一種注射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種注射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉，包括二乙酰氨乙酸乙二胺和乳糖，二乙酰氨乙酸乙二胺：乳糖的重量配比為(16～27)：3，配方簡單，輔料較少，避免了因輔料添加過多而導(dǎo)致的副作用，提高臨床使用安全性，適于推廣。本發(fā)明還提供一種注射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉的制備方法，通過對冷凍干燥工藝步驟，如升溫速度、保溫溫度、保溫時(shí)間以及壓力等參數(shù)的精確控制，使得到的注射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉制備過程更加規(guī)范，產(chǎn)品質(zhì)量好，穩(wěn)定性高。
【專利說明】-種注射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，特別是指一種注射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉及其制備 方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 二乙酰氨乙酸乙二胺，主要特點(diǎn)是能促使纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白，加速血液凝 固促使血小板釋放凝血活性物質(zhì)，增強(qiáng)血小板的聚集性和粘附性，縮短凝血時(shí)間，產(chǎn)生止血 作用可靜脈滴注、推注或肌內(nèi)注射，使用方便廣泛用于消化道出血、眼鼻出血、婦科出血、痔 瘡出血、外科出血等，適用于醫(yī)院各個(gè)科室特點(diǎn)：止血迅速、作用持久。藥理毒性：（1)抑 制纖溶酶原激活物，使纖溶酶原不能激活為纖溶酶，從而抑制纖維蛋白的溶解，產(chǎn)生止血作 用；（2)促進(jìn)血小板釋放活性物質(zhì)，增強(qiáng)血小板的聚集性和粘附性，縮短凝血時(shí)間，產(chǎn)生止 血作用；（3)增強(qiáng)毛細(xì)血管抵抗力，降低毛細(xì)血管的通透性，從而減少出血。適應(yīng)癥狀：止血 藥；用于預(yù)防和治療各種原因出血；適用于外科手術(shù)滲血、呼吸道出血、五官出血、婦科出 血、痔瘡出血、泌尿道出血、癌出血、消化道出血、盧頁腦出血等。
[0003] 目前，注射用二乙酰氨乙酸乙二胺主要采用凍干粉的形式進(jìn)行保存，但是由于注 射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉在制備過程中，步驟控制過程不是很規(guī)范，以及參數(shù)控制 不夠精確等問題，導(dǎo)致得到的注射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉的質(zhì)量不穩(wěn)定，保存期限 因此具有較大波動(dòng)范圍，臨床使用風(fēng)險(xiǎn)較大，此外，為了提高藥物性能的穩(wěn)定性，添加多種 輔料而導(dǎo)致的副作用也加大了臨床使用的風(fēng)險(xiǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 鑒于此，本發(fā)明提供一種注射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉及其制備方法，配方 簡單，制備步驟過程更加合理規(guī)范，適于推廣，得到的注射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉品 質(zhì)高穩(wěn)定性好，臨床使用安全性高。
[0005] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是：
[0006] -種注射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉，包括二乙酰氨乙酸乙二胺和乳糖，二乙 酰氨乙酸乙二胺：乳糖的重量配比為（16?27) :3,按照下述步驟制備而成：Sl配方準(zhǔn)備、 S2藥液配制、S3灌裝和S4冷凍干燥。
[0007] 進(jìn)一步的，二乙酰氨乙酸乙二胺：乳糖的重量配比為20 :3。
[0008] 進(jìn)一步的，所述步驟S2藥液配制包括：
[0009] S2-1 :將二乙酰氨乙酸乙二胺和乳糖分散在注射用水中，攪拌至完全溶解得到澄 清液；
[0010]S2-2 :加入藥用活性炭，攪拌均勻，過濾除去藥用活性炭；
[0011]S2-3 :再次經(jīng)微孔濾膜過濾得到藥液。
[0012]進(jìn)一步的，所述步驟S4冷凍干燥包括：
