專利名稱：：含硝苯地平和阿替洛爾的復(fù)方緩釋微丸片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種硝苯地平和阿替洛爾復(fù)方緩釋微丸片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：硝苯地平(Nifedi叩ine，NF)為鈣拮抗劑；阿替洛爾(Atenolol,AT)為選擇性P1受體阻滯劑，兩者聯(lián)用治療高血壓、心絞痛，可增強藥效，減小用量,抵消不良反應(yīng)，且不影響正常血糖和血脂。目前市場和臨床多以硝苯地平或阿替洛爾的單一制劑為主，存在用藥不便、釋藥行為不協(xié)調(diào)等問題。國外開發(fā)的復(fù)方制劑為普通制劑或緩釋硝苯地平與速釋阿替洛爾混合后灌膠囊，如ICI-PHARMA公司的Beta-Adalat、Ethypharm公司的Plenacor②/Nordat⑧和AstraZeneca公司的TENIF。中國專利CN1915224公開了一種復(fù)方阿替洛爾緩釋片及其制備方法，將含有阿替洛爾和硝苯地平的速釋顆粒作為速釋層，將含有硝苯地平的緩釋顆粒作緩釋層，壓成雙層片。中國專利CN1191831公開了一種復(fù)方阿替洛爾硝苯地平緩釋制劑，分別制備阿替洛爾和硝苯地平緩釋層，合壓成骨架型緩釋雙層片。這兩種技術(shù)都是傳統(tǒng)的緩釋技術(shù)。微丸片是近年來新發(fā)展的一種劑型,兼顧微丸和片劑的優(yōu)點。具有以下優(yōu)點①與包衣型緩釋片、骨架片、滲透泵片等相比，微丸片由無數(shù)個獨立的緩釋微粒組成，是真正的多單元制劑，單個微粒中藥物的突釋或延緩釋放不會對整個制劑的釋放產(chǎn)生顯著影響，充分保證了臨床用藥的安全性?？诜笏杆俦澜?，發(fā)揮多單元制劑固有的優(yōu)點在消化道分布均勻，體內(nèi)吸收穩(wěn)定，受胃腸道環(huán)境影響較小。②與微丸直接灌膠囊相比，微丸片的體積更小，患者較容易吞服，生產(chǎn)成本更低，生產(chǎn)效率更高；③劑量可分割，且分割后仍能保持微丸原有的緩控釋性質(zhì)，為臨床用藥提供了更加靈活的劑量方案，特別是對于硝苯地平這類藥效強、治療指數(shù)較小的、劑量需隨時調(diào)整的藥物，具有重大意義。同時臨用前可配制成混懸劑服用，釋藥行為均不受影響，適合于有吞咽困難的老人和兒童患者。但微丸片工藝難度大，目前只有很少的品種上市，如酒石酸美托洛爾緩釋多單元片劑(商品名Beloc⑧Z0K)和奧美拉唑多單元微丸系統(tǒng)(商品名AntraMUPS)等。國內(nèi)相關(guān)的研究很少，國外的報道也只停留在單味藥的膜控微丸壓片上，未有復(fù)方制劑制備緩釋微丸片的報道和專利。主要原因是要達到兩種以上成份分別緩釋并協(xié)同起效非常復(fù)雜，需要考察不同成份的釋藥和相互作用，同時壓片力和壓片助劑的變化會對復(fù)方中各成份有不同的影響。此外，復(fù)方中有效成份總量大，對微丸片的載藥量是個挑戰(zhàn)，直接使用藥劑學(xué)常規(guī)的膜材和壓片輔料會造成微丸的破裂和融合。更重要的是，兩種成份的混合均勻性影響復(fù)方的配伍，不僅會影響藥效的協(xié)同作用，對硝苯地平治療窗窄的藥而言，劑量的輕微變化可能會引起毒副反應(yīng)。