一種具有抗腫瘤活性的靛紅母核雙螺環(huán)化合物及其合成方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了結(jié)構(gòu)通式（I）所示的化合物及其合成方法，該類(lèi)含靛紅母核雙螺環(huán)化合物以胡薄荷酮、靛紅及其衍生物、肌氨酸為原料，合成過(guò)程采用一鍋法，避免了繁雜的多步操作，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和，收率較好。生物活性測(cè)試顯示該類(lèi)含靛紅母核雙螺環(huán)化合物具有較好的抗腫瘤活性。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種具有抗腫瘤活性的靛紅母核雙螺環(huán)化合物及其合成方 法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類(lèi)含靛紅母核雙螺環(huán)化合物的合成方法與抗腫瘤生物活性，屬于醫(yī) 藥【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的疾病，腫瘤在本質(zhì)上是基因病。各種環(huán)境的和遺 傳的致癌因素以協(xié)同或序貫的方式引起DNA損害，從而激活原癌基因和（或）滅活腫瘤抑制 基因，加上凋亡調(diào)節(jié)基因和（或）DNA修復(fù)基因的改變，繼而引起表達(dá)水平的異常，使靶細(xì)胞 發(fā)生轉(zhuǎn)化，形成惡性腫瘤?？鼓[瘤藥物的作用機(jī)理以及藥物的作用靶點(diǎn)是多種多樣的，而由 于腫瘤細(xì)胞易產(chǎn)生多藥耐藥往往導(dǎo)致治療的失敗。尋找有效安全、毒副作用小的抗腫瘤藥 物一直是腫瘤藥物研發(fā)工作者孜孜以求的目標(biāo)。隨著藥物化學(xué)的發(fā)展，以靛紅為結(jié)構(gòu)母核 的化合物在腫瘤治療中的作用引起廣泛關(guān)注。
[0003] 靛紅（1H-吲哚-2, 3-二酮）由于其獨(dú)特的大小，獨(dú)特的電子特性和優(yōu)越的生物活 性，已發(fā)展成為許多染料，農(nóng)藥和藥物中必不可少的母核結(jié)構(gòu)，它的多功能性引起人們的關(guān) 注，對(duì)靛紅及其衍生物的合成與結(jié)構(gòu)修飾已成為當(dāng)今新藥研發(fā)的熱點(diǎn)，各種結(jié)構(gòu)多樣性的 靛紅衍生物應(yīng)運(yùn)而生。例如，舒尼替尼是一種口服的酪氨酸激酶抑制劑，它在2006年被批 準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌和伊馬替尼耐藥的胃腸道間質(zhì)瘤。此外，Intedanib被開(kāi)發(fā)為 潛在的抗癌藥，作為VEGFRJDGFR和FGFR的三重血管激酶抑制劑而發(fā)揮作用。在已知的多 革巴點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑的一系列小分子先導(dǎo)化合物中，Semaxanib和TSU-68也被發(fā)現(xiàn)具有 良好的抗癌能力。在結(jié)構(gòu)上，Semaxanib、TSU-68、Intedanib與舒尼替尼都是密切相關(guān)的結(jié) 構(gòu)類(lèi)似物，它們都含有靛紅的核心骨架。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明目的是提供一種結(jié)構(gòu)新穎的含靛紅母核雙螺環(huán)化合物。
[0005] 本發(fā)明另一目的是提供上述化合物的制備方法。
[0006] 本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供上述化合物在制備用于預(yù)防或治療與生物體內(nèi)細(xì)胞 異常增殖、形態(tài)變化等相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用，尤其是在制備用于治療或預(yù)防腫瘤生長(zhǎng) 與轉(zhuǎn)移的藥物的應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明實(shí)現(xiàn)過(guò)程如下： 結(jié)構(gòu)通式（I)所示的化合物，

【權(quán)利要求】
1. 結(jié)構(gòu)通式（I)所示的化合物，
