用于治療疾病或病癥的液體制劑的制作方法【專利摘要】體內(nèi)組織(包括但不僅限于眼內(nèi)組織)相關(guān)的疾病和病癥可通過向這些組織施用治療劑而有效治療、預(yù)防、抑制、延遲其發(fā)生或使其消退。本文描述了以延長的時間段向受試者遞送多種治療劑(包括但不限于雷帕霉素)的液體制劑；當置于受試者水性介質(zhì)中時形成非分散的團塊的液體制劑；在水性介質(zhì)中形成凝膠或凝膠樣物質(zhì)的形成非分散的團塊的液體制劑；包含治療劑和多種聚合物的液體制劑；以及使用液體制劑將治療劑以在延長的時間段遞送至受試者的方法。液體制劑可(包括但不僅限于通過眼內(nèi)或眼周給藥)置于受試者的水性介質(zhì)中，或置于受試者中待治療疾病或病癥位點附近?？捎糜谠谑茉囌咧惺┯美着撩顾匾灾委熁蝾A(yù)防血管發(fā)生、脈絡(luò)膜新血管形成或年齡相關(guān)的黃斑變性、或濕性年齡相關(guān)的黃斑變性。液體制劑可包含雷帕霉素或其他治療劑?！緦＠f明】用于治療疾病或病癥的液體制劑[0001]本發(fā)明是申請?zhí)枮?00680008018.X、申請日為2006年2月9日、發(fā)明名稱為用于治療疾病或病癥的液體制劑的發(fā)明專利的分案申請?！?br>技術(shù)領(lǐng)域：
】[0002]本文描述了通過對受試者（包括但不僅限于人受試者）遞送治療劑來治療、預(yù)防、抑制疾病或病癥、延遲其發(fā)生或使其消退的液體制劑，包括但不僅限于通過對受試者(包括但不僅限于人受試者）眼睛遞送包含治療劑的液體制劑治療與年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)。所述液體制劑的非限制性實例包括溶液劑、混懸劑和原位膠凝制劑。[0003]與相關(guān)申請交互參考[0004]本申請與2005年3月21日提交的名為〃LiquidFormulationsForTreatmentOfDiseasesOrConditions,〃的美國臨時專利申請序列號60/664,040、2005年3月21日提交的名為〃InSituGellingFormulationsAndLiquidFormulationsForTreatmentofDiseasesOrConditions,〃的美國臨時專利申請序列號60/664,306、2005年2月9日提交的名為〃FormulationsForOcularTreatment,〃的美國臨時專利申請序列號60/651，790相關(guān)并要求它們的優(yōu)先權(quán)，各資料在本文完整引用作為參考用于所有目的。技術(shù)背景[0005]眼睛的視網(wǎng)膜包含感光的視錐細胞和視桿細胞。視網(wǎng)膜中央是視網(wǎng)膜黃斑，其直徑為約1/3到l/2cm。黃斑提供詳細的視覺（特別是在中央（中心凹）），因為視錐細胞密度更高。血管、神經(jīng)節(jié)細胞、內(nèi)核層和細胞以及叢狀層均移動至一側(cè)（而不是靜止在視錐細胞上），從而使光以更直接的路徑到達視錐細胞。[0006]視網(wǎng)膜下是脈絡(luò)膜，包括嵌入纖維組織中的一組血管和覆蓋脈絡(luò)膜層的深色素上皮。脈絡(luò)膜血管給視網(wǎng)膜（特別是其視細胞）提供營養(yǎng)。[0007]存在多種目前無法治療或目前的療法并非最佳的視網(wǎng)膜疾病。視網(wǎng)膜疾病如眼色素層炎（色素層：鞏膜、睫狀體和脈絡(luò)膜的炎癥）、視網(wǎng)膜中央靜脈閉塞病（CRV0)、視網(wǎng)膜分支靜脈閉塞（BRV0)、黃斑變性、黃斑水腫、增殖型糖尿病性視網(wǎng)膜病變變和視網(wǎng)膜剝離通常是所有難以用常規(guī)療法治療的視網(wǎng)膜疾病。[0008]年齡相關(guān)的黃斑變性（AMD)是美國年齡大于60歲個體的嚴重視力喪失的主要原因。AMD以萎縮性或較不普遍的滲出性形式發(fā)生。萎縮性形式的AMD也稱為"干燥AMD"，滲出型AMD也稱為"濕性AMD"。[0009]在滲出型AMD中，血管從脈絡(luò)膜毛細血管層穿過布魯赫膜（在一些情況下為下面的視網(wǎng)膜色素上皮細胞）中的缺陷生長。從這些脈管中逸出的漿液性或血液性滲出物的組織引起黃斑區(qū)纖維血管瘢痕形成和視神經(jīng)視網(wǎng)膜的附帶變性、視網(wǎng)膜色素上皮細胞脫落和撕裂、玻璃體出血和中心視覺永久性喪失。該過程占據(jù)患有AMD的受試者中顯著視力喪失病例的80%以上。目前或即將出現(xiàn)的治療包括激光光凝術(shù)、光動力學療法、用VEGF抗體片段治療、用聚乙二醇化的適體治療以及用某些小分子劑治療。[0010]一些研究近期描述了激光光凝術(shù)在治療與AMD相關(guān)的原發(fā)性或再發(fā)性新血管損傷中的用途（MacularPhotocoagulationStudyGroups(1991)inArch.Ophthal.109:1220;Arch.Ophthal109:1232;Arch.Ophthal.109:1242)。不幸的是，進行激光治療的具有中心凹下?lián)p傷的AMD患者在3個月的追蹤觀察中經(jīng)歷了非常急速的視敏度下降（平均3行）。另夕卜，治療后兩年，經(jīng)治療的眼睛比起他們未治療的眼睛僅僅有少量視力改善（分別為平均20/320和20/400)。該方法的另一缺點為手術(shù)后的視覺立刻變差。toon]光動力學療法（roT)是一種光學療法一一包括使用光對受試者產(chǎn)生有益反應(yīng)的所有治療。最好的是PDT破壞不需要的組織而放過正常組織。一般對受試者施用稱為光敏劑的化合物。通常光敏劑自身對受試者有少許或沒有影響。當光線（通常來自激光器）射向含有光敏劑的組織時，光敏劑被激活并開始破壞靶組織。由于射向受試者的光被限制在特定的靶區(qū)域，可使用PDT選擇性地靶向異常組織，因此放過周圍的健康組織。目前使用PDT治療視網(wǎng)膜疾病如AMD。PDT目前是用于治療AMD患者中心凹下脈絡(luò)膜新血管形成的主要手段（PhotodynamicTherapyforSubfovealChoroidalNeovascularizationinAgeRelatedMacularDegenerationwithVerteporfin(TAP研究小組）ArchOphthalmol.1999117:1329-1345)。[0012]脈絡(luò)膜新血管形成（CNV)被證明在多數(shù)病例中是抵抗治療的。常規(guī)的激光治療在不涉及視網(wǎng)膜中心的選擇的情況下能夠切除CNV并幫助保持視覺，但是這僅限于約10%的病例中。不幸的是，即便是進行了成功的常規(guī)激光光凝術(shù)，新血管形成也在50%-70%的眼睛中復發(fā)（3年為50%，且5年時>60%)。（MacularPhotocoagulationStudyGroup,Arch.Ophthalmol.204:694-701(1986))。另外，許多患有CNV的受試者不是激光療法的良好候選者，因為對于激光治療來說CNV太大了，或不能確定位置因此醫(yī)生不能精確地瞄準激光。盡管光動力學療法應(yīng)用在多達50%的中心凹下CNV新病例中，其對天然病史僅有少量益處，并通常延遲視力喪失的進展而不是提高在中心凹下?lián)p傷后已經(jīng)降低的視力。PDT不是預(yù)防性的，也不是確定性的。每個受試者通常需要若干PDT治療，另外，某些亞型的CNV不如其他的進展地好。[0013]因此，長期以來仍然存在對可用于最佳地預(yù)防或顯著抑制脈絡(luò)膜新血管形成以及用于預(yù)防和治療濕性AMD的方法、組合物和制劑的需要。[0014]除了AMD外，脈絡(luò)膜新血管形成與這類視網(wǎng)膜疾病相關(guān)，如假定的眼組織胞漿菌綜合征、近視性變性、血管樣紋、特發(fā)性中心漿液脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜和/或脈絡(luò)膜炎性疾病和眼外傷。與新血管形成相關(guān)的血管生成損傷在多種疾病中發(fā)生，包括糖尿病性視網(wǎng)膜病變、靜脈閉塞、鐮狀紅細胞性視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜剝離、眼缺血和外傷。[0015]眼色素層炎是已證明使用現(xiàn)有療法難以治療的另一視網(wǎng)膜病癥。眼色素層炎是用于指明葡萄膜任何組件炎癥的一般性術(shù)語。眼睛的葡萄膜由鞏膜、睫狀體和脈絡(luò)膜組成。上覆的視網(wǎng)膜的炎癥（稱為視網(wǎng)膜炎）或視神經(jīng)的炎癥（稱為視神經(jīng)炎）可伴隨或不伴隨眼色素層炎而發(fā)生。[0016]眼色素層炎最普遍地按解剖學劃分為前、中、后或發(fā)散性的。后眼色素層炎表示多種形式的視網(wǎng)膜炎、脈絡(luò)膜炎或視神經(jīng)炎中任一種。發(fā)散性眼色素層炎是指涉及眼睛所有部分（包括前部、中部和后部結(jié)構(gòu)）的炎癥。[0017]眼色素層炎的癥狀和病征可以是輕微的，并根據(jù)炎癥的位置和嚴重性而大幅變化。就后眼色素層炎而言，最普遍的癥狀包括懸浮物的存在和視力降低?；加泻笱凵貙友椎氖茉囌咧幸部纱嬖诓Ａw液中有細胞、視網(wǎng)膜和/或下面的脈絡(luò)膜中白色或黃-白色損傷、滲出性視網(wǎng)膜剝離、視網(wǎng)膜血管炎和視神經(jīng)水腫。[0018]眼色素層炎的眼科并發(fā)癥可產(chǎn)生重大并且不可逆的視力喪失，特別是當未認識到或被不適當治療時。后眼色素層炎最為普遍的并發(fā)癥包括視網(wǎng)膜剝離、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)或鞏膜的新血管形成，以及囊樣黃斑水腫。[0019]如果在背景性糖尿病性視網(wǎng)膜病變（BDR)中在黃斑（對視覺最為關(guān)鍵的中央5%的視網(wǎng)膜）中記錄到腫脹、滲漏和硬性滲出物，則發(fā)生黃斑水腫（ME)。背景性糖尿病性視網(wǎng)膜病變（BDR)通常由視網(wǎng)膜小動脈瘤組成，該小動脈瘤由視網(wǎng)膜微循環(huán)改變引起。這些小動脈瘤通常是用眼底鏡檢查時所看到的視網(wǎng)膜病變的最早可視變化，其顯示為視網(wǎng)膜中分散的紅點，其中微小的減弱的血管已經(jīng)脹出。背景性糖尿病性視網(wǎng)膜病變過程中視覺上的發(fā)現(xiàn)發(fā)展為棉絮斑、視網(wǎng)膜內(nèi)出血、液體從視網(wǎng)膜毛細管中滲出和視網(wǎng)膜滲出物。提高的血管滲透性也涉及水平提高的局部生長因子，如血管內(nèi)皮生長因子。黃斑富含視錐細胞，其為感受顏色和日間視覺所依賴的神經(jīng)末梢。當提高的視網(wǎng)膜毛細血管通透性影響黃斑時，中央或僅中央視野的邊側(cè)出現(xiàn)模糊，就像透過玻璃紙看一樣。視力喪失可在數(shù)月的時間內(nèi)發(fā)展，并可由于不能夠清楚聚焦而非常使人煩惱。ME是若干視力缺損的普遍原因。[0020]曾經(jīng)有過使用藥物治療CNV及其相關(guān)疾病和病癥，以及其他病癥如黃斑水腫和慢性炎癥的嘗試。例如，使用雷帕霉素抑制CNV和濕性AMD描述于美國申請?zhí)朜o.10/665,203，其整體在本文引用作為參考。使用雷帕霉素治療眼睛炎性疾病描述于美國專利號5,387,589，其標題為MethodofTreatingOcularInflammation，發(fā)明人為PrassadKulkarni，轉(zhuǎn)讓給UniversityofLouisvilleResearchFoundation，其內(nèi)容在本文整體引用。[0021]特別對于慢性疾病（包括本文所述的慢性疾?。┒裕浅Ｐ枰糜趯⒅委焺┻f送至眼睛（例如遞送至后段以治療在如AMD、黃斑水腫、增生性視網(wǎng)膜病變和慢性炎癥的這類疾病中的CNV)的長效方法。延長遞送治療劑的制劑對于受試者而言更為舒適和方便，因為眼部注射治療劑的頻率降低。[0022]直接向眼睛遞送治療劑而不是全身用藥可以是有利的，因為相對于受試者循環(huán)系統(tǒng)中治療劑濃度，作用位點的治療劑濃度提高。另外，全身性遞送治療劑以治療后段疾病可具有不期望的副作用。因此，局部藥物遞送可提高效率，同時減少副作用和全身毒性。[0023]發(fā)明概述[0024]本文所述方法、組合物和液體制劑允許向受試者（包括但不僅限于人受試者）或受試者的眼睛遞送治療劑。本文描述了用于延長時間遞送多種治療劑的方法、組合物和液體制劑，所述治療劑可用于治療、預(yù)防、抑制多種病癥或疾病、延遲其發(fā)生或引起其消退，所述病癥或疾病包括，但不僅限于眼疾病或病癥。液體制劑包括，但不僅限于溶液劑、混懸劑和原位膠凝制劑。[0025]本文描述了用于向人受試者施用雷帕霉素的方法、組合物和液體制劑，所述雷帕霉素的量能有效治療、預(yù)防、抑制濕性AMD、延遲其發(fā)生或引起其消退。[0026]如"發(fā)明詳述"部分所進一步詳細描述的，還可使用所述方法、組合物和液體制劑用于向受試者（包括但不僅限于人受試者）或向人受試者的眼睛遞送治療有效量的雷帕霉素用于治療、預(yù)防、抑制濕性AMD、延遲其發(fā)生或引起其消退。在一些變型中，使用所述方法、組合物和液體制劑治療濕性AMD。在一些變型中，使用所述方法、組合物和液體制劑用于預(yù)防濕性AMD。在一些變型中，使用本文所述方法和制劑用于預(yù)防干性AMD轉(zhuǎn)變?yōu)闈裥訟MD。所述方法、組合物和液體制劑還可用于向受試者（包括但不僅限于人受試者）或向受試者的眼睛遞送治療有效量的雷帕霉素用于治療、預(yù)防、抑制CNV、延遲其發(fā)生或引起其消退。在一些變型中，使用所述方法、組合物和液體制劑治療CNV。所述方法、組合物和液體制劑還可用于向受試者（包括但不僅限于人受試者）或向受試者的眼睛遞送治療有效量的雷帕霉素用于治療、預(yù)防、抑制眼中血管發(fā)生、延遲其發(fā)生或引起其消退。在一些變型中，使用所述方法、組合物和液體制劑用于治療血管發(fā)生?？墒褂美着撩顾刂委煛㈩A(yù)防、抑制、延遲其發(fā)生或引起其消退的其他疾病和病癥描述于"發(fā)明詳述"的"疾病和病癥"部分。[0027]如"發(fā)明詳述"部分所進一步詳細描述的，還可使用所述方法、組合物和液體制劑用于向受試者（包括但不僅限于人受試者）或向受試者的眼睛遞送治療有效量的除雷帕霉素外的治療劑用于治療、預(yù)防、抑制濕性AMD、延遲其發(fā)生或引起其消退。在一些變型中，使用所述方法、組合物和液體制劑用于治療濕性AMD?？梢允褂玫闹委焺┰敿毭枋鲇?治療齊Γ部分。這類治療劑包括但不僅限于結(jié)合抑免蛋白的化合物。可以使用的結(jié)合抑免蛋白的化合物包括但不僅限于本文"治療劑"部分進一步描述的limus家族化合物，包括雷帕霉素、SDZ-RAD、他克莫司（tacrolimus)、依維莫司（everolimus)、批美莫司（pimecrolimus)、CCI-779、AP23841、ABT-578及其衍生物、類似物、前體藥物、鹽和酯。還可使用所述方法、組合物和液體制劑用于向受試者（包括但不僅限于人受試者）或向受試者的眼睛遞送治療有效量的治療劑用于治療、預(yù)防、抑制CNV、延遲其發(fā)生或引起其消退。在一些變型中，使用所述方法、組合物和液體制劑用于治療CNV。還可使用所述方法、組合物和液體制劑用于向受試者（包括但不僅限于人受試者）或向受試者的眼睛遞送治療有效量的治療劑用于治療、預(yù)防、抑制眼中血管發(fā)生、延遲其發(fā)生或引起其消退。在一些變型中，使用所述方法、組合物和液體制劑用于治療血管發(fā)生。使用除雷帕霉素外的治療劑可以治療、預(yù)防、抑制、延遲其發(fā)生或引起其消退的其他疾病和病癥描述于"發(fā)明詳述"中"疾病和病癥"部分。[0028]本文描述的一種液體制劑包含一種溶液，所述溶液含有溶解于溶劑中的治療劑。通?？墒褂镁哂兴栊?yīng)的任何溶劑，治療劑溶解于其中并且其可施用給受試者（包括但不僅限于人受試者）或施用給受試者的眼睛。通?？墒褂镁哂兴栊?yīng)的任何濃度的治療齊[J。在一些變型中，制劑為不飽和的、飽和的或過飽和的溶液。溶劑可以是純?nèi)軇┗蚩梢允且后w溶劑成分的混合物。在一些變型中，形成的溶液為原位膠凝制劑?？梢允褂玫娜軇┖腿芤侯愋蜑榇祟愃幬镞f送【
技術(shù)領(lǐng)域：
】技術(shù)人員所公知。[0029]當置于兔眼中（包括但不僅限于兔眼玻璃體中）時，本文描述的液體制劑可形成非發(fā)散性的團塊。在一些變型中，所述非分散的團塊包括凝膠。在一些變型中，液體制劑包含治療劑和多種聚合物。在一些變型中，聚合物之一為聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯。在一些變型中，聚合物之一為聚乙烯吡咯烷酮。[0030]在一些變型中，非發(fā)散性團塊包括貯庫制劑。在一些變型中，非發(fā)散性團塊由貯庫制劑組成。[0031]對于形成非發(fā)散性團塊的液體制劑而言，非發(fā)散性團塊通常可以是任何幾何形狀或形狀。當置于玻璃體中時，形成非發(fā)散性團塊的液體制劑可以例如顯示為致密的球狀團塊。在一些變型中，本文所述液體制劑放置在玻璃體內(nèi)時，相對于其被放置的介質(zhì)形成乳白的或白色的半連續(xù)或半固體非發(fā)散性團塊。[0032]液體制劑通?？梢砸跃哂兴栊?yīng)的任何體積施用。在一種方法中，向玻璃體施用一體積的液體制劑，且液體制劑少于玻璃體體積的一半。[0033]可以使用的施用液體制劑的給藥途徑包括，但不僅限于（1)通過安置（包括注射）進介質(zhì)（包括但不僅限于體內(nèi)的水性介質(zhì)）安置液體制劑，包括但不僅限于眼內(nèi)或眼周注射；或（2)口服液體制劑。液體制劑可以全身施用，包括但不僅限于下列給藥途徑：直腸的、陰道的、灌輸、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、支氣管內(nèi)、池內(nèi)、表皮、皮下、皮內(nèi)、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、宮頸管內(nèi)、腹內(nèi)、顱內(nèi)、肺內(nèi)、胸內(nèi)、氣管內(nèi)、鼻的、口含、舌下、經(jīng)口、腸胃外或噴霧或使用氣霧劑噴射劑的氣霧化。在一些變型中，液體制劑結(jié)膜下施用。在一些變型中，液體制劑玻璃體內(nèi)施用。[0034]本文描述的液體制劑可遞送至受試者（包括但不僅限于人受試者）的任何介質(zhì)(包括但不僅限于受試者的水性介質(zhì)）。[0035]本文描述的一種液體制劑包含雷帕霉素或其他治療劑的液體制劑。液體制劑可包括溶液劑、混懸劑、原位膠凝制劑或乳劑。乳劑中的微滴一般可以是任何大小，包括但不僅限于大至約5,OOOnm。[0036]在本文描述的一些制劑中，液體制劑可包含治療劑（包括但不僅限于雷帕霉素）和一種或多種增溶劑或溶劑。在一些變型中，增溶劑或溶劑為甘油、DMS0、DMA、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、苯甲醇、異丙醇、多種分子量的聚乙二醇（包括但不僅限于PEG300和PEG400)，或丙二醇或一種或多種這些物質(zhì)的混合物。[0037]在本文描述的一些制劑中，液體制劑包括透明質(zhì)酸。[0038]本文描述的液體制劑可以以延長的時間段遞送治療劑。這類延長釋放遞送體系的非限制性實例為以延長的時間段將治療劑以能夠維持有效量的足夠量遞送給受試者（包括但不僅限于人受試者）或遞送給受試者的眼睛的體系，所述有效量能在受試者中治療、預(yù)防、抑制、延遲疾病或病癥發(fā)生或引起其消退。在一些變型中，液體制劑用于治療受試者(包括但不僅限于人受試者）的疾病或病癥。在一些變型中，液體制劑遞送治療劑持續(xù)至少約一個月、約兩個月、約三個月、約六個月、約九個月或約十二個月。[0039]本文所述液體制劑可以延長的時間段遞送雷帕霉素或其他治療劑。這類延長釋放遞送體系的一個非限制性實例為以延長的時間段將雷帕霉素以能夠維持有效量的足夠量遞送給受試者（包括但不僅限于人受試者）或遞送給受試者的眼睛，所述有效量能在受試者中治療、預(yù)防、抑制、延遲濕性年齡相關(guān)的黃斑變性的發(fā)生或引起其消退。在一些變型中，液體制劑用于在延長的時間段內(nèi)治療濕性年齡相關(guān)的黃斑變性。在一些變型中，使用液體制劑在延長的時間段內(nèi)預(yù)防濕性年齡相關(guān)的黃斑變性。在一些變型中，使用液體制劑在延長的時間段內(nèi)預(yù)防干性AMD轉(zhuǎn)變?yōu)闈裥訟MD。在一個非限制性的實例中，液體制劑將雷帕霉素以足夠能治療、預(yù)防、抑制、延遲濕性年齡相關(guān)的黃斑變性發(fā)生或引起其消退的量遞送至受試者（包括但不僅限于人受試者）的玻璃體、鞏膜、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、黃斑或其他組織中至少約三個月、約六個月、約九個月或約十二個月。在一些變型中，雷帕霉素的水平足夠治療AMD。在一些變型中，雷帕霉素的水平足夠預(yù)防濕性AMD的發(fā)生。[0040]其他延長時間釋放描述于"發(fā)明詳述"中。[0041]附圖概述[0042]圖1A-1C圖示了在向眼玻璃體內(nèi)注射液體制劑后非分散的團塊的形成，如其被認為可以在一些變型中發(fā)生。[0043]圖2描繪了結(jié)膜下注射1.256%的雷帕霉素水、乙醇和？127仏11壯〇1)溶液后20、40、67和90天兔眼的玻璃體（ng/ml)、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜（ng/ml)和鞏膜（ng/ml)中雷帕霉素的水平。[0044]圖3描繪了結(jié)膜下注射5%的雷帕霉素PEG400和乙醇溶液后14、35、62和85天兔眼玻璃體（ng/ml)、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜（ng/ml)和鞏膜（ng/ml)中雷帕霉素的水平。[0045]圖4描繪了玻璃體內(nèi)注射5%的雷帕霉素PEG400和乙醇溶液后14、35、62和90天兔眼玻璃體（ng/ml)、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜（ng/ml)和鞏膜（ng/ml)中雷帕霉素的水平。也顯示了注射后2天玻璃體內(nèi)存在的雷帕霉素水平（ng/ml)。[0046]圖5描繪了玻璃體內(nèi)注射10μ1(圖4A)、20μ1(圖4B)和40μ1(圖4〇6%雷帕霉素的PEG400懸浮液后8天兔眼圖像。[0047]圖6描繪結(jié)膜下注射4.2%雷帕霉素的乙醇、PVPK90、PEG400和EudragitRLIOO溶液后7、32、45和90天兔眼玻璃體（ng/ml)、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織（ng/mg)和鞏膜（ng/ml)中雷帕霉素的水平。[0048]圖7描繪結(jié)膜下注射3%雷帕霉素的PEG400懸浮液后14、42、63和91天兔眼玻璃體（ng/ml)、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織（ng/mg)和鞏膜（ng/mg)中雷帕霉素的水平。[0049]圖8描繪玻璃體內(nèi)注射3%雷帕霉素的PEG400懸浮液后14、42、63和91天兔眼玻璃體（ng/ml)、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織（ng/mg)和鞏膜（ng/mg)中以及注射后63和91天玻璃體內(nèi)水平雷帕霉素的水平。[0050]圖9描繪結(jié)膜下注射2%雷帕霉素乙醇和PEG400溶液后14、42、63和91天兔眼玻璃體（ng/ml)、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織（ng/mg)和鞏膜（ng/mg)中雷帕霉素的水平。[0051]圖10描繪玻璃體內(nèi)注射2%雷帕霉素乙醇和PEG400溶液后14、42、63和91天兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織（ng/mg)和鞏膜（ng/mg)中雷帕霉素的水平。[0052]圖11描繪玻璃體內(nèi)注射2%雷帕霉素乙醇和PEG400溶液后63和91天兔眼玻璃體中雷帕霉素的水平（ng/ml)。[0053]圖12描繪結(jié)膜下注射20μ1、40μ1和60μ1劑量的2%雷帕霉素的乙醇和PEG400溶液后5、30、60、90和120天兔眼玻璃體（ng/ml)內(nèi)雷帕霉素的水平。[0054]圖13描繪結(jié)膜下注射20μ1、40μ1和60μ1劑量的2%雷帕霉素的乙醇和PEG400溶液后5、30、60、90和120天兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜（]^/11^)內(nèi)雷帕霉素的水平。[0055]圖14描繪玻璃體內(nèi)注射20μ1和40μ1劑量的2%雷帕霉素的乙醇和PEG400溶液和100μ1劑量的0.4%雷帕霉素的乙醇和PEG400溶液后5、30、60、90和120天兔眼玻璃體（ng/ml)內(nèi)雷帕霉素的水平。[0056]圖15描繪玻璃體內(nèi)注射20μ1和40μ1劑量的2%雷帕霉素的乙醇和PEG400溶液和100μ1劑量的0.4%雷帕霉素的乙醇和PEG400溶液后5、30、60、90和120天兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織（ng/mg)內(nèi)雷帕霉素的水平。[0057]圖16描繪結(jié)膜下注射單份10μ1劑量、單份60μ1劑量、兩次30μ1劑量和三次30μ1劑量的2%雷帕霉素的乙醇和PEG400溶液后5和14天兔眼玻璃體（ng/ml)內(nèi)雷帕霉素的水平。[0058]圖17描繪結(jié)膜下注射單次10μ1劑量、單次60μ1劑量、兩次30μ1劑量和三次30μ1劑量的2%雷帕霉素的乙醇和PEG400溶液后5和14天兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織（ng/mg)內(nèi)雷帕霉素的水平。[0059]圖18描繪結(jié)膜下注射單次10μ1劑量、單次30μ1劑量和三次30μ1劑量的3%雷帕霉素的PEG400懸浮液后5、14和30天兔眼玻璃體（ng/ml)內(nèi)雷帕霉素的水平。[0060]圖19描繪結(jié)膜下注射單次10μ1劑量、單次30μ1劑量和三次30μ1劑量的3%雷帕霉素的PEG400懸浮液后5、14和30天兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織（ng/mg)內(nèi)雷帕霉素的水平。[0061]圖20描繪玻璃體內(nèi)注射1〇μ10.2%雷帕霉素的乙醇和PEG400溶液、注射10μ10.6%雷帕霉素的乙醇和PEG400溶液和注射10μ12%雷帕霉素的乙醇和PEG400溶液后5、30和90天兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織（ng/mg)內(nèi)雷帕霉素的水平。[0062]圖21描繪玻璃體內(nèi)注射10μ10.2%雷帕霉素的乙醇和PEG400溶液、注射10μ10.6%雷帕霉素的乙醇和PEG400溶液和注射10μ12%雷帕霉素的乙醇和PEG400溶液后5、30和90天兔眼玻璃體（ng/ml)內(nèi)雷帕霉素的水平。[0063]圖22描繪結(jié)膜下注射40μ12%雷帕霉素的乙醇和PEG400溶液后l、4、7、ll、14、21、28、35、54和56天后兔眼房水（叩/1111)、角膜（叩/11^)和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織（叩/11^)中雷帕霉素的水平。[0064]發(fā)明詳述[0065]本文描述了涉及將治療劑遞送給受試者（包括但不僅限于人受試者）或受試者眼的組合物、液體制劑和方法。這些組合物、液體制劑和方法可用于治療、預(yù)防、抑制、延遲眼疾病和病癥發(fā)生或使其消退，所述眼疾病和病癥包括但不僅限于后段疾病或病癥，包括但不僅限于脈絡(luò)膜新血管形成、黃斑變性、年齡相關(guān)的黃斑變性（包括濕性AMD和干性AMD)、視網(wǎng)膜血管發(fā)生、眼色素層炎和其他視網(wǎng)膜增生病癥。在一些變型中，所述組合物、液體制劑和方法用于治療上述眼疾病或病癥。[0066]本文描述了（1)可使用本文所述組合物、液體制劑和方法遞送給受試者（包括但不僅限于人受試者）或受試者眼的治療劑；（2)可通過遞送治療劑治療、預(yù)防、抑制、延遲發(fā)生或使其消退的疾病和病癥；（3)可用于遞送治療劑的液體制劑；(4)遞送液體制劑的給藥途徑；（5)延長的治療劑遞送，所述治療劑包括但不僅限于雷帕霉素；和（6)描述CNV和濕性AMD的治療，所述治療通過使用所述組合物和液體制劑以延長的時間段向受試者（包括但不僅限于人受試者）或受試者眼遞送雷帕霉素進行。[0067]本文使用的術(shù)語"約"是指使用本文所述方法（如實施例中的方法）時獲得的準確度水平。然而，確定量的制劑組分通過"約"是指所述量的90-110%。[0068]治療劑[0069]一般而言，已知或至今仍待發(fā)現(xiàn)的可用于治療、預(yù)防、抑制、延遲本文所述疾病和病癥發(fā)生或引起其消退的任何化合物和組合物可以是用于本文所述組合物、液體制劑和方法的治療劑。[0070]可以使用的治療劑包括通過結(jié)合細胞蛋白質(zhì)抑免蛋白家族成員起作用的化合物。這類化合物已知為"結(jié)合抑免蛋白的化合物"。結(jié)合抑免蛋白的化合物包括但不僅限于"limus"化合物家族?？梢允褂玫膌imus化合物的實例包括但不僅限于親環(huán)蛋白和FK506結(jié)合蛋白（FKBPs)，包括西羅莫司（sirolimus)(雷帕霉素）及其水溶性類似物SDZ-RAD(Novartis)、TAFA_93(Isotechnika)、他克莫司、依維莫司、RAD-001(Novartis)、吡美莫司、temsirolimus、CCI-779(Wyeth)、AP23841(Ariad)、AP23573(Ariad)和ABT_578(AbbottLaboratories)?？梢允褂玫腖imus化合物類似物和衍生物包括但不限于描述于美國專利5,527,907;6,376,517和6,329,386和美國專利申請?zhí)?9/950,307的化合物，各資料在本文整體引用作為參考。治療劑還包括limus化合物的類似物、藥物前體、鹽和醋。[0071]本文術(shù)語雷帕霉素、rapa和西羅莫司可互換使用。[0072]其他可使用的雷帕霉素衍生物包括但不僅限于7-表-雷帕霉素、7-硫甲基-雷帕霉素、7-表-二甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫甲基-雷帕霉素、7-脫甲氧基-雷帕霉素、32-脫甲氧基-雷帕霉素、2-脫甲基-雷帕霉素、雷帕霉素的單酯和二酯衍生物、雷帕霉素27-肟；雷帕霉素的42-氧代類似物；二環(huán)雷帕霉素；雷帕霉素二聚體；雷帕霉素甲硅烷醚；雷帕霉素芳基磺酸酯和氨基磺酸酯、31和42位的單酯和二酯、30-脫甲氧基雷帕霉素，以及Vezina等，"Rapamycin(AY_22,989)，ANewAntifungalAntibiotic·〗·TaxonomyOfTheProducingStreptomyceteAndIsolationOfTheActivePrinciple"J.Antibiot.(Tokyo)28:72卜726(1975);Sehgal等，"Rapamycin(AY-22,989)，ANewAntifungalAntibiotic.II.Fermentation,IsolationAndCharacterization"J.Antibiot.