以上原因使得復(fù)方微丸片處方工藝的關(guān)鍵參數(shù)控制相當(dāng)嚴格，理化性質(zhì)基礎(chǔ)研究和處方工藝設(shè)計有別于以上單味藥的微丸片，需要進行詳細的實驗和篩選。目前公開的微丸片很多都是將含藥的包衣微丸與粉末型的填充劑、矯味劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑混合后壓片的。中國專利CN1148171C(多單元緩釋片劑)中公開了將濕法制粒得到的"成型用顆粒"作壓片助劑。但因粉末和顆粒在組成成份、粒度、密度和流動性方面與含藥微丸相差甚遠，工業(yè)大生產(chǎn)過程中無法保護混合的均勻性，即使初期混合均勻，在大生產(chǎn)的全自動壓片機料斗因振動也會使各成份嚴重分層，導(dǎo)致復(fù)方各成份含量無法控制；同時正常壓片力可能無法將高比例的含藥微丸壓制成片，從而引發(fā)工藝的停頓和設(shè)備的損壞；而壓制備出的片劑之間也可能存在不同程度的含藥微丸破裂或融合，釋藥行為難以控制。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明公開了一種含硝苯地平和阿替洛爾的復(fù)方微丸片，從藥物理化特性和藥動/藥效特征出發(fā)，分別制備符合一定釋放曲線的兩種微丸，并且兩種微丸均能經(jīng)受住壓片的影響，確保微丸壓片前后的釋藥行為沒有變化，提供一種安全、有效、副作用小的新型復(fù)方制劑。本發(fā)明是將硝苯地平和阿替洛爾分別制備成緩釋微丸，再與空白微丸混合后壓制成片，無需添加其它壓片輔料，由于都是微丸，因此比用一般的粉末型藥學(xué)輔料混合均勻性好。研究發(fā)現(xiàn)包衣膜所采用的材料和包衣的重量直接影響緩釋微丸的釋放行為，本發(fā)明將對不同的高分子膜材制備游離膜，考察衣膜的機械性質(zhì)。采用拉伸試驗測定各材料的屈服值、斷裂應(yīng)變和彈性模量等，篩選拉伸強度高、斷裂前拉伸延展性好和彈性模量高的材料。Instron多功能測定儀，以100^m/s的應(yīng)變速度拉伸游離膜，測定拉伸應(yīng)力(o，MPa)和拉伸應(yīng)變(e，%)，作o-e曲線，擬合出相應(yīng)的方程，計算各參數(shù)用來描述的機械性質(zhì)。表l為各材料的拉伸應(yīng)力-拉伸應(yīng)變曲線下面積比較表l游離膜機械性質(zhì)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>羥丙基甲基纖維素E5(PEG600020%)0.218±0.53.5±0.97.5±1.3甲基丙烯酸甲酯丙烯酸乙酯1:2聚合材料0.2396±170.5±0.27.7±1.1甲基丙烯酸甲酯丙烯酸丁酯l:l聚合材料0.2321±140.3±0.26.0±0.8結(jié)果分析拉伸應(yīng)力-拉伸應(yīng)變曲線下面積越大，膜的韌性越大，說明丙烯酸樹酯的韌性最強，更優(yōu)選甲基丙烯酸甲酯丙烯酸乙酯/丙烯酸丁酯以1:11:2聚合而得的丙烯酸樹酯類聚合材料；彈性模量越大膜的硬度越小，說明丙烯酸樹酯膜硬度最?。磺?yīng)力越大衣膜抵抗永久變形的力越大，說明羥丙基甲基纖維素E5膜與丙烯酸樹酯膜抗變形力均較大。鑒于阿替洛爾的體內(nèi)半衰期遠遠大于硝苯地平，制備口服一天一次的復(fù)方微丸片，硝苯地平緩釋微丸為12-24小時緩釋，阿替洛爾緩釋微丸為8-20小時緩釋。