一種硝苯地平緩釋片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種硝苯地平緩釋片及其制備方法。它為雙層片，所述外層片由下述原料經(jīng)直接粉末壓片法制得：硝苯地平、微晶纖維素、噴霧干燥乳糖、十二烷基硫酸鈉、共聚維酮、微粉硅膠、硬脂酸鎂；所述內(nèi)層片由下述原料制得：硝苯地平、乳糖、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、海藻酸鈉、海藻酸鉀、聚維酮、PEG6000、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂；將硝苯地平、聚維酮和PEG6000經(jīng)溶劑蒸發(fā)法制備成硝苯地平分散體，然后與其它原料通過(guò)濕法制粒制成內(nèi)層片。本發(fā)明的外層片采用直接粉末壓片法制片崩解度高，在短時(shí)間內(nèi)迅速達(dá)到需要的血藥濃度；內(nèi)層片通過(guò)羥丙纖維素、海藻酸鈉和海藻酸鉀進(jìn)行復(fù)配作為凝膠緩釋骨架，能保證在24h內(nèi)完全釋放。
【專利說(shuō)明】一種硝苯地平緩釋片及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種硝苯地平緩釋片及其制備方法，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 硝苯地平是第一代鈣拮抗劑，為抗高血壓、防治心絞痛藥物，由德國(guó)拜爾公司在70 年代首次開發(fā)上市，是20世紀(jì)80年代中期世界暢銷的藥物之一。該藥的特點(diǎn)是：起效快， 峰/谷比值高，導(dǎo)致了神經(jīng)體液活化。經(jīng)多年臨床使用，該藥的療效得到了肯定，硝苯地平 在價(jià)格上也占據(jù)了強(qiáng)有力的優(yōu)勢(shì)，目前已成為目前臨床上治療高血壓和心絞痛的首選藥物 之一。
[0003] 自80年代以來(lái)，經(jīng)醫(yī)療實(shí)踐證實(shí)：硝苯地平普通制劑反射性引起心率加快，激活 交感神經(jīng)系統(tǒng)，不利于心肌缺血和心力衰竭的控制，而長(zhǎng)效鈣拮抗劑對(duì)缺血與衰竭的心肌 沒(méi)有這些不良作用，使用更為安全。因此，硝苯地平普通制劑在國(guó)際上已被逐步淘汰，取而 代之的是硝苯地平的長(zhǎng)效緩控制劑產(chǎn)品。這類新制劑采用了先進(jìn)的控制釋藥速率的制劑工 藝，在體內(nèi)藥物緩慢地釋放，血藥濃度維護(hù)平衡，峰谷現(xiàn)象減小，副作用輕，藥效顯著延長(zhǎng)， 每日僅服一次，故患者服藥的順應(yīng)性提高。
[0004] 但是目前現(xiàn)有的硝苯地平緩釋片大多存在以下問(wèn)題：（1)由于硝苯地平為難溶性 化合物，在水中的溶解極小，約為10-12μ g/ml，因此容易出現(xiàn)硝苯地平溶出速度過(guò)慢的問(wèn) 題；（2)在緩控的處理上，某些緩控制劑存在釋放速度過(guò)慢（24h內(nèi)不能達(dá)到完全釋放），或 者是緩釋不平穩(wěn)，緩釋效果差的問(wèn)題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種硝苯地平緩釋片及其制備方法。 它的外層片釋放速度快，內(nèi)層片釋放速度平穩(wěn)，同時(shí)保證24小時(shí)內(nèi)釋放完畢。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種硝苯地平緩釋片，其特征是，它為雙層片，