(Tokyo)28:727-732(1975);Sehgal等，"Demethoxyrapamycin(AY_24,668)，ANewAntifungalAntibiotic，'J.Antibiot.(Tokyo)36:351-354(1983);和Paiva等，"IncorporationOfAcetate,Propionate,AndMethionineIntoRapamycinByStreptomyceteshygroscopicus"JNatProd54:167-177(1991)，W092/05179,EP467606，Caufield等，"HydrogenatedRapamycinDerivatives"美國專利號No.5,023,262;Kao等，"BicyclicRapamycins"美國專利號No.5,120,725;Kao等，"RapamycinDimers"美國專利號No.5,120,727;Failli等，"SilylEthersOfRapamycin"美國專利號No.5,120,842;Failli等，"Rapamycin42_SulfonatesAnd42-(N_carboalkoxy)SulfamatesUsefulAsImmunosuppressiveAgents"美國專利號5,177,203;Nicolaou等，"TotalSynthesisOfRapamycin，'J.Am.Chem.Soc.115:4419-4420(1993);Romo等，"TotalSynthesisOf(-)RapamycinUsingAnEvans-TishchenkoFragmentCoupling"J.Am.Chem.Soc.115:7906-7907(1993);和Hayward等，"TotalSynthesisOfRapamycinViaANovelTitanium-MediatedAldolMacrocyclizationReaction"J.Am.Chem.Soc.，115:9345-9346(1993)所述的其他衍生物，各資料在本文整體引用作為參考。[0073]Limus家族化合物可用于治療、預(yù)防、抑制、延遲血管發(fā)生介導的眼疾病和病癥(包括脈絡(luò)膜新血管形成）發(fā)生或使其消退的組合物、液體制劑和方法中。limus化合物家族可用于預(yù)防、治療、抑制、延遲AMD(包括濕性AMD)發(fā)生或使其消退。雷帕霉素和雷帕霉素衍生物和類似物可用于預(yù)防、治療、抑制、延遲血管發(fā)生介導的眼疾病和病癥（包括脈絡(luò)膜新血管形成）發(fā)生或使其消退。雷帕霉素可用于預(yù)防、治療、抑制、延遲AMD(包括濕性AMD)發(fā)生或使其消退。在一些變型中，limus化合物家族的成員或雷帕霉素用于治療濕性AMD或血管發(fā)生介導的眼疾病和病癥，包括脈絡(luò)膜新血管形成。[0074]可以使用的其他治療劑包括在以下專利和出版物中公開的治療劑，各資料在本文引用其整體作為參考：PCT公開W02004/027027,2004年4月1日公開，題為Methodofinhibitingchoroidalneovascularization,轉(zhuǎn)讓給TrusteesoftheUniversityofPennsylvania;美國專利號5,387,589，1995年2月7日公布，題為MethodofTreatingOcularInflammation,發(fā)明人為PrassadKulkarni,授予UniversityofLouisvilleResearchFoundation;美國專利號6,376,517,2003年4月23日公布，題為Pipecolicacidderivativesforvisionandmemorydisorders,轉(zhuǎn)讓給GPINILHoldings,Inc;PCT公開W02004/028477,2004年4月8日公開，題為Methodsubretinaladministrationoftherapeuticsincludingsteroids:methodforlocalizingpharmadynamicactionatthechoroidandretina；andrelatedmethodsfortreatmentandorpreventionofretinaldiseases，assignedtoInnorx,Inc;美國專利號6,416,777,2002年7月9日提交，題為Ophthalmicdrugdeliverydevice，轉(zhuǎn)讓給AlconUniversalLtd;美國專利號6,713,081，2004年3月30日公布，題為Oculartherapeuticagentdeliverydeviceandmethodsformakingandusingsuchdevices,轉(zhuǎn)讓給DepartmentofHealthandHumanServices;美國專利號5，100,899，1992年3月31日公布，題為]^七11〇(18(^11111讓行1叩transplantrejectioninmammalsusingrapamycinandderivativesandprodrugsthereof。[0075]可使用的其他治療劑包括吡咯烷、二硫代氨基甲酸鹽（NFkB抑制劑）；角鯊胺；TPN470類似物和煙曲霉素；PKC(蛋白激酶C)抑制劑；Tie-Ι和Tie-2激酶抑制劑；VEGF受體激酶抑制劑；蛋白體抑制劑如用于注射的Velcade?(bortezomib);ranibuzumab(Lucentis?)和其他針對相同祀標的抗體；pegaptanib(Macugen?);玻連蛋白受體拮抗劑，如玻連蛋白受體型整聯(lián)蛋白的環(huán)肽拮抗劑；α-ν/β-3整聯(lián)蛋白拮抗劑；α-ν/β-l整聯(lián)蛋白拮抗劑；噻唑燒二酮類，如羅格列酮（rosiglitazone)或曲格列酮(troglitazone);干擾素，包括γ-干擾素或通過使用葡聚糖和金屬配位靶向CNV的干擾素；色素上皮衍生因子（PEDF);內(nèi)皮抑制素；制管張素；tumistatin;canstatin;醋酸阿奈可他（anecortaveacetate);丙酮化合物；去炎松（triamcinolone);四硫代鑰酸鹽；血管生成因子的RNA沉默或RNA干擾（RNAi)，包括靶向VEGF表達的核酶;Accutane?(13-順式視黃酸）；ACE抑制劑，包括但不僅限于quinopril、卡托普利（captopril)和perindozril;mTOR抑制劑（雷帕霉素在哺乳動物中的祀標）；3-氨基沙利度胺（3-aminothalidomide);己酮可可喊（pentoxifylline);2_甲氧雌二醇（2-methoxyestradiol);秋水仙素；AMG-1470;環(huán)加氧酶抑制劑，如奈帕芬胺（nepafenac)、羅非考昔（rofecoxib)、雙氯芬酸（diclofenac)、羅非考昔、NS398、塞來考昔（celecoxib)、萬絡(luò)（vioxx)和（E)_2_燒基-2(4-甲基磺酰基苯基）-1-苯乙烯；t-RNA合酶調(diào)節(jié)劑；金屬蛋白酶13抑制劑；乙酰膽堿酯酶抑制劑；鉀通道阻滯劑；endorepellin;6_硫代鳥嘌呤的嘌呤類似物；環(huán)過氧化物AN0-2;(重組的）精氨酸脫亞胺酶（deiminase);表沒食子兒茶精-3-沒食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate);西立伐他?。╟erivastatin);蘇拉明（suramin)類似物；VEGF阱分子；細胞凋亡抑制劑；Visudyne?、snET2和其他光敏劑，其可用于光動力學療法(PDT);肝細胞生長因子抑制劑（生長因子抗體或其受體，c-met酪氨酸激酶的小分子抑制齊U，HGF的截短形式如HK4)。[0076]可使用的其他治療劑包括抗炎劑，包括但不僅限于非類固醇抗炎劑和類固醇抗炎劑。在一些變型中，可使用在液體制劑中的活性劑為ace-抑制劑、內(nèi)源細胞因子、影響基底膜的活性劑、影響內(nèi)皮細胞生長的活性劑、腎上腺素能激動劑或阻滯劑、膽堿能激動劑或阻滯劑、醛糖還原酶抑制劑、鎮(zhèn)痛藥、麻醉劑、抗變應(yīng)性劑、抗細菌藥、抗高血壓藥、增壓藥（pressoiO、抗原蟲劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗感染劑、抗腫瘤劑、抗代謝物和抗血管生成劑。[0077]可使用的類固醇治療劑包括但不僅限于21-乙酸孕烯醇酮、阿氯米松（alclometasone)、阿爾孕酮（algestone)、安西奈德（amcinonide)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松（betamethasone)、布地奈德（budesonide)、氯潑尼松（chloroprednisone)、氯倍他索（clobetasol)、氯倍他松（clobetasone)、氯可托龍（clocortolone)、氯潑尼醇（cloprednol)、皮質(zhì)酮（corticosterone)、可的松(cortisone)、可的伐唑（cortivazol)、地夫可特（deflazacort)、丙縮輕強龍（desonide)、去輕米松（desoximetasone)、地塞米松（dexamethasone)、二氯拉松（diflorasone)、二氟可龍（diflucortolone)、二氟潑尼酯（difluprednate)、甘草次酸（enoxolone)、氯扎可特（fluazacort)、氟二氯松（flucloronide)、二氟美松（flumethasone)、氟尼縮松（flunisolide)、氟輕松（fluocinolone丙酮化合物）、醋酸氟輕松（fluocinonide)、氟考丁酯（fluocortinbutyl)、氟可龍（fluocortolone)、氟米龍（fluorometholone)、醋酸甲氟龍（fluperoloneacetate)、醋酸氟甲叉龍（fluprednideneacetate)、氟潑尼龍（fluprednisolone)、氟輕可舒松（flurandrenolide)、丙酸氟地松(fluticasonepropionate)、氟甲酉先龍（formocortal)、哈西奈德（halcinonide)、丙酸氯倍他索（halobetasolpropionate)、齒米松（halometasone)、醋酸齒潑尼松(halopredoneacetate)、氫可他酯（hydrocortamate)、氫化可的松（hydrocortisone)、氯替潑諾碳酸乙酯（loteprednoletabonate)、馬潑尼酮（mazipredone)、甲輕松(medrysone)、甲基強的松（meprednisone)、甲基強地松龍（methylprednisolone)、糖酸毛他松（mometasonefuroate)、帕拉米松（paramethasone)、潑尼卡酯（prednicarbate)、潑尼松龍（prednisolone)、潑尼松龍_25_二乙氨基-醋酸酯（prednisolone25-diethylamino_acetate)、強的松龍憐酸鈉（prednisolonesodiumphosphate)、潑尼松（prednisone)、強的松龍戊酸酯（prednival)、甲烯強的松龍（prednylidene)、利美索龍（rimexolone)、替可的松（tixocortol)、去炎松（triamcinolone)、曲安奈徳（triamcinoloneacetonide)、苯曲安奈徳（triamcinolonebenetonide)、己酸丙炎松（triamcinolonehexacetonide)及其任何衍生物。[0078]在一些變型中，可使用可的松、地塞米松、氟輕松、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍、潑尼松和去炎松及其衍生物。液體制劑可包含兩種或更多類固醇治療劑的組合。[0079]在一個非限制性的實例中，類固醇治療劑可組成液體制劑以重量計約0.05%到約50%。在另一非限制性的實例中，類固醇組成液體制劑以重量計約0.05%到約10%，約10%到20%之間，約30%到約40%之間，或約40%到約50%之間。[0080]可以使用的治療劑的其他非限制性實例包括但不僅限于麻醉劑、鎮(zhèn)痛劑、細胞轉(zhuǎn)運/迀移阻止劑，如秋水仙素、長春新堿長春新堿、細胞松弛素B、和相關(guān)化合物；碳酸酐酶抑制劑，如乙酰唑胺（acetazolamide)、醋甲唑胺（methazolamide)、二氯磺胺(dichlorphenamide)、乙酰唑胺（diamox)和神經(jīng)保護劑如尼莫地平和相關(guān)化合物；抗生素如四環(huán)素、金霉素、桿菌肽、新霉素、多粘菌素、短桿菌肽、頭孢氨芐、土霉素、氯霉素、利福平、環(huán)丙沙星、氨基糖苷、慶大霉素、紅霉素和青霉素、喹諾酮、頭孢他啶、萬古霉素亞胺青霉烯（vancomycineimipeneme);抗真菌劑如兩性霉素B、氯康唑、酮康唑和咪康唑（miconazole);抗細菌劑如磺胺類藥（sulfonamides)、磺胺啼陡（sulfadiazine)、磺胺醋醜（sulfacetamide)、橫胺甲二唑（sulfamethizole)和橫胺異唑（sulfisoxazole)、呋喃西林（nitrofurazone)和丙酸鈉；抗病毒劑如碘苷（idoxuridine)、三氟胸苷(trifluorothymidine)、三氟尿苷（trifluorouridine)、阿昔洛韋（acyclovir)、更昔洛韋（ganciclovir)、西多福韋（cidofovir)、干擾素、DDI、AZT、磷卡萘替（foscamet)、阿糖腺苷（vidarabine)、irbavirin、蛋白酶抑制劑和抗巨細胞病毒劑；抗變應(yīng)性劑如色甘酸鈉（sodiumcromoglycate)、安他唑啉（antazoline)、methapyriline、氯苯那敏（chlorpheniramine)、西替利嗪（cetirizine)、新安替根（pyrilamine)和非尼拉敏(prophenpyridamine);合成的糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素和從膽固醇代謝而來的更為普遍的激素形式（DHEA、黃體酮、雌激素）；非類固醇類的抗炎藥，例如水楊酸鹽、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬（ibuprofen)、雙氯芬酸、氟比洛芬（flurbiprofen)、批羅昔康(piroxicam)和C0X2抑制劑；抗腫瘤劑如卡莫司汀（carmustine)、順鉬（cisplatin)、氟尿啼陡；阿霉素、門冬酰胺酶、阿扎胞苷（azacitidine)、硫唑噪呤（azathioprine)、博來霉素、白消安（busulfan)、卡鉬（carboplatin)、卡莫司汀、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide)、環(huán)孢菌素、阿糖胞苷、達卡巴嗪（dacarbazine)、放線菌素D(dactinomycin)、柔紅霉素（daunorubicin)、多柔比星（doxorubicin)、雌莫司汀(estramustine)、依托泊苷（etoposide)、依曲替酯（etretinate)、非爾司亭（filgrastin)、氟尿啼陡脫氧核苷（floxuridine)、氟達拉濱（fludarabine)、氟尿啼陡、florxymesterone、氟他胺（flutamide)、戈舍瑞林（goserelin)、輕基脲（hydroxyurea)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、醋酸亮丙瑞林（leuprolide)、左旋咪唑（levamisole)、limustine、氮芥(nitrogenmustard)、苯丙氨酸氮芥（melphalan)、疏噪呤（mercaptopurine)、甲氨碟呤(methotrexate)、絲裂霉素（mitomycin)、米托坦（mitotane)、噴司他丁（pentostatin)、派泊溴燒（pipobroman)、普卡霉素（plicamycin)、甲基節(jié)肼（procarbazine)、沙羅馬斯汀(sargramostin)、鏈脲霉素（streptozocin)、他莫昔芬（tamoxifen)、紫杉醇（taxol)、替尼泊苷（teniposide)、硫鳥噪呤、尿啼陡氮芥（uracilmustard)、長春堿（vinblastine)、長春新堿（vincristine)和長春地辛（vindesine);免疫藥物如疫苗和免疫刺激劑；胰島素、降鈣素、甲狀旁腺素和肽和加壓素下丘腦釋放因子；β-腎上腺素能阻斷劑如噻嗎洛爾(timolol)、左布諾洛爾（levobunolol)和倍他洛爾（betaxolol);細胞因子、白介素和生長因子、表皮生長因子、成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)生長因子、膠質(zhì)細胞源神經(jīng)營養(yǎng)因子、NGF、EPO、PLGF、腦神經(jīng)生長因子（BNGF)、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)和針對這類生長因子的單克隆抗體或其片段；抗炎劑如氫化可的松、地塞米松、氟輕松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、氟米龍、倍他米松和去炎松；減充血劑如去氧腎上腺素（phenylephrine)、萘甲唑啉（naphazoline)和tetrahydrazoline;縮瞳劑和抗膽堿酯酶如毛果蕓香堿（pilocarpine)、卡巴膽堿（carbachol)、二異丙基氟磷酸（di-isopropylfluorophosphates)、碘化二乙氧憐醜硫膽喊（phospholineiodine)和地美溴銨（demecariumbromide);擴瞳劑如硫酸阿托品、環(huán)噴托酯（cyclopentolate)、后馬托品（homatropine)、東莨菪堿（scopolamine)、托批卡胺（tropicamide)、尤卡托品（eucatropine);擬交感神經(jīng)藥如腎上腺素和血管收縮藥和血管擴張劑、抗凝血劑（anticlottingagents)如肝素、抗纖維蛋白原、纖維蛋白溶酶（fibrinolysin)、抗凝激活酶（anticlottingactivase)、抗糖尿病劑包括醋酸己脲（acetohexamide)、氯磺丙脲（chlorpropamide)、格列批嗪（glipizide)、格列本脲（glyburide)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲（tolbutamide)、胰島素和醒糖還原酶抑制劑、激素、肽、核酸、糖、脂類、糖脂、糖蛋白和其他大分子，包括內(nèi)分泌激素如垂體后葉素、胰島素、胰島素相關(guān)生長因子、甲狀腺素、生長激素；熱休克蛋白；免疫應(yīng)答修飾劑如胞壁酰二肽、環(huán)孢菌素、干擾素（包括α_、β-和干擾素）、白介素2、細胞因子、FK506(-種環(huán)氧-吡啶并-氧雜氮雜環(huán)二十三碳烯-四酮，也已知為他克莫司）、腫瘤壞死因子、噴司他丁、胸腺噴?。╰hymopentin)、轉(zhuǎn)化因子β2、紅細胞生成素（erythropoetin);抗新生蛋白（例如抗VEGF、干擾素）、抗體（單克隆、多克隆、人源化等）或抗體片段、寡聚適體、適體和基因片段（寡核苷酸、質(zhì)粒、核酶、小干擾RNA(SiRNA)、核酸片段、肽）、免疫調(diào)節(jié)劑如安道生（endoxan)、沙利度胺、它莫西芬；抗血栓藥和血管擴張劑如rtPA、尿激酶、纖溶酶；一氧化氮供體、核酸、地塞米松、環(huán)孢菌素A、硫唑噪呤、布喹那（brequinar)、胍立莫司(gusperimus)、6_巰基噪呤、咪唑立賓（mizoribine)、雷帕霉素、他克莫司（FK-506)、葉酸類似物（例如二甲葉酸、依達曲沙（edatrexate)、甲氨碟呤、批曲克辛（piritrexim)、蝶羅呤（pteropterin)、T〇mudex?、三甲曲沙（trimetrexate))、噪呤類似物（例如克拉屈濱（cladribine)、氟達拉濱（fludarabine)、6_巰基噪呤、硫咪噪呤（thiamiprine)、thiaguanine)、啼陡類似物（例如安西他濱（ancitabine)、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、脫氧氟尿苷（doxifluridine)、乙啼替氟（emitefur)、山箭阿糖(enocitabine)、氟尿啼陡脫氧核苷、氟尿啼陡、吉西他濱、喃氟陡（tegafur))、氟輕松、triaminolone、醋酸阿奈可他、氟米龍、甲輕松（medrysone)和潑尼松龍。在一些變型中，免疫抑制劑為地塞米松。在一些變型中，免疫抑制劑為環(huán)孢菌素A。[0081]在一些變型中，制劑包含一種或多種治療劑的組合。[0082]本文所述制劑中可使用的治療劑的其他非限制性實例包括抗細菌的抗生素、氨基糖苷（例如阿米卡星（amikacin)、阿泊拉霉素（apramycin)、阿貝卡星（arbekacin)、班貝霉素（bambermycins)、布替羅星（butirosin)、地貝卡星（dibekacin)、雙氫鏈霉素(dihydrostreptomycin)、阿司米星（fortimicin(s))、慶大霉素、異帕米星（isepamicin)、卡那霉素、小諾米星（micronomicin)、新霉素、^烯酸新霉素（neomycinundecylenate)、奈替米星（netilmicin)、巴龍霉素（paromomycin)、核糖霉素（ribostamycin)、紫蘇霉素(sisomicin)、大觀霉素（spectinomycin)、鏈霉素、妥布霉素（tobramycin)、丙大觀霉素(trospectomycin))、amphenicols(例如疊氮氯霉素（azidamfenicol)、氯霉素、氟苯尼考(florfenicol)、甲砜霉素）、安沙霉素類（例如利福米特（rifamide)、利福平、利福霉素鈉(rifamycinsv)、利福噴丁（rifapentine)、利福昔明（rifaximin))、P-內(nèi)酰胺（例如碳頭孢烯類（carbacephems)(例如氯碳頭孢（loracarbef)、碳青霉烯類（例如比阿培南(biapenem)、亞胺培南（imipenem)、美羅培南（meropenem)、帕尼培南（panipenem))、頭孢菌素類（例如頭孢克洛（cefaclor)、頭孢輕氨節(jié)（cefadroxil)、頭孢孟多（cefamandole)、頭抱曲秦（cefatrizine)、頭抱西酮（cefazedone)、頭抱唑林（cefazolin)、頭抱卡品(cefcapenepivoxil)、頭孢克定（cefclidin)、頭孢地尼（cefdinir)、頭孢托侖(cefditoren)、頭孢卩比瑕（cefepime)、頭孢他美（cefetamet)、頭孢克H(cefixime)、cefinenoxime、頭抱地秦（cefodizime)、頭抱尼西（cefonicid)、頭抱哌酮（cefoperazone)、頭孢雷特（ceforanide)、頭孢噻H(cefotaxime)、頭孢替安（cefotiam)、頭孢唑蘭(cefozopran)、頭抱咪唑（cefpimizole)、頭抱匹胺（cefpiramide)、頭抱匹羅(cefpirome)、頭孢泊月虧（cefpodoximeproxetil)、頭孢丙烯（cefprozil)、頭孢沙定(cefroxadine)、頭抱橫陡（cefsulodin)、頭抱他陡（ceftazidime)、頭抱特侖（cefteram)、頭孢替唑（ceftezole)、頭孢布烯（ceftibuten)、頭孢唑月虧（ceftizoxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭抱咲辛（cefuroxime)、頭抱唑南（cefuzonam)、頭抱賽曲鈉(cephacetrilesodium)、頭抱氨節(jié)（cephalexin)、頭抱甘酸（cephaloglycin)、頭抱噻陡(cephaloridine)、頭抱菌素（cephalosporin)、頭抱噻吩（cephalothin)、頭抱匹林鈉(cephapirinsodium)、頭孢霉定（cephradine)、pivcefalexin)、頭霉素（例如頭孢拉宗(cefbuperazone)、cefinetazole、頭抱米諾（cefminox)、頭抱替坦（cefotetan)、頭抱西?。熙０肪仡悾ɡ绨鼻希╝ztreonam)、卡盧莫南（carumonam)、替吉莫南(tigemonam))、氧頭孢烯類（oxacephems)(氟氧頭孢（flomoxef)、拉氧頭孢(moxalactam))、青霉素類（例如氮脒青霉素（amdinocillin)、氮革脒青霉素匹酯(amdinocillinpivoxil)、阿莫西林、氨節(jié)西林、阿帕西林（apalcillin)、阿撲西林(aspoxicillin)、阿度西林（azidocillin)、阿洛西林（azlocillin)、巴氨西林(bacampicillin)、苯甲基青霉素酸(benzylpenicillinicacid)、節(jié)青霉素鈉(benzylpenicillinsodium)、羧節(jié)西林（carbenicillin)、卡萌西林（carindacillin)、氯甲西林（clometocillin)、氯唑西林（cloxacillin)、環(huán)西林（cyclacillin)、雙氯西林(dicloxacillin)、依匹西林（epicillin)、芬貝西林（fenbenicillin)、氟氯西林(floxacillin)、海他西林（hetacillin)、侖氨西林（lenampicillin)、美坦西林(metampicillin)、甲氧西林（methicillinsodium)、美洛西林（mezlocillin)、萘夫西林鈉（nafcillinsodium)、苯唑西林（oxacillin)、培那西林（penamecillin)、氫碘酸噴沙西林（penethamatehydriodide)、penicillingbenethamine、節(jié)星青霉素G(penicillingbenzathine)、青霉素g二苯甲胺、青霉素g鈣、海巴明青霉素青霉素g、青霉素G鉀(penicillingpotassium)、普魯卡因青霉素G(penicillingprocaine)、青霉素N(penicillinη)、青霉素0(penicillinο)、青霉素V(penicillinv)、節(jié)星青霉素V(penicillinvbenzathine)、海巴明青霉素V(penicillinvhydrabamine)、青哌環(huán)素(penimepicycline)、氨苯乙基青霉素鉀（phenethicillinpotassium)、哌拉西林(piperacillin)、匹氨西林（pivampicillin)、丙匹西林（propicillin)、喹那西林(quinacillin)、橫節(jié)西林（sulbenicillin)、舒他西林（sultamicillin)、酞氨西林(talampicillin)、替莫西林（temocillin)、替卡西林（ticarcillin))、立替培南(ritipenem)、林可酰胺類（lincosamides)(例如克林霉素（clindamycin)、林可霉素）、大環(huán)內(nèi)酯類（例如阿奇霉素（azithromycin)、卡波霉素（carbomycin)、克拉霉素(clarithromycin)、地紅霉素（dirithromycin)、紅霉素（erythromycin)、醋硬脂紅霉素(erythromycinacistrate)、依托紅霉素（erythromycinestolate)、葡庚糖酸紅霉素(erythromycinglucoheptonate)、乳糖紅霉素（erythromycinlactobionate)、紅霉素丙酸酯（erythromycinpropionate)、紅霉素硬脂酸鹽（erythromycinstearate)、交沙霉素(josamycin)、柱晶白霉素（leucomycins)、麥迪霉素、米卡霉素（miokamycin)、竹桃霉素(oleandomycin)、普利霉素（primycin)、羅他霉素（rokitamycin)、羅沙米星(rosaramicin)、羅紅霉素（roxithromycin)、螺旋霉素（spiramycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin))、多肽（例如安福霉素、桿菌肽（bacitracin)、卷曲霉素、粘菌素(colistin)、持久殺菌素（enduracidin)、恩維霉素（enviomycin)、夫沙芬凈(fusafungine)、短桿菌肽S(gramicidins)、短桿菌肽、米卡霉素、多粘菌素、普那霉素(pristinamycin)、利托菌素（ristocetin)、替考拉寧（teicoplanin)、蘚霉素(thiostrepton)、結(jié)核放線菌素（tuberactinomycin)、短桿菌釀肽、短桿菌素、萬古霉素、紫霉素、維吉霉素（virginiamycin)、桿菌肽鋅（zincbacitracin))、四環(huán)素類（例如阿哌環(huán)素（apicycline)、金霉素（chlortetracycline)、氯莫環(huán)素（clomocycline)、地美環(huán)素(demeclocycline)、多西環(huán)素（doxycycline)、狐甲環(huán)素（guamecycline)、賴甲環(huán)素(lymecycline)、甲氯環(huán)素（meclocycline)、美他環(huán)素（methacycline)、米諾環(huán)素(minocycline)、土霉素、青哌環(huán)素、匹哌環(huán)素（pipacycline)、羅利環(huán)素(rolitetracycline)、山環(huán)素（sancycline)、四環(huán)素）和其他（例如環(huán)絲氨酸(〇7<31〇86!'；!_116)、莫匹羅星〇11即；!_1'〇(3；!_11)、抗結(jié)核菌素(^油61'；!_11));合成的抗細菌藥、2,4-二氨基啼陡（例如溴莫普林（brodimoprim)、四氧普林（tetroxoprim)、甲氧節(jié)P定(trimethoprim))、硝基咲喃類（例如咲喃他酮（furaltadone)、氟唑氯銨（furazoliumchloride)、硝咲拉定（nifuradene)、硝咲拉爾（nifuratel)、硝咲復林（nifurfoline)、硝咲批醇（nifurpirinol)、硝咲拉嗪（nifurprazine)、硝咲妥因醇（nifurtoinol)、硝咲妥因(nitrofurantoin))、喹諾酮類和類似物（例如西諾沙星（cinoxacin)、環(huán)丙沙星、克林沙星(clinafloxacin)、二氟沙星（difloxacin)、依諾沙星（enoxacin)、氟羅沙星(fleroxacin)、氟甲喹（flumequine)、格帕沙星（grepafloxacin)、洛美沙星、米洛沙星(miloxacin)、那氟沙星（nadifloxacin)、萘陡酸（nalidixicacid)、諾氟沙星、氧氟沙星、奧索利酸（oxolinicacid)、帕珠沙星（pazufloxacin)、培氟沙星（pefloxacin)、卩比哌酸(pipemidicacid)、批咯米酸（piromidicacid)、羅索沙星（rosoxacin)、蘆氟沙星(rufloxacin)、司帕沙星（sparfloxacin)、替馬沙星（temafloxacin)、托氟沙星(tosufloxacin)、曲伐沙星（trovafloxacin))、磺胺類（例如乙?