本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種人工牛黃微膠囊、其制備方法及復(fù)方氨酚烷胺制劑。

背景技術(shù)：
人工牛黃是由牛膽粉、膽酸、豬去氧膽酸、?；撬帷⒛懠t素、膽固醇、微量元素等加工制成，一般為黃色疏松粉末，或表面鉛棕色或金黃色的不規(guī)則的球形、方形，具有質(zhì)輕松，氣微清香而略腥，味微甜而苦，入口后無清涼感的特點。人工牛黃性味苦寒，具有清熱解毒，祛痰利咽的功能，常用于熱病發(fā)熱、咽喉腫痛、痰涎壅盛等癥?，F(xiàn)代藥理研究證明牛黃有解熱鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳祛痰、抗菌、抗病毒和抗過敏作用，同時對撲熱息痛有活化作用，增強解熱鎮(zhèn)痛效果。感康，即復(fù)方氨酚烷胺片的主要成份為：對乙酰氨基酚、鹽酸金剛烷胺、咖啡因、馬來酸氯苯那敏、人工牛黃；在其成品的檢測中，對于由人工牛黃引起不良嗅味的現(xiàn)象沒有具有要求，但是在實際市場銷售過程中，部分消費者對成品中的不良嗅味提出了之一，服用時常導(dǎo)致惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。為了改善感康的不良嗅味，公開號為CN102488712A的中國發(fā)明專利公開了一種采用人工牛黃β-環(huán)糊精包合技術(shù)去除感康嗅味的方法，該方法能夠掩蓋人工牛黃的不良嗅味，但是該方法在放大生產(chǎn)時對工藝條件要求比較嚴(yán)格，工業(yè)化生產(chǎn)難度較大。更為重要的是，該方法制備的感康的溶出度較低。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種人工牛黃微膠囊、其制備方法及復(fù)方氨酚烷胺制劑，本發(fā)明制備的人工牛黃微膠囊用于復(fù)方氨酚烷胺制劑時，不僅可以減少不良嗅味，而且使得復(fù)方氨酚烷胺制劑具有較高的溶出度。本發(fā)明提供了一種人工牛黃微膠囊，包括：芯材和包裹所述芯材的壁材，所述芯材為人工牛黃，所述壁材為改性淀粉。優(yōu)選的，所述改性淀粉為辛烯基琥珀酸酯化淀粉。優(yōu)選的，所述人工牛黃與所述改性淀粉的質(zhì)量比為5～25:25～45。本發(fā)明還提供了一種人工牛黃微膠囊的制備方法，包括：a)將芯材的有機溶液加入到壁材水溶液中，形成懸濁液；b)將所述懸濁液依次進行均質(zhì)和噴霧干燥后得到人工牛黃微膠囊，所述芯材為人工牛黃，所述壁材為改性淀粉。優(yōu)選的，所述芯材的有機溶液為芯材的乙醇溶液；所述芯材與乙醇的質(zhì)量比為5～25：25～60。優(yōu)選的，所述壁材水溶液按照以下方法制備：將水加熱至80℃～85℃，加入壁材溶解，冷卻至室溫；所述壁材與水的質(zhì)量比為1～5:10。優(yōu)選的，所述步驟b)包括：將所述懸濁液進行分散；將所述分散后的懸濁液依次進行第一次均質(zhì)和第二次均質(zhì)；將經(jīng)過均質(zhì)的懸濁液進行噴霧干燥，得到人工牛黃微膠囊。優(yōu)選的，所述第一次均質(zhì)的壓力為20MPa～30MPa，所述第二次均質(zhì)的壓力為2MPa～10MPa。優(yōu)選的，所述噴霧干燥的進風(fēng)溫度為180℃～200℃，出風(fēng)溫度為80℃～100℃。本發(fā)明還提供了一種復(fù)方氨酚烷胺制劑，包括上述技術(shù)方案所述的人工牛黃微膠囊或者按照上述技術(shù)方案所述的方法制備的人工牛黃微膠囊。