將甲基丙烯酸甲酯:丙烯酸乙酯l:2聚合材料溶于乙醇，用流化床對兩種含藥丸芯進行包衣。測定不同包衣增重的微丸的體外釋放行為，結(jié)果見圖1和圖2。結(jié)果表明適宜的硝苯地平緩釋微丸包衣增重范圍是10-30%,阿替洛爾緩釋微丸包衣增重范圍是8-25%。發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，空白微丸采用的藥用輔料種類不同其抗張強度不同，直接影響壓片后藥物的釋放行為。大部分常規(guī)藥劑學(xué)輔料制備成空白微丸后，在壓片過程中會使硝苯地平微丸和阿替洛爾微丸的緩釋包衣膜破裂，從而達不到需要的釋藥曲線。本發(fā)明分別選用淀粉、微晶纖維素、微晶纖維素/聚乙二醇4000(40/60，w/w)、微晶纖維素/聚乙二醇6000(40/60，w/w)、微晶纖維素/硬脂酸(40/60，w/w)作填充劑，以水作粘合劑，采用擠出-滾圓工藝制備一系列不同塑性的微丸。用物性測定儀測定微丸可壓性，觸頭移動速度為100ym/s，測定破碎力(F)，通過公式cr=Mf，計算抗張強度(of(s))。實驗結(jié)果見表2表2不同塑性空白微丸的抗張強度材料成份抗張強度(kPa)淀粉2562.0±279.5微晶纖維素1066.0±280.7微晶纖維素/聚乙二醇4000(40/60)102.5±39.5微晶纖維素/聚乙二醇6000(40/60)143.8±44.0微晶纖維素/硬脂酸(40/60)70.1±16.8結(jié)果分析抗張強度越小破碎力越小，塑性提高可壓性增大；說明常規(guī)的淀粉、微晶纖維素空白微丸的塑性差可壓性差；微晶纖維素分別與聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和硬脂酸混合制得的微丸，塑性提高可壓性增大。通過大量微丸片的體外釋放試驗發(fā)現(xiàn)，最適合本發(fā)明緩釋微丸片所用的空白微丸由微晶纖維素和選自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一種或幾種的混合物構(gòu)成，它可保證壓片時含藥微丸不破裂。此外，本發(fā)明還考察了空白微丸的制備工藝，將不同體積比的乙醇/水混合液作為潤濕劑，以微晶纖維素、微晶纖維素/聚乙二醇4000(40/60)、微晶纖維素/硬脂酸(40/60)為填充劑，采用擠出-滾圓工藝制備。釆用SA3100plus型比表面積孔體積測定儀測定所制備微丸孔體積。用物性測定儀測定微丸可壓性，觸頭移動速度為1(K)ym/s，測定破碎力(F)，計算抗張強度(of(s))。實驗結(jié)果見表3表3不同孔隙率空白微丸的破碎力和抗張強度材料成份潤濕劑(水/乙醇，v/v)孔體積(ml/mg)抗張強度(kPa)100/05.0±0.21100.88±239.86微晶纖維素50/507.0±0.8285.80±20.9220/809.8±0.165.95±17.01微晶纖維素/聚乙二醇4000(40/60)100/050/5020/806.10.97.4±0.19.2±0.3587.90±151.36386.70±119.18162.76±64.10微晶纖維素/硬脂酸(40/60)100/050/506.2±0.211.2±0.9208.06±28.60115.66±16.6620/8014.8±0.284.75±16.36結(jié)果表明可通過控制潤濕劑中乙醇的體積含量控制微丸孔隙率，乙醇比例越大所制得的微丸孔隙率越大，可壓性越好?？