；前妨郑╝cetylsulfamethoxypyrazine)、節(jié)石黃胺（benzylsulfamide)、氯胺B(chloramine-b)、氯胺T(chloramine-t)、雙氯胺T(dichloraminet)、N2_甲?；前樊惗滋涠?n2_formylsulfisomidine)、η4_β_d_葡萄糖基磺胺、磺胺米?。╩afenide)-(甲基氨磺酰基）sulfanilanilide、諾丙磺胺（noprylsulfamide)、酞磺醋胺(phthalylsulfacetamide)、酞橫胺噻唑（phthalylsulfathiazole)、柳氮橫啼陡(salazosulfadimidine)、玻拍橫胺噻唑（succinylsulfathiazole)、橫胺苯酉先(sulfabenzamide)、橫胺醋酸（sulfacetamide)、橫胺氯達嗪（sulfachlorpyridazine)、偶氮磺胺（sulfachrysoidine)、磺胺乙胞啼陡（sulfacytine)、磺胺啼陡（sulfadiazine)、磺胺戊烯（sulfadicramide)、橫胺地索辛（sulfadimethoxine)、橫胺多辛（sulfadoxine)、橫胺乙二唑（sulfaethidole)、磺胺脒（sulfaguanidine)、磺胺胍諾（sulfaguanol)、磺胺林(sulfalene)、橫胺洛西酸（sulfaloxicacid)、橫胺甲啼陡（sulfamerazine)、橫胺對甲氧啼陡（sulfameter)、橫胺二甲基啼陡（sulfamethazine)、橫胺甲二唑（sulfamethizole)、橫胺甲氧甲啼陡（sulfamethomidine)、橫胺甲唑（sulfamethoxazole)、橫胺甲氧嗪(sulfamethoxypyridazine)、橫胺美曲（sulfametrole)、橫胺米柯定(sulfamidochrysoidine)、橫胺唑（sulfamoxole)、橫胺（sulfanilamide)、橫胺水楊酸(4-sulfanilamidosalicylicacid)、橫胺酉先橫胺（n4_sulfanilylsulfanilamide)、橫胺酉先脲（sulfanilylurea)、n-磺胺酰-3,4-丙谷氨、磺胺硝苯（sulfanitran)、磺胺-5-甲啼陡(sulfaperine)、橫胺苯卩比唑（sulfaphenazole)、橫胺普羅林（sulfaproxyline)、橫胺卩比嗪(sulfapyrazine)、橫胺卩比陡（sulfapyridine)、橫胺異噻唑（sulfasomizole)、橫胺均三嗪(sulfasymazine)、磺胺噻唑（sulfathiazole)、磺胺硫脲（sulfathiourea)、磺胺托拉米(sulfatolamide)、磺胺索啼陡（sulfisomidine)、磺胺異唑（sulfisoxazole))、砜（例如醋氨苯砜（acedapsone)、氨苯砜乙酸（acediasulfone)、醋胺磺氨苯砜鈉(acetosulfonesodium)、氨苯諷（dapsone)、地百里諷（diathymosulfone)、二葡糖氨苯諷鈉（glucosulfonesodium)、苯丙諷（8〇1&8111：[>0116)、玻拍氨苯諷（succisulfone)、對氨基苯磺酸（sulfanilicacid)、對氨基苯磺?；?jié)胺、亞磺氨苯砜鈉（sulfoxonesodium)、噻唑砜（thiazolsulfone))和其他（例如氯福克酚（clofoctol)、?？宋鞫ǎ╤exedine)、烏洛托品（methenamine)、脫水亞甲枸橡酸烏洛托品（methenamineanhydromethylene-citrate)、馬尿酸烏洛托品（methenaminehippurate)、孟德立酸烏洛托品（methenaminemandelate)、碘基水楊酸烏洛托品（methenaminesulfosalicylate)、硝輕喹啉(nitroxoline)、?；橇_定（taurolidine)、希波酚（xibomol))、抗真菌抗生素、多烯類（例如兩性霉素B(amphotericinb)、克念菌素（candicidin)、制皮菌素（dermostatin)、非律平（filipin)、制霉色基素（fungichromin)、曲古霉素（hachimycin)、哈霉素（hamycin)、魯斯霉素（lucensomycin)、美帕曲星（mepartricin)、那他霉素（natamycin)、制霉菌素(nystatin)、培西洛星（pecilocin、perimycin))、偶氮絲氨酸（azaserine)、灰黃霉素(griseofulvin)、寡霉素（oligomycins)、十一烯酸新霉素（neomycinundecylenate)、批P各尼群（pyrrolnitrin)、西卡寧（siccanin)、殺結(jié)核菌素（tubercidin)、綠毛菌素(viridin)、合成的抗真菌藥、丙烯胺（例如布替萘芬（butenafine)、萘替芬（naftifine)、特比萘芬（terbinafine))、咪唑（例如聯(lián)苯節(jié)唑（bifonazole)、布康唑（butoconazole)、氯登妥因（chlordantoin)、氯米達唑（chlormidazole)、氯康唑（cloconazole)、克霉唑(clotrimazole)、益康唑（econazole)、恩康唑（enilconazole)、芬替康唑(fenticonazole)、氟曲馬唑（flutrimazole)、異康唑（isoconazole)、酮康唑(ketoconazole)、拉諾康唑（lanoconazole)、咪康唑（miconazole)、奧莫康唑(omoconazole)、硝酸奧昔康唑（oxiconazolenitrate)、舍他康唑（sertaconazole)、硫康唑（sulconazole)、噻康唑（tioconazole))、硫代氨基甲酸酯（例如托西拉酯(tolciclate)、托林達酯（tolindate)、托萘酯（tolnaftate))、三唑（例如氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑（itraconazole)、沙康唑（saperconazole)、特康唑(terconazole))、卩丫陡瑣辛（acrisorcin)、阿莫羅芬（amorolfine)、苯柳胺酯(biphenamine)、溴柳氯苯胺（bromosalicylchloranilide)、丁氯柳胺（buclosamide)、丙酸隹丐（calciumpropionate)、氯苯甘醚（chlorphenesin)、環(huán)卩比酮（ciclopirox)、氯輕喹(cloxyquin)、科帕臘芬內(nèi)特（coparaffinate)、鹽酸地馬唑（diamthazoledihydrochloride)、exalarnide、氟胞啼陡（flucytosine)、胺氯苯噻唑（halethazole)、海克替陡（hexetidine)、氯氟卡班（loflucarban)、硝咲太爾（nifuratel)、碘化鉀、丙酸、巰氧批陡（pyrithione)、水楊苯胺（salicylanilide)、丙酸鈉、舒苯?。╯ulbentine)、替諾尼唑（tenonitrozole)、三醋汀（triacetin)、節(jié)硫噻二嗪乙酸（ujothion)、十一碳烯酸、丙酸鋅、抗腫瘤藥、抗生素和類似物（例如阿克拉霉素（aclacinomycins)、放線菌素FI(actinomycinf1)、安曲霉素（anthramycin)、偶氮絲氨酸（azaserine)、博來霉素(bleomycins)、放線菌素C(cactinomycin)、卡柔比星（carubicin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素（chromomycins)、放線菌素D(dactinomycin)、柔紅霉素(daunorubicin)、6_重氮基-5-氧-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星（epirubicin)、伊達比星（idarubicin)、美諾立爾（menogaril)、絲裂霉素（mitomycins)、麥考酚酸(mycophenolicacid)、諾拉霉素（nogalamycin)、橄欖霉素（olivomycines)、培洛霉素(peplomycin)、卩比柔比星（pirarubicin)、普卡霉素（plicamycin)、泊非霉素(porfiromycin)、_羅霉素（puromycin)、鏈黑菌素（streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結(jié)核菌素（tubercidin)、凈司他?。▃inostatin)、佐柔比星(zorubicin))、抗代謝物（例如葉酸類似物（例如二甲葉酸（denopterin)、依達曲沙(edatrexate)、甲氨蝶呤（methotrexate)、卩比曲克辛（piritrexim)、蝶羅呤(pteropterin)、T0mudex?、三甲曲沙（trimetrexate))、tl票呤類似物（例如克拉屈濱、氟達拉濱&111(13『313；!_116)、6-巰_呤、硫咪_呤(^11131111。1'；!_116)、硫鳥_呤(^11；!_08皿11；!_116))、啼陡類似物（例如安西他濱、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟（carmofur)、阿糖胞苷、去氧氟尿苷（doxifluridine)、乙啼替氟（emitefur)、依諾他濱（enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、氟尿啼陡（fluorouracil)、吉西他濱（gemcitabine)、tagafur)、抗炎劑、類固醇類抗炎劑、乙酸孕烯醇酮（acetoxypregnenolone)、阿氯米松（alclometasone)、阿爾孕酮（algestone)、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質(zhì)酮、可的松、可的伐唑、地夫可特（deflazacort)、地奈德、去羥米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、甘草次酸、氟扎可特（flimzacOTt)、氟二氯松、二氟美松、氟尼縮松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟考丁酯、氟可龍、氟米龍、醋酸甲氟龍、醋酸氟甲叉龍、氟潑尼龍、氟羥可舒松、丙酸氟地松、氟甲酰龍、哈西奈德、丙酸鹵倍他索、鹵米松、醋酸鹵潑尼松、氫可他酯、氫化可的松、氯替潑諾碳酸乙酯、馬潑尼酮、甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼龍、莫米松糠酸酯、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼松龍25-二乙氨基-乙酸鹽、強的松龍磷酸鈉、潑尼松、強的松龍戊酸酯、潑尼立定、利美索龍（rimexolone)、替可的松（tixocortol)、去炎松、曲安奈德、苯曲安奈德和己曲安奈德(triamcinolonehexacetonide)、非類固醇類抗炎劑、氨基芳基羧酸衍生物（例如苯乙氨茴酸、依托芬那酯（etofenamate)、氟芬那酸（flufenamicacid)、異尼辛（isonixin)、甲氯芬那酸（meclofenamicacid)、甲芬那酸（mefenamicacid)、尼氟酸（niflumicacid)、他尼氟酯（talniflumate)、特羅芬那酯（terofenamate)、托芬那酸（tolfenamicacid))、芳基醋酸衍生物（例如醋氯芬酸（aceclofenac)、阿西美辛（acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、氨芬酸（amfenac)、卩瓜氨托美?。╝mtolmetinguacil)、溴芬酸(bromfenac)、丁苯輕酸（bufexamac)、桂美辛（cinmetacin)、氯卩比酸（clopirac)、雙氯酚酸鈉（diclofenacsodium)、依托度酸（etodolac)、聯(lián)苯乙酸（felbinac)、芬克洛酸(fenclozicacid)、芬替酸（fentiazac)、葡美辛（glucametacin)、異丁芬酸（ibufenac)、口引哚美辛（indomethacin)、三苯唑酸（isofezolac)、伊索克酸（isoxepac)、氯那唑酸(lonazolac)、甲嗪酸（metiazinicacid)、莫苯唑酸（mofezolac)、oxametacine、批拉唑酸(pirazolac)、丙谷美辛（proglumetacin)、舒林酸（sulindac)、噻拉米特（tiaramide)、托美?。ㄈ?1116丨；!_11)、丨1'0卩68；!_11、佐美酸（201116卩；^3(3))、芳基丁酸衍生物（例如丁丙二苯肼(bumadizon)、布替布芬（butibufen)、芬布芬（fenbufen)、聯(lián)苯丁酸（xenbucin))、芳基羧酸（例如環(huán)氯萌酸（clidanac)、酮咯酸（ketorolac)、替諾立定（tinoridine))、芳基丙酸衍生物（例如阿明洛芬（alminoprofen)、苯嚼洛芬（benoxaprofen)、桕莫洛芬(bermoprofen)、布氯酸（bucloxicacid)、卡洛芬（carprofen)、非諾洛芬（fenoprofen)、氟諾洛芬（flunoxaprofen)、氟比洛芬（flurbiprofen)、布洛芬（ibuprofen)、異丁普生(ibuproxam)、卩引哚洛芬（indoprofen)、酮洛芬（ketoprofen)、洛索洛芬（loxoprofen)、萘普生（naproxen)、奧沙普秦（oxaprozin)、piketoprolen、卩比洛芬（pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、丙替嗪酸（protizinicacid)、舒洛芬（suprofen)、噻洛芬酸（tiaprofenicacid)、希莫洛芬（ximoprofen)、扎托洛芬（zaltoprofen))、卩比唑（例如二苯酰胺卩比唑(difenamizole)、依匹唑（epirizole))、卩比唑酮（例如阿扎丙宗（apazone)、節(jié)哌卩比酮(benzpiperylon)、非普拉宗（feprazone)、莫非布宗（mofebutazone)、嗎拉宗（morazone)、輕布宗（oxyphenbutazone)、保泰松（phenylbutazone)、哌布宗（pipebuzone)、異丙安替比林（propyphenazone)、雷米那酮（ramifenazone)、玻布宗（suxibuzone)、thiazolinobutazone)、水楊酸衍生物（例如醋氨沙洛（acetaminosalol)、阿司匹林、貝諾酯（benorylate)、溴水楊醇（bromosaligenin)、阿司匹林|丐（calciumacetylsalicylate)、二氟尼柳（diflunisal)、依特柳酯（etersalate)、芬度柳(fendosal)、龍膽酸（gentisicacid)、水楊酸輕乙酯（glycolsalicylate)、水楊酸咪唑(imidazolesalicylate)、賴氨酸乙酉先水楊酸（lysineacetylsalicylate)、美沙拉秦(mesalamine)、水楊嗎啉（morpholinesalicylate)、水楊酸1-萘酯（1-naphthylsalicylate)、奧沙拉秦（olsalazine)、帕沙米特（parsalmide)、乙酰水楊酸苯酯（phenylacetylsalicylate)、水楊酸苯酯（phenylsalicylate)、醋水楊胺（salacetamide)、水楊酉先胺0_醋酸（salicylamideo-aceticacid)、水楊酸硫酸酯（salicylsulfuricacid)、雙水楊酯（salsalate)、柳氮橫卩比陡（sulfasalazine))、thiazinecarboxamides(例如安卩比昔康（ampiroxicam)、屈昔康（droxicam)、伊索昔康（isoxicam)、lomoxicam、批羅昔康(piroxicam)、替諾昔康（tenoxicam))、ε-乙醚氨基己酸、s-腺苷甲硫氨酸、3-氨基-4-?基丁酸、阿米西群（amixetrine)、節(jié)達酸（bendazac)、節(jié)達明（benzydamine)、沒藥醇(a-bisabolol)、布可隆（bucolome)、聯(lián)苯卩比胺（difenpiramide)、地他唑（ditazol)、依莫法宗（emorfazone)、非普地醇（fepradinol)、愈創(chuàng)藍油經(jīng)（guaiazulene)、萘丁美酮(nabumetone)、尼美舒利（nimesulide)、奧沙西羅（oxaceprol)、瑞尼托林（paranyline)、哌立索唑（perisoxal)、普羅喹宗（proquazone)、超氧化物歧化酶、替尼達普（tenidap)和齊留通（zileuton)。[0083]所述治療劑還可與其他治療劑和療法組合使用，包括但不僅限于用于治療、預(yù)防、抑制、延遲血管發(fā)生或新血管形成（特別是CNV)或使其消退的治療劑和療法。在一些變型中，使用額外的治療劑或療法治療血管發(fā)生或新血管形成（特別是CNV)或使其消退。這類額外的治療劑和療法的非限制性實例包括批咯燒、二硫代氨基甲酸鹽（dithiocarbamate)(NFkB抑制劑）；角鯊胺；TPN470類似物和煙曲霉素；PKC(蛋白激酶C)抑制劑；Tie-1和Tie-2激酶抑制劑；VEGF受體激酶抑制劑；蛋白體抑制劑如VelcadeTM(bortezomib用于注射；ranibuzumab(Lucentis?)和針對相同祀標的其他抗體；pegaptanib(Macugen?);玻連蛋白受體拮抗劑，如玻連蛋白受體型整聯(lián)蛋白的環(huán)肽拮抗劑；α-ν/β-3整聯(lián)蛋白拮抗劑；α-ν/β-l整聯(lián)蛋白拮抗劑；噻唑烷二酮類如羅格列酮或曲格列酮；干擾素，包括干擾素或通過使用葡聚糖和金屬配位祀向CNV的干擾素；色素上皮衍生因子（PE：DF);內(nèi)皮抑制素；制管張素；tumistatin;canstatin;醋酸阿奈可他；丙酮化合物；去炎松；四硫代鑰酸鹽（tetrathiomolybdate);血管生成因子的RNA沉默或RNA干擾（RNAi)，包括靶向VEGF表達的核酶；ACCutaneTM(13-順式視黃酸）；ACE抑制劑，包括但不僅限于奎尼丁（quinopril)、卡托普利和perindozril;mTOR抑制劑（雷帕霉素的哺乳動物祀標）；3-氨基沙利度胺（3-aminothalidomide);己酮可可喊（pentoxifylline);2_甲氧雌二醇(2-methoxyestradiol);秋水仙素；AMG-1470;環(huán)加氧酶抑制劑，如奈帕芬胺（nepafenac)、羅非考昔（rofecoxib)、雙氯芬酸（diclofenac)、羅非考昔、NS398、塞來考昔（celecoxib)、萬絡(luò)（"〇^)和伍)-2-烷基-2(4-甲基磺酰基苯基）-1-苯乙烯44隱合酶調(diào)節(jié)劑；金屬蛋白酶13抑制劑；乙酰膽堿酯酶抑制劑；鉀通道阻滯劑；endorepellin;6_硫代鳥噪呤的嘌呤類似物；環(huán)過氧化物AN0-2;(重組的）精氨酸脫亞胺酶；表沒食子兒茶精-3-沒食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate);西立伐他?。╟erivastatin);蘇拉明（suramin)類似物；VEGF阱分子；肝細胞生長因子抑制劑（生長因子抗體或其受體，c-met酪氨酸激酶的小分子抑制劑，HGF的截短形式如HK4);細胞凋亡抑制劑；Visudyne?、snET2和其他光動力學療法（PDT)的光敏劑；和激光光凝術(shù)。[0084]可以被治療、預(yù)防、抑制、延遲其發(fā)生或使其消退的疾病和病癥[0085]本文描述了可以使用本文所述治療劑和制劑、液體制劑和方法治療、預(yù)防、抑制、延遲其發(fā)生或使其消退的疾病和病癥。在一些變型中，使用本文所述治療劑和制劑、液體制劑和方法治療所述疾病和病癥。除非本文另有說明，視為所有的治療方法執(zhí)行的受試者包括但不僅限于人受試者。[0086]一般而言，對使用本文所述治療劑和制劑、液體制劑和方法治療、預(yù)防、抑制、延遲發(fā)生或引起消退敏感的任何眼疾病或病癥可被治療、預(yù)防、抑制、延遲發(fā)生或引起消退。眼疾病或病癥的實例包括但不僅限于與新血管形成（包括視網(wǎng)膜和/或脈絡(luò)膜新血管形成）相關(guān)的疾病或病癥。[0087]使用本文所述制劑、液體制劑和方法可以治療、預(yù)防、抑制、延遲發(fā)生或引起消退的與視網(wǎng)膜和/或脈絡(luò)膜新血管形成相關(guān)的疾病或病癥包括（但不僅限于）糖尿病性視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、濕性和干性AMD、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。ň铙w后纖維組織增生癥）、引起視網(wǎng)膜炎或脈絡(luò)膜炎的感染、推測的眼組織胞漿菌病、近視性變性、血管樣紋(angioidstreaks)和眼外傷。使用本文所述制劑、液體制劑和方法可以治療、預(yù)防、抑制、延遲發(fā)生或引起消退的眼疾病和病癥的其他非限制性實例包括（但不僅限于）彈性假黃色瘤（pseudoxanthomaelasticum)、靜脈阻塞（veinocclusion)、動脈阻塞（arteryocclusion)、頸動脈阻塞病（carotidobstructivedisease)、鎌狀細胞貧血（SickleCellanemia)、伊爾斯病（Ealesdisease)、近視（myopia)、慢性視網(wǎng)膜剝離（chronicretinaldetachment)、高粘滯綜合征（hyperviscositysyndromes)、弓形蟲病（toxoplasmosis)、外傷（trauma)、息肉狀（脈絡(luò)膜血管病polypoidalchoroidalvasculopathy)、激光治療后并發(fā)癥（post-lasercomplications)、特發(fā)性中心楽液脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病的并發(fā)癥(complicationsofidiopathiccentralserouschorioretinopathy)、脈絡(luò)膜炎癥并發(fā)癥（complicationsofchoroidalinflammatoryconditions)、發(fā)紅（rubeosis)、與發(fā)紅相關(guān)的疾?。ㄑ劢切卵苄纬桑?、新生血管性青光眼（neovascularglaucoma)、眼色素層炎和慢性眼色素層炎、黃斑水腫、增殖性視網(wǎng)膜病和由纖維血管或纖維組織異常增生引起的疾病或病癥，包括所有形式的增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變（包括術(shù)后增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變），無論是否與糖尿病相關(guān)。[0088]在一些變型中，本文所述制劑和藥物制劑用于預(yù)防或延遲眼疾病或病癥的發(fā)生，其中受試者（包括但不僅限于人受試者）處于發(fā)生眼疾病或病癥的提高的風險下。具有發(fā)生疾病或病癥提高的風險的受試者是具有一種或多種跡象的受試者，該疾病或病癥很可能在該特定受試者中發(fā)生。在一些變型中，有發(fā)生濕性AMD的提高風險的受試者為至少一只眼患有干性AMD的受試者。在一些變型中，對側(cè)眼有發(fā)生濕性AMD的提高風險的受試者為另一眼患有濕性AMD的受試者。在一些變型中，本文所述制劑和藥物制劑用于預(yù)防或延遲處于發(fā)生CNV的提高的風險下的受試者中CNV發(fā)生，包括但不僅限于預(yù)防或延遲受試者（包括但不僅限于一只眼患有AMD的人受試者）對側(cè)眼中CNV的發(fā)生。在一些變型中，本文所述制劑和藥物制劑用于預(yù)防或延遲一只眼患有濕性AMD的患者中對側(cè)眼CNV的發(fā)生。在一些變型中，制劑和藥物制劑包含limus化合物，包括但不僅限于雷帕霉素。在一些變型中，制劑和藥物制劑眼周（包括但不僅限于結(jié)膜下）施用給具有20/40或更好視力的人受試者。在一些變型中，制劑和藥物制劑眼周（包括但不僅限于結(jié)膜下）施用給人受試者的眼，其中施用該制劑的眼具有20/40或更好的視力。[0089]在一些變型中，本文所述制劑和藥物制劑用于治療、預(yù)防或延遲AMD發(fā)生。在一些變型中，本文所述制劑和藥物制劑用于治療、預(yù)防或延遲干性AMD發(fā)生。在一些變型中，對患有非中心地理萎縮（non-centralgeographicatrophy)的受試者（包括但不僅限于人受試者）施用本文所述制劑或藥物制劑以治療、預(yù)防或延遲中心地理萎縮的發(fā)生。在一些變型中，制劑和藥物制劑含有l(wèi)imus化合物，包括但不僅限于雷帕霉素。在一些變型中，制劑和藥物制劑眼周（包括但不僅限于結(jié)膜下）施用給具有20/40或更好視力的人受試者。在一些變型中，本文所述制劑和藥物制劑被施用，且受試者（包括但不僅限于人受試者）也用另一用于治療疾病或病癥的療法治療。在一些變型中，本文所述制劑和藥物制劑用于治療、預(yù)防或延遲濕性或干性AMD的發(fā)生，且在用本文所述制劑和藥物制劑治療前、治療中或治療后，受試者（包括但不僅限于人受試者）還用激光療法（如光動力學激光療法）治療。[0090]在一些變型中，本文所述制劑和藥物制劑用于治療一種或多種眼色素層炎、過敏性結(jié)膜炎、黃斑水腫、青光眼或干眼癥。[0091]在一些變型中，制劑或藥物制劑包含limus化合物如雷帕霉素，并被施用用以治療、預(yù)防或延遲干眼癥發(fā)生。在一些變型中，制劑或藥物制劑包含limus化合物如雷帕霉素，并被施用用以治療、預(yù)防或延遲過敏性結(jié)膜炎的發(fā)生。[0092]在一些變型中，本文所述制劑和藥物制劑用于治療青光眼。在一些變型中，本文所述用于治療青光眼的制劑和藥物制劑包含limus化合物如雷帕霉素，并用作預(yù)防、減輕或延遲手術(shù)并發(fā)癥的外科佐劑。在一些變型中，本文所述用于治療青光眼的制劑和藥物制劑含有l(wèi)imus化合物如雷帕霉素，并用以提高或延長外科移植物成功。在一些變型中，本文所述用于治療青光眼的制劑和藥物制劑含有l(wèi)imus化合物如雷帕霉素，并用于促進或延長氬激光小梁切除或其他青光眼相關(guān)手術(shù)的成功。在一些變型中，本文所述制劑和藥物制劑具有神經(jīng)保護作用，并用以治療青光眼。[0093]在一些變型中，本文所述制劑和藥物制劑用于治療視網(wǎng)膜色素變性。在一些變型中，本文所述用于治療青光眼的制劑和藥物制劑包含limus化合物如雷帕霉素，并用于治療、預(yù)防或延遲視網(wǎng)膜色素變性的發(fā)生。在一些變型中，本文所述制劑和藥物制劑具有神經(jīng)保護作用，并用于治療視網(wǎng)膜色素變性。[0094]在一些變型中，本文所述制劑和藥物制劑用于治療一種或多種視網(wǎng)膜中央靜脈閉塞病（CRV0)、視網(wǎng)膜分支靜脈閉塞（BRV0)、視網(wǎng)膜血管疾病和病癥、黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫、鞏膜新血管形成、糖尿病性視網(wǎng)膜病變或角膜移植排斥。在一些變型中，制劑和藥物制劑含有l(wèi)imus化合物如雷帕霉素，并被施用以治療、預(yù)防或延遲一種或多種這類疾病或病癥的發(fā)生。在一些變型中，本文所述制劑和藥物制劑被結(jié)膜下施用給具有20/40或更好視力的眼。[0095]當用于治療、預(yù)防、抑制、延遲眼色素層炎發(fā)生或使其消退時，本文所述制劑和液體制劑可通過本領(lǐng)域已知的多種途徑施用，包括但不僅限于通過眼或口服給藥。其他給藥途徑是本領(lǐng)域已知和常規(guī)的。在一些變型中，本文所述制劑包含雷帕霉素并用于治療眼色素層炎。[0096]使用本文所述制劑、液體制劑和方法可治療、抑制、延遲其發(fā)生或使其消退的一種疾病為濕性AMD。在一些變型中，使用本文所述制劑、液體制劑和方法治療濕性AMD。濕性AMD特征為血管從它們在脈絡(luò)膜中的通常位置生長進入視網(wǎng)膜下不期望的位置。這些新血管滲漏和出血引起視力降低，并可能失明。[0097]本文所述制劑、液體制劑和方法還可用于預(yù)防或延緩干性AMD(其中視網(wǎng)膜色素上皮細胞或RPE退化并引起感光細胞死亡和視網(wǎng)膜下稱為玻璃疣（drusen)的黃色沉著物形成）向濕性AMD的轉(zhuǎn)化。[0098]"黃斑變性"特征為黃斑和視網(wǎng)膜中纖維狀沉著物過度產(chǎn)生和視網(wǎng)膜色素上皮細胞萎縮。本文使用的被黃斑變性"折磨"的眼理解為該眼顯示至少一種與黃斑變性疾病相關(guān)的可檢測的生理特征。施用雷帕霉素顯示限制血管生成（例如不經(jīng)治療便會發(fā)生的年齡相關(guān)黃斑變性（AMD)中的脈絡(luò)膜新血管形成）和使其消退。本文使用的術(shù)語"血管生成"是指組織或器官中新血管的產(chǎn)生（"新血管形成"）。眼或視網(wǎng)膜的"血管生成介導的疾病或病癥"是這樣的疾病或病癥：在其中新血管以致病的方式在眼或視網(wǎng)膜中形成，引起視力降低或喪失或其他問題，例如與AMD相關(guān)的脈絡(luò)膜新血管形成。[0099]本文所述制劑和液體制劑（包括但不僅限于含雷帕霉素的制劑和液體制劑）還可用于治療、預(yù)防、抑制、延遲多種免疫相關(guān)的疾病和病癥的發(fā)生或使其消退，所述疾病和病癥包括但不僅限于宿主中器官移植排斥、移植物抗宿主病、自身免疫病、炎性疾病、超增生性血管病、實體瘤和真菌感染。在一些變型中，本文所述制劑和液體制劑（包括但不僅限于含雷帕霉素的制劑和液體制劑）用于治療多種免疫相關(guān)的疾病和病癥，所述疾病和病癥包括但不僅限于宿主中器官移植排斥、移植物抗宿主病、自身免疫病、炎性疾病、超增生性血管病、實體瘤和真菌感染。本文所述制劑和液體制劑（包括但不僅限于含雷帕霉素的制劑和液體制劑）可用作免疫抑制劑。本文所述制劑和液體制劑（包括但不僅限于含雷帕霉素的制劑和液體制劑）可用于治療、預(yù)防、抑制、或延遲移植的器官或組織排斥的發(fā)生或使其消退，所述移植的器官或組織包括但不僅限于移植的心臟、肝、腎、脾、肺、小腸、胰和骨髓。在一些變型中，本文所述制劑和液體制劑用于治療移植的器官或組織排斥的發(fā)生，所述移植的器官或組織包括但不僅限于移植的心臟、肝、腎、脾、肺、小腸、胰和骨髓。當用于治療、預(yù)防、抑制、延遲免疫相關(guān)疾病（包括但不僅限于移植排斥）發(fā)生或使其消退時，本文所述制劑和液體制劑可通過本領(lǐng)域已知的多種途徑施用，包括但不僅限于通過口服施用。[0100]全身性施用可通過口服液體制劑完成。其他全身性施用的途徑為本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)。其中一些實例列于發(fā)明詳述部分。[0101]本文使用的通過施用治療劑"抑制"疾病或病癥是指在施用治療劑后，與未施用該治療劑的疾病或病癥的進展相比，該疾病或病癥的至少一個可檢測生理特征或癥狀的發(fā)展被延緩或停止。[0102]本文使用的通過施用治療劑"預(yù)防"疾病或病癥是施用治療劑后未發(fā)展指該疾病或病癥的可檢測生理特征或癥狀。