[0007] 所述外層片由下述重量份的原料經(jīng)直接粉末壓片法制得：硝苯地平（200目）5、微 晶纖維素8-12、噴霧干燥乳糖28-32、十二烷基硫酸鈉0. 15-0. 25、共聚維酮1. 5-2. 5、微粉 硅膠0. 8-1. 2、硬脂酸鎂0. 1-0. 3 ;
[0008] 所述內(nèi)層片由下述重量份的原料制得：硝苯地平15、乳糖90-110、預(yù)膠化 淀粉40-50、羥丙纖維素（HPC) 8-12、海藻酸鈉8-12、海藻酸鉀8-12、聚維酮18-22、 PEG60001. 5-2. 5、聚乙烯吡咯烷酮1.8-2. 2、硬脂酸鎂1. 2-1.8 ;將硝苯地平、聚維酮和 PEG6000經(jīng)溶劑蒸發(fā)法制備成硝苯地平分散體，然后與其它原料通過(guò)濕法制粒制成內(nèi)層片。
[0009] 優(yōu)選配比：以制成1000片（每片含硝苯地平20mg)的硝苯地平緩釋片計(jì)，
[0010] 外層片：硝苯地平5g、微晶纖維素10g、噴霧干燥乳糖30g、十二燒基硫酸鈉0. 2g、 共聚維酮2. 0g、微粉硅膠1. 0g、硬脂酸鎂0. 2g ;
[0011] 內(nèi)層片：硝苯地平15g、乳糖100g、預(yù)膠化淀粉45g、羥丙纖維素（HPC)lOg、海藻酸 鈉l〇g、海藻酸鉀l〇g、聚維酮20g、PEG6000 2g、聚乙烯吡咯烷酮2. 0g、硬脂酸鎂1. 5g。
[0012] 制備方法：
[0013] (1)外層片的粉末制備：
[0014] 將微晶纖維素、噴霧干燥乳糖、共聚維酮、硬脂酸鎂和微粉硅膠均粉碎至過(guò)80目 篩，備用；將硝苯地平和十二烷基硫酸鈉混合均勻，粉碎至過(guò)200目篩，然后加入微晶纖維 素、噴霧干燥乳糖和共聚維酮充分混勻；最后加入硬脂酸鎂和微粉硅膠，進(jìn)一步混合均勻， 備用；
[0015] (2)內(nèi)層片的顆粒制備：
[0016] a.制備硝苯地平分散體：將硝苯地平、聚維酮和PEG6000粉碎至過(guò)100目篩，攪拌 狀態(tài)下溶于無(wú)水乙醇中；蒸發(fā)掉溶劑，經(jīng)真空干燥后經(jīng)粉碎、研磨至100目篩；
[0017] b.將乳糖、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、海藻酸鈉和海藻酸鉀均粉碎至過(guò)80目篩，備 用；將聚乙烯吡咯烷酮溶于20-30倍質(zhì)量的70%乙醇溶液中備用；
[0018] c.將硝苯地平分散體、乳糖、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、海藻酸鈉和海藻酸鉀混合 均勻，加入聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制軟材，20#尼龍篩制粒；
[0019] d. 60±5°C條件下將濕顆粒烘干至顆粒水分為2?5% ;干顆粒中加入硬脂酸鎂， 16#尼龍篩整粒，混合均勻。
[0020] (3)將步驟（1)制備的粉末及步驟（2)制備的顆粒在雙層壓片機(jī)上進(jìn)行壓片。取 30片或50片加入干燥劑裝入藥瓶，并對(duì)藥瓶進(jìn)行封口后瓶裝?；蛘卟捎门菡质桨b、窄條 式進(jìn)行單劑量包裝。
[0021] 本發(fā)明外層片中微晶纖維素具有較強(qiáng)的結(jié)合力和良好的可壓性，亦有干粘合劑之 稱。噴霧干燥法制的乳糖為球形乳糖，流動(dòng)性及可壓性好，同時(shí)起到矯味作用。微粉硅膠具 有良好的助流性。采用200目的硝苯地平結(jié)合適量的十二烷基硫酸鈉，保證了硝苯地平具 有良好的溶解性，十二烷基硫酸鈉還可以增強(qiáng)片劑的強(qiáng)度及防止混合時(shí)的摩擦起電。共聚 維酮用作粘合劑，硬脂酸鎂具有優(yōu)良的潤(rùn)滑性，使壓片片面光潔美觀。