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明以人工牛黃為芯材，以改性淀粉為壁材制備得到的人工牛黃微膠囊不僅能夠掩蓋人工牛黃的不良?xì)馕?，而且具有較高的溶出度。本發(fā)明將芯材的有機溶液加入到壁材水溶液中，形成懸濁液，然后將所述懸濁液依次進行均質(zhì)和噴霧干燥后得到人工牛黃微膠囊，實現(xiàn)了固體物質(zhì)的微膠囊化，微膠囊產(chǎn)率和效率均較高。本發(fā)明提供的人工牛黃微膠囊可以用于制備復(fù)方氨酚烷胺制劑，例如復(fù)方氨酚烷胺片，不僅減少了復(fù)方氨酚烷胺片的不良?xì)馕?，而且使得?fù)方氨酚烷胺片具有較高的溶出度，提高其生物利用度。實驗結(jié)果表明，本發(fā)明提供的人工牛黃微膠囊對不良?xì)馕兜难谏w率針對不同年齡段人群均具有顯著性，顯著率超過94％；含所述人工牛黃微膠囊的復(fù)方氨酚烷胺片溶出度高達97％。具體實施方式下面將結(jié)合本發(fā)明實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。本發(fā)明提供了一種人工牛黃微膠囊，包括：芯材和包裹所述芯材的壁材，所述芯材為人工牛黃，所述壁材為改性淀粉。本發(fā)明提供的人工牛黃微膠囊以人工牛黃為芯材，本發(fā)明對所述人工牛黃的來源沒有特殊限制，市售產(chǎn)品即可。本發(fā)明提供的人工牛黃微膠囊以改性淀粉為壁材，在本發(fā)明中，所述改性淀粉優(yōu)選為辛烯基琥珀酸酯化淀粉，以辛烯基琥珀酸酯化淀粉作為壁材制備得到的人工牛黃微膠囊不僅能夠掩蓋人工牛黃的氣味，微膠囊產(chǎn)率和效率均較高，而且使得復(fù)方氨酚烷胺制劑具有較高的溶出度。在本發(fā)明中，所述人工牛黃與所述改性淀粉的質(zhì)量比優(yōu)選為5～25:25～45，更優(yōu)選為10～20:30～40。本發(fā)明還提供了一種人工牛黃微膠囊的制備方法，包括：a)將芯材的有機溶液加入到壁材水溶液中，形成懸濁液；b)將所述懸濁液依次進行均質(zhì)和噴霧干燥后得到人工牛黃微膠囊，所述芯材為人工牛黃，所述壁材為改性淀粉。本發(fā)明首先將芯材的有機溶液加入到壁材水溶液中，形成懸濁液，所述芯材為人工牛黃，所述壁材為改性淀粉，優(yōu)選為辛烯基琥珀酸酯化淀粉。在本發(fā)明中，所述芯材的有機溶液優(yōu)選為芯材的乙醇溶液，將芯材溶于乙醇即可。所述芯材的乙醇溶液中，所述芯材與乙醇的質(zhì)量比優(yōu)選為5～25：25～60，更優(yōu)選為10～20：30～50。在本發(fā)明中，所述壁材水溶液優(yōu)選按照以下方法制備：將水加熱至80℃～85℃，加入壁材溶解，冷卻至室溫；所述壁材與水的質(zhì)量比為1～5:10。首先將水加熱至80℃～85℃，更優(yōu)選加熱至82℃，攪拌的條件下加入壁材使壁材充分溶解于水中，冷卻至室溫后得到壁材水溶液。在所述壁材水溶液中，所述壁材與水的質(zhì)量比優(yōu)選為1～5:10，更優(yōu)選為3:10。得到芯材的有機溶液和壁材水溶液后，將芯材的有機溶液加入到壁材水溶液中，攪拌均勻形成懸濁液。在本發(fā)明中，所述攪拌的時間優(yōu)選為10miin～30min。得到懸濁液后，將其進行均質(zhì)和噴霧干燥后即可得到人工牛黃微膠囊，具體包括以下步驟：將所述懸濁液進行分散；將所述分散后的懸濁液依次進行第一次均質(zhì)和第二次均質(zhì)；將經(jīng)過均質(zhì)的懸濁液進行噴霧干燥，得到人工牛黃微膠囊。