鹽酸他噴他多和塞來昔布共晶及其組合物和制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及鹽酸他噴他多和塞來昔布的新型共晶體，涉及用于制備共晶的方法及含有所述共晶的藥物組合物，還涉及此共晶體用于治療疼痛，包括急性痛、慢性痛、神經(jīng)性疼痛、傷害性疼痛、輕度和重度痛感減退、痛覺過敏、與中樞致敏相關(guān)的疼痛、異常性疼痛或癌痛的藥物中的用途。
【專利說明】鹽酸他噴他多和塞來昔布共晶及其組合物和制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)制藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種鹽酸他噴他多和塞來昔布的共晶體 及其藥物組合物和制備方法及在治療疼痛藥物中的運用。

【背景技術(shù)】
[0002] 疼痛是許多疾病臨床癥狀，是機體受到傷害性刺激的一種保護性反應(yīng)。鎮(zhèn)痛藥分 為二大類，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的麻醉性鎮(zhèn)痛藥和作用于外周系統(tǒng)的非留類消炎鎮(zhèn)痛藥， 中樞性鎮(zhèn)痛藥有很強的鎮(zhèn)痛作用，但因其副作用大，尤其是易成癮性而限制了其應(yīng)用。非甾 類消炎鎮(zhèn)痛藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用的藥物，是治療疼痛的基本藥物，鎮(zhèn)痛作用 弱于前者，但副作用相對小，在治療輕度及中等程度疼痛中被認(rèn)為是一線首選藥物。
[0003] 近年來，對活性藥物成分（API)的固體形態(tài)的研究已經(jīng)成為新藥開發(fā)和設(shè)計的一 個重要方面。而將極具發(fā)展?jié)摿Φ墓步Y(jié)晶技術(shù)引入制藥行業(yè)，把共晶作為一種可以快速、 有效的改善活性藥物成分的物理化學(xué)性質(zhì)的新手段，已經(jīng)越來越引起國內(nèi)外研究學(xué)者的廣 泛關(guān)注。共晶不僅提供了一種不需要破壞和產(chǎn)生共價鍵就能達到修飾藥物活性成分（API) 的物理和化學(xué)性質(zhì)的機會，而且共晶藥物與純的藥物活性成分的性質(zhì)存在一定程度上的差 異。對于API，大多數(shù)都帶有能夠形成共價鍵的官能團，具有外部分子識別位置，意味著它們 傾向于形成共晶，也正是這些官能團的存在，使得它們成為形成有機藥物共晶的理想選擇。 共晶技術(shù)不僅可以改進離子型或者非離子型活性藥物成分的理化性質(zhì)，還可以大大縮短新 藥開發(fā)的研究周期和人力與資金成本，獲得擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的藥物產(chǎn)品。
[0004] 共晶形式的化合物的替代形式可以用于幫助制備和加工例如片劑形式，并也可以 相對于游離形式具有調(diào)節(jié)性質(zhì)例如溶解度、溶出度、吸收性、生物利用度和/或吸濕性的潛 能。
[0005] 鹽酸他噴他多是一種新型兼有阿片受體激動和去甲腎上腺素重吸收抑制雙重作 用方式的強中樞性鎮(zhèn)痛藥。2008年1月23日，美國食品與藥品管理局（FDA)已接受鹽酸他 噴他多即釋片的新藥上市申請，用于中重度急性疼痛的治療。研究結(jié)果顯示，他噴他多不依 賴代謝活化，沒有活性代謝產(chǎn)物，對急性、炎性和慢性神經(jīng)病理性疼痛模型都有良效，其效 能介于嗎啡和曲馬多之間，靜脈注射或口服均能獲得滿意的血藥濃度，且比嗎啡更不易產(chǎn) 生鎮(zhèn)痛耐受和軀體依賴，并比等效鎮(zhèn)痛劑量的強阿片類藥更能改善副作用（尤其是胃腸副 作用），可望在急性和慢性中至重度疼痛治療中前景更好。
[0006] 本品中文化學(xué)名：3-((lR，2R)-3-(二甲基氨基）-1-乙基-2-甲基丙基）苯酚 鹽酸鹽，英文化學(xué)名：3_((1R, 2R)-3-(Dimethylamino)-l-ethyl-2-methylpropyl)phenol Hydrochloride,結(jié)構(gòu)式如下：

【權(quán)利要求】
1. 鹽酸他噴他多和塞來昔布的共晶體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I所示：
〇
2. 權(quán)利要求1的鹽酸他噴他多和塞來昔布的共晶體，其特征在于：鹽酸他噴他多和塞 來昔布以1:1摩爾比存在。
3. 權(quán)利要求1或2的鹽酸他噴他多和塞來昔布的共晶體，其特征在于；鹽酸他噴他多 和塞來昔布共晶體的熔點為270. 4?273. 0°C。
4. 權(quán)利要求1或2的鹽酸他噴他多和塞來昔布的共晶體，其特征在于：以Cu-Ka輻射， 以度2 0表示的X-射線粉末衍射光譜特征如下：
o
5. -種藥物組合物，由權(quán)利要求1?4所述的鹽酸他噴他多和塞來昔布的共晶體和藥 學(xué)上可接受的輔料組成。
6. -種制備權(quán)利要求1?4所述的鹽酸他噴他多和塞來昔布共晶體的方法，所述的 方法是使鹽酸他噴他多和塞來昔布溶解於乙醇，加熱回流2h，蒸餾出去適量乙醇，冷卻至室 溫，然后沉淀共晶體。
7. 權(quán)利要求1?5中任一項所述的共晶體，用于治療疼痛，優(yōu)選急性痛、慢性痛、神經(jīng)性 疼痛、傷害性疼痛、輕度和重度痛感減退、痛覺過敏、與中樞致敏相關(guān)的疼痛、異常性疼痛或 癌痛，包括糖尿病神經(jīng)病變或糖尿病性周圍神經(jīng)病變和骨關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛；風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎、強直性脊柱炎、肩凝癥或坐骨神經(jīng)痛的用途。
【文檔編號】A61P37/08GK104276960SQ201410500983
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2014年9月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月26日
【發(fā)明者】徐奎, 劉麗, 劉經(jīng)星 申請人:安徽省逸欣銘醫(yī)藥科技有限公司