紤]到操作的實際條件，其中乙醇的含量為50-80%，為體積百分比。發(fā)明人將上述空白丸芯與硝苯地平緩釋微丸和阿替洛爾緩釋微丸混合，發(fā)現(xiàn)輕敲密度在不同混合比例下變化趨勢不明顯，說明因微丸材料相近，大小相近，密度和流動相相近，各組分較容易混合均勻。其中，微晶纖維素和聚乙二醇6000共同制得的空白微丸與含藥丸芯的混合均勻情況最好。同時鑒于復(fù)方的高載藥量和微丸處方工藝的綜合考慮，兩種含藥緩釋微丸的粒徑選擇30-40目，相應(yīng)的空白微丸的粒徑也選擇30-40目，保證混合均勻性。進一步研究包衣膜材和空白丸芯的種類和用量對藥物的釋放的影響及其交互作用。本發(fā)明選擇粒徑30-40目的緩釋微丸和空白微丸，以處方量混合均勻后在大小為lOOMPa的壓力下直接壓片，考察復(fù)方微丸的含量和壓片前后和釋放行為，從而對衣膜和壓片助劑的種類和用量進行綜合交互考察:表4衣膜和壓片助劑篩選實驗處方<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>采用高效液相法進行復(fù)方緩釋微丸片的含量測定選用Q柱(漢邦，5"m4.6mm*150mm)，以甲醇-水-磷酸(70:30:0.1)為流動相，流速為0.7raL/min，檢測波長為237nm,進樣20uL，按外標法以峰面積定量計算。復(fù)方含量測定結(jié)果表明對于混合均勻性而言，各空白微丸的優(yōu)劣排序為微品纖維素/聚乙二醇6000(40/60)空白微丸〉微晶纖維素空白微丸〉淀粉空白微丸。上述處方1~6壓片前后釋藥結(jié)果見圖3-6。實驗結(jié)果表明乙基纖維素包衣的兩種微丸壓片后均有不同程度突釋，而丙烯酸樹酯包衣膜延展性好，壓片前后釋藥行為變化小。不同材料制備的空白微丸對膜控型微丸的保護作用不同，依次為微晶纖維素/聚乙二醇6000(40/60)空白微丸〉微晶纖維素空白微丸〉淀粉空白微丸?？瞻孜⑼鑳?yōu)選占總片重的5070%，試驗發(fā)現(xiàn)，空白微丸在片中的比例越大越有利于保護含藥微丸，但鑒于復(fù)方微丸片的高載藥量，希望減少其它輔料的量。因為以球形微丸體積計算得知，要保證獨立的含藥微丸不融合不變形，微丸和微丸之間有29%以上的空間需要壓片輔助成份進行填補，鑒于工業(yè)條件下混合均勻性可能出現(xiàn)的偏差，和片劑邊緣處含藥微丸易變形的情況，本發(fā)明的輔助壓片的空白微丸優(yōu)選50%-70%。本發(fā)明的復(fù)方緩釋微丸片，各微丸獨立地按重量份計，其中硝苯地平緩釋微丸的含藥丸芯優(yōu)選含硝苯地平l份、聚乙二醇600024份和微晶纖維素25份。阿替洛爾緩釋微丸的含藥丸芯優(yōu)選含阿替洛爾5份、酒石酸3份和微晶纖維素5~10份?？瞻孜⑼鑳?yōu)選含微晶纖維素14份和選自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸中一種或幾種的混合物1~4份。目前臨床上硝苯地平和阿替洛爾復(fù)方用藥的劑量是以兩者重量比2:l配伍，在制備本發(fā)明的復(fù)方緩釋微丸片時可以在將兩個藥物分別制備成緩釋微丸后按此用藥劑量計算出兩種緩釋微丸的配比進行壓片，也可按臨床需要偏離此配比，本發(fā)明優(yōu)選硝苯地平和阿替洛爾按重量比2:l進行配伍壓片。