吡喃葡萄糖基衍生物及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種作為鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)抑制劑的吡喃葡萄糖基衍生物及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用，特別是式(I)所示的6,8-二氧雙環(huán)[3.2.1]辛烷衍生物或者其在藥學(xué)上可接受的鹽或者其所有的立體異構(gòu)體或含有該衍生物的藥物組合物和作為治療糖尿病和糖尿病相關(guān)疾病的用途。
【專利說明】口比喃葡萄糖基衍生物及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種作為軸依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLTs)抑制劑的化合物化喃葡 萄糖基衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用，特別是式（I)所示的化喃醇衍生物或者 其在藥學(xué)上可接受的鹽或者其所有的立體異構(gòu)體，其制法或含有該衍生物的藥物組合物和 作為治療糖尿病和糖尿病相關(guān)疾病的用途。 技術(shù)背景
[0002] 糖尿病是一種常見的W高血糖為特征的慢性疾病，糖尿病的發(fā)生伴隨著外周組織 的膜島素抵抗、體內(nèi)膜島素分泌減少W及肝臟糖異生作用的增加。當(dāng)無法通過飲食和運(yùn)動 的方法來有效地控制病癥時，需要另外使用膜島素或者口服降血糖藥來治療。目前的降血 糖藥包括雙脈類、賴醜脈類、膜島素增敏劑、列奈類、a -葡萄糖巧酶抑制劑W及DPP-IV抑 制劑等。然而，目前該些降血糖藥都存在缺欠，雙脈類會引起乳酸中毒，賴醜脈類會引起嚴(yán) 重的低血糖，膜島素增敏劑會造成水腫、也臟衰竭和體重增加，a -葡萄糖巧酶抑制劑會造 成腹部脹氣和下癡，DPP-IV抑制劑需要和二甲雙脈聯(lián)合用藥才能達(dá)到理想的降糖效果。因 此，迫切需要開發(fā)更安全有效的新型降血糖藥。
[0003] 研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是一類鑲嵌在細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的載體蛋白質(zhì)，葡 萄糖必須借助葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白才能通過細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分兩大 類，一類是軸依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium-dependent glucose transporters, S化Ts); 另一類是葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transporters, GLUTS)。S化Ts的兩個主要家族成員為 SGLT-1和SGLT-2。SGLT-1主要分布在小腸、腎臟、也臟和氣管中，主要表達(dá)于小腸刷狀緣 和腎近曲小管較遠(yuǎn)的S3階段中，少量表達(dá)于也臟和氣管，W軸-葡萄糖2:1的比率轉(zhuǎn)運(yùn)葡 萄糖和半乳糖。而SGLT-2主要分布在腎臟中，主要表達(dá)于腎近曲小管較遠(yuǎn)的S1節(jié)段中，W 軸-葡萄糖1:1的比率轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖。在生物體里，S化Ts W主動方式逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄 糖，同時消耗能量，而GLUTS W易化擴(kuò)散的方式順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖，其轉(zhuǎn)運(yùn)過程不消耗 能量。研究表明，血漿葡萄糖通常在腎臟的腎小球中過濾并有90%的葡萄糖在腎小管近端 S1段被SGLT-2主動轉(zhuǎn)運(yùn)至上皮細(xì)胞中，10 %的葡萄糖在腎小管遠(yuǎn)端S3段被SGLT-1主動轉(zhuǎn) 運(yùn)至上皮細(xì)胞中，又被上皮細(xì)胞基底膜側(cè)的GLUT轉(zhuǎn)運(yùn)至周圍毛細(xì)管網(wǎng)中，完成了腎小管對 葡萄糖的重吸收。因此，S化Ts是調(diào)控細(xì)胞糖代謝的第一道關(guān)卡，也是能有效治療糖尿病的 理想祀點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，S化T-2缺陷的病人有大量的尿糖排出，該為通過抑制SGLT-2活性減 少葡萄糖的吸收進(jìn)而治療糖尿病提供事實(shí)依據(jù)。所W抑制SGLTs轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性，可W阻斷 腎小管對葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿中排泄，從而使血漿中葡萄糖濃度正?；M(jìn)而 控制糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的病情。抑制SGLTs不會影響正常葡萄糖反調(diào)節(jié)機(jī)制，造成低 血糖風(fēng)險桐時通過增加腎臟葡萄糖的排泄來降低血糖，能促使服胖癥患者的體重下降。研 究還發(fā)現(xiàn)，S化Ts抑制劑作用機(jī)制不依賴于膜島目-細(xì)胞功能異?；蛘吣u素抵抗的程度， 因此，其效果不會隨著目-細(xì)胞的功能衰竭或者嚴(yán)重膜島素抵抗而下降。它可W單獨(dú)使用， 也可W和其他的降血糖藥聯(lián)合治療。因此，S化Ts抑制劑是理想的新型降血糖藥。