其中，Ri為靛紅4、5、6、7位未取代或?yàn)槿我庖韵禄鶊F(tuán)取代，鹵素、苯基、雜環(huán)基、苯并 雜環(huán)基、低級(jí)烷基或環(huán)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)硝基烷基，低級(jí)氰基烷基、低級(jí)烷基-環(huán)烷 基、環(huán)燒基-低級(jí)燒基、低級(jí)燒基 -環(huán)燒基_低級(jí)燒基； R2為氫*、節(jié)基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的低級(jí)燒基或環(huán)燒基、低級(jí)燒基-環(huán) 燒基、環(huán)燒基-低級(jí)燒基、低級(jí)燒基-環(huán)燒基-低級(jí)燒基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于：?獨(dú)立地選自氫、氟、氯、溴、碘或C1-C6 的燒基，R2為氫*、節(jié)基、取代或未取代的低級(jí)燒基或環(huán)燒基、取代或未取代的苯基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于化合物為： 1-甲基-4-(4-二甲基）吡咯（螺[2.3'' ]羥基吲哚）-螺[3.2' ]-5'_甲基己酮， 1-甲基-4-(4-二甲基）吡咯（螺[2. 3' ']-5' ' -氟羥基吲哚）-螺[3. 2' ]-5' -甲基 己酮， 1-甲基-4- (4-二甲基）吡咯（螺[2. 3' ' ] -5' '，7' ' -二氯羥基吲哚）-螺[3. 2' ] -5' -甲 基己酮， 1-甲基-4- (4-二甲基）吡咯（螺[2. 3' ' ] -4' '，6' '-二氯羥基吲哚）-螺[3. 2' ] -5' -甲 基己酮， 1-甲基-4-(4-二甲基）吡咯（螺[2.3'' ]-1'' -甲基-5'' -氟羥基吲哚）-螺 [3.2' ]-5'_甲基己酮， 1-甲基-4-(4-二甲基）吡咯（螺[2.3''甲基羥基吲哚）-螺[3. 2']-5'-甲 基己酮， 1-甲基-4-(4-二甲基）吡咯（螺[2.3''芐基羥基吲哚）-螺[3. 2']-5'-甲 基己酮， 或1-甲基-4-(4-二甲基）吡咯（螺[2.3'']-Γ'-乙基羥基吲哚）-螺[3. 2']-5'-甲 基己酮。
4. 權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：
(1)將靛紅或其衍生物和肌氨酸溶于醇類(lèi)有機(jī)溶劑，再加入胡薄荷酮，胡薄荷酮：靛紅 或其衍生物：肌氨酸摩爾比為1:1:1?1:2:2 ; (2) 加入雜多酸或路易斯酸催化劑，在6(Tl00°C加熱回流反應(yīng)4~15小時(shí)； (3) 將反應(yīng)液旋蒸濃縮，冷卻后有固體產(chǎn)物析出，抽濾，濾餅用石油醚洗滌兩次，得到目 標(biāo)產(chǎn)物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物的制備方法，其特征在于：步驟（1)中，胡薄荷酮：靛紅 或其衍生物：肌氨酸摩爾比為1:1:1?1:1. 5:1. 8。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物的制備方法，其特征在于：步驟（1)中，醇類(lèi)有機(jī)溶劑為 乙醇。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物的制備方法，其特征在于：步驟（2)中，反應(yīng)溫度為 70°C?80°C，反應(yīng)時(shí)間為6?8小時(shí)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物的制備方法，其特征在于：步驟（2)中，所述催化劑為雜 多酸。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述化合物的制備方法，其特征在于：步驟（2)中，所述雜多酸為磷 鎢酸 H3PW1404。
10. 權(quán)利要求1所述化合物在制備治療腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104193749SQ201410478396
【公開(kāi)日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2014年9月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月18日
【發(fā)明者】梁承遠(yuǎn), 宋慧慧, 常相娜 申請(qǐng)人:陜西科技大學(xué)