首先將得到的懸濁液在高速分散器中進行分散，使懸濁液盡量均勻，所述高速分散器的轉(zhuǎn)速優(yōu)選為20000r/min～25000r/min，更優(yōu)選為22000r/min；分散時間優(yōu)選為1min～3min，更優(yōu)選為1min。將經(jīng)過分散后的懸濁液依次進行第一次高壓均質(zhì)和第二次高壓均質(zhì)，所述第一次高壓均質(zhì)的壓力優(yōu)選為20MPa～30MPa，更優(yōu)選為30MPa；第二次高壓均質(zhì)的壓力優(yōu)選為2MPa～10MPa，更優(yōu)選為5MPa。均質(zhì)完畢后，將得到的產(chǎn)品進行噴霧干燥，即可得到人工牛黃微膠囊。在進行噴霧干燥時，所述噴霧干燥的進風(fēng)溫度優(yōu)選為180℃～200℃，更優(yōu)選為195℃；出風(fēng)溫度優(yōu)選為80℃～100℃，更優(yōu)選為95℃；蠕動泵的進料量優(yōu)選為20r/min～40r/min。得到人工牛黃微膠囊后，按照以下方法對其進行檢測：照高效液項色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VD)測定微膠囊中人工牛黃的含量：色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇一三氯甲烷-1％磷酸溶液(80：14：6)為流動相，檢測波長為449nm，理論板數(shù)按膽紅素峰計算，應(yīng)不低于1500。對照品溶液的制備精密稱取經(jīng)105℃干燥至恒重的膽紅素對照品適量，置棕色容量瓶中，加三氯甲烷使溶解，制成每Iml含50μg的溶液，即得。供試品溶液的制備取微膠囊2g，精密稱定，置100ml具塞雉形瓶中，加入50ml三氯甲烷，精密稱定，超聲處理(功率250W，頻率40kHz)20分鐘，放冷，用三氯甲烷補足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，作為供試品溶液。測定精密吸取對照品與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，計算包合物中人工牛黃的含量(人工牛黃中膽紅素含量按0.63％計)。根據(jù)上述確定的方法，測定微膠囊中的人工牛黃：微膠囊化效率/％＝微膠囊包埋芯材的含量/(微膠囊包埋芯材的含量+微膠囊表面未被包埋芯材的含量)×100％；微膠囊化產(chǎn)率/％＝(微膠囊包埋芯材的含量+微膠囊表面未被包埋芯材的含量)/投入產(chǎn)品中芯材的總含量×100％。實驗結(jié)果表明，本發(fā)明提供的人工牛黃的微膠囊化效率可達88.21％～91.37％，微膠囊化產(chǎn)率可達71.78％～90.03％。本發(fā)明還提供了一種復(fù)方氨酚烷胺制劑，包括上述技術(shù)方案所述的人工牛黃微膠囊或者按照上述技術(shù)方案所述的方法制備的人工牛黃微膠囊。在本發(fā)明中，所述復(fù)方氨酚烷胺制劑還包括對乙酰氨基酚、鹽酸金剛烷胺、咖啡因、馬來酸氯苯那敏和藥學(xué)上可接受的輔料。本發(fā)明對所述復(fù)方氨酚烷胺制劑中各組分的含量沒有特殊限制，按照現(xiàn)有公開的復(fù)方氨酚烷胺片中各組分的含量進行調(diào)整即可。作為優(yōu)選，對乙酰氨基酚、鹽酸金剛烷胺、咖啡因、馬來酸氯苯那敏和人工牛黃微膠囊以人工牛黃計的質(zhì)量比為250:100:15:2:10。