[0103]本文使用的通過施用治療劑"延遲"疾病或病癥的"發(fā)生"是指在施用治療劑后，與未施用該治療劑的疾病或病癥的進展相比，該疾病或病癥的至少一個可檢測生理特征或癥狀較晚發(fā)展。[0104]本文使用通過施用治療劑"治療"疾病或病癥是指在施用治療劑后，與未施用該治療劑的疾病或病癥的進展相比，該疾病或病癥的至少一個可檢測生理特征或癥狀的進展被延緩、停止或逆轉(zhuǎn)。[0105]本文使用的通過施用治療劑"引起"疾病或病癥"消退"是指在施用治療劑后該疾病或病癥的至少一個可檢測生理特征或癥狀的進展在一定程度上被逆轉(zhuǎn)。[0106]具有素因或需要預(yù)防的受試者（包括但不僅限于人受試者）可由熟練醫(yī)生通過本領(lǐng)域確定的方法和標準根據(jù)本文的教導確定。熟練醫(yī)生還可根據(jù)本領(lǐng)域用于鑒定血管發(fā)生和/或新血管形成的確定的標準根據(jù)本文的教導容易地診斷需要抑制或治療的個體。[0107]本文使用的"受試者"一般是可受益于施用本文所述治療劑的任何動物。在一些變型中，治療劑施用給哺乳動物受試者。在一些變型中，治療劑施用給人受試者。在一些變型中，治療劑可施用給獸醫(yī)動物受試者。在一些變型中，治療劑可施用給模型實驗動物受試者。[0108]使用本文所述方法可治療、預(yù)防、抑制、延遲其發(fā)生或使其消退的其他疾病和病癥包括以下專利和出版物中公開的疾病和病癥，各資料的內(nèi)容在本文引用其整體作為參考：PCT公開TO2004/027027,2004年4月1日公開，題為Methodofinhibitingchoroidalneovascularization,轉(zhuǎn)讓給TrusteesoftheUniversityofPennsylvania;美國專利號5,387,589,1995年2月7日公布，題為MethodofTreatingOcularInflammation，發(fā)明人為PrassadKulkarni,轉(zhuǎn)讓給UniversityofLouisvilleResearchFoundation;美國專利號6,376,517,2003年4月23日公布，題為Pipecolicacidderivativesforvisionandmemorydisorders,轉(zhuǎn)讓給GPINILHoldings,Inc;PCT公開W02004/028477,2004年4月8日公開，題為Methodsubretinaladministrationoftherapeuticsincludingsteroids:methodforlocalizingpharmadynamicactionatthechoroidandretina；andrelatedmethodsfortreatmentandorpreventionofretinaldiseases,轉(zhuǎn)讓給Innorx,Inc;美國專利號6,416,777,2002年7月9日公布，題為Ophthalmicdrugdeliverydevice，轉(zhuǎn)讓給AlconUniversalLtd;美國專利號6,713,081，2004年3月30日公布，題為Oculartherapeuticagentdeliverydeviceandmethodsformakingandusingsuchdevices，轉(zhuǎn)讓給DepartmentofHealthandHumanServices;和美國專利號5,536,729，1996年7月16日提交，題為RapamycinFormulationsforOralAdministration，轉(zhuǎn)讓給AmericanHomeProductsCorp·，和美國專利申請?zhí)?0/503,840和10/945,682。[0109]液體制劑[0110]本文所述液體制劑含有治療劑并通?？梢允侨魏我后w制劑，包括但不僅限于溶液齊IJ、混懸劑和乳劑。在一些變型中，液體制劑置于兔眼玻璃體內(nèi)時形成相對于周圍介質(zhì)的非分散的團塊。[0111]當施用某體積的液體制劑時，應(yīng)理解可用于施用液體制劑的多種設(shè)備的準確度存在一定的不精密性。當指定為某體積時，應(yīng)理解其為目的體積。然而，某些設(shè)備如胰島素注射器不準確性大于10%，且有時不準確性大于20%或更多。HamiltonHPLC型注射器一般認為精確度在10%內(nèi)，并推薦用于小于10μ1的待注射體積。[0112]在一些變型中，施用給兔眼或受試者眼（包括但不僅限于人受試者眼）玻璃體的本文所述液體制劑的體積為小于約500μ1、小于約400μ1、小于約300μ1、小于約200μ1、小于約1〇〇μ1、小于約90μ1、小于約80μ1、小于約70μ1、小于約60μ1、小于約50μ1、小于約40μ1、小于約30μ1、小于約20μ1、小于約10μ1、小于約5μ1、小于約3μ1或小于約1μ1。在一些變型中，施用給兔眼或受試者眼（包括但不僅限于人受試者眼）玻璃體的本文所述液體制劑的體積小于約20μ1。在一些變型中，施用給兔眼或受試者眼（包括但不僅限于人受試者眼）玻璃體的本文所述液體制劑的體積小于約10μ1。在一些變型中，施用給兔眼或受試者眼（包括但不僅限于人受試者眼）玻璃體的本文所述液體制劑的體積在約0·1μ1和約200μ1間、在約50μ1和約200μ1間、在約50μ1和約150μ1間、在約0·1μ1和約100μ1間、在約(λ1μ1和約50μ1間、在約1μ1和約40μ1間、在約1μ1和約30μ1間、在約1μ1和約20μ1間、在約1μ1和約10μ1或在約1μ1和約5μ1間。在一些變型中，施用給兔眼或受試者眼（包括但不僅限于人受試者眼）玻璃體內(nèi)的本文所述液體制劑的體積在約Ιμ1和約10μ1間。在一些變型中，施用給兔眼或受試者眼（包括但不僅限于人受試者眼）玻璃體內(nèi)的本文所述液體制劑的體積在約?μ1和約5μ1間。在一些變型中，施用給兔眼或受試者眼（包括但不僅限于人受試者眼）玻璃體內(nèi)的本文所述液體制劑的體積在約1μ1和約5μ1間。在一些變型中，施用給兔眼或受試者眼玻璃體內(nèi)的本文所述液體制劑的體積在約〇.1μ1和約2〇〇μ1間。[0113]在一些變型中，結(jié)膜下施用給兔眼或受試者眼（包括但不僅限于人受試者眼）的本文所述液體制劑的總體積為小于約1000μ1、小于約900μ1、小于約800μ1、小于約700μ1、小于約600μ1、小于約500μ1、小于約400μ1、小于約300μ1、小于約200μ1、小于約100μ1、小于約90μ1、小于約80μ1、小于約70μ1、小于約60μ1、小于約50μ1、小于約40μ1、小于約30μ1、小于約20μ1、小于約10μ1、小于約5μ1、小于約3μ1或小于約1μ1。在一些變型中，結(jié)膜下施用給兔眼或受試者眼（包括但不僅限于人受試者眼）的本文所述液體制劑的體積小于約20μ1。在一些變型中，結(jié)膜下施用給兔眼或受試者眼（包括但不僅限于人受試者眼）的本文所述液體制劑的體積小于約10μ1。在一些變型中，結(jié)膜下施用給兔眼或受試者眼（包括但不僅限于人受試者眼）的本文所述液體制劑的體積在約〇.1μ1到約200μ1間、在約50μ1和約200μ1間、在約200μ1和約300μ1間、在約300μ1和約400μ1間、在約400μ1和約500μ1間、在約600μ1和約700μ1間、在約700μ1和約800μ1間、在約800μ1和約900μ1間、在約900μ1和約1000μ1間、在約50μ1和約150μ1間、在約0·1μ1和約100μ1間、在約0·1μ1和約50μ1間、在約1μ1和約40μ1間、在約1μ1和約30μ1間、在約1μ1和約20μ1間、在約1μ1和約10μ1間或在約1μ1和約5μ1間。在一些變型中，結(jié)膜下施用給兔眼或受試者眼（包括但不僅限于人受試者眼）的本文所述液體制劑的體積在約1μ1和約10μ1間。在一些變型中，結(jié)膜下施用給兔眼或受試者眼（包括但不僅限于人受試者眼）的本文所述液體制劑的體積在約1μ1和約5μ1間。在一些變型中，結(jié)膜下施用給兔眼或受試者眼（包括但不僅限于人受試者眼）的本文所述液體制劑的體積在約1μ1和約5μ1之間。在一些變型中，結(jié)膜下施用給兔眼或受試者眼（包括但不僅限于人受試者眼）的本文所述液體制劑的體積在約〇.1μ1和約200μ1之間。[0114]在一些變型中，本文所述液體制劑在一段時間內(nèi)（包括但不僅限于彼此在一小時內(nèi)）施用在多個結(jié)膜下位置。不受理論束縛，認為這類多次施用（例如多次注射）允許與單次劑量相比結(jié)膜下施用更大的總劑量，因為局部眼組織吸收較大體積的能力可能受限。[0115]本文所述一種液體制劑為原位膠凝制劑。如本文所述的原位膠凝制劑包含治療劑和多種聚合物，其給出置于水性介質(zhì)（包括但不僅限于眼的水性介質(zhì)）時形成凝膠或凝膠樣物質(zhì)的制劑。[0116]在本文所述液體制劑的一些變型中，治療劑為雷帕霉素在液體介質(zhì)中的溶液或懸浮液。液體介質(zhì)包括但不僅限于溶劑，所述溶劑包括但不僅限于"治療劑增溶"部分的溶劑。[0117]本文所述液體制劑可包含增溶劑成分。在一些變型中，增溶劑成分為表面活性劑。注意在可以是溶劑和增溶劑的成分間存在重疊，因此相同的成分在一些體系中可用作溶劑或增溶劑。液體制劑含有治療劑和成分，所述成分可被認為是溶劑或增溶劑或表面活性劑，如果該成分起溶劑作用則認為是溶劑；如果該成分不起溶劑作用，則該成分可被認為是增溶劑或表面活性劑。[0118]液體制劑還可任選地包含穩(wěn)定劑、賦形劑、膠凝劑、佐劑、抗氧化劑和/或其他本文所述成分。[0119]在一些變型中，液體制劑中除治療劑外的所有成分在室溫下為液體。[0120]在一些變型中，液體制劑包含釋放修飾劑。在一些變型中，釋放修飾劑為成膜聚合物成分。成膜聚合物成分可包含一種或多種成膜聚合物。任何成膜聚合物可用在賦形劑成分中。在一些變型中，成膜聚合物成分含有形成不溶于水的膜的聚合物。在一些變型中，釋放修飾劑成分包含丙烯酸酯聚合物，包括但不僅限于聚甲基丙烯酸酯，包括但不僅限于EudragitRL〇[0121]本文描述了用于遞送"治療劑"部分描述的治療劑的組合物和液體制劑。使用本文所述組合物和液體制劑遞送治療劑可用于治療、預(yù)防、抑制、延遲"疾病和病癥"部分所述疾病和病癥的發(fā)生或使其消退。本文所述組合物和液體制劑可含有"治療劑"部分描述的任何治療劑，包括但不僅限于雷帕霉素。本文所述的組合物和液體制劑可包含一種或多于一種治療劑?？墒褂贸疚拿鞔_描述的組合物和液體制劑之外的組合物和液體制劑。[0122]當治療劑為雷帕霉素時，組合物和液體制劑可用于在玻璃體內(nèi)保持一定量的雷帕霉素，所述量能有效治療濕性AMD。在一個非限制性實例中，相信下述遞送雷帕霉素的液體制劑可用于治療濕性AMD，所述制劑能在一段時間內(nèi)維持玻璃體內(nèi)約10pg/ml到約2μg/ml的雷帕霉素濃度。當雷帕霉素含在形成非分散的團塊的液體制劑中時，所陳述的雷帕霉素濃度代表了有效治療眼疾病或病癥的量，而非僅僅存在于非分散的團塊形式中。在另一非限制性實例中，相信下述遞送雷帕霉素的遞送體系可用于治療濕性AMD，所述遞送體系能在一段時間內(nèi)維持視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織中約〇.〇lpg/mg到約10ng/mg的雷帕霉素濃度。其他治療有效量的治療劑也是可能的，并可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本文的教導容易地確定。[0123]當治療劑為雷帕霉素時，本文描述的組合物和液體制劑可用于向受試者（包括但不僅限于人受試者）或受試者的眼遞送一定劑量的雷帕霉素。在一個非限制性實例中，相信含有約20μg到約4mg劑量的液體制劑可用于治療濕性AMD。[0124]在一些變型中，液體制劑中的治療劑占組合物總重量的約0.01%和約30%之間；約0.05%和約15%之間；約0.1%和約10%之間；約1%和約5%之間；或約5%和約15%之間；約8%和約10%之間；約0.01%和約1%之間；約0.05%和約5%之間；約0.1%和約0.2%之間；約0.2%和約0.3%之間；約0.3%和約0.4%之間；約0.4%和約0.5%之間；約0.5%和約0.6%之間；約0.6%和約0.7%之間；約0.7%和約1%之間；約1%和約5%之間；約5%和約10%之間；約15%和約30%間，約20%和約30%間；或約25%和約30%之間。[0125]本領(lǐng)域技術(shù)人員基于本文教導可確定何種量或濃度的給定治療劑等同于一定量或濃度的雷帕霉素，例如通過以不同量或濃度將治療劑施用于疾病模型體系（例如體內(nèi)或體外模型體系）中并比較模型體系中的結(jié)果相對于多種量或濃度的雷帕霉素的結(jié)果。本領(lǐng)域技術(shù)人員基于本文教導還可通過回顧科學文獻中進行的比較雷帕霉素與其他治療劑的實驗確定何種量或濃度的給定治療劑等同于一定量或濃度的雷帕霉素。應(yīng)理解當例如評估不同的疾病或病癥時，或使用不同類型的制劑時，即便是相同的治療劑也可具有不同的雷帕霉素等同水平。針對眼疾比較研究雷帕霉素和其他治療劑的科學文獻的非限制性實例為〇hia等，Effectsofsteroidsandimmunosuppressivedrugsonendotoxin-uveitisinrabbits,J.Ocul.Pharmacol.8(4):295-307(1992)；Kulkarni,Steroidalandnonsteroidaldrugsinendotoxin-induceduveitis,J.Ocul.Pharmacol.10(1):329-34(1994);Hafizi等，Differentialeffectsofrapamycin,cyclosporineA,andFK506onhumancoronaryarterysmoothmusclecellproliferationandsignaling,VasculPharmacol.41(4-5):167-76(2004)；和US2005/0187241。[0126]例如在濕性AMDt旲型中，如果發(fā)現(xiàn)治療劑在治療濕性AMD時比雷帕霉素效力或效果低10倍，則10ng/ml的治療劑濃度應(yīng)等同于lng/ml的雷帕霉素濃度?；蛘呷绻l(fā)現(xiàn)在治療濕性AMD時，治療劑比雷帕霉素效力或效果低10倍，則應(yīng)施用相對于雷帕霉素的量10倍量的治療劑。[0127]溶劑成分例如可組成組合物總重量的約0.01%和約99.9%之間；約0.1%和約99%之間；約25%和約55%之間；約30%和約50%之間；或約35%和約45%之間；約0.1%和約10%之間；約10%和約20%之間；約20%和約30%之間；約30%和約40%之間；約40%和約45%之間；約40%和約45%之間；約45%和約50%之間；約50%和約60%之間；約50%和約70%之間；約70%和約80%之間；約80%和約90%之間；或約90%和約100%之間。[0128]增溶劑成分例如可組成組合物總重量的約0.01%和約30%之間；約0.1%和約20%之間；約2.5%和約15%之間；約10%和約15%之間；或約5%和約10%之間；約8%和約12%之間；約10%和約20%之間；約20%和約30%之間。[0129]在一些變型中，本文所述液體制劑具有40%和120%厘泊之間的粘度。在一些變型中，本文所述液體制劑具有60%和80%厘泊之間的粘度。[0130]在一些變型中，本文所述液體制劑含有治療劑和溶劑成分。溶劑成分可含有單一溶劑或溶劑的組合。治療劑成分可含有單一治療劑或治療劑的組合。在一些變型中，溶劑為甘油、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺（DMA)、二甲基甲酰胺、縮甲醛甘油、乙氧基二甘醇、三乙二醇二甲醚、三醋精、甘油二乙酸酯、玉米油、乙?；鶛幟仕崛阴ィˋTC)、乳酸乙酯、聚乙二醇化的辛酸甘油酯、Y丁內(nèi)酯、二甲基異山梨醇酯、苯甲醇、乙醇、異丙醇、多種分子量的聚乙二醇（包括但不僅限于PEG300和PEG400)或丙二醇，或其中之一或更多的混合物。[0131]在一些變型中，本文所述液體制劑為溶液，并包含治療劑和溶劑成分。在一些變型中，溶劑成分包含乙醇。在一些變型中，溶劑成分包含乙醇和聚乙二醇，包括但不僅限于液體聚乙二醇（包括但不僅限于PEG300或PEG400中一種或多種）。[0132]在一些變型中，本文所述液體制劑含有不多于約250μ1的聚乙二醇。在一些變型中，本文所述液體制劑含有不多于約250μ1、不多于約200μ1、不多于約150μ1、不多于約125μ1、不多于約100μ1、不多于約75μ1、不多于約50μ1、不多于約25μ1、不多于約20μ1、不多于約15μ1、不多于約10μ1、不多于約7.5μ1、不多于約5μ1、不多于約2.5μ1、不多于約1.0μ1或不多于約0.5μ1的聚乙二醇。含有聚乙二醇的制劑可含有例如PEG300或PEG400。[0133]在一些變型中，本文所述液體制劑為混懸劑并包含治療劑和稀釋劑成分。在一些變型中，稀釋劑成分含有一種或多種本文作為溶劑或增溶劑列出的成分，其中得到的混合物為懸浮液。[0134]在一些變型中，液體制劑部分為溶液且部分為懸浮液。[0135]在一些變型中，液體制劑為原位膠凝制劑，并包含治療劑和聚合物成分，其中聚合物成分可含有多種聚合物。在一些變型中，液體制劑含有聚甲基丙烯酸酯聚合物。在一些變型中，液體制劑含有聚乙烯吡咯烷酮聚合物。[0136]液體制劑的一些變型含有占總重量約0.01%和約20%之間的治療劑（例如但不僅限于雷帕霉素），占總重量約5%和約15%之間的溶劑、占總重量約5%和約15%之間的增溶劑（包括但不僅限于表面活性劑），和作為主要保持成分的水。在一些變型中，制劑還包含占總重量約0和約40%之間的穩(wěn)定劑、賦形劑、佐劑或抗氧化劑。[0137]在一些變型中，液體制劑含有占總重量至多約5%的治療劑（包括但不僅限于雷帕霉素）；和占總重量至多約99.9%的溶劑成分。在一些變型中，液體制劑含有占總重量至多約5%的治療劑（包括但不僅限于雷帕霉素）；和至多約99.9%的稀釋劑成分。[0138]在一些變型中，液體制劑含有占總重量至多約5%的治療劑（包括但不僅限于雷帕霉素）；占總重量至多約10%的溶劑成分；和占總重量至多約85%的增溶成分。在一些變型中，增溶成分為表面活性劑的水溶液。[0139]多種聚合物成分例如可組成組合物總重量的約0.01%和約30%之間；約0.1%和約20%之間；約2.5%和約15%之間；約10%和約15%之間；約3%和約5%之間；約5%和約10%之間；約8%和約12%之間；約10%和約20%之間；或約20%和約30%之間。[0140]液體制劑的一些變型含有占總重量約0.01%和約20%之間的治療劑（包括但不僅限于雷帕霉素）、占總重量約60%和約98%之間的溶劑成分，和多種聚合物，其組合的百分比占總重量的約0.1%和約15%之間。在一些變型中，制劑還包含占總重量約0和約40%之間的穩(wěn)定劑、賦形劑、佐劑或抗氧化劑。[0141]在一些變型中，液體制劑可含有占總重量約4%的治療劑（包括但不僅限于雷帕霉素）；占總重量約91%的溶劑；和占總重量約5%的聚合物成分。[0142]本文所述液體制劑的一些實例和變型被制備并列于表1中。根據(jù)它們的類型將列出的制劑稱作一種或多種溶液劑（"S"）、混懸劑（"SP"）、乳劑（"Ε"）或原位凝膠("ISG"）。一些混懸劑列出顆粒大小中值。如本文所述，一些液體制劑在例如注射進水性環(huán)境（如眼的玻璃體）后形成非分散的團塊。對于注射進兔眼玻璃體的這些制劑，表1的右手列指明在特定體積被注射進兔眼玻璃體后是否形成非分散的團塊（NDM)。[0143]以下參考資料顯示一種或多種制劑（包括但不僅限于雷帕霉素制劑），其被以其整體引入本文并描述了不同劑量的雷帕霉素和其他治療劑用于治療多種疾病或病癥的用途：US60/651,790,2/9/2005提交，題為FORMULATIONSFOROCULARTREATMENT，代理案卷號（attorneydocketnumber)57796-30002.00;US60/664,040,2/9/2005提交，代理案卷號57796-30004.00,題為LIQUIDFORMULATIONSFORTREATMENTOFDISEASESORCONDITIONS;US60/664,119,3/21/2005提交，代理案卷號57796-30005.00,題為DRUGDELIVERYSYSTEMSFORTREATMENTOFDISEASESORCONDITIONS；US60/664,306,3/21/2005提交，代理案卷號57796-30006.00,題為INSITUGELLINGFORMULATIONSANDLIQUIDFORMULATIONSFORTREATMENTOFDISEASES0RC0NDITI0NS;US_/_，2/9/2006提交，題為FORMULATIONSFOROCULARTREATMENT，代理案卷號57796-20002.00;_/_，2/9/2006提交，代理案卷號57796-20004.00,題為LIQUIDFORMULATIONSFORTREATMENTOFDISEASESORCONDITIONS;US2005/0187241和US2005/0064010。[0144]形成非分散的團塊的液體制劑[0145]本文所述一類液體制劑在置于水性介質(zhì)中時形成非分散的團塊。本文使用"非分散的團塊"是指當液體制劑置于環(huán)境中時，相對于其被置入的環(huán)境形成的結(jié)構(gòu)或呈現(xiàn)的形狀。一般而言，液體制劑的非分散的團塊是除液體制劑均勻分布在周圍介質(zhì)中以外的任何情況。非分散的團塊可例如通過觀察被施用的液體制劑并表征其相對于周圍環(huán)境的外觀來指出。[0146]在一些變型中，水性介質(zhì)為水。在一些變型中，水性介質(zhì)為去離子化水、蒸餾水、無菌水或自來水（包括但不僅限于在MacuSightinUnionCity,California的職責范圍內(nèi)可獲得的自來水）。[0147]在一些變型中，水性介質(zhì)為受試者的水性介質(zhì)。在一些變型中，水性介質(zhì)為受試者眼的水性介質(zhì)，包括但不僅限于受試者眼的玻璃體。在一些變型中，受試者為人受試者。在一些變型中，受試者為兔。[0148]在一些變型中，液體制劑在暴露于某溫度或溫度范圍內(nèi)（包括但不僅限于約為室溫、約為環(huán)境溫度、約為30°C、約為37°C或約為受試者水性介質(zhì)的溫度）時形成非分散的團塊。[0149]在一些變型中，液體制劑在暴露于某pH或pH范圍內(nèi)（包括但不僅限于約6和約8之間的pH)時形成非分散的團塊。[0150]在一些變型中，非分散的團塊包括凝膠或凝膠樣物質(zhì)。[0151]在一些變型中，非分散的團塊包括聚合物基質(zhì)。在一些變型中，非分散的團塊包括治療劑分散在其中的聚合物基質(zhì)。[0152]本文所述液體制劑施用給受試者或受試者眼（包括但不僅限于人受試者）后一般可以是任何幾何形狀或形狀。在一些變型中，非分散的團塊在約0.1mm和約5mm之間。在一些變型中，非分散的團塊在約1mm和約3mm之間。形成非分散的團塊的液體制劑施用給玻璃體時可顯示為例如致密的球狀團塊。在一些情況下，液體制劑相對于周圍介質(zhì)可呈現(xiàn)為非分散的團塊，其中所述非分散的團塊定義較不明確，并且與球形相比其幾何形狀更加不定形。[0153]本文所述形成非分散的團塊的液體制劑可在置于介質(zhì)中時立刻形成非分散的團塊，或非分散的團塊可在放置液體制劑后一段時間形成。在一些變型中，非分散的團塊在約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天中形成。在一些變型中，非分散的團塊在約1周、約2周或約3周中形成。[0154]在一些變型中，本文所述形成非分散的團塊的液體制劑相對于其被放置的介質(zhì)顯示為乳白色或帶白色的半連續(xù)或半固態(tài)非分散的團塊。[0155]本文所述的一種液體制劑形成下述非分散的團塊，所述非分散的團塊在制劑被注射進任何或所有水（兔眼玻璃體或兔眼鞏膜和結(jié)膜之間）中時形成固體貯庫。本文所述的一種液體制劑形成下述非分散的團塊，所述非分散的團塊在制劑被注射進任何或所有水(兔眼玻璃體或兔眼鞏膜和結(jié)膜之間）中時形成半固體。本文所述的一種液體制劑形成下述非分散的團塊，所述非分散的團塊在制劑被注射進任何或所有水（兔眼玻璃體或兔眼鞏膜和結(jié)膜之間）中時形成聚合物基質(zhì)。本文所述的一種液體制劑形成下述非分散的團塊，所述非分散的團塊在制劑被注射進任何或所有水（兔眼玻璃體或兔眼鞏膜和結(jié)膜之間）中時具有凝膠、水凝膠或凝膠樣物質(zhì)的形式。[0156]在本文所述的一些變型中，當周圍介質(zhì)為水性時，液體制劑相對于周圍介質(zhì)形成非分散的團塊。"水性介質(zhì)"或"水性環(huán)境"是含有至少約50%水的介質(zhì)或環(huán)境。水性介質(zhì)的實例包括但不僅限于水、玻璃體、細胞外液、結(jié)膜、鞏膜、鞏膜和結(jié)膜之間、房水、胃液和包含至少約50%水的任何組織或體液。水性介質(zhì)包括但不僅限于凝膠結(jié)構(gòu)，包括但不僅限于結(jié)膜和鞏膜的凝膠結(jié)構(gòu)。[0157]在一些變型中，本文所述液體制劑在測試體積的液體制劑被置于兔眼玻璃體內(nèi)時形成非分散的團塊。在一些變型中，將測試體積施用于兔眼，且測試體積等于施用給受試者(包括但不僅限于人受試者的眼）的液體制劑的體積。[0158]在一些變型中，施用給兔眼的測試體積等于施用給受試者眼的體積乘以標度因子，且標度因子等于兔眼平均體積除以受試者眼的平均體積。本文使用的眼的"平均體積"一般是指所考慮的物種相似年齡成員的平均眼體積，任何具體個體眼的平均體積相對。[0159]在一些變型中，施用給兔眼的測試體積為約10μ1和約50μ1之間。在一些變型中，施用給兔眼的測試體積為約1μ1和約3〇μ1之間。在一些變型中，施用給兔眼的測試體積為約50μ1和約100μ1之間。在一些變型中，施用給兔眼的測試體積為約25μ1和約75μ1之間。在一些變型中，施用給兔眼的測試體積為約30μ1。[0160]在一些變型中，在置于介質(zhì)中時形成非分散的團塊的液體制劑包含占總重量約0.01%和約10%之間濃度的一種或多種治療劑，和占總重量約10%和約99%之間的溶劑。在一些變型中，液體制劑還包含增溶劑，包括但不僅限于表面活性劑。在一些變型中，液體制劑還含有占總重量約0和約40%之間的穩(wěn)定劑、賦形劑、佐劑或抗氧化劑等。在一些變型中，治療劑占總重量的約5%，且溶劑成分占總重量約95%。[0161]可通過下述方法確定存在于受試者（包括但不僅限于人受試者）或受試者眼中時液體制劑相對于周圍介質(zhì)是否顯示非分散的團塊：將治療劑與溶劑混合，施用給受試者(包括但不僅限于人受試者）眼的玻璃體并比較液體制劑和周圍介質(zhì)。[0162]可用于治療、預(yù)防、抑制、延遲受試者（包括但不僅限于人受試者）疾病和病癥的發(fā)生或使其消退的一種液體制劑為置于兔眼玻璃體內(nèi)時形成非分散的團塊的液體制劑。當用于治療、預(yù)防、抑制、延遲受試者疾病或病癥發(fā)生或使其消退時，將液體制劑施用給受試者。液體制劑在受試者中可形成或不形成非分散的團塊。本文描述的一種液體制劑施用于受試者時形成非分散的團塊，且施用于兔眼時形成非分散的團塊。[0163]不受理論束縛，相信雷帕霉素在玻璃體內(nèi)的低溶解度有助于本文所述的一些含雷帕霉素液體制劑形成非分散的團塊。玻璃體是基本上完全由水（高達99%)組成的澄清凝膠。不受理論束縛，相信當經(jīng)注射的制劑中的雷帕霉素與玻璃體接觸時，雷帕霉素發(fā)生沉淀。[0164]不受理論束縛，相信影響非分散的團塊形成和形狀的因素包括制劑中雷帕霉素的濃度、制劑的粘度、制劑的乙醇含量和注射體積。相信在注射制劑后維持更高濃度的雷帕霉素促成非分散的團塊的形成，與注射制劑后雷帕霉素局部濃度較低相反。當給定劑量的體積增加時，較不有利于形成非分散的團塊。當提高雷帕霉素濃度和/或提高粘度時，可更有利于形成非分散的團塊。乙醇含量影響制劑中雷帕霉素的溶解度和制劑的粘度。[0165]在一個比較中，100μ1的0.4%雷帕霉素、4.0%乙醇和95.6%PEG400的溶液(400μg劑量）在注射進兔眼后不形成非分散的團塊。相反地，20μ1的2.00%雷帕霉素、4.0%乙醇、和94%PEG400的溶液（也為400μg劑量）在注射進兔眼后形成致密的球形非分散的團塊。[0166]不受理論束縛，在后一實例中，假設(shè)非分散的團塊的形成如圖1A-1C和下文所述發(fā)生。注射時，液體制劑由于其粘度在玻璃體110中形成了球狀體100。然后乙醇從該小球中擴散，形成小球中雷帕霉素的局部沉淀120。最后，聚乙二醇也從小球中擴散，得到雷帕霉素的固態(tài)、致密的非分散的團塊130。[0167]在一些變型中，本文所述非分散的團塊由按體積計至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約95%的注入兔眼玻璃體內(nèi)時的治療劑組成。[0168]在一些變型中，形成含有雷帕霉素的非分散的團塊時，以大致不變的速率在延長的時間段內(nèi)持續(xù)遞送。不受任何理論束縛，相信在玻璃體內(nèi)從非分散的團塊遞送雷帕霉素取決于雷帕霉素在玻璃體內(nèi)的溶解，這又取決于藥物從玻璃體到其他組織的清除率。不受任何理論束縛，相信該釋放過程維持玻璃體內(nèi)雷帕霉素的穩(wěn)態(tài)濃度。[0169]在一些變型中，與不形成非分散的團塊的等同劑量相比，非分散的團塊的形成降低了注射的液體制劑的毒性。在注射進玻璃體內(nèi)的液體制劑不形成非分散的團塊的變型中，藥物（例如雷帕霉素）顯示分散在玻璃體內(nèi)。在一些變型中，這可干擾視力。[0170]在一些變型中，為懸浮液的液體制劑在注射進玻璃體后形成非分散的團塊。當懸浮液顆粒尺寸增加時，從注射的懸浮液形成非分散的團塊可更為有利。[0171]在一些變型中，相信注射進受試者（包括但不僅限于人受試者）眼時液體制劑會形成視覺可見的非分散的團塊。[0172]在一些變型中，相信結(jié)膜下注射時液體制劑會形成非分散的團塊。在一些變型中，相信結(jié)膜下施用液體制劑會在鞏膜組織中形成貯庫。即相信治療劑被吸收進接近注射位點的鞏膜并在鞏膜中形成藥物局部濃度。[0173]原位膠凝制劑[0174]本文描述了下述形成非分散的團塊的液體制劑，所述制劑置于水性介質(zhì)中時形成凝膠或凝膠樣物質(zhì)。在一些變型中，非分散的團塊包含凝膠；在一些變型中凝膠為水凝膠。[0175]本文使用"原位膠凝制劑"是指當液體制劑置于水性介質(zhì)（包括但不僅限于為水、兔眼玻璃體和兔眼鞏膜和結(jié)膜之間的水性介質(zhì)）中時形成凝膠樣非分散的團塊的液體制齊IJ。在一些變型中，當置于自來水中時原位膠凝制劑形成凝膠樣非分散的團塊。[0176]在一些變型中，原位膠凝制劑在置于水性介質(zhì)之前為懸浮液，并在置于水性介質(zhì)中時形成凝膠。在一些變型中，原位膠凝制劑在置于水性介質(zhì)前為溶液，并在置于水性介質(zhì)中時原位形成凝膠。在一些變型中，原位膠凝制劑在置于水性介質(zhì)前為乳劑，并在置于水性介質(zhì)中時形成凝膠。在一些變型中，將原位膠凝制劑置于水性介質(zhì)（包括但不僅限于水、玻璃體或眼鞏膜和結(jié)膜之間的任何一種或全部）中后形成凝膠樣非分散的團塊。在一些變型中，原位凝膠由聚合物基質(zhì)形成。在一些變型中治療劑分散在聚合物基質(zhì)中。[0177]本文描述了可用于治療、預(yù)防、抑制、延遲受試者（包括但不僅限于人受試者）疾病和病癥的發(fā)生或使其消退的原位膠凝制劑。當用于治療、預(yù)防、抑制、延遲受試者疾病或病癥的發(fā)生或使其消退時，向受試者施用原位膠凝制劑。本文描述的一種液體制劑包含原位膠凝制劑，所述原位膠凝制劑施用于受試者時形成非分散的團塊，并在施用于兔眼時形成非分散的團塊。[0178]在一些變型中，原位膠凝制劑包含一種或多種聚合物。本文描述了多種類型的聚合物，包括為溶劑的聚合物，為增溶劑的聚合物，為釋放修飾劑的聚合物，為穩(wěn)定劑的聚合物等。在一些變型中，使用聚合物的任何組合，其中當置于水性介質(zhì)中（包括但不僅限于水、玻璃體或鞏膜和結(jié)膜之間的任何或所有）時，聚合物與治療劑組合時形成非分散的團塊、凝膠、水凝膠或聚合物基質(zhì)的任何一種或全部。