[0022] 本發(fā)明內(nèi)層片中預(yù)膠化淀粉作為填充劑，具有較好的流動(dòng)性、可壓性、自身潤(rùn)滑性 和干粘合性，并具有較好的崩解作用；乳糖作為主要的填充劑，可壓性好。本發(fā)明將羥丙纖 維素、海藻酸鈉和海藻酸鉀進(jìn)行復(fù)配，作為親水性凝膠骨架材料，有效控制硝苯地平釋放作 用，使其在24內(nèi)緩慢釋放完畢。本發(fā)明以聚維酮和PEG6000通過(guò)溶劑蒸發(fā)法制備硝苯地平 分散體，大大提高了硝苯地平的溶解度。以聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作為粘合劑，使軟材 適宜便于制粒和壓片；硬脂酸鎂為片劑常用的潤(rùn)滑劑，起到助流、潤(rùn)滑作用。
[0023] 本發(fā)明以羥丙纖維素、海藻酸鈉和海藻酸鉀進(jìn)行復(fù)配，作為親水性凝膠骨架材料。 其中海藻酸鈉的釋藥速度最快，海藻酸鉀的釋藥速度適中，羥丙纖維素釋藥速度最慢；三者 結(jié)合，達(dá)到了最佳的緩釋效果。同時(shí)利用海藻酸鉀替代部分海藻酸鈉作為凝膠骨架，海藻 酸鉀被人體吸收后，能在腸道中與鈉離子交換，補(bǔ)充鉀離子排出鈉離子，具有持續(xù)降壓的作 用，其在本制劑中的釋放速度較慢，彌補(bǔ)了硝苯地平釋放后期血藥濃度較低的問(wèn)題，使持續(xù) 降壓的效果更好。
[0024] 用法用量：口服。每日1次，一次1片。
[0025] 本發(fā)明的有益效果是：
[0026] (1)本發(fā)明的外層片采用直接粉末壓片法制片崩解度高，在短時(shí)間內(nèi)迅速達(dá)到需 要的血藥濃度；內(nèi)層片采用緩釋片，通過(guò)羥丙纖維素、海藻酸鈉和海藻酸鉀進(jìn)行復(fù)配作為凝 膠緩釋骨架，釋藥平穩(wěn)并能保證在24h內(nèi)完全釋放并維持必要的血藥濃度；
[0027] (2)本發(fā)明外層片通過(guò)硝苯地平200目粉碎及十二烷基硫酸鈉的使用，保證了硝 苯地平較好的溶解度，使外層片快速溶解；內(nèi)層片通過(guò)制備硝苯地平分散體，提高了硝苯地 平的溶解度，使內(nèi)層片的釋放速度主要由凝膠緩釋骨架支配，硝苯地平緩釋片釋放平穩(wěn)；
[0028] (3)采用雙層片的方式，可以使硝苯地平在短時(shí)間內(nèi)迅速達(dá)到需要的血藥濃度，又 能保證在24h內(nèi)完全釋放并維持必要的血藥濃度。

【具體實(shí)施方式】
[0029] 實(shí)施例1
[0030] 以制成1000片（每片含硝苯地平20mg)的硝苯地平緩釋片計(jì)，
[0031] 外層片的組分及重量：硝苯地平5g、微晶纖維素10g、噴霧干燥乳糖 (FlowLacl00)30g、十二燒基硫酸鈉0.2g、共聚維酮（Plasdone S_630)2.0g、微粉娃膠 1.(^、硬脂酸鎂〇.28;
[0032] 內(nèi)層片的組分及重量：硝苯地平15g、乳糖100g、預(yù)膠化淀粉45g、羥丙纖維素（泰 安瑞泰纖維素有限公司生產(chǎn)）l〇g、海藻酸鈉 l〇g、海藻酸鉀l〇g、聚維酮（K30)20g、PEG6000 2g、聚乙烯吡咯烷酮2. 0g、硬脂酸鎂1. 5g。
[0033] (1)外層片的粉末制備：
[0034] 將微晶纖維素、噴霧干燥乳糖、共聚維酮、硬脂酸鎂和微粉硅膠均粉碎至過(guò)80目 篩，備用；將硝苯地平和十二烷基硫酸鈉混合均勻，粉碎至過(guò)200目篩，然后加入微晶纖維 素、噴霧干燥乳糖和共聚維酮充分混勻；最后加入硬脂酸鎂和微粉硅膠，進(jìn)一步混合均勻， 備用；
