌速度為500?100rpm,攪拌時(shí)間為4?12h。
5.如權(quán)利要求4所述利拉魯肽緩釋微球制劑的制備方法，其特征在于: 所述表面活性劑為聚乙烯醇、羥甲基纖維素、明膠、司盤、吐溫或聚乙烯基吡咯烷酮的一種或其混合物。
6.如權(quán)利要求5所述利拉魯肽緩釋微球制劑的制備方法，其特征在于:所述表面活性劑為聚乙烯醇。
7.如權(quán)利要求4所述利拉魯肽緩釋微球制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)中的內(nèi)水相與油相的體積比為1:2?1:100。
8.如權(quán)利要求4所述利拉魯肽緩釋微球制劑的制備方法，其特征在于:所述步驟(4)中的外水相與油相的體積比為1:2?1:100。
9.如權(quán)利要求4-8任一權(quán)利要求所述利拉魯肽緩釋微球制劑的制備方法，其特征在于:所述制劑的劑型為粉針劑。
【文檔編號(hào)】A61K47/36GK104382860SQ201410595322
【公開日】2015年3月4日 申請(qǐng)日期:2014年10月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月30日
【發(fā)明者】王傳躍, 章文星, 方慶華, 周春萍 申請(qǐng)人:浙江美華鼎昌醫(yī)藥科技有限公司, 志遙(上海)醫(yī)藥科技有限公司