[0179]在一些變型中，原位膠凝制劑施用于受試者時向受試者遞送延長釋放的治療劑。[0180]在一些變型中，液體制劑包含治療劑和多種聚合物，其中聚合物之一為聚甲基丙烯酸酯。聚甲基丙烯酸酯已知為多種名稱并可得自多種制劑，包括但不僅限于聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸-乙基丙烯酸酯共聚物（1:1)、分散度30%的甲基丙烯酸-乙基丙烯酸酯共聚物（1:1)、甲基丙烯酸-甲基異丁烯酸酯共聚物（1:2)、甲基丙烯酸-甲基異丁烯酸酯共聚物（1:1)、acidummethacrylicumetethylisacrylaspolymerisatuml:1、acidummethacrylicumetethylisacrylaspolymerisatuml:ldispersio30percentum、acidummethacrylicumetmethylismethacrylaspolymerisatuml:Kacidummethacrylicumetmethylismethacrylaspolymerisatuml:2、USPNF:異丁烯酸銨共聚物、甲基丙烯酸共聚物、異丁烯酸共聚物分散體。[0181]在一些變型中，聚合物之一為聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮已知為多種名稱并可在多種制劑中獲得，包括但不僅限于聚維酮、povidonum、kollidon;plasdone;聚[1-(2-氧-1-吡咯烷基）乙烯];polyvidone;PVP;1-乙烯基-2-吡咯烷基聚合物和1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物。[0182]本文所述的一種液體制劑包含治療劑和溶劑成分。所述溶劑成分可包含單一溶劑或溶劑的組合。[0183]在一些變型中，溶劑為甘油、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、異丙醇、多種分子量的聚乙二醇（包括但不僅限于PEG300和PEG400)或丙二醇，或其中之一或多種的混合物。[0184]在一些變型中，溶劑為聚乙二醇。聚乙二醇已知為多種名稱并可在多種制劑中獲得，包括但不僅限于聚乙二醇、聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000、macrogola、breoxPEG;carbowax;carbowaxsentry;HodagPEG;Lipo;Lipoxol;LutrolE;PEG;PluriolE;聚乙二醇和a-氫-ω-輕基-聚（氧基-1，2_乙-基）。[0185]用于遞送治療劑的組合物和液體制劑[0186]本文所述組合物和液體制劑可用于遞送一定量的治療劑，所述量能有效治療、預(yù)防、抑制、延遲"疾病和病癥"部分所述疾病和病癥的發(fā)生或使其消退。在一些變型中本文所述組合物和液體制劑在延長的時間段中遞送一種或多種治療劑。[0187]用于本文所述施用的治療劑的"有效量"（其在本文中也稱為"治療有效量"）是指施用給受試者（包括但不僅限于人受試者）時，尋求提供治療效果的治療劑的量。不同治療效果的實現(xiàn)可需要治療劑不同的有效量。例如用于預(yù)防疾病或病癥的治療劑的治療有效量可以與用于治療、抑制、延遲疾病或病癥發(fā)生或使其消退的治療有效量不同。另外，治療有效量可取決于受試者的年齡、體重和處理所述疾病或病癥領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其他健康狀況。因此，治療有效量在治療劑被施用給的每個受試者中可以不同。[0188]用于治療、預(yù)防、抑制、延遲特定疾病或病癥發(fā)生或使其消退的有效量的治療劑在本文中還指有效治療、預(yù)防、抑制、延遲疾病或病癥發(fā)生或使其消退的治療劑的量。[0189]為了確定治療劑的水平是否為治療、預(yù)防、抑制、延遲"疾病和病癥"部分所述疾病和病癥發(fā)生或使其消退的"治療有效量"，可向目的疾病或病癥的動物模型施用液體制劑，并觀察效果。另外，可進行人臨床試驗范圍內(nèi)的劑量以確定治療劑的治療有效量。[0190]一般地，治療劑可以下述任何組合物或液體制劑配制，所述組合物或液體制劑能夠?qū)κ茉囌呋蚴茉囌哐垡运璧倪f送時間遞送治療有效量的治療劑。組合物包括液體制劑。[0191]治療劑的增溶[0192]可以使用的一種組合物或液體制劑為治療劑溶解于溶劑成分中的組合物或液體制劑。一般地，具有所需效果的任何溶劑可被使用，治療劑溶解于其中。在一些變型中溶劑為水性的。在一些變型中溶劑為非水性的。"水性溶劑"為含有至少約50%水的溶劑。[0193]一般地，可使用具有所需效果的任何濃度的被溶解的治療劑。溶劑成分可以是單一溶劑或溶劑的混合物。溶劑和溶液的類型為藥物遞送技術(shù)中技術(shù)人員所公知。參閱例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第20版，LippincottWilliams&Wilkins;第20版（2000年12月15日）；Ansel，sPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,第8版，Lippincottffilliams&ffilkins(2004年8月）；HandbookOfPharmaceuticalExcipients2003,AmericanPharmaceuticalAssociation,Washington,DC,USAandPharmaceuticalPress,London,UK；和Strickley,solubilizingExcipientsinOralandInjectableFormulations,PharmaceuticalResearch,第21卷，No.2,2004年2月。[0194]如先前所述，一些溶劑也可用作增溶劑。[0195]可使用的溶劑包括但不僅限于DMS0、乙醇、甲醇、異丙醇；蓖麻油、丙二醇、甘油、聚山梨酯80、苯甲醇、二甲基乙酰胺（DMA)、二甲基甲酰胺（DMF)、三醋精、甘油二乙酸酯、玉米油、乙酰基檸檬酸三乙酯（ATC)、乳酸乙酯、縮甲醛甘油、乙氧基二甘醇(Transcutol，Gattefosse)、三甘醇二甲醚（Triglyme)、二甲基異山梨醇酯（DMI)、γ-丁內(nèi)酯、Ν-甲基-2-吡咯烷酮（ΝΜΡ)、多種分子量的聚乙二醇（包括但不僅限于PEG300和PEG400)和聚乙二醇化的辛酸甘油酯（Labrasol，Gattefosse)，前述任意一個或多個的組合，或前述任何一個或多個的類似物或衍生物。[0196]在一些變型中，溶劑為聚乙二醇。聚乙二醇已知為多種名稱并可在多種制劑中獲得，包括但不僅限于聚乙二醇、聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000、macrogola、breoxPEG;carbowax;carbowaxsentry;HodagPEG;Lipo;Lipoxol;LutrolE;PEG;PluriolE;聚乙二醇和a-氫-ω-輕基-聚（氧基-1，2-乙-基）。[0197]在一些變型中，聚乙二醇為液體PEG，并為PEG300或PEG400的一種或多種。[0198]其他溶劑包括一定量的C6_C24脂肪酸，所述量足夠增溶治療劑。[0199]也可使用磷脂溶劑，例如卵磷脂、磷脂酰膽堿、或與磷酸膽堿酯相連的多種甘油二酯（硬脂酸、棕櫚酸和油酸的甘油二酯）的混合物；氫化的大豆磷脂酰膽堿（HSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油（DSPG)、L_a-二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿（DMPC)、L_a-二肉豆蘧酰磷脂酰甘油(DMPG)。[0200]溶劑的其他實例包括例如如下的成分：醇、丙二醇、不同分子量的聚乙二醇、丙二醇酯、用脂肪酸如油酸、硬脂酸、棕櫚酸、癸酸、亞油酸等酯化的丙二醇；中鏈的甘油單、雙或三酸酯、長鏈脂肪酸、天然存在的油及其混合物。溶劑體系的油成分包括商業(yè)可購得的油和天然存在的油。所述油還可以是植物油或礦物油。所述油可表征為非表面活性油，其通常不具有親水親脂性平衡值。包含重鏈甘油三酯的商業(yè)可購得物質(zhì)包括但不僅限于CaptexlOO、Captex300、Captex355、Miglyol810、Miglyol812、Miglyol818、Miglyol829和Dynacerin660。商業(yè)可購得的丙二醇酯組合物包括Captex200和Miglyol840等。市售產(chǎn)品CapmulMCM包含含有甘油一酯和甘油二酯的許多可能的中鏈混合物之一。[0201]其他溶劑包括天然存在的油，如薄荷油和種子油。示例性的天然油包括油酸、蓖麻油、紅花種子油、大豆油、橄欖油、葵花子油、芝麻油和花生油。也可使用大豆脂肪酸。完全飽和的非水性溶劑的實例包括擔不僅限于中到長鏈脂肪酸的酯（例如有約c6到約c24鏈長度的脂肪酸甘油三酯）。也可使用氫化大豆油和其他植物油。脂肪酸的混合物可以從天然油(例如椰子油、棕櫚仁油、巴西棕櫚油等）中分離并精煉。在一些實施方案中，可使用來自椰子油或棕櫚子油的中鏈（約c8到約c12)甘油三酯如辛酸/癸酸甘油三酯。也可使用中鏈甘油單酯或甘油二酯。其他完全飽和的非水性溶劑包括擔不僅限于飽和的椰子油（其通常包括月桂酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸、癸酸和己酸的混合物），包括來自Huls的以商標Miglyol?出售并具有商品名810、812、829和840的那些。由DrewChemicals出售的NeoBee?產(chǎn)品也被提及。非水性溶劑包括十四酸異丙酯。合成油的實例包括具有6到24個碳原子的飽和或不飽和脂肪酸的甘油三酯和丙二醇酯，所述脂肪酸為例如己酸、辛酸（羊脂酸）、壬酸（壬酸）、癸酸（capricacid)、i^一烷酸、十二烷酸、十三烷酸、十四烷酸（肉豆蘧酸）、十五烷酸、十六烷酸（棕櫚酸）、十七烷酸、十八烷酸（硬脂酸）、十九烷酸、十七烷酸、二十烷酸、廿一烷酸、二十二烷酸、和廿四烷酸等。不飽和羧酸的實例包括油酸、亞油酸和亞麻酸等。非水性溶劑可包括脂肪酸的甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯或混合的甘油酯和/或丙二醇單酯或二酯，其中至少一個甘油分子被具有不同碳原子長度的脂肪酸酯化。用作溶劑的"非油"的一個非限制性實例為聚乙二醇。[0202]示例性的植物油包括棉子油、玉米油、芝麻油、大豆油、橄欖油、分餾椰子油、花生油、葵花子油、紅花油、杏仁油、鱷梨油、棕櫚油、棕櫚仁油、巴西棕櫚油、山毛櫸堅果油、亞麻子油、菜籽油等。也可使用植物（包括但不僅限于玉米）油的甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯。[0203]也可使用交聯(lián)或未交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮（PVP)作為溶劑。其他的溶劑包括但不僅限于C6-C24脂肪酸、油酸、Imwitor742、Capmul、F68、F68(Lutrol)、PLUR0NICS(包括但不僅限于PLUR0NICSF108、F127和F68、泊洛沙姆，Jeffamines)、Tetronics、F127;環(huán)糊精如環(huán)糊精、環(huán)糊精、羥丙基環(huán)糊精、磺基丁基醚環(huán)糊精（Captisol);CMC、polysorbitan20、Cavitron、多種分子量的聚乙二醇，包括但不僅限于PEG300和PEG400。[0204]也可使用蜂蠟和d-α-生育酚（維生素E)作為溶劑。[0205]用于液體制劑的溶劑可通過本領(lǐng)域已知的多種方法確定，所述方法包括但不僅限于（1)使用本領(lǐng)域標準等式在理論上估計它們的溶解度參數(shù)值并選擇與治療劑匹配的溶齊U;和（2)以實驗確定治療劑在溶劑中的飽和溶解度，并選擇顯示所需溶解度的溶劑。[0206]雷帕霉素的增溶[0207]當治療劑為雷帕霉素時，可用于配制雷帕霉素溶液劑或混懸劑的溶劑包括但不僅限于本文描述的任何溶劑，包括但不僅限于DMS0、甘油、乙醇、甲醇、異丙醇；蓖麻油、丙二醇、聚乙烯丙烯、甘油、聚山梨酯80、苯甲醇、二甲基乙酰胺（DMA)、二甲基甲酰胺（DMF)、縮甲醒甘油、乙氧基二甘醇（Transcutol，Gattefosse)、三甘醇二甲醚（Triglyme)、二甲基異山梨醇酯（DMI)、γ-丁內(nèi)酯、N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP)、多種分子量的聚乙二醇（包括但不僅限于PEG300和PEG400)和聚乙二醇化的辛酸甘油酯（Labrasol，Gattefosse)的任一種或多種。[0208]其他溶劑包括但不僅限于C6-CM脂肪酸、油酸、Imwitor742、Capmul、F68、F68(Lutrol)、PLUR0NICS(包括但不僅限于PLUR0NICSF108、F127和F68、泊洛沙姆，>打&111；[1168)、161：1'011；[。8、？127、0-環(huán)糊精、0\^、。017801'13；^&1120、0&￥；[1：1'011、softigen767、captisol和芝麻油。[0209]可用于溶解雷帕霉素的其他方法描述于SolubilizationofRapamycin,P.Simamora等Int'lJ.Pharma213(2001)25-29,其整體內(nèi)容在本文引用作為參考。[0210]作為非限制性的實例，雷帕霉素可溶于平衡過的鹽溶液中5%DMS0或甲醇中。雷帕霉素溶液可以是不飽和的、飽和的或過飽和的雷帕霉素溶液。雷帕霉素溶液可以與固體雷帕霉素接觸。在個非限制性的實例中，雷帕霉素可以溶解為商達約400mg/ml的濃度。雷帕霉素還可例如溶解于用脂肪酸酯化的丙二醇中，所述脂肪酸為例如油酸、硬脂酸、棕櫚酸、癸酸、亞油酸等。[0211]許多其他的溶劑是可能的。本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)人員會發(fā)現(xiàn)根據(jù)本文教導鑒定用于雷帕霉素的溶劑是常規(guī)的。[0212]增溶劑[0213]一般地，任何增溶劑或增溶劑的組合可用于本文所述液體制劑。[0214]在一些變型中，增溶劑為表面活性劑或表面活性劑的組合。許多表面活性劑是可能的。也可使用表面活性劑的組合，包括多種類型的表面活性劑的組合。例如，可使用非離子的、陰離子（如肥皂、磺酸鹽）的、陽離子（如CTAB)的、兩性離子的、聚合的或兩性表面活性劑。[0215]可通過將目的治療劑與推定的溶劑和推定的表面活性劑混合，并觀察暴露于介質(zhì)后該制劑的性質(zhì)確定可使用的表面活性劑。[0216]表面活性劑的實例包括但不僅限于脂肪酸酯或酰胺或醚類似物，或其親水的衍生物；單酯或二酯，或其親水的衍生物；或其混合物；甘油一酯或甘油二酯，或其親水的衍生物；或其混合物；具有富集的甘油單酯或/和甘油二酯的混合物，或其親水的衍生物；部分用親水部分衍生的表面活性劑；其他醇、多元醇、糖或寡糖或多糖的單酯或二酯或多酯、其氧化烯寡聚物或聚合物或嵌段聚合物，或其親水衍生物，或其酰胺類似物；胺、多胺、多亞胺、氨基醇、氨基糖、羥烷基胺、羥基多胺、肽、多肽或其醚類似物的脂肪酸衍生物。[0217]親水親脂平衡表示表面活性劑對水和油（或?qū)λ鋈閯w系的兩相）的相對同時吸引。[0218]表面活性劑根據(jù)它們分子的親水和親脂部分之間的平衡表征。親水-親脂平衡(HLB)數(shù)指出在1-40的任意范圍內(nèi)的分子極性，最常使用的乳化劑具有1-20之間的值。HLB隨親水性增加而增加。[0219]可以使用的表面活性劑包括但不僅限于具有大于1〇、11、12、13或14HLB的表面活性劑。表面活性劑的實例包括氫化植物油的聚氧乙烯產(chǎn)物、聚乙氧基化的蓖麻油或聚乙氧基化的氫化蓖麻油、聚氧乙烯-脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物等，例如NikkolHC0-50、NikkolHCO-35、NikkolHC0-40、NikkolHC0-60(來自NikkoChemicalsCo.Ltd.);Cremophor(來自BASF)如CremophorRH40、CremophorRH60、CremophorEL、TWEENs(來自ICIChemicals)，例如吐溫20、吐溫21、吐溫40、吐溫60、吐溫80、吐溫81、CremophorRH410、CremophorRH455等。[0220]表面活性劑成分可選自具有至少一個從至少約1到100個環(huán)氧乙烷單位形成的醚和至少一個具有至少約12到約22個碳原子的脂肪醇鏈的化合物；具有至少一個從至少約1到100個環(huán)氧乙烷單位形成的酯和至少一個具有至少約12到22個碳原子的脂肪酸鏈的化合物；具有至少一個從至少約1到100個環(huán)氧乙烷單位形成的醚、酯或酰胺和至少一個維生素或維生素衍生物的化合物；和其由不多于兩種表面活性劑組成的組合。[0221]表面活性劑的其他實例包括LumulseGRH-40、TGPS、聚山梨酯-80(吐溫-80)、聚山梨酯-20(吐溫-20)、聚氧乙烯（20)去水山梨糖醇單油酸酯、甘油基乙二醇酯、聚乙二醇酯、聚乙二醇化甘油酯（polyglycolyzedglycerides)等或其混合物；聚乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油酯如TagatT0、TagatL、TagatI、tagat12和TagatO(可商業(yè)購自GoldschmidtChemicalCo.，Essen,Germany);乙二醇酯，如硬脂酸乙二醇酯和二硬脂酸乙二醇酯；丙二醇酯，如十四酸丙二醇酯；脂肪酸甘油酯，如硬脂酸甘油酯和單硬脂酸甘油酯；脫水山梨糖醇酯，如司盤類和吐溫類；聚甘油酯，如聚甘油基4-油酸酯；脂肪醇乙氧基化物，如Brij型乳化劑；乙氧基化的丙氧基化的嵌段共聚物，如泊洛沙姆；脂肪酸的聚乙二醇酯，如PEG300亞油酸甘油酯或Labrafil2125CS、PEG300油酸甘油酯或LabrafilM1944CS、PEG400辛酸/癸酸甘油酯或Labrasol和PEG300辛酸/癸酸甘油酯或Softigen767;cremophors,如CremophorE、聚氧乙烯35菌麻油或CremophorEL、CremophorEL-P、CremophorRH40P、聚氧乙烯40氫化菌麻油、CremophorRH40;聚氧乙烯60氫化菌麻油或CremophorRH60、單辛酸/癸酸甘油酯，如CampmulCM10;聚氧乙烯化脂肪酸（PEG-硬脂酸酯、PED-月桂酸酯、Brij?)、聚氧乙基化的脂肪酸甘油酯、聚氧乙基化的甘油脂肪酸酯，如SolutolHS-15;PEG-醚（Mirj?)、脫水山梨糖醇衍生物（吐溫）、脫水山梨糖醇單油酸酯或Span20、芳香化合物(TritOIlS?)、PEG-甘油酯（PECE0L?)、PEG-PPG(聚丙二醇）共聚物（PLUR0NICS，包括但不僅限于PLUR0NICSF108、F127和F68、泊洛沙姆、Jeffamines)、Tetronics、聚甘油、PEG-生育酚、PEG-LIC0L6-油酸酯；丙二醇衍生物、糖和多糖的烷基和?；苌铮ㄐ粱崽?、蔗糖硬脂酸酯、月桂?；暇厶堑龋┖?或其混合物；基于多元醇與環(huán)氧乙燒共聚的油酸或月桂酸酯的表面活性劑；LabrasolGelucire44/14;聚氧乙烯硬脂酸酯；飽和的聚乙二醇化甘油酯；或泊洛沙姆；其所有均可商業(yè)購得。聚氧乙烯失水山梨糖脂肪酸酯可包括聚山梨酯，例如聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60和聚山梨酯80。聚氧乙烯硬脂酸酯可包括聚氧乙烯6硬脂酸酯、聚氧乙烯8硬脂酸酯、聚氧乙烯12硬脂酸酯和聚氧乙烯20硬脂酸酯。飽和的聚乙二醇化甘油酯為例如GELUCIRE44/14或GELUCIRE?50/13(Gattefosse，Westwood，N.J.，U.S.A.)。本文使用的泊洛沙姆包括泊洛沙姆124和泊洛沙姆188。[0222]表面活性劑包括d-α-生育酚基聚乙二醇1〇〇〇琥珀酸酯（TPGS)、聚氧乙烯8硬脂酸酯（PEG400單硬脂酸酯）、聚氧乙烯40硬脂酸酯（PEG1750單硬脂酸酯）和薄荷油。[0223]在一些變型中，使用具有低于10的HLB的表面活性劑。這類表面活性劑可任選地與用作共表面活性劑其他表面活性劑組合使用。一些具有小于或等于10的HLB的表面活性劑、混合物和其他等同組合物為丙二醇、甘油基脂肪酸、甘油基脂肪酸酯、聚乙二醇酯、甘油基乙二醇酯、聚乙二醇化甘油酯和聚氧乙烯留醇基醚。丙二醇酯或部分酯形成商業(yè)產(chǎn)品如LauroglycolFCC(其含有月桂酸丙二醇酯）的組分。商業(yè)可購得的賦形劑Maisine35-1包含長鏈脂肪酸，例如亞油酸甘油酯。也可使用包含聚氧乙烯硬脂酸醚的產(chǎn)品，如AccononE。LabrafilM1944CS是表面活性劑的一個實例，其中該組合物含有甘油基乙二醇酯和聚乙二醇酯的混合物。[0224]雷帕霉素的增溶劑[0225]許多增溶劑可用于雷帕霉素，包括但不僅限于上文"增溶劑"部分所述的增溶劑。[0226]在一些變型中，增溶劑為表面活性劑。可用于雷帕霉素的表面活性劑的非限制性實例包括但不僅限于具有大于10、11、12、13或14HLB的表面活性劑。一個非限制性的實例為CremophorEL。在一些變型中，表面活性劑可以是聚合的表面活性劑，包括但不僅限于PLUR0NICSF108、F127和F68和Tetronics。本文使用的一些溶劑也可用作表面活性劑。本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)人員會發(fā)現(xiàn)根據(jù)本文教導鑒定何種增溶劑和表面活性劑可用于雷帕霉素是常規(guī)的。[0227]粘度修飾劑[0228]本文所述液體制劑可與粘度修飾劑一起施用或還含有粘度修飾劑。[0229]可使用的一種示例性粘度修飾劑為透明質(zhì)酸。透明質(zhì)酸為糖胺聚糖。其由葡糖醛酸和葡糖胺的重復序列組成。透明質(zhì)酸存在于身體的許多組織和器官中，并有助于這類組織和器官的粘度和稠度。透明質(zhì)酸存在于眼（包括眼的玻璃體）中并與膠原一起有助于其粘度。本文所述液體制劑可以還包含透明質(zhì)酸或與其一起施用。[0230]粘度修飾劑的其他非限制性實例包括聚環(huán)氧烷、甘油、羧甲基纖維素、海藻酸鈉、殼聚糖、葡聚糖、硫酸葡聚糖和膠原。這些粘度修飾劑可被化學修飾。[0231]可以使用的其他粘度修飾劑包括但不僅限于角叉藻聚糖、纖維素凝膠、二氧化硅膠體、明膠、碳酸異丙烯酯、碳酸、海藻酸、瓊脂、羧基乙烯基聚合物或卡波姆和聚丙烯酰胺、阿拉伯膠、酯膠、瓜爾膠、阿拉伯膠、ghatti、卡拉雅膠、西黃蓍膠、terra、果膠、羅望子、落葉松阿拉伯半乳聚糖、藻酸鹽、槐豆、黃原膠、淀粉、硅酸鎂鋁、西黃蓍膠、聚乙烯醇、吉蘭糖膠、水膠體摻合物和聚維酮。也可使用本領(lǐng)域已知的其他粘度修飾劑，包括但不僅限于羧甲基纖維素鈉、藻酸鈉、鹿角菜膠、半乳糖甘露聚糖、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基殼多糖鈉、羧甲基葡聚糖鈉、羧甲基淀粉鈉、黃原膠和玉米蛋白。[0232]液體制劑的其他成分[0233]本文所述制劑還可包含多種其他成分，例如穩(wěn)定劑?？捎糜诒疚乃鲋苿┑姆€(wěn)定劑包括但不僅限于會（1)提高賦形劑與包膠材料如明膠的相容性，（2)提高治療劑如雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物的穩(wěn)定性（例如預(yù)防治療劑如雷帕霉素的晶體生長），和/或(3)提高制劑穩(wěn)定性的試劑。注意為穩(wěn)定劑的成分和為溶劑、增溶劑或表面活性劑的成分之間存在重疊，并且相同的成分可發(fā)揮多于一種作用。[0234]穩(wěn)定劑可選自脂肪酸、脂肪醇、醇、長鏈脂肪酸酯、長鏈醚、脂肪酸的親水衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醚、聚乙烯醇、烴、疏水聚合物、吸濕聚合物及其組合。也可使用上述穩(wěn)定劑的酰胺類似物。所選擇的穩(wěn)定劑可改變制劑的疏水性（例如油酸、蠟）或促進制劑中多種成分的混合（如乙醇）、控制制劑的潮濕水平（例如PVP)、控制相的移動性（具有高于室溫的熔點的物質(zhì)，例如長鏈脂肪酸、醇、酯、醚、酰胺等或其混合物；蠟）和/或促進制劑與包膠材料的相容性（例如油酸或蠟）。這些穩(wěn)定劑的一些可用作溶劑/共溶劑（例如乙醇）。穩(wěn)定劑可以以足夠量存在以抑制治療劑（例如雷帕霉素）的結(jié)晶。[0235]穩(wěn)定劑的實例包括但不僅限于飽和的、單烯的、多烯的、分支的、含環(huán)的、炔的、二羧的和含官能團的脂肪酸如油酸、辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸、硬脂酸、山崳酸、亞油酸、亞麻酸、二十碳五烯酸（EPA)、DHA;脂肪醇如硬酯醇、十六醇、ceterylalcohol;其他醇如乙醇、異丙醇、丁醇；長鏈脂肪酸酯、醚或酰胺，如硬脂酸甘油酯、硬脂酸十六酯、油基醚、硬酯酰醚、十六烷基醚、油基酰胺、硬酯酰胺；脂肪酸的親水衍生物，如聚甘油基脂肪酸、聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇（PVA)、蠟、二十二碳六烯酸和脫氫松香酸等。[0236]所述制劑還可含有通過膠凝劑，其通過形成凝膠改變最終制劑的質(zhì)地。[0237]如本文所述的治療劑（如雷帕霉素）可進行常規(guī)的藥學操作（例如滅菌），且含有治療劑的組合物也可含有常規(guī)的佐劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、緩沖劑等。治療劑還可與臨床使用的藥學可接受賦形劑配制，用于制造藥物組合物。用于眼施用的制劑可以存在為溶液、懸浮液、固體材料顆粒、固體材料的分離塊、摻入聚合物基質(zhì)、液體制劑或其他任何眼給藥的形式。治療劑可用于制備用于治療、預(yù)防、抑制、延遲本文所述任一病癥的發(fā)生或使其消退的藥物。在一些變型中，治療劑可用于制備治療本文所述任一病癥的藥物。[0238]含有治療劑（如雷帕霉素）的組合物可含有一種或多種適用于指定的施用途徑的佐劑。治療劑可與之混合的佐劑包括但不僅限于乳糖、葡萄糖、淀粉粉末、鏈烷酸纖維素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉鹽和鈣鹽、阿拉伯膠、明膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷和/或聚乙烯醇。當需要增溶的制劑時，治療劑可以在下述溶劑中，所述溶劑包括但不僅限于不同分子量的聚乙二醇、丙二醇、羧甲基纖維素膠體溶液、甲醇、乙醇、DMS0、玉米油、花生油、棉子油、芝麻油、黃蓍膠和/或多種緩沖液。其他佐劑和施用方式為藥學領(lǐng)域所公知，并可用于本文所述方法、組合物和液體制劑的實踐中。載體或稀釋劑可包括延時材料（如單獨或與蠟一起的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯）或本領(lǐng)域公知的其他材料。用于本文所述用途的制劑也可包括凝膠制劑、易蝕的和不易蝕的聚合物、微球體和脂質(zhì)體。[0239]可使用的其他佐劑和賦形劑包括但不僅限于C8-C1(l脂肪酸酯如S〇ftigen767、聚山梨酯80、PLURONICS、Tetronics、Miglyol和Transcutol。[0240]在藥學領(lǐng)域通常使用的添加劑和稀釋劑可任選地添加在藥物組合物和液體制劑中。這些添加劑和稀釋劑包括增稠劑、?；瘎?、分散劑、調(diào)味劑、甜味劑、著色劑和穩(wěn)定劑(包括pH穩(wěn)定劑）、其他賦形劑、抗氧化劑（例如生育酚、BHA、BHT、TBHQ、乙酸生育酚、棕櫚酸抗壞血酸酯、抗壞血酸沒食子酸丙酯等）、防腐劑（如對羥基苯甲酸酯）等。示例性的防腐劑包括，但不僅限于苯甲醇、乙醇、苯扎氯銨、苯酚、氯代丁醇等。一些有用的抗氧化劑為制劑提供氧或過氧化物抑制劑，并包括但不僅限于丁羥甲苯、丁基羥基苯甲醚、沒食子酸丙酯、棕櫚酸抗壞血酸酯、α-生育酚等。增稠劑如卵磷脂、羥丙基纖維素、硬脂酸鋁等可提高制劑的質(zhì)地。[0241]在一些變型中，治療劑為雷帕霉素，雷帕霉素配制為固體或液體形式的瑞帕霉素。在一些變型中，瑞帕霉素配制為口服劑量。[0242]另外，可向懸浮液中加入粘稠的聚合物，輔助定位和容易放置和處理。在液體制劑的一些用途中，可通過外科手術(shù)在鞏膜中形成袋，以便接受液體制劑的注入。鞏膜的水凝膠結(jié)構(gòu)可作為控制速率的膜。用于形成懸浮液的治療劑物質(zhì)顆粒可通過已知方法制造，所述方法包括但不僅限于例如使用陶瓷珠通過球磨制造。例如，ColeParmer球磨機如Labmill8000可與來自Tosoh或NorstoneInc的0·8mmYTZ陶瓷珠一起使用。[0243]制劑可便利地存在于單位劑型中并可通過常規(guī)藥學技術(shù)制備。這類技術(shù)包括將治療劑和藥物載體或賦形劑結(jié)合的步驟?？赏ㄟ^將活性成分與液體載體或細分的固體載體或二者一起均勻并密切地結(jié)合，然后在需要時將產(chǎn)物成型來制備制劑。[0244]在一些變型中，本文描述的制劑以一種或多種單位劑型提供，其中所述單位劑型包含一定量的本文所述液體制劑，所述量能有效治療或預(yù)防其被施用的疾病或病癥。在一些變型中，本文描述的制劑以一種或多種單位劑型提供，其中所述單位劑型包含一定量的本文所述液體雷帕霉素制劑，所述量能有效治療或預(yù)防其被施用的疾病或病癥。[0245]在一些實施方案中，單位劑型以其將被施用的濃度配制。在一些變型中，單位劑型在施用給受試者之前被稀釋。在一些變型中，本文描述的液體制劑在施用給受試者之前稀釋于水性介質(zhì)中。在一些變型中水性介質(zhì)為等滲介質(zhì)。在一些變型中，本文所述液體制劑在施用給受試者之前稀釋于非水性介質(zhì)中。[0246]本文另一方面提供了包含本文所述一種或多種單位劑型的藥盒。在一些實施方案中，所述藥盒包含用于治療一種或多種疾病或病癥的一種或多種包裝和說明書。在一些實施方案中，所述藥盒包含物理上不與制劑或藥學制劑接觸的稀釋劑。在一些實施方案中，所述藥盒包含一個或多個密封管中的本文所述任何一種或多種單位劑型。在一些實施方案中，所述藥盒包含任何一種或多種無菌單位劑型。[0247]在一些變型中，單位劑型為容器，包括但不僅限于無菌密封的容器。在一些變型中，容器為小瓶、安瓿或小體積放樣器（applicator)，包括但不僅限于注射器。在一些變型中，小體積放樣器預(yù)先充有用于治療眼科疾病或病癥的雷帕霉素，包括但不僅限于用于治療年齡相關(guān)的黃斑變性的limus化合物。本文描述了預(yù)先裝有含治療劑（包括但不僅限于雷帕霉素）的制劑的預(yù)裝小體積放樣器。在一些變型中，小體積放樣器預(yù)先裝有含治療劑（包括但不僅限于雷帕霉素）和聚乙二醇的溶液，并任選地還包含一種或多種額外成分，包括但不僅限于乙醇。在一些變型中，預(yù)裝的小體積放樣器預(yù)先裝有含約2%雷帕霉素、約94%PEG-400、約4%乙醇的溶液。[0248]本文描述了包含一個或多個容器的藥盒。在一些變型中，包含一個或多個小體積放樣器的藥盒預(yù)先裝有本文所述的含有治療劑的制劑，包括但不僅限于包含雷帕霉素的制齊U、包含雷帕霉素和聚乙二醇并任選地還包含一種或多種額外成分的制劑（所述額外成分包括但不僅限于乙醇）和包含約2%雷帕霉素、約94%PEG-400、約4%乙醇的液體形式的制劑。在一些變型中，藥盒包含一個或多個容器（包括但不僅限于預(yù)裝小體積放樣器）及其使用說明。在另一變型中，藥盒包含預(yù)先裝有雷帕霉素的一個或多個小體積放樣器，及其用于治療眼疾病或病癥的使用說明。在一些變型中，本文描述的容器在二級包裝中。