[0004] 此外，研究還發(fā)現(xiàn)SGLTs抑制劑可W用于糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的治療。如視網(wǎng)膜病 變、神經(jīng)病、腎病，葡萄糖代謝奈亂造成的膜島素耐受、高膜島素血癥、高血脂、服胖等。同時 S化Ts抑制劑亦可與現(xiàn)有的治療藥物聯(lián)合使用，如賴醜胺、喔哇焼二麗、二甲雙脈和膜島素 等，在不影響藥效的情況下，降低用藥劑量，從而避免或減輕了不良反應(yīng)的發(fā)生，提高了患 者對治療的順應(yīng)性。
[0005] 綜上所述，S化Ts抑制劑，特別是SGLT-2蛋白抑制劑作為新型的糖尿病治療藥物 有著良好的開發(fā)前景。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] -方面，本發(fā)明提供了一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物 的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物W 及藥學(xué)上可接受的鹽或前藥：
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu) 體、互變異構(gòu)體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物以及藥學(xué)上可接受的鹽或 前藥，
其中： R1、R2和R3各自獨(dú)立為羥基、-ORb或-OC( = 0)Rc ; Rb為燒基、燒氧基燒基、娃燒基、娃燒基燒氧基燒基、稀基、環(huán)燒基、芳基、芳基燒基、雜 芳基或雜芳基烷基，其中所述的烷基、烷氧基烷基、硅烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、 雜芳基和雜芳基烷基任選地被一個或多個獨(dú)立為-H、-F、-Cl、-Br、-I、羥基、羧基、氰基、硝 基、氣基、疏基或燒氧基的取代基所取代； f為烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其中所述的烷 基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基任選地被一個或多個獨(dú)立 為-H、-F、-Cl、-Br、-I、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基或巰基的取代基所取代； R4為-H、羥基、烷基、烷氧基、氨基或烷氨基，其中所述的烷基、烷氧基和烷氨基任選地 被一個或者多個獨(dú)立為-H、_F、-Cl、-Br、-I、-〇C( = 0)-烷基、羥基、羧基、氰基、硝基或巰 基的取代基所取代； X為 _C( = 0)_、_C( =NRa)-或-C三C-;或X-R4 為-C三N; Ra為羥基、烷基或烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基任選地被一個或多個獨(dú)立 為-H、-F、-Cl、-Br、-1、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基或巰基的取代基所取代； m為 0、1、2、3 或 4 ; 各R6獨(dú)立為-H、-F、-Cl或-Br。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為式（II)所示的化合物或式（II)所示化合物的 立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物以及 藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中， R4為-H、羥基、CV6烷基、Cp6烷氧基、氨基或CV6烷氨基，其中所述的CV6烷基、Cp6烷氧 基和Cp6烷氨基任選地被一個或者多個獨(dú)立為-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OC( = 0)-Cp6烷基、 輕基、竣基、氛基、硝基或疏基的取代基所取代。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中， R4為-Η、輕基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、 氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基或特戊酰氧基甲氧基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中， Ra為羥基、CV6烷基或Cp6烷氧基，其中所述的Cp6烷基和Cp6烷氧基任選地被一個或 多個獨(dú)立為-Η、-F、-Cl、-Br、-I、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基或巰基的取代基所取代。