作為優(yōu)選，所述藥學(xué)上可接受的輔料包括蔗糖、淀粉、硬脂酸鎂和β-環(huán)糊精。在本發(fā)明中，所述復(fù)方氨酚烷胺制劑可以是復(fù)方氨酚烷胺制片、復(fù)方氨酚烷胺膠囊或者復(fù)方氨酚烷胺顆粒劑等，優(yōu)選為復(fù)方氨酚烷胺片。所述復(fù)方氨酚烷胺片優(yōu)選按照以下方法制備：將對乙酰氨基酚、鹽酸金剛烷胺、咖啡因、人工牛黃微膠囊、馬來酸氯苯那敏以及輔料加入濕法制粒機中制粒、壓片后得到。具體而言，本發(fā)明首先將對乙酰氨基酚、鹽酸金剛烷胺、咖啡因、人工牛黃、馬來酸氯苯那敏過篩粉碎，然后與填充劑等輔料混合進行濕法制粒，再加入潤滑劑等輔料進行壓片，最后加入包衣材料進行包衣，即可獲得復(fù)方氨酚烷胺片。本發(fā)明提供的復(fù)方氨酚烷胺制劑中包括人工牛黃微膠囊，不僅減少了復(fù)方氨酚烷胺片的不良?xì)馕?，而且使得?fù)方氨酚烷胺片具有較高的溶出度和生物利用度。實驗結(jié)果表明，本發(fā)明提供的含人工牛黃微膠囊的復(fù)方氨酚烷胺制劑對不良?xì)馕兜难谏w率針對不同年齡段人群均具有顯著性，顯著率超過94％；含所述人工牛黃微膠囊的復(fù)方氨酚烷胺片的溶出度高達97％。為更清楚起見，下面通過以下實施例進行詳細(xì)說明。實施例1將去離子水加熱到82℃，在攪拌器上邊攪拌邊加入300g的辛烯基琥珀酸酯化淀粉至其完全溶解，冷卻至室溫后，作為壁材溶液；稱取50g人工牛黃，溶于250mL乙醇中，加入壁材溶液中，進行25℃的水浴加熱，并以300r/min攪拌均勻形成懸液；用高速分散器以22000r/min的速度分散1min，再進行高壓均質(zhì)兩次，第一級均質(zhì)壓力為30MPa，第二級均質(zhì)壓力為5MPa；然后采用高速離心噴霧干燥機進行噴霧干燥，進風(fēng)溫度為195℃，出風(fēng)溫度為95℃，蠕動泵進料量為30r/min，制備得到人工牛黃微膠囊。實施例2將去離子水加熱到82℃，在攪拌器上邊攪拌邊加入600g的辛烯基琥珀酸酯化淀粉至其完全溶解,冷卻至室溫后，作為壁材溶液；稱取100g人工牛黃，溶于500mL乙醇中，加入壁材溶液中，進行25℃的水浴加熱，并以300r/min攪拌均勻形成懸液；用高速分散器以22000r/min的速度分散1min，再進行高壓均質(zhì)兩次，第一級均質(zhì)壓力為30MPa，第二級均質(zhì)壓力為5MPa；然后采用高速離心噴霧干燥機進行噴霧干燥，進風(fēng)溫度為195℃，出風(fēng)溫度為95℃，蠕動泵進料量為30r/min，制備得到人工牛黃微膠囊。實施例3將去離子水加熱到82℃，在攪拌器上邊攪拌邊加入900g的辛烯基琥珀酸酯化淀粉至其完全溶解，冷卻至室溫后，作為壁材溶液；稱取150g人工牛黃，溶于750mL乙醇中，加入壁材溶液中，進行25℃的水浴加熱，并以300r/min攪拌均勻形成懸液；用高速分散器22000r/min分散1min，再進行高壓均質(zhì)兩次，第一級均質(zhì)壓力為30MPa，第二級均質(zhì)壓力為5MPa；然后采用高速離心噴霧干燥機進行噴霧干燥，進風(fēng)溫度為195℃，出風(fēng)溫度為95℃，蠕動泵進料量為30r/min，制備得到人工牛黃微膠囊。