[0249]施用途徑[0250]本文所述組合物、方法和液體制劑將一種或多種治療劑遞送至受試者（包括但不僅限于人受試者）。[0251]在一些變型中，本文所述組合物、方法和液體制劑將一種或多種治療劑遞送至人受試者的水性介質(zhì)中。[0252]在一些變型中，本文所述組合物、方法和液體制劑將一種或多種治療劑遞送至要治療、預(yù)防、抑制、延遲其發(fā)生或使其消退的疾病或病癥區(qū)域中或其附近的水性介質(zhì)中。[0253]在一些變型中，本文所述組合物、方法和液體制劑將一種或多種治療劑以一定量和持續(xù)時間遞送至受試者的眼，包括黃斑和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織，所述量和持續(xù)時間能有效治療、預(yù)防、抑制、延遲"疾病和病癥"部分所述疾病和病癥的發(fā)生或使其消退。[0254]本文使用"視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜"和"視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織"是同義的，并是指眼的結(jié)合的視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜組織。[0255]作為非限制性實例，本文所述組合物、液體制劑和方法可以以有效地治療、預(yù)防、延遲CNV和濕性AMD發(fā)生或使其消退的量和持續(xù)時間，直接或通過眼周途徑施用于下述組織：玻璃體、房水、鞏膜、結(jié)膜、鞏膜和結(jié)膜間、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織、黃斑或在受試者眼中或眼附近的其他區(qū)域。有效量和持續(xù)時間對于各治療、預(yù)防、抑制CNV和濕性AMD發(fā)生或使其消退可以是不同的，并且對于各不同遞送部位可以是不同的。[0256]玻璃體內(nèi)施用比一些其他類型的眼部操作更具有侵入性。因為可能的不良作用的風險，玻璃體內(nèi)施用對治療相對健康的眼并非最佳。相比，眼周施用（如結(jié)膜下施用）比玻璃體內(nèi)施用侵入性小得多。當治療劑通過眼周途徑遞送時，可治療有較健康眼的患者，而不是可使用玻璃體內(nèi)施用治療的患者。在一些變型中，使用結(jié)膜下注射預(yù)防或延遲眼的疾病或病癥的發(fā)生，其中受試者的眼具有20/40或更好的視敏度。[0257]本文使用的"結(jié)膜下"放置或注射是指在鞏膜和結(jié)膜之間放置或注射。結(jié)膜下在本文有時稱為"sub-conj"施用。[0258]可用于施用液體制劑的施用途徑包括但不僅限于（例如通過注射）將液體制劑置于受試者的水性介質(zhì)中，包括但不僅限于置于（包括但不僅限于通過注射）受試者（包括但不僅限于人受試者）眼中。液體制劑可全身性施用，包括但不僅限于以下遞送途徑：直腸、陰道、灌輸、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、支氣管內(nèi)、池內(nèi)、表皮、皮下、皮內(nèi)、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、頸內(nèi)、腹內(nèi)、顱內(nèi)、眼內(nèi)、肺內(nèi)、胸內(nèi)、氣管內(nèi)、經(jīng)鼻、頰、舌下、口、腸胃外的或使用氣霧噴射劑噴霧的或霧化的。[0259]包含治療劑的組合物和液體制劑可使用多種程序直接施用至眼，包括但不僅限于下述程序，所述程序中（1)治療劑通過使用注射器和皮下針注射施用，（2)使用特別設(shè)計的設(shè)備注射治療劑，（3)在注射治療劑前，在鞏膜內(nèi)手術(shù)形成袋，用作治療劑或治療劑組合物的容器。例如，在一個施用程序中，外科醫(yī)生在眼的鞏膜內(nèi)形成袋，然后將含有治療劑的溶液或液體制劑注射進袋中。[0260]其他施用程序包括但不僅限于下述程序，所述程序中（1)治療劑制劑通過特別設(shè)計的彎曲插管注射，將治療劑直接對眼的部分放置，（2)將壓縮形式的治療劑直接對眼的部分放置，（3)通過特別設(shè)計的注射器或插入器將治療劑插入鞏膜內(nèi)，（4)包含治療劑的液體制劑摻入聚合物內(nèi)，（5)外科醫(yī)生產(chǎn)生小的結(jié)膜切口，縫合線和任何治療劑遞送結(jié)構(gòu)穿過該切口，從而將該結(jié)構(gòu)與鞏膜相鄰固定，（6)使用針用于直接注射進入眼的玻璃體或進入所述的任何其他部位。[0261]本文所述液體制劑可（例如通過注射）直接使用、作為酏劑用于局部施用（包括但不僅限于通過滴眼劑），或用在軟或硬明膠或淀粉膠囊內(nèi)。膠囊可被捆扎以防泄漏。[0262]通過注射遞送[0263]可用于遞送本文所述組合物和液體制劑的一種方法為通過注射遞送。在該方法中，組合物和液體制劑可注射進受試者（包括但不僅限于人受試者），或注射進受試者眼中或眼附近的位置，用于遞送至受試者或受試者的眼。注射包括但不僅限于眼內(nèi)和眼周注射。受試者眼中或眼附近位置的非限制性實例如下。[0264]治療劑注射進玻璃體內(nèi)可在玻璃體和視網(wǎng)膜內(nèi)提供治療劑的高局部濃度。另外，已發(fā)現(xiàn)在玻璃體內(nèi)藥物的清除半衰期隨分子量增加。[0265]也可使用前房內(nèi)注射或注射進前房。在一個實例中，可前房內(nèi)注射至多100μ1。[0266]遞送的眼周途徑可將治療劑遞送至視網(wǎng)膜而沒有玻璃體內(nèi)遞送的一些風險。眼周途徑包括但不僅限于結(jié)膜下、subtenon、眼球后、眼球周和juxtascleral后遞送。"眼周"遞送途徑是指置于眼附近或周圍。視網(wǎng)膜藥物遞送的眼周途徑的示例性描述參閱Periocularroutesforretinaldrugdelivery,Raghava等（2004)，ExpertOpin.DrugDeliv.1(1):99-114,其整體在本文引用作為參考。[0267]在一些變型中，本文所述液體制劑眼內(nèi)施用。眼內(nèi)施用包括置于或注射進眼（包括但不僅限于玻璃體）。[0268]結(jié)膜下注射可通過將治療劑注射進結(jié)膜下，或鞏膜和結(jié)膜之間。在一個實例中，可結(jié)膜下注射至多約500μ1。作為一個非限制性的實例，可使用約25到30規(guī)格和約30mm長的針頭。治療劑施用的結(jié)膜下位點的局部壓力可通過減少局部脈絡(luò)膜血流量提高治療劑到后段的遞送。[0269]Subtenon注射可通過將治療劑注射進眼上部周圍的tenon's囊中，和注射進上直肌"腹"中。在一個實例中，可subtenon注射至多約4ml。作為一個非限制性實例，可使用約2.5cm長的鈍頭插管。[0270]眼球后注射是指注射進眼球后四個直肌及其肌間隔膜的圓錐形區(qū)室內(nèi)。在一個實例中，可眼球后注射至多約5ml。作為一個非限制性實例，可使用約25或約27規(guī)格的鈍頭針。[0271]眼球周注射可以是四個直肌及其肌間隔膜區(qū)域外（即肌肉圓錐外）的位置。可眼球周注射例如多達約l〇ml的體積。作為一個非限制性實例，可使用約1.25英寸長和約25規(guī)格的鈍頭插管。[0272]Juxtascleral后遞送是指將治療劑置于黃斑附近或黃斑上，與鞏膜的外表面直接接觸，并且不穿刺眼球。在一個實例中，可juxtascleral后注射多至約500ml。作為一個非限制性的實例，使用鈍頭彎曲插管（特別是設(shè)計為56°的）將治療劑置于鞏膜切口中。[0273]在一些變型中，本文所述液體制劑眼球內(nèi)注射。眼球內(nèi)注射包括注射進眼內(nèi)。[0274]組合物和液體制劑可施用的位點包括但不僅限于玻璃體、房水、鞏膜、結(jié)膜、鞏膜和結(jié)膜之間、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織、黃斑或受試者眼中或附近的其他區(qū)域。可用于放置組合物和液體制劑的方法包括但不僅限于注射。[0275]在一個可使用的方法中，治療劑溶于溶劑或溶劑混合物中，然后根據(jù)上述任一程序注射進入受試者玻璃體、房水、鞏膜、結(jié)膜、鞏膜和結(jié)膜之間、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織、黃斑或眼中或附近的其他區(qū)域、或受試者的其他介質(zhì)中或注射在其附近。在一個可使用的這類方法中，治療劑為液體制劑中的雷帕霉素。[0276]當治療劑為雷帕霉素時，組合物和液體制劑可用于遞送或維持眼組織中一定量的雷帕霉素，所述眼組織包括但不僅限于視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜或玻璃體，所述量能有效治療AMD。在一個非限制性的實例中，相信以遞送一定量的雷帕霉素的液體制劑可用于治療濕性AMD，所述量能夠提供玻璃體內(nèi)約〇.lpg/ml到約2μg/ml的雷帕霉素濃度。在一些非限制性的實例中，相信遞送視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織中約〇.lpg/mg到約1μg/mg雷帕霉素濃度的液體制劑可用于治療濕性AMD。其他有效濃度可由本領(lǐng)域技術(shù)人員基于本文所述教導容易地確定。[0277]制備液體制劑的方法[0278]可用于制備本文所述液體制劑（包括但不僅限于含雷帕霉素的液體制劑）的非限制性方法為通過將溶劑和治療劑在室溫下或略微提高的溫度下混合（可任選地使用超聲波儀）在一起直到獲得溶液或懸浮液，然后冷卻制劑。然后可將其他成分（包括但不僅限于上述成分）與制劑混合?？墒褂玫钠渌苽浞椒ㄔ诒疚摹▽嵤├忻枋?，且本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠根據(jù)本文的教導選擇其他制備方法。[0279]延長遞送治療劑[0280]本文描述了顯示具有以下一種或多種特征的體內(nèi)遞送或清除譜的組合物和液體制劑。遞送或清除譜為將組合物或液體制劑結(jié)膜下注射或注射進兔眼玻璃體內(nèi)后治療劑的清除譜。在一些變型中，遞送或清除譜是將組合物或液體制劑結(jié)膜下注射或注射進兔眼玻璃體后體內(nèi)雷帕霉素的清除譜。兔玻璃體的體積為人玻璃體體積的約30-40%。治療劑的量使用如實施例2所述技術(shù)測量，但不受實施例2中所述制劑和治療劑的限制。[0281]在一些變型中，具有本文所述體內(nèi)遞送或清除譜的治療劑包括但不僅限于描述于"治療劑"部分中的那些。在一些變型中治療劑為雷帕霉素。在一些變型中，本文所述液體制劑用于以與雷帕霉素等同的濃度遞送治療劑。本文所述液體制劑可包含與雷帕霉素等同的（包括但不僅限于實施例中包括的本文描述的濃度）任一治療劑，包括但不僅限于"治療齊IJ"部分所述的治療劑。[0282]"體內(nèi)平均百分比"水平是指針對給定時間點從多個兔眼獲得的治療劑的平均濃度，并用一個時間點的治療劑平均濃度除以另一時間點的治療劑平均濃度。在體內(nèi)平均百分比水平的一些變型中，治療劑為雷帕霉素。[0283]施用含治療劑的制劑后給定時間時兔眼組織中治療劑的平均濃度可根據(jù)以下方法測量。當注射小于10μ1的體積時，使用Hamilton注射器。[0284]使用前液體制劑儲存于2_8°C溫度下。[0285]實驗動物是無特異病原體（SPF)的新西蘭白兔（NewZealandWhiterabbits)。使用約50%雄性、約50%雌性的混合群體。給藥時兔為至少12周齡，通常至少14周齡。給藥時各只兔重至少2.2kg，通常至少2.5kg。研究前檢疫動物至少一周并檢查一般健康參數(shù)。研究中不使用任何不健康的動物。對于一個給定時間點，至少測量6只眼睛并平均。[0286]根據(jù)工業(yè)中使用的標準程序進行安置和衛(wèi)生處理。每天提供給動物約150克Teklad檢驗的高纖維兔糧（TekladCertifiedHi-FiberRabbitDiet),并無限制提供自來水。已知水中不存在污染，并不進行除本地水社區(qū)所提供的以外的額外分析。監(jiān)控環(huán)境條件。[0287]各動物經(jīng)受由委員會認證的獸醫(yī)眼科醫(yī)師進行的治療前眼科檢查（裂隙燈和檢眼鏡檢查）。根據(jù)Dermatoxicology,F.N.MarzulliandΗ·I.Maibach,1977"EyeIrritation,"Τ·0·McDonald和J.A.Shadduck(579-582頁）中所述的McDonald和Shadduck評分體系對眼檢查結(jié)果評分。使用標準化的數(shù)據(jù)收集表記錄觀察結(jié)果。用于研究的接受標準如下：結(jié)膜充血和腫脹分值<1;所有其他觀察變量分值為0。[0288]用藥前一天、用藥當天（第1天）和用藥后一天（第2天）向各動物的兩只眼中每天兩次施用慶大霉素滴眼劑。用藥以兩個階段進行，第一階段包括一組動物，第二階段包括其他動物。在各用藥階段前根據(jù)修改的拉丁方將動物隨機分入掩蔽的治療組中。注射前動物至少禁食8小時。記錄禁食的起始時間和注射時間。[0289]稱重動物并用靜脈注射0.1-0.2mL/kg體積的氯胺酮/賽拉嗪混合物（87mg/mL氯胺酮，13mg/mL賽拉嗪）麻醉動物。各動物的雙眼如下準備用于注射：注射前約5分鐘，用眼用聚烯吡酮碘（Betadine)濕潤眼。五分鐘后用無菌鹽水將聚烯吡酮碘從眼中洗出。對各眼遞送0.5%(1-2滴）的鹽酸丙對卡因（Proparacainehydrochloride)。對于將玻璃體內(nèi)注射的眼，向各眼遞送1%托批卡胺（Tropicamide)(1滴）。[0290]第1天，各動物的雙眼注射測試品或?qū)φ掌?。所選組中的動物在第90±1天第二次給藥。結(jié)膜下或玻璃體內(nèi)給藥。實際治療、注射部位和劑量體積是掩蔽的，并在研究結(jié)束時揭示。[0291]使用胰島素注射器和30規(guī)格xl/2英寸針頭進行結(jié)膜下注射。使用鑷子升高dorsotemporal象限中的球結(jié)膜。測試品注射進結(jié)膜下空間。[0292]使用胰島素注射器和30規(guī)格xl/2英寸針進行玻璃體內(nèi)注射。對各注射而言，將針穿過眼的腹一鼻象限、角膜緣后2-3_引入，使針的斜面指向下和后方向，以避開晶狀體。以單次快速濃注方式將檢測品注射進視網(wǎng)膜附近玻璃體內(nèi)。[0293]每天兩次觀察動物的死亡率/發(fā)病率。確定為瀕死的動物用靜脈注射市售安樂死溶液安樂死。摘取雙眼并冷凍保存于_70°C用于將來可能的評估。如果在死后強直前發(fā)現(xiàn)動物死亡，摘取雙眼并冷凍保存于_70°C用于將來可能的評估。發(fā)生死后強直后發(fā)現(xiàn)死亡的動物不進行尸體剖檢。[0294]在第1天用藥前和安樂死之前隨機稱重動物。[0295]在第5±1、30±1、60±1、90±1天時（在一些變型中在更晚的日期）對所有動物進行眼科觀察（裂隙燈和眼檢鏡間接檢查法）。觀察由經(jīng)委員會認證的獸醫(yī)眼科醫(yī)師進行。對于要在第90±1天用藥的動物，在用藥前進行眼科觀察。根據(jù)Dermatoxicology，F(xiàn).Ν·MarzulliandH.I.Maibach，1977"EyeIrritation，，'Τ·0·McDonaldandJ.A.Shadduck(579-582頁）中所述的McDonald和Shadduck評分體系對眼科檢查結(jié)果評分，并使用標準化的數(shù)據(jù)收集表記錄觀察結(jié)果。[0296]尸體剖檢前從各動物中將全血樣品（每個樣品l_3mL)收集于含EDTA的vacutainer管中。各管充滿至少2/3,并徹底混合至少30秒。管冷凍保藏直至在干冰上運輸。[0297]用靜脈注射市售安樂死溶液使動物安樂死。根據(jù)工業(yè)中使用的標準程序進行安樂死。[0298]對于玻璃體內(nèi)或結(jié)膜下施用安慰劑的治療組而言，來自這些組每一組的所有眼置于Davidsons溶液中約24小時。24小時后將眼轉(zhuǎn)移至70%乙醇中；這些眼球由委員會認證的獸醫(yī)病理學家進行掩蔽的病理學評估。記錄眼置于Davidsons中的時間和取出的時間。[0299]對用測試品玻璃體內(nèi)或結(jié)膜下用藥的治療組，來自各組的一些眼在-70°C冷凍并進行藥物代謝動力學分析。來自各組的剩余眼置于Davidsons溶液中約24小時。24小時后，將眼轉(zhuǎn)移至70%乙醇中；這些眼球由委員會認證的獸醫(yī)病理學家進行掩蔽的組織病理學評估。記錄眼置于Davidsons中的時間和取出的時間。[0300]進行藥物代謝動力學分析的冷凍樣品用一次性工具解剖。每眼使用一組工具，然后丟棄。樣品在室溫解凍1到2分鐘以保證組織周圍的霜被去除。將鞏膜解剖為4象限，并取出玻璃體。如果玻璃體內(nèi)清晰可見非分散的團塊（NDM)，則將玻璃體分離到兩切片中。帶有NDM的切片約為玻璃體的三分之二。不帶NDM的切片是距離NDM最遠的玻璃體的部分。分離房水、晶狀體、虹膜和角膜。使用鑷子取出視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織并收集用于分析。將結(jié)膜與鞏膜分離。[0301]將多種組織類型收集進預(yù)先稱重的分離的小瓶中，然后蓋上管并稱重。組織小瓶儲存在-80°C直至分析。[0302]使用32-0-去甲氧基雷帕霉素作為內(nèi)標，通過高壓液相色譜/串聯(lián)質(zhì)譜（HPLC/MS/MS)確定視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜、鞏膜、玻璃體液和抗凝全血的西羅莫司含量。當玻璃體內(nèi)觀察到NDM時，含NDM的玻璃體切片和不含NDM的玻璃體切片分別分析。[0303]一段時間的平均治療劑濃度是對于指該時間段的代表性時間點而言，各時間點的平均濃度。例如，如果時間周期為30天，平均濃度可以以5天的間隔測量：對于第5天的平均濃度，應(yīng)計算第5天多次濃度測量的均值；對于第10天的平均濃度，應(yīng)計算第10天多次濃度測量的均值，等等。[0304]在一些變型中，本文所述液體制劑可以具有有下文所述特征的向玻璃體的體內(nèi)遞送譜，其中遞送譜用于在將液體制劑注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間后，體內(nèi)遞送治療劑。到玻璃體的體內(nèi)遞送譜的一個非限制性變型顯示于圖2。[0305]注射后第40天時，體內(nèi)平均百分比玻璃體水平相對于注射后第20天時水平可在約70%和約100%之間，并更經(jīng)常在約80%和約90%之間。注射后第40天時，體內(nèi)平均百分比玻璃體水平相對于注射后第20天時水平可大于約70%，并更經(jīng)常大于約80%。[0306]注射后第67天時，體內(nèi)平均百分比玻璃體水平相對于注射后第20天時的水平可在約75%和約115%之間，并更經(jīng)常在約85%和約105%之間。注射后第67天時，體內(nèi)平均百分比玻璃體水平相對于注射后第20天時的水平可大于約75%，并更經(jīng)常大于約85%。[0307]注射后第90天時，體內(nèi)平均百分比玻璃體水平相對于注射后第20天時的水平可在約20%和約50%之間，并更經(jīng)常在約30%和約40%之間。注射后第90天時，體內(nèi)平均百分比玻璃體水平相對于注射后第20天時的水平可大于約20%，并更經(jīng)常大于約30%。[0308]在一些變型中，體內(nèi)平均百分比玻璃體水平相對于注射后第20天表現(xiàn)水平具有以下特征：在注射后第40天，其小于約100%;在注射后第67天其小于約115%;和注射后第90天其小于約50%。[0309]在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，導致在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天內(nèi)兔眼玻璃體內(nèi)至少約0.01ng/mL的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天內(nèi)兔眼玻璃體內(nèi)至少約0.Ing/mL的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天內(nèi)兔眼玻璃體內(nèi)至少約Ing/mL的治療劑平均濃度。[0310]在一些變型中，本文所述液體制劑可具有有下述特征的向視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的體內(nèi)遞送譜，其中遞送譜時在將液體制劑注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間后，體內(nèi)遞送治療劑的遞送譜。[0311]注射后第40天時，體內(nèi)平均百分比視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜水平相對于注射后第20天時表現(xiàn)水平可在約350%和約410%之間，并更經(jīng)常在約360%和約400%之間。注射后第40天時，體內(nèi)平均百分比視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜水平相對于注射后第20天時表現(xiàn)水平可大于約350%，并更經(jīng)常大于約360%。[0312]注射后第67天時，體內(nèi)平均百分比視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜水平相對于注射后第20天時表現(xiàn)水平可在約125%和約165%之間，并更經(jīng)常在約135%和約155%之間。注射后第67天時，體內(nèi)平均百分比視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜水平相對于注射后第20天時表現(xiàn)水平可大于約125%，并更經(jīng)常大于約135%。[0313]注射后第90天時，體內(nèi)平均百分比視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜水平相對于注射后第20天時表現(xiàn)水平可在約10%和約50%之間，并更經(jīng)常在約20%和約40%之間。注射后第90天時，體內(nèi)平均百分比視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜水平相對于注射后第20天時表現(xiàn)水平可大于約10%，并更經(jīng)常大于約20%。[0314]在一些變型中，體內(nèi)平均百分比視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜水平相對于注射后第20天表現(xiàn)水平具有以下特征：在注射后第40天，其小于約410%;在注射后第67天其小于約165%;和注射后第90天其小于約50%。[0315]在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天內(nèi)兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)至少約0.001ng/mL的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天內(nèi)兔眼玻璃視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)至少約0.01ng/mL的治療劑平均濃度。[0316]在一些變型中，視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織中存在的治療劑水平首先上升，然后達到峰值并降低。峰值可以例如在注射后約第40天發(fā)生。[0317]在一些變型中，本文所述液體制劑可具有有下述特征的體內(nèi)鞏膜清除譜，其中清除譜是將液體制劑注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間后治療劑的體內(nèi)清除的清除譜。注射在鞏膜和結(jié)膜之間時，認為鞏膜水平包括所注射的液體制劑。[0318]注射后第40天時，體內(nèi)平均百分比鞏膜水平相對于注射后第20天時表現(xiàn)水平可在約150%和約230%之間，并更經(jīng)常在約170%和約210%之間。注射后第40天時，體內(nèi)平均百分比鞏膜水平相對于注射后第20天時表現(xiàn)水平可大于約150%，并更經(jīng)常大于約170%。[0319]注射后第67天時，體內(nèi)平均百分比鞏膜水平相對于注射后第20天時表現(xiàn)水平可在約30%和約70%之間，并更經(jīng)常在約40%和約60%之間。注射后第67天時，體內(nèi)平均百分比鞏膜水平相對于注射后第20天時表現(xiàn)水平可大于約30%，并更經(jīng)常大于約40%。[0320]注射后第90天時，體內(nèi)平均百分比鞏膜水平相對于注射后第20天時表現(xiàn)水平可在約110%和約160%之間，并更經(jīng)常在約125%和約145%之間。注射后第90天時，體內(nèi)平均百分比鞏膜水平相對于注射后第20天時表現(xiàn)水平可大于約110%，并更經(jīng)常大于約125%。[0321]在一些變型中，體內(nèi)平均百分比鞏膜水平相對于注射后第20天表現(xiàn)水平具有以下特征：在注射后第40天，其小于約230%;在注射后第67天其小于約70%;和注射后第90天其小于約160%。[0322]在一些變型中，鞏膜中存在的治療劑水平首先上升，然后達到峰值并降低。峰值可以例如在注射后約第40天發(fā)生。[0323]在一些變型中，本文所述液體制劑可具有有下述特征的到玻璃體的體內(nèi)遞送譜，其中遞送譜是在將液體制劑注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間后，體內(nèi)遞送治療劑的遞送譜。[0324]注射后第14天時，體內(nèi)平均百分比玻璃體水平相對于注射后第2天時表現(xiàn)水平可在約1350%和約1650%之間，并更經(jīng)常在約1450%和約1550%之間。注射后第14天時，體內(nèi)平均百分比玻璃體水平相對于注射后第2天時表現(xiàn)水平可大于約1350%，并更經(jīng)常大于約1450%。[0325]注射后第35天時，體內(nèi)平均百分比玻璃體水平相對于注射后第2天時表現(xiàn)水平可在約200%和約300%之間，并更經(jīng)常在約225%和約275%之間。注射后第35天時，體內(nèi)平均百分比玻璃體水平相對于注射后第2天時表現(xiàn)水平可大于約200%，并更經(jīng)常大于約225%。[0326]注射后第62天時，體內(nèi)平均百分比玻璃體水平相對于注射后第2天時表現(xiàn)水平可在約100%和約160%之間，并更經(jīng)常在約115%和約145%之間。注射后第62天時，體內(nèi)平均百分比玻璃體水平相對于注射后第2天時表現(xiàn)水平可大于約100%，并更經(jīng)常大于約115%。[0327]注射后第85天時，體內(nèi)平均百分比玻璃體水平相對于注射后第2天時表現(xiàn)水平可在約5%和約30%之間，并更經(jīng)常在約10%和約25%之間。注射后第85天時，體內(nèi)平均百分比玻璃體水平相對于注射后第2天時表現(xiàn)水平可大于約5%，并更經(jīng)常大于約10%。[0328]在一些變型中，體內(nèi)平均百分比玻璃體水平相對于注射后第2天表現(xiàn)水平具有以下特征：在注射后第14天，其小于約1600%;在注射后第35天其小于約300%;在注射后第62天其小于約160%和注射后第85天其小于約30%。[0329]在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約85天內(nèi)兔眼玻璃體內(nèi)至少約0.01ng/mL的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約85天內(nèi)兔眼玻璃體內(nèi)至少約0.Ing/mL的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天內(nèi)兔眼玻璃體內(nèi)至少約Ing/mL的治療劑平均濃度。[0330]在一些變型中，玻璃體中存在的治療劑水平首先上升，然后達到峰值并降低。峰值可以例如在注射后約第14天發(fā)生。[0331]在一些變型中，本文所述液體制劑可具有有下述特征的向視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的體內(nèi)遞送譜，其中遞送譜是在將液體制劑注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間后，體內(nèi)遞送治療劑的遞送譜。[0332]注射后第35天時，體內(nèi)平均百分比視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可在約320%和約400%之間，并更經(jīng)常在約340%和約380%之間。注射后第35天時，體內(nèi)平均百分比視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可大于約320%，并更經(jīng)常大于約340%。[0333]注射后第62天時，體內(nèi)平均百分比視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可在約3%和約25%之間，并更經(jīng)常在約6%和約20%之間。注射后第62天時，體內(nèi)平均百分比視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可大于約3%，并更經(jīng)常大于約6%。[0334]注射后第85天時，體內(nèi)平均百分比視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可在約〇.1%和約6%之間，并更經(jīng)常在約0.5%和約4%之間。注射后第85天時，體內(nèi)平均百分比視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可大于約0.1%，并更經(jīng)常大于約0.5%。[0335]在一些變型中，體內(nèi)平均百分比視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜水平相對于注射后第14天表現(xiàn)水平具有以下特征：在注射后第35天，其小于約400%;在注射后第62天其小于約25%;和注射后第85天其小于約6%。[0336]在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約85天內(nèi)兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)至少約0.001ng/mL的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約85天內(nèi)兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)至少約0.01ng/mL的治療劑平均濃度。[0337]在一些變型中，本文所述液體制劑可具有有下述特征的體內(nèi)鞏膜清除譜，其中清除譜是將液體制劑注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間后治療劑的體內(nèi)清除的清除譜。注射在鞏膜和結(jié)膜之間時，認為鞏膜水平包括所注射的液體制劑。