[0013] S4-1 :對藥液進(jìn)行降溫，降溫速度為0. 1?2°C/min，使藥液從室溫降 至-30?-40°C，并保溫2?6小時(shí)，得到半成品；
[0014] S4-2 :開啟真空泵抽真空，真空度為10?20帕；
[0015] S4-3 :進(jìn)行第一次升溫，第一次升溫速度為0. 1?TC/min，使半成品逐漸升溫 至-10?0°C，并在-10?0°C保溫至冰晶消失后5?25小時(shí)；
[0016] S4-4 :進(jìn)行第二次升溫，第二次升溫速度為0. 1?1°C/min，使半成品逐漸升溫至 20?40°C，并保溫2?6小時(shí)。
[0017] 一種注射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉的制備方法，包括步驟：Sl配方準(zhǔn)備、S2 藥液配制、S3灌裝和S4冷凍干燥，其中，配方組成包括二乙酰氨乙酸乙二胺和乳糖，二乙酰 氨乙酸乙二胺：乳糖的重量配比為（16?27) :3。
[0018] 進(jìn)一步的，所述步驟S2藥液配制包括：
[0019] S2-1 :將二乙酰氨乙酸乙二胺和乳糖分散在注射用水中，攪拌至完全溶解得到澄 清液；
[0020] S2-2 :加入藥用活性炭，攪拌均勻，過濾除去藥用活性炭；
[0021] S2-3 :再次經(jīng)微孔濾膜過濾得到藥液。
[0022] 進(jìn)一步的，所述步驟S2-2中，先后依次經(jīng)過0. 45ym微孔濾膜進(jìn)行過濾脫炭，和經(jīng) 過0. 22ym微孔濾膜進(jìn)行精濾脫炭。
[0023] 進(jìn)一步的，所述步驟S2-3中，經(jīng)過0. 22ym微孔濾膜進(jìn)行精濾，得到藥液。
[0024] 進(jìn)一步的,所述步驟S4冷凍干燥包括：
[0025] S4-1 :對藥液進(jìn)行降溫，降溫速度為0. 1?2°C/min，使藥液從室溫降 至-30?-40°C，并保溫2?6小時(shí)，得到半成品；
[0026] S4-2 :開啟真空泵抽真空，真空度為10?20帕；
[0027] S4-3 :進(jìn)行第一次升溫，第一次升溫速度為0. 1?TC/min，使半成品逐漸升溫 至-10?0°C，并在-10?0°C保溫至冰晶消失后5?25小時(shí)；
[0028] S4-4 :進(jìn)行第二次升溫，第二次升溫速度為0. 1?rc/min，使半成品逐漸升溫至 20?40°C，并保溫2?6小時(shí)。
[0029] 進(jìn)一步的，所述步驟S4冷凍干燥包括：
[0030] S4-1 :對藥液進(jìn)行降溫，降溫速度為0. 1?I°C/min，使藥液從室溫降 至-35?-38°C，并保溫3?4小時(shí)，得到半成品；
[0031] S4-2 :開啟真空泵抽真空，真空度為10?15帕；
[0032] S4-3 :進(jìn)行第一次升溫，第一次升溫速度為0. 1?0. 5°C/min，使半成品逐漸升溫 至-5?0°C，并在-5?0°C保溫至冰晶消失后12?18小時(shí)；
[0033]S4-4 :進(jìn)行第二次升溫，第二次升溫速度為0. 1?0. 5°C/min，使半成品逐漸升溫 至25?30°C，并保溫2?3小時(shí)。
[0034] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：
[0035] 本發(fā)明提供一種注射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉及其制備方法，通過對工藝步 驟的調(diào)整，如升溫速度、保溫溫度、保溫時(shí)間以及壓力等參數(shù)的精確控制，以及多層過濾的 控制等，使得到的注射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉品質(zhì)高穩(wěn)定性好，臨床使用安全性高， 制備過程更加規(guī)范，適于推廣。此外，本發(fā)明的配方簡單，輔料較少，避免了因輔料添加過多 而導(dǎo)致的副作用，提高臨床使用安全性。

【具體實(shí)施方式】
[0036] 為更好地理解本發(fā)明，下面通過以下實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步具體的闡述，但不 可理解為對本發(fā)明的限定，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)上述
【發(fā)明內(nèi)容】
所作的一些非本質(zhì)的 改進(jìn)與調(diào)整，也視為落在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
[0037] 實(shí)施例一