實施例4將去離子水加熱到82℃，在攪拌器上邊攪拌邊加入1800g的辛烯基琥珀酸酯化淀粉至其完全溶解，冷卻至室溫后，作為壁材溶液；稱取300g人工牛黃，溶于1500mL乙醇中，加入壁材溶液中，進行25℃的水浴加熱，并以300r/min攪拌均勻形成懸液；用高速分散器22000r/min分散1min，再進行高壓均質(zhì)兩次，第一級均質(zhì)壓力為30MPa，第二級均質(zhì)壓力為5MPa；然后采用高速離心噴霧干燥機進行噴霧干燥，進風(fēng)溫度為195℃，出風(fēng)溫度為95℃，蠕動泵進料量為30r/min，制備得到人工牛黃微膠囊。按照上文所述方法對其進行檢測，實施例1～4的微膠囊化效率可達88.21％～91.37％，微膠囊化產(chǎn)率可達71.78％～90.03％。實施例5處方：制備方法：稱取對乙酰氨基酚、鹽酸金剛烷胺、咖啡因、蔗糖，按照工藝要求粉碎成細(xì)粉，與馬來酸氯苯那敏、實施例1制備的人工牛黃微膠囊加入高效濕法混合機中混勻，以12％淀粉漿制粒，沸騰干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，印字，包裝，檢驗，即得。實施例6處方：制備方法：稱取對乙酰氨基酚、鹽酸金剛烷胺、咖啡因、蔗糖，按照工藝要求粉碎成細(xì)粉，與馬來酸氯苯那敏、實施例2制備的人工牛黃微膠囊加入高效濕法混合機中混勻，以12％淀粉漿制粒，沸騰干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，印字，包裝，檢驗，即得。實施例7處方：制備方法：稱取對乙酰氨基酚、鹽酸金剛烷胺、咖啡因、蔗糖，按照工藝要求粉碎成細(xì)粉，與馬來酸氯苯那敏、實施例3制備的人工牛黃微膠囊加入高效濕法混合機中混勻，以12％淀粉漿制粒，沸騰干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，印字，包裝，檢驗，即得。實施例8由于人工牛黃氣味對不同人的刺激不同，因此，在進行該項試驗時，采用同一人對不同方法生產(chǎn)的成品同時進行比較，根據(jù)試驗人的描述進行總結(jié)。具體描述方法按不同分值進行計算，計分標(biāo)準(zhǔn)分為：試驗組l：本發(fā)明實施例l至4提供的人工牛黃微膠囊；對照組l：市售人工牛黃；對應(yīng)的試驗組與對照組差別分值：非常顯著4分、顯著3分、不顯著2分、無差別1分；人口學(xué)統(tǒng)計，按年齡分組：18～35歲、36～55歲、56～65歲；人員剔除：有鼻炎者，正患感冒者，其他對氣味障礙者；性別：男女各半；數(shù)量：每組50人；方法：雙盲。結(jié)果見表l和表2，表1為本發(fā)明提供的人工牛黃微膠囊的不良嗅味差別試驗統(tǒng)計表，表2為本發(fā)明提供的復(fù)方氨酚烷胺片的不良嗅味差別試驗統(tǒng)計表。表l本發(fā)明提供的人工牛黃微膠囊的不良嗅味差別試驗統(tǒng)計表年齡(歲)4分3分2分1分顯著率18-353612209636-55454109855-651823094由表1可知，本發(fā)明提供的人工牛黃微膠囊對不良?xì)馕兜难谏w率針對不同年齡段人群均具有顯著性，其顯著率全部超過94％，達到了掩蓋人工牛黃的不良異味的目的。實施例9處方：制備工藝：取對乙酰氨基酚，粉碎后與鹽酸金剛烷胺、咖啡因、馬來酸氯苯那敏、實施例1制備的人工牛黃微膠囊，加入高效濕法混合制粒機中，用12％淀粉漿制粒、沸騰干燥器進行干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，印字，包裝，檢驗，即得。