[0338]注射后第35天時，體內(nèi)平均百分比鞏膜水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可在約0.1%和約0.7%之間，并更經(jīng)常在約0.2%和約0.6%之間。注射后第35天時，體內(nèi)平均百分比鞏膜水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可大于約0.1%，并更經(jīng)常大于約0·2%。[0339]注射后第62天時，體內(nèi)平均百分比鞏膜水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可在約0.05%和約0.35%之間，并更經(jīng)常在約0.07%和約0.3%之間。注射后第62天時，體內(nèi)平均百分比鞏膜水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可大于約0.05%，并更經(jīng)常大于約0·07%。[0340]注射后第85天時，體內(nèi)平均百分比鞏膜水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可在約0.1%和約0.9%之間，并更經(jīng)常在約0.3%和約0.7%之間。注射后第85天時，體內(nèi)平均百分比鞏膜水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可大于約0.1%，并更經(jīng)常大于約0·3%。[0341]在一些變型中，體內(nèi)平均百分比鞏膜水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平具有以下特征：在注射后第35天，其小于約0.7%;在注射后第62天其小于約0.35%;和注射后85天其小于約0.9%。[0342]在一些變型中，本文所述液體制劑可具有有下述特征的體內(nèi)玻璃體清除譜，其中清除譜為將液體制劑注射進兔眼玻璃體內(nèi)后治療劑的體內(nèi)清除的清除譜。注射進玻璃體內(nèi)時，認為所測量的玻璃體水平包括所注射的制劑。[0343]注射后第35天時，體內(nèi)平均百分比玻璃體水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可在約1%和約40%之間，并更經(jīng)常在約1%和約10%之間。注射后第35天時，體內(nèi)平均百分比玻璃體水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可大于約1%。[0344]注射后第62天時，體內(nèi)平均百分比玻璃體水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可在約1%和約40%之間，并更經(jīng)常在約5%和約25%之間。注射后第62天時，體內(nèi)平均百分比玻璃體水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可大于約1%，并更經(jīng)常相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平大于約5%。[0345]注射后第90天時，體內(nèi)平均百分比玻璃體水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可在約1%和約40%之間，并更經(jīng)常在約10%和約30%之間。注射后第90天時，體內(nèi)平均百分比玻璃體水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可大于約1%，并更經(jīng)常相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平大于約10%。[0346]在一些變型中，玻璃體中存在的治療劑水平首先上升，然后達到峰值并降低。峰值可以例如在注射后約第14天發(fā)生。[0347]在一些變型中，本文所述液體制劑可具有有下述特征的向視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的體內(nèi)遞送譜，其中遞送譜是在將液體制劑注射進兔眼玻璃體后，體內(nèi)遞送治療劑的遞送譜。[0348]注射后第35天時，體內(nèi)平均百分比視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可在約3400%和約5100%之間，并更經(jīng)常在約3750%和約4750%之間。注射后第35天時，體內(nèi)平均百分比視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可大于約3400%，并更經(jīng)常大于約3750%。[0349]注射后62天時，體內(nèi)平均百分比視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可在約0.1%和約5%之間，并更經(jīng)常在約1%和約3%之間。注射后第62天時，體內(nèi)平均百分比視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可大于約0.1%，并更經(jīng)常大于約1%。[0350]注射后90天時，體內(nèi)平均百分比視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可在約10%和約50%之間，并更經(jīng)常在約20%和約40%之間。注射后第90天時，體內(nèi)平均百分比視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可大于約10%，并更經(jīng)常大于約20%。[0351]在一些變型中，體內(nèi)平均百分比視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜水平相對于注射后第14天表現(xiàn)水平具有以下特征：在注射后第35天，其小于約5100%;在注射后第62天其小于約5%;和注射后第90天其小于約50%。[0352]在一些變型中，本文所述液體制劑可具有有下述特征的向鞏膜的體內(nèi)遞送譜，其中遞送譜為在將液體制劑注射進兔眼玻璃體內(nèi)后，體內(nèi)遞送治療劑的遞送譜。[0353]注射后第35天時，體內(nèi)平均百分比鞏膜水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可在約1700%和約2600%之間，并更經(jīng)常在約1900%和約2400%之間。注射后第35天時，體內(nèi)平均百分比鞏膜水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可大于約1700%，并更經(jīng)常大于約1900%。[0354]注射后第62天時，體內(nèi)平均百分比鞏膜水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可在約120%和約180%之間，并更經(jīng)常在約140%和約160%之間。注射后第62天時，體內(nèi)平均百分比鞏膜水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可大于約120%，并更經(jīng)常大于約140%。[0355]注射后第90天時，體內(nèi)平均百分比鞏膜水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可在約95%和約155%之間，并更經(jīng)常在約115%和約135%之間。注射后第90天時，體內(nèi)平均百分比鞏膜水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平可大于約95%，并更經(jīng)常大于約115%。[0356]在一些變型中，體內(nèi)平均百分比鞏膜水平相對于注射后第14天時表現(xiàn)水平具有以下特征：在注射后第35天，其小于約2600%;在注射后第62天其小于約180%;和注射后90天其小于約155%。[0357]在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天內(nèi)兔眼鞏膜內(nèi)至少約0.001ng/mL的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天內(nèi)兔眼鞏膜內(nèi)至少約0.01ng/mL的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體時遞送治療齊U，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天內(nèi)兔眼鞏膜內(nèi)至少約0.Ing/mL的治療劑平均濃度。[0358]在一些變型中，玻璃體中存在的治療劑水平首先上升，然后達到峰值并降低。峰值可以例如在注射后約第35天發(fā)生。[0359]在一些變型中，本文所述原位膠凝制劑可具有有下述特征的到玻璃體的體內(nèi)遞送譜，其中遞送譜為在將液體制劑注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間后，體內(nèi)遞送治療劑的遞送譜。[0360]注射后第32天時，體內(nèi)平均百分比玻璃體水平相對于注射后第7天時表現(xiàn)水平可在約25%和約85%之間，并更經(jīng)常在約45%和約65%之間。注射后第40天時，體內(nèi)平均百分比玻璃體水平相對于注射后第7天時表現(xiàn)水平可大于約25%，并更經(jīng)常大于約45%。[0361]注射后第45天時，體內(nèi)平均百分比玻璃體水平相對于注射后第7天時表現(xiàn)水平可在約2%和約50%之間，并更經(jīng)常在約8%和約20%之間。注射后第67天時，體內(nèi)平均百分比玻璃體水平相對于注射后第7天時表現(xiàn)水平可大于約2%，并更經(jīng)常大于約5%。[0362]注射后第90天時，體內(nèi)平均百分比玻璃體水平相對于注射后第7天時表現(xiàn)水平可在約40%和約100%之間，并更經(jīng)常在約60%和約80%之間。注射后第90天時，體內(nèi)平均百分比玻璃體水平相對于注射后第7天時表現(xiàn)水平可大于約40%，并更經(jīng)常大于約60%。[0363]在一些變型中，體內(nèi)平均百分比玻璃體水平相對于注射后第7天表現(xiàn)水平具有以下特征：在注射后第32天，其小于約80%;在注射后第45天其小于約30%;和注射后第90天其小于約100%。[0364]在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天內(nèi)兔眼玻璃體內(nèi)至少約0.lpg/mL的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天內(nèi)兔眼玻璃體內(nèi)至少約0.Olng/mL的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天內(nèi)兔眼玻璃體內(nèi)至少約0.Ing/mL的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天內(nèi)兔眼玻璃體內(nèi)至少約Ing/mL的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天內(nèi)兔眼玻璃體內(nèi)至少約10ng/mL的治療劑平均濃度。[0365]在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)兔眼玻璃體內(nèi)至少0.001ng/mL的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天、至少約90天或至少約120天內(nèi)兔眼玻璃體內(nèi)至少0.Olng/mL的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)兔眼玻璃體內(nèi)至少0.Ing/mL的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)兔眼玻璃體內(nèi)至少0.5ng/mL的治療劑平均濃度。[0366]在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)兔眼玻璃體內(nèi)0.001ng/mL和10.0ng/mL之間的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)兔眼玻璃體內(nèi)0.01ng/mL和10.0ng/mL之間的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)兔眼玻璃體內(nèi)0.Ing/mL和10ng/mL之間的治療劑平均濃度。[0367]在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)兔眼玻璃體內(nèi)0.5ng/mL和10.0ng/mL之間的治療劑平均濃度。[0368]在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼玻璃體內(nèi)治療劑最大平均濃度與兔眼玻璃體內(nèi)治療劑最小平均濃度的比率小于1〇〇。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼玻璃體內(nèi)治療劑最大平均濃度與兔眼玻璃體內(nèi)治療劑最小平均濃度的比率小于50。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼玻璃體內(nèi)治療劑最大平均濃度與兔眼玻璃體內(nèi)治療劑最小平均濃度的比率小于10。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼玻璃體內(nèi)治療劑最大平均濃度與兔眼玻璃體內(nèi)治療劑最小平均濃度的比率小于5。[0369]本文使用的"大致不變"是說在延長的時間段中平均水平不發(fā)生大于一個量級的改變，即在相關(guān)時間段中不同時間測量的平均濃度最大值和最小值之間的差異少于10倍。[0370]在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將溶液施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼玻璃體內(nèi)治療劑的平均濃度在大于〇.〇〇lng/mL的數(shù)值處大致不變。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼玻璃體內(nèi)治療劑的平均濃度在大于0.01ng/mL的數(shù)值處大致不變。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將溶液施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼玻璃體內(nèi)治療劑的平均濃度在大于0.Ing/mL的數(shù)值處大致不變。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼玻璃體內(nèi)治療劑的平均濃度在1.〇ng/mL的數(shù)值處大致不變。[0371]在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)至少〇.〇〇lng/mg的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)至少0.005ng/mg的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)至少0.01ng/mg的治療劑平均濃度。[0372]在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)〇.〇〇lng/mg和1.0ng/mg之間的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)0.001ng/mg和0.50ng/mg之間的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)〇.〇〇lng/mg和0.15ng/mg之間的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)0.001ng/mg和0.lng/mg之間的治療劑平均濃度。[0373]在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)〇.〇〇5ng/mg和1.0ng/mg之間的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)0.005ng/mg和0.50ng/mg之間的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)0.〇〇5ng/mg和0.15ng/mg之間的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)0.005ng/mg和0.lng/mg之間的治療劑平均濃度。[0374]在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)0.〇lng/mg和1.Ong/mg之間的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)0.01ng/mg和0.50ng/mg之間的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)〇.〇lng/mg和0.15ng/mg之間的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)0.01ng/mg和0.lng/mg之間的治療劑平均濃度。[0375]在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)治療劑最大平均濃度與兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)治療劑最小平均濃度的比率小于100。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)治療劑最大平均濃度與兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)治療劑最小平均濃度的比率小于50。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)治療劑最大平均濃度與兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)治療劑最小平均濃度的比率小于10。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)治療劑最大平均濃度與兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)治療劑最小平均濃度的比率小于5。[0376]在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)治療劑的平均濃度在大于〇.〇〇lng/mg的數(shù)值處大致不變。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)治療劑的平均濃度在大于0.005ng/mg的數(shù)值處大致不變。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)治療劑的平均濃度在大于0.Olng/mg的數(shù)值處大致不變。[0377]在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼玻璃體內(nèi)至少100ng/mL的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療齊[J，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼玻璃體內(nèi)至少lOOOng/mL的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼玻璃體內(nèi)至少10,000ng/mL的治療劑平均濃度。[0378]在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼玻璃體內(nèi)100ng/mL和100,000ng/mL之間的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼玻璃體內(nèi)l〇〇ng/mL和50,000ng/mL之間的治療劑平均濃度。[0379]在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼玻璃體內(nèi)1000ng/mL和100,000ng/mL之間的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼玻璃體內(nèi)l〇〇〇ng/mL和50,000ng/mL之間的治療劑平均濃度。[0380]在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼玻璃體內(nèi)治療劑最大平均濃度與兔眼玻璃體內(nèi)治療劑最小平均濃度的比率小于100。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼玻璃體內(nèi)治療劑最大平均濃度與兔眼玻璃體內(nèi)治療劑最小平均濃度的比率小于50。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼玻璃體內(nèi)治療劑最大平均濃度與兔眼玻璃體內(nèi)治療劑最小平均濃度的比率小于10。[0381]在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼玻璃體內(nèi)治療劑的平均濃度在大于100ng/mL的數(shù)值處大致不變。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼玻璃體內(nèi)治療劑的平均濃度在大于l〇〇〇ng/mL的數(shù)值處大致不變。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼玻璃體內(nèi)治療劑的平均濃度在大于10,000ng/mL的數(shù)值處大致不變。[0382]在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)至少0.001ng/mg的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)至少O.Olng/mg的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)至少0.05ng/mg的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)至少0.10ng/mg的治療劑平均濃度。[0383]在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)0.001ng/mg和10.00ng/mg之間的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)0.001ng/mg和5.00ng/mg之間的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)0·001ng/mg和1.00ng/mg之間的治療劑平均濃度。[0384]在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)0.01ng/mg和10.00ng/mg之間的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)0.01ng/mg和5.00ng/mg之間的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)0·01ng/mg和1.00ng/mg之間的治療劑平均濃度。[0385]在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)0.05ng/mg和10.00ng/mg之間的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)0.05ng/mg和5.00ng/mg之間的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)0.05ng/mg和1.00ng/mg之間的治療劑平均濃度。[0386]在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)0.10ng/mg和10.00ng/mg之間的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)0.10ng/mg和5.00ng/mg之間的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少30天、至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)0·10ng/mg和l.OOng/mg之間的治療劑平均濃度。[0387]在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)治療劑最大平均濃度與兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)治療劑最小平均濃度的比率小于100。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼玻璃體內(nèi)時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后30天到至少60天、至少90天或至少120天內(nèi)，兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)治療劑最大平均濃度與兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)治療劑最小平均濃度的比率小于50。[0388]在一些變型中，本文所述原位膠凝制劑可具有有下述特征的向視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織的體內(nèi)遞送譜，其中遞送譜為在將液體制劑注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間后，體內(nèi)遞送治療劑的遞送譜。[0389]注射后第32天時，體內(nèi)百分比玻璃體水平相對于注射后第7天時表現(xiàn)水平可在約20%和約80%之間，并更經(jīng)常在約40%和約60%之間。注射后第40天時，體內(nèi)百分比玻璃體水平相對于注射后第7天時表現(xiàn)水平可大于約20%，并更經(jīng)常大于約40%。[0390]注射后第45天時，體內(nèi)百分比玻璃體水平相對于注射后第7天時表現(xiàn)水平可在約15%和約55%之間，并更經(jīng)常在約25%和約45%之間。注射后第67天時，體內(nèi)百分比玻璃體水平相對于注射后第7天時表現(xiàn)水平可大于約15%，并更經(jīng)常大于約25%。[0391]注射后第90天時，體內(nèi)百分比玻璃體水平相對于注射后第7天時表現(xiàn)水平可在約60%和約100%之間，并更經(jīng)常在約70%和約90%之間。注射后第90天時，體內(nèi)百分比玻璃體水平相對于注射后第7天時表現(xiàn)水平可大于約60%，并更經(jīng)常大于約70%。[0392]在一些變型中，體內(nèi)百分比玻璃體水平相對于注射后第7天表現(xiàn)水平具有以下特征：在注射后第32天，其小于約80%;在注射后第45天其小于約60%;和注射后第90天其小于約100%。[0393]在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天內(nèi)兔眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)至少約0.lpg/mg的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天內(nèi)兔眼玻璃體內(nèi)至少約〇.〇lng/mg的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天內(nèi)兔眼玻璃體內(nèi)至少約0.lng/mg的治療劑平均濃度。在一些變型中，液體制劑被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時遞送治療劑，得到在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天內(nèi)兔眼玻璃體內(nèi)至少約lng/mg的治療劑平均濃度。[0394]在一些變型中，將原位膠凝制劑置于眼中或眼附近后，視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織、鞏膜和玻璃體的兩個或多個中治療劑的平均水平以十為底對數(shù)的比值在延長的時間段中大致不變。在一些變型中，將原位膠凝制劑置于眼的鞏膜和結(jié)膜之間后，兩個或更多視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織、鞏膜和玻璃體中治療劑的平均水平以十為底對數(shù)的比值在延長的時間段中大致不變。在一些變型中，將原位膠凝制劑置于眼鞏膜和結(jié)膜之間后，玻璃體和鞏膜中治療劑的平均水平以十為底對數(shù)的比值在延長的時間段中大致不變。[0395]在一些變型中，玻璃體和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織中治療劑的平均水平以十為底對數(shù)的比值在延長的時間段中大致不變。換言之，以對數(shù)尺度考慮時，玻璃體內(nèi)治療劑水平上升時，視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織中治療劑的水平上升至類似程度，反之亦然。[0396]在一些變型中，玻璃體對比視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織中治療劑的平均水平以十為底對數(shù)的比值在約7天、約30天、約60天或約90天的延長的時間段中大致不變。在一些變型中，將原位膠凝制劑置于眼鞏膜和結(jié)膜之間后，玻璃體內(nèi)治療劑平均水平相對于視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織中治療劑平均水平的比值在第7天恒定為約37:1，第32天約40:1，第45天約10:1和第90天約34:1。[0397]在一些變型中，玻璃體內(nèi)治療劑平均水平相對于視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織中治療劑平均水平的比值在約7天、約32天、約45天或約90天時恒定為約40:1。