本發(fā)明的緩釋微丸片，在制備時可以分別在各緩釋微丸的緩釋衣膜中加入色素或色淀，空白微丸可以直接將色素或色淀加在丸芯輔料中，各微丸加不同的顏色的色素或色淀，這樣經(jīng)壓片后微丸片就形成了彩色微丸片，并且內(nèi)部彩丸大小相同，均勻性好，患者容易接受。復(fù)方微丸片的具體制備方法如下一、制備硝苯地平緩釋微九采用擠出滾圓、流化床或離心造粒成丸法制備硝苯地平含藥丸芯。選擇30-40目含藥丸芯，采用流化床、離心包衣造粒機或包衣鍋等設(shè)備在含藥丸芯表面包上丙烯酸樹酯類緩釋衣膜。還可添加檸檬酸二乙酯、丙二醇等增塑劑，以進一步增加包衣膜的機械強度和柔韌性?？商砑右欢康纳亍⑸?，防粘劑和防靜電劑等，以制備光亮美觀，符合病人生理心理需要的彩色微丸。二、制備阿替洛爾緩釋微丸采用空白丸芯上藥法、擠出滾圓成丸法和離心造粒包衣法制備阿替洛爾含藥丸芯。選擇30-40目含藥丸芯，采用流化床、離心包衣造粒機或包衣鍋等設(shè)備在含藥丸芯表面包上丙烯酸樹酯類緩釋衣膜?？商砑訖幟仕崛阴?、丙二醇等增塑劑，以增加包衣膜的機械強度和柔韌性?？商砑右欢康纳亍⑸?，防粘劑和防靜電劑等，以制備光亮美觀，符合病人生理心理需要的彩色微丸。三、制備硝苯地平/阿替洛爾復(fù)方微丸片采用擠出滾圓成丸法和離心造粒法制備空白微丸。將上述制得的硝苯地平緩釋微丸、阿替洛爾緩釋微丸和空白微丸混合均勻后壓片，制備彩色微丸片。圖1是丙烯酸樹酯不同包衣增重的硝苯地平緩釋微丸的釋藥曲線圖2是丙烯酸樹酯不同包衣增重的阿替洛爾緩釋微丸的釋藥曲線圖3是24小時乙基纖維素包衣的硝苯地平緩釋微丸的釋藥曲線圖4是12小時乙基纖維素包衣的阿替洛爾緩釋微丸的釋藥曲線圖5是24小時丙烯酸樹酯包衣的硝苯地平緩釋微丸的釋藥曲線圖6是12小時丙烯酸樹酯包衣的阿替洛爾緩釋微丸的釋藥曲線具體實施方式通過以下的實施例來進一步闡明硝苯地平/阿替洛爾復(fù)方微丸片及其制備方法。實施例1稱取5g阿替洛爾，5g微晶纖維素和3g酒石酸，混合均勻，用聚維酮K30的2%水溶液作為粘合劑制軟材，擠出滾圓制備阿替洛爾含藥丸芯,篩取30-40目待用。稱取上述10g阿替洛爾含藥丸芯于流化床中。將0.267g滑石粉和0.002g亮藍色色淀加入15ral水中混合攪拌得混懸液，臨用前加入由0.533g甲基丙烯酸甲酯丙烯酸丁酯1:1.5聚合物、15ml水和15ml乙醇組成的包衣液中，調(diào)整風(fēng)速、溫度和包衣液流速，保證良好的流化狀態(tài)，包衣增重約8%，制備阿替洛爾緩釋微丸，含藥量35.6%。稱取10g硝苯地平與20g聚乙二醇6000制備固體分散體，稱取10g上述固體分散體和10g微晶纖維素，混合均勻，用聚維酮1(30的2%水溶液作為粘合劑制軟材，擠出滾圓制備硝苯地平含藥丸芯,篩取30-40目待用。稱取上述10g硝苯地平含藥丸芯于流化床中。將0.667g滑石粉和0.002g胭脂紅色淀加入15ml水中混合攪拌得混懸液，臨用前加入由1.333g甲基丙烯酸甲酯丙烯酸丁酯1:1.5聚合物、15ml水和15ml乙醇組成的包衣液中，調(diào)整風(fēng)速、溫度和包衣液流速，保證良好的流化狀態(tài)，包衣增重約20%，制備硝苯地平緩釋微丸，含藥量約13.9%。