比較例1將去離子水加熱到82℃，在攪拌器上邊攪拌邊加入300g的阿拉伯膠至其完全溶解，冷卻至室溫后，作為壁材溶液；稱取50g人工牛黃，溶于250mL乙醇中，加入壁材溶液中，進行25℃的水浴加熱，并以300r/min攪拌均勻形成懸液；用高速分散器以22000r/min的速度分散1min，再進行高壓均質(zhì)兩次，第一級均質(zhì)壓力為30MPa，第二級均質(zhì)壓力為5MPa；然后采用高速離心噴霧干燥機進行噴霧干燥，進風(fēng)溫度為195℃，出風(fēng)溫度為95℃，蠕動泵進料量為30r/min，制備得到人工牛黃微膠囊。比較例2處方：制備工藝：取對乙酰氨基酚，粉碎后與鹽酸金剛烷胺、咖啡因、馬來酸氯苯那敏、比較例1制備的人工牛黃微膠囊，加入高效濕法混合制粒機中，用12％淀粉漿制粒、沸騰干燥器進行干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，印字，包裝，檢驗，即得。比較例3將去離子水加熱到82℃，在攪拌器上邊攪拌邊加入150g的明膠和150g的蔗糖至其完全溶解，冷卻至室溫后，作為壁材溶液；稱取50g人工牛黃，溶于250mL乙醇中，加入壁材溶液中，進行25℃的水浴加熱，并以300r/min攪拌均勻形成懸液；用高速分散器以22000r/min的速度分散1min，再進行高壓均質(zhì)兩次，第一級均質(zhì)壓力為30MPa，第二級均質(zhì)壓力為5MPa；然后采用高速離心噴霧干燥機進行噴霧干燥，進風(fēng)溫度為195℃，出風(fēng)溫度為95℃，蠕動泵進料量為30r/min，制備得到人工牛黃微膠囊。比較例4處方：制備工藝：取對乙酰氨基酚，粉碎后與鹽酸金剛烷胺、咖啡因、馬來酸氯苯那敏、比較例3制備的人工牛黃微膠囊，加入高效濕法混合制粒機中，用12％淀粉漿制粒、沸騰干燥器進行干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，印字，包裝，檢驗，即得。實施例10對實施例9及比較例2和4制備的復(fù)方氨酚烷胺片按照以下方法檢測其溶出度，結(jié)果參見表3，表3為本發(fā)明實施例提供的復(fù)方氨酚烷胺片的溶出度檢測結(jié)果：取三批樣品，照溶出度測定法(《中國藥典》2010年版二部附錄ⅩC第一法)，以鹽酸溶液(9→1000)1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分鐘，依法操作，分別于3，6，10，15，20分鐘取樣5ml(用上述鹽酸溶液補足)，濾過，精密量取續(xù)濾液1ml，置50ml量瓶中，加0.1mol/L氫氧化鈉至刻度，照分光光度法(《中國藥典》2010年版二部附錄ⅣA)在257nm波長處測定吸收度，按對乙酰氨基酚(C8H9NO2)吸收系數(shù)715計算溶出度。表3本發(fā)明實施例提供的復(fù)方氨酚烷胺片的溶出度檢測結(jié)果品種性狀有關(guān)物質(zhì)(％)溶出度(％)含量(％)比較例2淡黃色符合規(guī)定83符合規(guī)定比較例4淡黃色符合規(guī)定82符合規(guī)定實施例9淡黃色符合規(guī)定97符合規(guī)定由表3可知，包含以辛烯基琥珀酸酯化淀粉為壁材所制備人工牛黃微膠囊的復(fù)方氨酚烷胺片，藥品的性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量均滿足要求，且藥品的溶出度明顯高于包含其他常用壁材制備的人工牛黃微膠囊的藥片。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護范圍。