[0038] 本發(fā)明提供一種注射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉，包括二乙酰氨乙酸乙二胺 400g和乳糖60g，二乙酰氨乙酸乙二胺：乳糖的重量配比為20 :3。
[0039] 注射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉的制備方法，包括以下步驟：
[0040] SI配方準(zhǔn)備；
[0041] S2藥液配制：
[0042] S2-1 :將二乙酰氨乙酸乙二胺和乳糖分散在注射用水中，攪拌至完全溶解得到澄 清液；
[0043] S2-2 :加入藥用活性炭，攪拌30分鐘使其均勻分散，先后依次經(jīng)過0. 45iim微孔濾 膜進(jìn)行過濾脫炭，和經(jīng)過〇. 22ym微孔濾膜進(jìn)行精濾脫炭，通過粗濾和精濾的多層次過濾 方法以提高制品的品質(zhì)，藥用活性炭用于吸附溶液中的雜質(zhì)，而不影響藥液的其它成分濃 度和藥性；
[0044] S2-3 :檢驗(yàn)合格后的藥液再次經(jīng)過0. 22ym微孔濾膜進(jìn)行精濾，得到合格藥液。
[0045] 本發(fā)明步驟S2藥液配制過程可提高二乙酰氨乙酸乙二胺、乳糖的分散性和溶解 性，進(jìn)而提高藥液的質(zhì)量穩(wěn)定性。
[0046] S3 灌裝：
[0047] 調(diào)整分裝機(jī)至規(guī)定刻度，將藥液灌裝于玻璃瓶中，壓半膠塞。
[0048] S4冷凍干燥：
[0049] S4-1 :將裝有合格藥液的玻璃瓶置于冷凍干燥機(jī)制品室層板上，開啟干燥箱制冷 機(jī)，對藥液進(jìn)行降溫，降溫速度為0. 5°C/min，使藥液從室溫降至-35°c，并保溫4小時(shí)，待藥 液完全凍結(jié)實(shí)，預(yù)凍干過程結(jié)束，得到半成品，改善了藥物的含量和各組分物質(zhì)的穩(wěn)定性；
[0050] S4-2 :開啟真空泵抽真空，對半成品進(jìn)行進(jìn)一步冷凍干燥，真空度為10帕；
[0051] S4-3 :進(jìn)行第一次升溫，第一次升溫速度為0. 2°C/min，使半成品逐漸升溫至(TC, 并在〇°C保溫至冰晶消失后12小時(shí)，使半成品中的水分完全凍干，(TC的保溫過渡階段不僅 避免了直接出箱時(shí)因溫度驟變而導(dǎo)致的玻璃瓶膨脹破裂和產(chǎn)品破壞，而且進(jìn)一步改善了藥 物的含量和各組分物質(zhì)的穩(wěn)定性；
[0052] S4-4 :進(jìn)行第二次升溫，第二次升溫速度為0.rc/min，使半成品逐漸升溫至 30°C，并保溫3小時(shí)，出箱前升溫至室溫溫度環(huán)境下保溫，保證藥物出箱前的穩(wěn)定性和出箱 后的適應(yīng)性；
[0053] S4-5 :進(jìn)行壓力試驗(yàn)合格后，壓全膠塞，出箱，凍干結(jié)束，得到成品。
[0054] 本發(fā)明在步驟S4冷凍干燥過程中，對每個(gè)溫度的精確控制，以及保溫時(shí)長的控 制，保證了藥物的性能穩(wěn)定性，提高成品的質(zhì)量。
[0055] S5 包裝：
[0056] 扎鋁蓋、燈檢、包裝后入庫。
[0057] 實(shí)施例二至實(shí)施例五
[0058] 實(shí)施例一至實(shí)施例五中，注射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉的組成配方如表1所 示，其制備方法均與實(shí)施例一相同，將實(shí)施例一至實(shí)施例五制得的成品在室溫條件下繼續(xù) 進(jìn)行穩(wěn)定性研究，從表1數(shù)據(jù)可看出，所得到的注射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉品質(zhì)高， 穩(wěn)定性好，成品含水量低，保存期限達(dá)到28個(gè)月以上。特別是實(shí)施例一，當(dāng)二乙酰氨乙酸乙 二胺：乳糖的重量配比為20 :3時(shí)，所得注射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉的穩(wěn)定性最好， 保存期限可達(dá)36個(gè)月。
[0059] 表1不同組成配方的注射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉

【權(quán)利要求】
1. 一種注射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉，其特征在于，包括二乙酰氨乙酸乙二胺和 乳糖，二乙酰氨乙酸乙二胺：乳糖的重量配比為（16?27) :3,按照下述步驟制備而成：S1 配方準(zhǔn)備、S2藥液配制、S3灌裝和S4冷凍干燥。