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中， Ra為羥基、甲氧基、乙氧基或1-羥基乙氧基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中， Rb為CV6烷基、CV6烷氧基Cp6烷基、Cp18硅烷基、CV18硅烷基Cp6烷氧基CV6烷基、c2_6 烯基、C3_8環(huán)烷基、C6_1(l芳基、C6_1(l芳基Cp6烷基、Cp9雜芳基或Cp9雜芳基Cp6烷基，其中所 述的(V6烷基、CV6烷氧基CV6烷基、CV18硅烷基Xp18硅烷基CV6烷氧基CV6烷基、c2_6烯基、 c3_8環(huán)烷基、C6_1(l芳基、C6_1(l芳基Cp6烷基、Cp9雜芳基和Cp9雜芳基CV6烷基任選地被一個 或多個獨(dú)立為-H、-F、-Cl、-Br、-I、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、巰基或Cp6烷氧基的取代 基所取代； Rci為CV6烷基、Cp6烷氧基、C3_8環(huán)烷基、C6_1(l芳基、C6_1(l芳基Cp6烷基、CV9雜芳基或CV9 雜芳基Cp6烷基，其中所述的Cp6烷基、Cp6烷氧基、C3_8環(huán)烷基、C6_1(l芳基、C6_1(l芳基Cp6烷 基、Cp9雜芳基和CV9雜芳基CV6烷基任選地被一個或多個獨(dú)立為-H、-F、-Cl、-Br、-I、羥 基、羧基、氰基、硝基、氨基或巰基的取代基所取代。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中， Rb為甲基、乙基、叔丁基、甲氧基甲基、烯丙基、三苯甲基、芐基、對甲氧基芐基、乙?；?、 叔丁基_甲基娃基、二甲基娃基、叔丁基_苯基娃基、二乙基娃基、二異丙基娃基、2-(二甲 基娃基）乙氧基甲基或四氧批喃； Rci為甲基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、苯基或芐基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，包括以下其中之一的結(jié)構(gòu)：


它其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消 旋體、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物或藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
10. -種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1?9任一項所述的化合物，以及藥學(xué)上可以接 受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其組合。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其更進(jìn)一步地包含附加治療劑，其中所述的 附加治療劑選自非SGLT-2抑制劑的抗糖尿病藥物、抗高血糖藥物、抗肥胖癥藥物、抗高血 壓藥物、抗血小板藥物、抗動脈粥樣硬化藥物、降脂藥物、消炎藥物或其組合。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述非SGLT-2抑制劑的抗糖尿病藥物和 抗高血糖藥物分別獨(dú)立地選自雙胍類藥物、磺酰脲類藥物、葡糖苷酶抑制劑、PPAR激動劑、 αP2抑制劑、PPARa/Y雙激活劑、二肽酰肽酶IV(DPP-IV)抑制劑、格列奈類藥物、胰島素、 胰高血糖素樣肽-I(GLP-I)抑制劑、PTPlB抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡糖-6-磷酸酶 抑制劑或其組合。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述降脂藥物選自MTP抑制劑、HMGCoA 還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、纖維酸衍生物、ACAT抑制劑、脂加氧酶抑制劑、膽固醇 吸收抑制劑、回腸鈉離子/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、LDL受體活性的向上調(diào)節(jié)物、煙酸 或其衍生物、膽汁酸螯合物或其組合。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中所述降脂藥物選自普伐他汀、辛伐他汀、 阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、羅素他汀或其組合。
15. 權(quán)利要求1?9任一項所述的化合物或權(quán)利要求10?14任一項所述的藥物組合 物在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于抑制SGLT-2或升高高密度脂蛋白的水平。
16.權(quán)利要求1?9任一項所述的化合物或權(quán)利要求10?14任一項所述的藥物組合 物在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于預(yù)防或治療疾病，減輕所述疾病癥狀或者延緩 所述疾病的發(fā)展或發(fā)作，其中所述疾病是糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖 尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血癥、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血 癥、肥胖癥、高甘油三酯血癥、X綜合癥、糖尿病并發(fā)癥、動脈粥樣硬化或者高血壓。
【文檔編號】A61K31/7048GK104447893SQ201410495864
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年9月24日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月25日
【發(fā)明者】顧崢, 溫甲平, 王鶴然, 王偉華, 伍武勇, 鄧炳初 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司