含硝基和鹵苯取代的四氮唑乙酸類化合物、其制備方法及用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及與高尿酸血癥和痛風(fēng)相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一類含硝基和鹵苯取代的四氮唑乙酸結(jié)構(gòu)的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1抑制劑、其制備方法、及含有它們的藥物組合物以及它們?cè)谥苽涮悄虿∷幬镏械膽?yīng)用。其中，X選自鹵素取代基。
【專利說(shuō)明】含硝基和鹵苯取代的四氮唑乙酸類化合物、其制備方法及 用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及治療高尿酸血癥和痛風(fēng)相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及對(duì) 高尿酸血癥和痛風(fēng)有治療作用的一類含硝基和鹵苯取代的四氮唑乙酸結(jié)構(gòu)的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體I(uratetransporterl,URAT1)抑制劑、制備方法、含有它們的藥物組合物以及在醫(yī)藥上的 用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 痛風(fēng)是一種慢性代謝性疾病，以高尿酸血癥和尿酸單鈉鹽（MSU)沉積在關(guān)節(jié)等部 位而引起的痛疼為主要特征，主要原因?yàn)猷堰蚀x紊亂和/或尿酸排泄障礙。據(jù)估計(jì)，目前 全球痛風(fēng)患者有2000多萬(wàn)。目前用于治療痛風(fēng)的藥物包括用于緩解疼痛的抗炎藥物（如 秋水仙堿等）、抑制尿酸生成藥物（以別嘌醇和非布索坦為代表的黃嘌呤氧化酶抑制劑）、 粗尿酸排泄藥物（以丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆和氯沙坦為代表的尿酸排泄藥物）和尿酸 酶（以pegloticase為代表）。這些藥物存在不同的程度的毒副作用，如苯溴馬隆有引起爆 發(fā)性肝炎的危險(xiǎn)，別嘌醇有肝臟及骨髓毒性和變態(tài)反應(yīng)等不良反應(yīng)，等等。
[0003]Lesinurad(RDEA594)是一種由Ardea公司研制的可以抑制腎臟中尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體 (uratetransporterl,URAT1)而通過(guò)尿液的途徑來(lái)排出血液中尿酸的口服藥物，目前處于 III期臨床階段。Lesinurad最早由Valeant公司研發(fā)的抗病毒藥物RDEA806發(fā)展而來(lái)?，F(xiàn) 在Lesinurad的所有權(quán)目前由于Ardea公司被收購(gòu)而屬于AstraZeneca。

【權(quán)利要求】
1. 具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物，
其中，X選自鹵素取代基。
2. 權(quán)利要求1所定義的通式I化合物，選自
：
3. 權(quán)利要求2所定義的通式I化合物，選自：
4. 合成權(quán)利要求1-3任一所定義的通式I的化合物的方法：
化合物II用與4-鹵代丁腈III在堿存在下反應(yīng)，得到化合物IV ;化合物IV在堿存在 下與二鹵代苯C6H4X2 (V)反應(yīng)得到化合物VI ;化合物VI與NaN3在NH4Cl存在下反應(yīng)，得到 產(chǎn)物VII ;VII與化合物2-鹵代乙酸VIII在堿存在下反應(yīng)得到產(chǎn)物I ;所述堿選自有機(jī)堿、 無(wú)機(jī)堿，X定義對(duì)應(yīng)如權(quán)利要求1-3所述。
5. 權(quán)利要求1-3之一所定義的通式I化合物在制備治療高尿酸血癥和痛風(fēng)藥物方面的 應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P19/06GK104262277SQ201410526404
【公開(kāi)日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2014年10月7日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月7日
【發(fā)明者】不公告發(fā)明人 申請(qǐng)人:張遠(yuǎn)強(qiáng)