2. 如權(quán)利要求1所述的注射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉，其特征在于，二乙酰氨乙 酸乙二胺：乳糖的重量配比為20 :3。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉，其特征在于，所述步驟 S2藥液配制包括： S2-1 :將二乙酰氨乙酸乙二胺和乳糖分散在注射用水中，攪拌至完全溶解得到澄清 液； S2-2 :加入藥用活性炭，攪拌均勻，過濾除去藥用活性炭； S2-3 :再次經(jīng)微孔濾膜過濾得到藥液。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉，其特征在于，所述步驟 S4冷凍干燥包括： S4-1 :對藥液進(jìn)行降溫，降溫速度為0. 1?2°C /min，使藥液從室溫降至-30?-40°C， 并保溫2?6小時(shí)，得到半成品； S4-2 :開啟真空泵抽真空，真空度為10?20帕； S4-3 :進(jìn)行第一次升溫，第一次升溫速度為0. 1?1°C /min，使半成品逐漸升溫 至-10?0°C，并在-10?0°C保溫至冰晶消失后5?25小時(shí)； S4-4 :進(jìn)行第二次升溫，第二次升溫速度為0. 1?1°C /min，使半成品逐漸升溫至20? 40°C，并保溫2?6小時(shí)。
5. -種注射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉的制備方法，其特征在于，包括步驟：S1配 方準(zhǔn)備、S2藥液配制、S3灌裝和S4冷凍干燥，其中，配方組成包括二乙酰氨乙酸乙二胺和乳 糖，二乙酰氨乙酸乙二胺：乳糖的重量配比為（16?27) :3。
6. 如權(quán)利要求5所述的注射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉的制備方法，其特征在于， 所述步驟S2藥液配制包括： S2-1 :將二乙酰氨乙酸乙二胺和乳糖分散在注射用水中，攪拌至完全溶解得到澄清 液； S2-2 :加入藥用活性炭，攪拌均勻，過濾除去藥用活性炭； S2-3 :再次經(jīng)微孔濾膜過濾得到藥液。
7. 如權(quán)利要求6所述的注射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉的制備方法，其特征在于， 所述步驟S2-2中，先后依次經(jīng)過0. 45 y m微孔濾膜進(jìn)行過濾脫炭，和經(jīng)過0. 22 y m微孔濾 月吳進(jìn)行精濾脫炭。
8. 如權(quán)利要求6所述的注射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉的制備方法，其特征在于， 所述步驟S2-3中，經(jīng)過0. 22 y m微孔濾膜進(jìn)行精濾，得到藥液。
9. 如權(quán)利要求5所述的注射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉的制備方法，其特征在于， 所述步驟S4冷凍干燥包括： S4-1 :對藥液進(jìn)行降溫，降溫速度為0. 1?2°C /min，使藥液從室溫降至-30?-40°C， 并保溫2?6小時(shí)，得到半成品； S4-2 :開啟真空泵抽真空，真空度為10?20帕； S4-3 :進(jìn)行第一次升溫，第一次升溫速度為0. 1?1°C /min，使半成品逐漸升溫 至-10?0°C，并在-10?0°C保溫至冰晶消失后5?25小時(shí)； S4-4 :進(jìn)行第二次升溫，第二次升溫速度為0. 1?1°C /min，使半成品逐漸升溫至20? 40°C，并保溫2?6小時(shí)。
10.如權(quán)利要求9所述的注射用二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉的制備方法，其特征在于， 所述步驟S4冷凍干燥包括： S4-1 :對藥液進(jìn)行降溫，降溫速度為0. 1?1°C /min，使藥液從室溫降至-35?-38°C， 并保溫3?4小時(shí)，得到半成品； S4-2 :開啟真空泵抽真空，真空度為10?15帕； S4-3 :進(jìn)行第一次升溫，第一次升溫速度為0. 1?0. 5°C /min，使半成品逐漸升溫 至-5?0°C，并在-5?0°C保溫至冰晶消失后12?18小時(shí)； S4-4 :進(jìn)行第二次升溫，第二次升溫速度為0. 1?0. 5°C /min，使半成品逐漸升溫至 25?30°C，并保溫2?3小時(shí)。
【文檔編號】A61P7/04GK104352450SQ201410531446
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年10月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月9日
【發(fā)明者】王志濤, 林小雪, 張麗華 申請人:海南通用康力制藥有限公司