稱取40g微晶纖維素和60g聚乙二醇6000混合均勻，在離心造粒包衣機中制備空白微丸，潤濕劑采用乙醇/水(50/50)，篩取30-40目待用。稱取14.04g阿替洛爾緩釋微丸、14.4g硝苯地平緩釋微丸和28.44g空白微丸，混合均勻，壓制100片。釋放曲線見圖7。實施例2稱取5g阿替洛爾，5g微晶纖維素和3g酒石酸，混合均勻，用聚維酮K30的2%水溶液作為粘合劑制軟材，離心造粒包衣制備阿替洛爾含藥丸芯，篩取30-40目待用。稱取上述10g阿替洛爾含藥丸芯于離心造粒包衣機中。將0.833g滑石粉和0.002g亮藍色色淀加入15ml水中混合攪拌得混懸液，臨用前加入由L667g甲基丙烯酸甲酯丙烯酸乙酯l:2聚合物、15ml水和15ml乙醇組成的包衣液中，調(diào)整風(fēng)速、溫度和包衣液流速，包衣增重約25%，制備阿替洛爾緩釋微丸,含藥量約30.77%。稱取lOg硝苯地平與20g聚乙二醇4000制備固體分散體，稱取10g上述固體分散體和10g微晶纖維素，混合均勻，用聚維酮K30的2%水溶液作為粘合劑制軟材，離心造粒包衣制備硝苯地平含藥丸芯,篩取30-40目待用。稱取上述10g硝苯地平含藥丸芯于離心造粒包衣機中。將0.3335g滑石粉和0.002g胭脂9紅色淀加入15ml水中混合攪拌得混懸液，臨用前加入由0.667g甲基丙烯酸甲酯丙烯酸乙酯l:2聚合物、15ml水和15ml乙醇組成的包衣液中，調(diào)整風(fēng)速、溫度和包衣液流速，包衣增重約10%，制備硝苯地平緩釋微丸，含藥量15.15%。稱取40g微晶纖維素和40g硬脂酸混合均勻，在離心造粒包衣機中制備空白微丸，潤濕劑采用乙醇/水(80/20)，篩取30-40目待用。稱取16.25g阿替洛爾緩釋微丸、13.2g硝苯地平緩釋微丸和41.23g空白微丸，混合均勻，壓制100片。釋放曲線見圖8。實施例3稱取5g阿替洛爾，10g微晶纖維素和3g酒石酸，混合均勻，用聚維酮K30的2%水溶液作為粘合劑制軟材，流化床一步制備阿替洛爾含藥丸芯,篩取30-40目待用。稱取上述10g阿替洛爾含藥丸芯于流化床中。將0.5g滑石粉和0.002g亮藍色色淀加入15ml水中混合攪拌得混懸液，臨用前加入由lg甲基丙烯酸甲酯丙烯酸丁酯l:2聚合物、15ml水和15ml乙醇組成的包衣液中，調(diào)整風(fēng)速、溫度和包衣液流速，保證良好的流化狀態(tài)，包衣增重約15%，制備阿替洛爾緩釋微丸，含藥量24.15%。稱取10g硝苯地平與40g聚乙二醇6000制備固體分散體，稱取10g上述固體分散體和10g微晶纖維素，混合均勻，用聚維酮K30的2%水溶液作為粘合劑制軟材，擠出滾圓制備硝苯地平含藥丸芯,篩取30-40目待用。稱取上述10g硝苯地平含藥丸芯于流化床中。將0.667g滑石粉和0.002g胭脂紅色淀加入15ml水中混合攪拌得混懸液，臨用前加入由1.333g甲基丙烯酸甲酯:丙烯酸丁酯1:2聚合物、15ml水和15ml乙醇組成的包衣液中，調(diào)整風(fēng)速、溫度和包衣液流速，保證良好的流化狀態(tài)，包衣增重約30%，制備硝苯地平緩釋微丸，含藥量約7.7%。稱取40g微晶纖維素、20g聚乙二醇4000和20g硬脂酸混合均勻，在流化床中一步制備空白微丸，潤濕劑采用乙醇/水(50/50)，篩取30-40目待用。稱取20.7g阿替洛爾緩釋微丸、26.Og硝苯地平緩釋微丸和70.05g空白微丸，混合均勻，壓制100片。