[0035] (2)內(nèi)層片的顆粒制備：
[0036] a.制備硝苯地平分散體：將硝苯地平、聚維酮和PEG6000粉碎至過(guò)100目篩，攪拌 狀態(tài)下溶于500ml無(wú)水乙醇中；蒸發(fā)掉溶劑，經(jīng)40°C真空干燥后經(jīng)粉碎、研磨至100目篩；
[0037] b.將乳糖、預(yù)膠化淀粉、輕丙纖維素、海藻酸鈉和海藻酸鉀均粉碎至過(guò)80目篩，備 用；將聚乙烯吡咯烷酮溶于25倍質(zhì)量的70%乙醇溶液中備用；
[0038] c.將硝苯地平分散體、乳糖、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、海藻酸鈉和海藻酸鉀混合 均勻，加入聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制軟材，20#尼龍篩制粒；
[0039] d. 60±5°C條件下將濕顆粒烘干至顆粒水分為2?5% ;干顆粒中加入硬脂酸鎂， 16#尼龍篩整粒，混合均勻。
[0040] (3)將步驟（1)制備的粉末及步驟（2)制備的顆粒在雙層壓片機(jī)上進(jìn)行壓片。取 30片或50片加入干燥劑裝入藥瓶，并對(duì)藥瓶進(jìn)行封口后瓶裝。或者采用泡罩式包裝、窄條 式進(jìn)行單劑量包裝。以下結(jié)合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)明實(shí)施例1制備的硝苯地平緩釋片的效果。
[0041] 1.釋放度測(cè)定
[0042] 取實(shí)施例1制備的硝苯地平緩釋片3批樣品（批號(hào)：120508、120510、120512)，測(cè) 定硝苯地平緩釋片的釋放度。根據(jù)中國(guó)藥典2010年版二部附錄XD "釋放度測(cè)定法"中第 一法，采用溶出度測(cè)定法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄X C中的第一法）的裝置，以純化 水為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘1〇〇轉(zhuǎn)，依法操作，在于1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小 時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)分別取出溶液10ml并即時(shí)在操作容器中補(bǔ)充上述溶液10ml ;采用微孔 濾膜對(duì)取出的溶液進(jìn)行濾過(guò)，根據(jù)紫外-可見分光光度法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄 IVA)，在237nm的波長(zhǎng)分別測(cè)定吸收度；另精密稱取經(jīng)105°C干燥1小時(shí)的硝苯地平對(duì)照品 適量，加純化水溶解并定量稀釋成每lml中含20 μ g的溶液，同法測(cè)定吸光度。分別計(jì)算出 每片在不同時(shí)間的溶出量，測(cè)定結(jié)果如表1所示。結(jié)果表明：實(shí)施例1制備的硝苯地平緩釋 片釋放平穩(wěn)，既能在短時(shí)間內(nèi)迅速達(dá)到需要的血藥濃度，又能保證24h內(nèi)釋放完全。
[0043] 表1實(shí)施例1制備的三批硝苯地平的釋放度測(cè)定結(jié)果