釋放曲線見圖9。權(quán)利要求1.一種含硝苯地平和阿替洛爾的復(fù)方緩釋微丸片，其特征是由硝苯地平緩釋微丸、阿替洛爾緩釋微丸和空白微丸壓片而成，其中硝苯地平緩釋微丸和阿替洛爾緩釋微丸分別由含藥丸芯通過包衣丙烯酸樹酯制成，硝苯地平緩釋微丸包衣增重10-30％，阿替洛爾緩釋微丸包衣增重8-25％，空白微丸由微晶纖維素和選自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一種或幾種的混合物構(gòu)成，其中空白微丸占總片重的50～70％。2、權(quán)利要求l的復(fù)方緩釋微丸片，其中丙烯酸樹酯由甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯單體以摩爾比1:11:2聚合而得；或由甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸丁酯單體以摩爾比1:11:2聚合而得。3、權(quán)利要求l的復(fù)方緩釋微丸片，其中硝苯地平緩釋微丸、阿替洛爾緩釋微丸或空白微丸的粒徑為30~40目。4、權(quán)利要求l的復(fù)方緩釋微丸片，按重量份計，其中硝苯地平緩釋微丸的含藥丸芯含硝苯地平1份、聚乙二醇600024份和微晶纖維素25份。5、權(quán)利要求l的復(fù)方緩釋微丸片，按重量份計，其中阿替洛爾緩釋微丸的含藥丸芯含阿替洛爾5份、酒石酸3份和微晶纖維素510份。6、權(quán)利要求l的復(fù)方緩釋微丸片，其中空白微丸中微晶纖維素和選自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸中一種或幾種的混合物的重量比為1:4~4:l份。7、權(quán)利要求l的復(fù)方緩釋微丸片，其中緩釋微丸包衣膜中還含有色素或色淀。8、權(quán)利要求l的復(fù)方緩釋微丸片，其中空白微丸中還含有色素或色淀。9、權(quán)利要求1的復(fù)方緩釋微丸片的制備方法，包括以下步驟采用擠出滾圓、流化床或離心造粒方法分別制備硝苯地平含藥丸芯和阿替洛爾含藥丸芯，兩種丸芯分別包緩釋衣膜制得緩釋微丸；制備空白微丸；將三種微丸混合均勻后壓制成片。10、權(quán)利要求9的制備方法，其中空白微丸的制備方法如下將各成份均勻混合后，用50-80%乙醇水溶液制濕材，擠出滾圓，干燥，乙醇濃度為體積百分比。全文摘要本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種硝苯地平和阿替洛爾復(fù)方緩釋微丸片，其特征是由硝苯地平緩釋微丸、阿替洛爾緩釋微丸和空白微丸壓片而成，其中硝苯地平緩釋微丸和阿替洛爾緩釋微丸分別由含藥丸芯通過包衣丙烯酸樹酯制成，硝苯地平緩釋微丸包衣增重10-30％，阿替洛爾緩釋微丸包衣增重8-25％，空白微丸由微晶纖維素和選自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一種或幾種的混合物構(gòu)成，其中空白微丸占總片重的50～70％。文檔編號A61P9/12GK101259111SQ200810025409公開日2008年9月10日申請日期2008年4月28日優(yōu)先權(quán)日2008年4月28日發(fā)明者朱家壁,燕楊,陳盛君申請人:中國藥科大學(xué)