[0044]

【權(quán)利要求】
1. 一種硝苯地平緩釋片，其特征是，它為雙層片， 所述外層片由下述重量份的原料經(jīng)直接粉末壓片法制得：硝苯地平5、微晶纖維素 8-12、噴霧干燥乳糖28-32、十二烷基硫酸鈉0. 15-0. 25、共聚維酮1. 5-2. 5、微粉硅膠 0. 8-1. 2、硬脂酸鎂0. 1-0. 3 ;所述硝苯地平過(guò)200目篩； 所述內(nèi)層片由下述重量份的原料制得：硝苯地平15、乳糖90-110、預(yù)膠化淀粉40-50、 羥丙纖維素8-12、海藻酸鈉8-12、海藻酸鉀8-12、聚維酮18-22、PEG60001. 5-2. 5、聚乙烯吡 咯烷酮1. 8-2. 2、硬脂酸鎂1. 2-1. 8 ;將硝苯地平、聚維酮和PEG6000經(jīng)溶劑蒸發(fā)法制備成硝 苯地平分散體，然后與其它原料通過(guò)濕法制粒制成內(nèi)層片。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種硝苯地平緩釋片，其特征是，以制成1000片的硝苯地平緩 釋片計(jì)， 所述外層片由下述重量的原料制成：硝苯地平5g、微晶纖維素10g、噴霧干燥乳糖30g、 十二烷基硫酸鈉0. 2g、共聚維酮2. 0g、微粉硅膠1. 0g、硬脂酸鎂0. 2g ; 所述內(nèi)層片由下述重量的原料制成：硝苯地平15g、乳糖100g、預(yù)膠化淀粉45g、羥丙纖 維素 l〇g、海藻酸鈉 l〇g、海藻酸鉀l〇g、聚維酮20g、PEG6000 2g、聚乙烯吡咯烷酮2. 0g、硬 脂酸鎂1. 5g。
3. 權(quán)利要求1或2所述的硝苯地平緩釋片的制備方法，其特征是， (1) 外層片的粉末制備： 將微晶纖維素、噴霧干燥乳糖、共聚維酮、硬脂酸鎂和微粉硅膠均粉碎至過(guò)80目篩，備 用；將硝苯地平和十二烷基硫酸鈉混合均勻，粉碎至過(guò)200目篩，然后加入微晶纖維素、噴 霧干燥乳糖和共聚維酮充分混勻；最后加入硬脂酸鎂和微粉硅膠，進(jìn)一步混合均勻，備用； (2) 內(nèi)層片的顆粒制備： a. 制備硝苯地平分散體：將硝苯地平、聚維酮和PEG6000粉碎至過(guò)100目篩，攪拌狀態(tài) 下溶于無(wú)水乙醇中；蒸發(fā)掉溶劑，經(jīng)真空干燥后經(jīng)粉碎、研磨至100目篩； b. 將乳糖、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、海藻酸鈉和海藻酸鉀均粉碎至過(guò)80目篩，備用； 將聚乙烯吡咯烷酮溶于20-30倍質(zhì)量的70%乙醇溶液中備用； c. 將硝苯地平分散體、乳糖、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、海藻酸鈉和海藻酸鉀混合均勻， 加入聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制軟材，20#尼龍篩制粒； d. 60±5°C條件下將濕顆粒烘干至顆粒水分為2?5%;干顆粒中加入硬脂酸鎂，16#尼 龍篩整粒，混合均勻。 (3) 將步驟（1)制備的粉末及步驟（2)制備的顆粒在雙層壓片機(jī)上進(jìn)行壓片。
【文檔編號(hào)】A61P9/10GK104138363SQ201410407108
【公開日】2014年11月12日 申請(qǐng)日期:2014年8月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月18日
【發(fā)明者】秦懷國(guó), 樊若男, 曹悅興 申請(qǐng)人:濟(jì)南利民制藥有限責(zé)任公司