[0398]在一些變型中，將原位膠凝制劑置于眼內(nèi)或眼附近后，視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織、鞏膜和玻璃體中任何或全部中治療劑平均水平在延長的時間段中大致不變。[0399]在一些變型中，將原位膠凝制劑置于鞏膜和結(jié)膜之間后，玻璃體內(nèi)治療劑的平均水平在約8.lng/ml大致不變。在一些變型中，將原位膠凝制劑置于鞏膜和結(jié)膜之間后，視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)治療劑的平均水平在約〇.25ng/mg大致不變。在一些變型中，將原位膠凝制劑置于鞏膜和結(jié)膜之間后，鞏膜內(nèi)治療劑的平均濃度在約1930ng/mg大致不變。[0400]在一些變型中，被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時原位膠凝制劑在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天維持兔眼玻璃體內(nèi)治療劑的平均水平在約0.lpg/mL處大致不變。在一些變型中，被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時原位膠凝制劑在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天維持兔眼玻璃體內(nèi)治療劑的平均水平在約〇.〇〇lng/mL處大致不變。在一些變型中，被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時原位膠凝制劑在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天維持兔眼玻璃體內(nèi)治療劑的平均水平在約〇.01ng/mL處大致不變。在一些變型中，被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時原位膠凝制劑在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天維持兔眼玻璃體內(nèi)治療劑的平均水平在約0.Ing/mL處大致不變。在一些變型中，被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時原位膠凝制劑在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天維持兔眼玻璃體內(nèi)治療劑的平均水平在約Ing/mL處大致不變。在一些變型中，被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時原位膠凝制劑在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天維持兔眼玻璃體內(nèi)治療劑的平均水平在約10ng/mL處大致不變。在一些變型中，被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時原位膠凝制劑在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天維持兔眼玻璃體內(nèi)治療劑的平均水平在約100ng/mL處大致不變。[0401]在一些變型中，被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時，原位膠凝制劑在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天維持視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)治療劑的平均水平在約0.lpg/mg處大致不變。在一些變型中，被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時，原位膠凝制劑在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天維持視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)治療劑的平均水平在約〇.〇〇lng/mg處大致不變。在一些變型中，被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時，原位膠凝制劑在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天維持視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)治療劑的平均水平在約0.01ng/mg處大致不變。在一些變型中，被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時，原位膠凝制劑在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天維持視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)治療劑的平均水平在約0.lng/mg處大致不變。在一些變型中，被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時，原位膠凝制劑在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天維持視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)治療劑的平均水平在約lng/mg處大致不變。在一些變型中，被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時，原位膠凝制劑在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天維持視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)治療劑的平均水平在約l〇ng/mg處大致不變。[0402]在一些變型中，被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時，原位膠凝制劑在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天維持鞏膜內(nèi)治療劑的平均水平在約0.lpg/mg處大致不變。在一些變型中，被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時，原位膠凝制劑在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天維持鞏膜內(nèi)治療劑的平均水平在約〇.〇〇lng/mg處大致不變。在一些變型中，被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時，原位膠凝制劑在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天維持鞏膜內(nèi)治療劑的平均水平在約〇.〇lng/mg處大致不變。在一些變型中，被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時，原位膠凝制劑在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天維持鞏膜內(nèi)治療劑的平均水平在約〇.lng/mg處大致不變。在一些變型中，被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時，原位膠凝制劑在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天維持鞏膜內(nèi)治療劑的平均水平在約lng/mg處大致不變。在一些變型中，被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時，原位膠凝制劑在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天維持鞏膜內(nèi)治療劑的平均水平在約10ng/mg處大致不變。在一些變型中，被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時，原位膠凝制劑在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天維持鞏膜內(nèi)治療劑的平均水平在約100ng/mg處大致不變。在一些變型中，被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時，原位膠凝制劑在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天維持鞏膜內(nèi)治療劑的平均水平在約1μg/mg處大致不變。在一些變型中，被注射進兔眼鞏膜和結(jié)膜之間時，原位膠凝制劑在將液體制劑施用于兔眼后至少約30天、至少約60天或至少約90天維持鞏膜內(nèi)治療劑的平均水平在約10μg/mg處大致不變。[0403]為了治療、預(yù)防、抑制、延遲某些疾病或病癥的發(fā)生或使其消退，可期望在延長的時間段內(nèi)維持遞送治療有效量的治療劑?；谥委?、預(yù)防、抑制、延遲其發(fā)生或使其消退的疾病或病癥，該延長的時間段可以是至少約1周、至少約2周、至少約3周、至少約1個月、至少約3個月、至少約6個月、至少約9個月或至少約1年。然而通常任何延長的遞送時間可以是可能的。治療有效量的治療劑可通過液體制劑或組合物遞送延長的時間，所述液體制劑或組合物在延長的時間內(nèi)維持受試者或受試者眼中治療劑的濃度，所述濃度足夠在延長的時間內(nèi)遞送治療有效量的治療劑。[0404]在延長的時間內(nèi)遞送治療有效量的治療劑可通過放置一種組合物或液體制劑，或通過應(yīng)用兩個或多個劑量的組合物或液體制劑完成。作為這類多次應(yīng)用的非限制性實例，將雷帕霉素的治療量維持三個月用于治療、預(yù)防、抑制、延遲濕性AMD的發(fā)生或使其消退可通過應(yīng)用遞送治療量3個月的一種液體制劑或組合物，或通過順序應(yīng)用多種液體制劑或組合物來完成。最佳劑量策略將取決于需要被遞送的治療劑的治療量，和其需要被遞送的時間。延長治療劑遞送給藥領(lǐng)域的技術(shù)人員會明白如何基于本文教導確定可使用的給藥策略。[0405]當使用某些治療劑或用于治療、預(yù)防、抑制、延遲某些疾病的發(fā)生或使其消退時，可期望將液體制劑或組合物置于眼區(qū)域內(nèi)時治療劑的遞送并不立刻開始，而是在一定的延遲后開始遞送。例如（但不限制），當治療劑抑制或延遲傷口愈合，并需要被延遲的釋放使得放置液體制劑或組合物時產(chǎn)生的任何傷口愈合時，這類被延遲的釋放可以是有用的。根據(jù)被遞送的治療劑和/或被治療、預(yù)防、抑制、延遲其發(fā)生或使其消退的疾病和病癥，治療劑遞送開始前延遲期可以是約1小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約21天、約28天、約35天或約42天。其它延遲期也可以是可能的。可使用的延遲釋放制劑為精通該技術(shù)的人員已知的。[0406]玻璃體內(nèi)和結(jié)膜下遞送雷帕霉素用于治療、預(yù)防、抑制、延遲AMD發(fā)生或使其消退[0407]在本文所述一種方法中，將包含雷帕霉素的液體制劑結(jié)膜下遞送或遞送進眼玻璃體內(nèi)以治療、預(yù)防、抑制、延遲眼中血管發(fā)生或使其消退，包括但不僅限于治療如在AMD中觀察到的CNV。在一些變型中，使用液體制劑治療眼中血管發(fā)生，包括但不僅限于治療如在AMD中觀察到的CNV。雷帕霉素已經(jīng)顯示在兔和小鼠模型中抑制CNV，如美國申請?zhí)?0/665,203所述，在本文引用其整體作為參考。已經(jīng)觀察到雷帕霉素當全身施用和視網(wǎng)膜下施用時抑制Matrigel?和激光誘導的CNV。另外，眼周注射雷帕霉素抑制激光誘導的CNV。[0408]可以遞送至眼（特別是眼玻璃體）用于治療、預(yù)防、抑制、延遲眼血管生成（如CNV)的發(fā)生或使其消退的其它治療劑為除雷帕霉素外的limus家族化合物，包括但不僅限于依維莫司和他克莫司（FK-506)。[0409]如本文所述，治療劑的劑量取決于所處理的病癥（無論該病癥將被治療、預(yù)防、抑制、延遲其發(fā)生或使其消退）、具體的治療劑和其它臨床因素，如受試者的體重和狀況和施用治療劑的途徑。應(yīng)理解本文所述方法、液體制劑和組合物可用于人和獸醫(yī)用途以及用于其它可能的動物。如本文所述，以質(zhì)量/體積的單位表達的治療劑的組織濃度通常是指基本上為水性的組織，如玻璃體。以質(zhì)量/質(zhì)量單位表達的治療劑的組織濃度通常是指其它組織，例如鞏膜或視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織。[0410]可用于本文所述方法的一種雷帕霉素濃度為提供約0.〇lpg/ml或pg/mg或更多雷帕霉素組織水平的濃度?？梢允褂玫牧硪粷舛葹樵诮M織水平上提供約〇.lpg/ml或ng/mg或更多的濃度?？梢允褂玫牧硪粷舛葹樵诮M織水平上提供約lpg/ml或ng/mg或更多雷帕霉素的濃度?？梢允褂玫牧硪粷舛葹樵诮M織水平上提供約〇.〇lng/ml或ng/mg或更多的濃度?？梢允褂玫牧硪粷舛葹樵诮M織水平上提供約〇.lng/ml或ng/mg或更多的濃度?？梢允褂玫牧硪粷舛葹樵诮M織水平上提供約〇.5ng/ml或ng/mg或更多的濃度?？梢允褂玫牧硪粷舛葹樵诮M織水平上提供約lng/ml或更多的濃度?？梢允褂玫牧硪粷舛葹樵诮M織水平上提供約2ng/ml或更多的濃度。可以使用的另一濃度為在組織水平上提供約3ng/ml或更多的濃度?？梢允褂玫牧硪粷舛葹樵诮M織水平上提供約5ng/ml或更多的濃度?？梢允褂玫牧硪粷舛葹樵诮M織水平上提供約l〇ng/ml或更多的濃度?？梢允褂玫牧硪粷舛葹樵诮M織水平上提供約15ng/ml或更多的濃度?？梢允褂玫牧硪粷舛葹樵诮M織水平上提供約20ng/ml或更多的濃度。可以使用的另一濃度為在組織水平上提供約30ng/ml或更多的濃度。可以使用的另一濃度為在組織水平上提供約50ng/ml或更多的濃度。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本文的教導會知道如何根據(jù)所使用的施用途徑和持續(xù)時間達到適當?shù)臐舛?。[0411]一般地，液體制劑中施用的雷帕霉素的量是在所需的時間量內(nèi)足夠治療、預(yù)防、抑制、延遲眼疾病或病癥發(fā)生或使其消退的量。在一些變型中，液體制劑中施用的雷帕霉素的量是在所需的時間量內(nèi)足夠治療眼疾病或病癥的量。[0412]在一些變型中，結(jié)膜下施用少于約5mg總量的雷帕霉素。在一些變型中，結(jié)膜下施用少于約5.Omg總量的雷帕霉素。在一些變型中，結(jié)膜下施用少于約4.5mg總量的雷帕霉素。在一些變型中，結(jié)膜下施用少于約4.Omg總量的雷帕霉素。在一些變型中，結(jié)膜下施用少于約3.5mg總量的雷帕霉素。在一些變型中，結(jié)膜下施用少于約3.Omg總量的雷帕霉素。在一些變型中，結(jié)膜下施用少于約2.5mg總量的雷帕霉素。在一些變型中，結(jié)膜下施用少于約2mg總量的雷帕霉素。在一些變型中，結(jié)膜下施用少于約1.2mg總量的雷帕霉素。在一些變型中，結(jié)膜下施用少于約1.Omg總量的雷帕霉素。在一些變型中，結(jié)膜下施用少于約〇.8mg總量的雷帕霉素。在一些變型中，結(jié)膜下施用少于約0.6mg總量的雷帕霉素。在一些變型中，結(jié)膜下施用少于約〇.4mg總量的雷帕霉素。在一些變型中，施用包含本文所述雷帕霉素量的制劑體積。[0413]在一些變型中，通過施用約0.1μ1和約200μ1之間本文所述液體制劑向人受試者結(jié)膜下施用含以重量計占總重約〇.5%和約6%之間雷帕霉素濃度的液體制劑。在一些變型中，通過施用約1μ1和約50μ1之間本文所述液體制劑向人受試者結(jié)膜下施用含以重量計占總重約〇.5%和約4%之間雷帕霉素濃度的液體制劑。在一些變型中，通過施用約1μ1和約15μ1之間本文所述液體制劑向人受試者結(jié)膜下施用含以重量計占總重約1.5%和約3.5%之間雷帕霉素濃度的液體制劑。在一些變型中，通過施用約1μ1和約15μ1之間本文所述液體制劑向人受試者結(jié)膜下施用含以重量計占總重約2%雷帕霉素濃度的液體制劑。[0414]在一些變型中，通過施用約0.1μ1和約200μ1之間本文所述液體制劑向人受試者結(jié)膜下施用含約〇.2μg和約4mg之間量雷帕霉素的液體制劑。在一些變型中，通過施用約0.1μ1和約100μ1之間本文所述液體制劑向人受試者結(jié)膜下施用含約20μg和約2mg之間量雷帕霉素的液體制劑。在一些變型中，通過施用約1μ1和約50μ1之間本文所述液體制劑向人受試者結(jié)膜下施用含約20μg和約lmg之間量雷帕霉素的液體制劑。在一些變型中，通過施用約1μ1和約25μ1之間本文所述液體制劑向人受試者結(jié)膜下施用含約20μg和約500μg之間量雷帕霉素的液體制劑。在一些變型中，通過施用約1μ1和約15μ1之間本文所述液體制劑向人受試者結(jié)膜下施用含約20μg和約300μg之間量雷帕霉素的液體制劑。[0415]在一些變型中，玻璃體內(nèi)施用少于約200μg總量的雷帕霉素。在一些變型中，玻璃體內(nèi)施用少于約200μg總量的雷帕霉素。在一些變型中，玻璃體內(nèi)施用少于約300μg總量的雷帕霉素。在一些變型中，玻璃體內(nèi)施用少于約400yg總量的雷帕霉素。在一些變型中，玻璃體內(nèi)施用少于約500μg總量的雷帕霉素。在一些變型中，玻璃體內(nèi)施用少于約600μg總量的雷帕霉素。在一些變型中，玻璃體內(nèi)施用少于約800μg總量的雷帕霉素。在一些變型中，玻璃體內(nèi)施用少于約lmg總量的雷帕霉素。在一些變型中，玻璃體內(nèi)施用少于約2mg總量的雷帕霉素。在一些變型中，玻璃體內(nèi)施用少于約2.5mg總量的雷帕霉素。在一些變型中，玻璃體內(nèi)施用少于約3mg總量的雷帕霉素。在一些變型中，玻璃體內(nèi)施用少于約3.5mg總量的雷帕霉素。在一些變型中，玻璃體內(nèi)施用少于約4mg總量的雷帕霉素。在一些變型中，施用含有本文所述量雷帕霉素的制劑體積。[0416]在一些變型中，通過施用約0.1μ1和約200μ1之間本文所述液體制劑向人受試者玻璃體內(nèi)施用含以重量計占總重約〇.5%和約6%之間雷帕霉素濃度的液體制劑。在一些變型中，通過施用約1μ1和約50μ1之間本文所述液體制劑向人受試者玻璃體內(nèi)施用含以重量計占總重約0.5%和約4%之間雷帕霉素濃度的液體制劑。在一些變型中，通過施用約1μ1和約15μ1之間本文所述液體制劑向人受試者玻璃體內(nèi)施用含以重量計占總重約1.5%和約3.5%之間雷帕霉素濃度的液體制劑。在一些變型中，通過施用約1μ1和約15μ1之間本文所述液體制劑向人受試者玻璃體內(nèi)施用含以重量計占總重約2%雷帕霉素濃度的液體制劑。[0417]在一些變型中，通過施用約0.1μ1和約200μ1之間本文所述液體制劑向人受試者玻璃體內(nèi)施用含約〇.2μg和約4mg之間量雷帕霉素的液體制劑。在一些變型中，通過施用約1μ1和約100μ1之間本文所述液體制劑向人受試者玻璃體內(nèi)施用含約20μg和約2mg之間量雷帕霉素的液體制劑。在一些變型中，通過施用約1μ1和約50μ1之間本文所述液體制劑向人受試者玻璃體內(nèi)施用含約20μg和約lmg之間量雷帕霉素的液體制劑。在一些變型中，通過施用約1μ1和約25μ1之間本文所述液體制劑向人受試者玻璃體內(nèi)施用含約20μg和約500μg之間量雷帕霉素的液體制劑。在一些變型中，通過施用約1μ1和約15μ1之間本文所述液體制劑向人受試者玻璃體內(nèi)施用含約20μg和約300μg之間量雷帕霉素的液體制劑。[0418]在一些變型中，向人受試者施用含約1μg和約5mg之間量雷帕霉素的本文所述液體制劑，用于治療濕性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約20μg和約4mg之間量雷帕霉素的本文所述液體制劑，用于治療濕性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約20μg和約1.2mg之間量雷帕霉素的本文所述液體制劑，用于治療濕性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約10μg和約〇.5mg之間量雷帕霉素的本文所述液體制劑，用于治療濕性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約10μg和約90μg之間量雷帕霉素的本文所述液體制劑，用于治療濕性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約60μg和約120μg之間量雷帕霉素的本文所述液體制劑，用于治療濕性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約100μg和約400μg之間量雷帕霉素的本文所述液體制劑，用于治療濕性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約400μg和約lmg之間量雷帕霉素的本文所述液體制劑，用于治療濕性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約lmg和約5mg之間量雷帕霉素的本文所述液體制劑，用于治療濕性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約3mg和約7mg之間量雷帕霉素的本文所述液體制劑，用于治療濕性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約5mg和約l〇mg之間量雷帕霉素的本文所述液體制劑，用于治療濕性AMD。[0419]在一些變型中，向人受試者施用含約1μg和約5mg之間量雷帕霉素的本文所述液體制劑，用于預(yù)防濕性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約20μg和約4mg之間量雷帕霉素的本文所述液體制劑，用于預(yù)防濕性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約20μg和約1.2mg之間量雷帕霉素的本文所述液體制劑，用于預(yù)防濕性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約10μg和約〇.5mg之間量雷帕霉素的本文所述液體制劑，用于預(yù)防濕性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約10μg和約90μg之間量雷帕霉素的本文所述液體制劑，用于預(yù)防濕性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約60μg和約120μg之間量雷帕霉素的本文所述液體制劑，用于預(yù)防濕性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約100μg和約400μg之間量雷帕霉素的本文所述液體制劑，用于預(yù)防濕性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約400μg和約lmg之間量雷帕霉素的本文所述液體制劑，用于預(yù)防濕性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約lmg和約5mg之間量雷帕霉素的本文所述液體制劑，用于預(yù)防濕性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約3mg和約7mg之間量雷帕霉素的本文所述液體制劑，用于預(yù)防濕性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約5mg和約10mg之間量雷帕霉素的本文所述液體制劑，用于預(yù)防濕性AMD。[0420]在一些變型中，向人受試者施用含約1μg和約5mg之間量雷帕霉素的本文所述液體制劑，用于治療干性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約20μg和約4mg之間量雷帕霉素的本文所述液體制劑，用于治療干性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約20μg和約1.2mg之間量雷帕霉素的本文所述液體制劑，用于治療干性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約10μg和約〇.5mg之間量雷帕霉素的本文所述液體制劑，用于治療干性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約10μg和約90μg之間量雷帕霉素，用于治療干性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約60μg和約120μg之間量雷帕霉素，用于治療干性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約100μg和約400μg之間量雷帕霉素，用于治療干性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約400μg和約lmg之間量雷帕霉素，用于治療干性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約lmg和約5mg之間量雷帕霉素，用于治療干性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約3mg和約7mg之間量雷帕霉素，用于治療干性AMD。在一些變型中，向人受試者施用含約5mg和約10mg之間量雷帕霉素，用于治療干性崖D。[0421]在一些變型中，向人受試者施用含約1μg和約5mg之間量雷帕霉素的本文所述液體制劑，用于治療血管發(fā)生，包括但不僅限于脈絡(luò)膜新血管形成。在一些變型中，向人受試者施用約20μg和約4mg之間量的雷帕霉素；約20μg和約1.2mg之間；向人受試者施用約10μg和約0.5mg之間量的雷帕霉素用于治療濕性AMD，向人受試者施用約10μg和90μg之間、約60μg和120μg之間；向人受試者施用約100μg和400μg之間、約400μg和lmg之間；在一些變型中，向人受試者施用約lmg和5mg之間量的雷帕霉素；在一些變型中，向人受試者施用約3mg和7mg之間量的雷帕霉素；在一些變型中，向人受試者施用約5mg和l〇mg之間量的雷帕霉素用于治療血管發(fā)生，包括但不僅限于脈絡(luò)膜新血管形成。[0422]在一種方法中，本文所述液體制劑含有與一定量雷帕霉素等同的一定量的治療劑。[0423]在一種方法中，向人受試者施用含與約1μg和約5mg之間量雷帕霉素等同的治療劑的量的本文所述液體制劑，用于治療濕性AMD。在一些變型中，向人受試者施用與約1μg和約5mg之間雷帕霉素等同的治療劑的量；約20μg和約1.2mg之間；向人受試者施用約10μg和約0.5mg之間用于治療濕性AMD，向人受試者施用約10μg和90μg之間、約60μg和120μg之間；向人受試者施用約100μg和400μg之間、約400μg和lmg之間；在一些變型中，向人受試者施用與約lmg和5mg之間量雷帕霉素等同的治療劑的量；在一些變型中，向人受試者施用與約3mg和7mg之間量雷帕霉素等同的治療劑的量；在一些變型中，向人受試者施用與約5mg和10mg之間量雷帕霉素等同的治療劑的量。[0424]在一些變型中，向人受試者施用含與約1μg和約5mg之間量雷帕霉素等同的治療劑的量的本文所述液體制劑，用于治療干性AMD。在一些變型中，向人受試者施用與約20μg和約4mg之間雷帕霉素等同的治療劑的量；約20μg和約1.2mg之間；向人受試者施用約10μg和約0.5mg之間用于治療濕性AMD，向人受試者施用約10μg和90μg之間、約60μg和120μg之間；向人受試者施用約100μg和400μg之間、約400μg和lmg之間；在一些變型中，向人受試者施用與約400μ8和lmg之間量雷帕霉素等同的治療劑的量；在一些變型中，向人受試者施用與約lmg和5mg之間量雷帕霉素等同的治療劑的量；在一些變型中，向人受試者施用與約3mg和7mg之間量雷帕霉素等同的治療劑的量；在一些變型中，向人受試者施用與約5mg和lOmg之間量雷帕霉素等同的治療劑的量來治療干性AMD。[0425]在一些變型中，向人受試者施用含與約1μg和約5mg之間量雷帕霉素等同的治療劑的量的本文所述液體制劑，用于預(yù)防濕性AMD。在一些變型中，向人受試者施用與約20μg和約4μg之間雷帕霉素等同的治療劑的量；約20μg和約1.2mg之間；向人受試者施用約10μg和約0.5mg之間用于預(yù)防濕性AMD，向人受試者施用約10μg和90μg之間、約60μg和120μg之間；向人受i式者施用約100μg和400μg之間、約400μg和lmg之間；在一些變型中，向人受試者施用與約400μg和lmg之間量雷帕霉素等同的治療劑的量；在一些變型中，向人受試者施用與約lmg和5mg之間量雷帕霉素等同的治療劑的量；在一些變型中，向人受試者施用與約3mg和7mg之間量雷帕霉素等同的治療劑的量；在一些變型中，向人受試者施用與約5mg和10mg之間量雷帕霉素等同的治療劑的量用于預(yù)防濕性AMD。[0426]在一些變型中，每3個或更多月、每6個或更多月、每9個或更多月或每12個或更多月或更長時間玻璃體內(nèi)施用本文所述任一種或多種制劑，用以治療脈絡(luò)膜新血管形成、濕性AMD、干性AMD中一種或多種，用以預(yù)防濕性AMD或用于預(yù)防干性AMD向濕性AMD的發(fā)展。在一些變型中，每3個或更多月、每6個或更多月、每9個或更多月或每12個或更多月或更長時間結(jié)膜下施用本文所述任一種或多種制劑，用以治療脈絡(luò)膜新血管形成、濕性AMD、干性AMD中一種或多種，或用于預(yù)防濕性AMD。[0427]在一些變型中，每3個或更多月、每6個或更多月、每9個或更多月或每12個或更多月或更長時間玻璃體內(nèi)施用本文所述任一種或多種雷帕霉素制劑，用以治療脈絡(luò)膜新血管形成、濕性AMD、干性AMD中一種或多種，用以預(yù)防濕性AMD或用于預(yù)防干性AMD向濕性AMD的發(fā)展。在一些變型中，每3個或更多月、每6個或更多月、每9個或更多月或每12個或更多月或更長時間結(jié)膜下施用本文所述任一種或多種雷帕霉素制劑，用以治療脈絡(luò)膜新血管形成、濕性AMD、干性AMD中一種或多種，或用于預(yù)防濕性AMD。在一些變型中，雷帕霉素的效果持續(xù)至其存在于眼組織的期間以外。[0428]本文所述治療劑的遞送可例如以約lng/天和約100μg/天之間的劑量范圍，或以高于或低于該范圍的的劑量遞送，取決于施用的途徑和持續(xù)時間。在本文所述方法中使用的液體制劑或組合物的一些變型中，治療劑可以以約〇.1μg/天和約10μg/天之間的劑量范圍遞送。在本文所述方法中使用的液體制劑或組合物的一些變型中，治療劑可以以約1μg/天和約5μg/天之間的劑量范圍遞送。用于治療、預(yù)防、抑制、延遲本文所述多種疾病和病癥發(fā)生或使其消退的多種治療劑的劑量可通過使用臨床試驗優(yōu)化。[0429]包括但不僅限于溶液劑、混懸劑、乳劑和原位膠凝制劑的液體制劑和本文所述的組合物可用于將治療有效量的雷帕霉素在延長的時間段內(nèi)遞送至眼（作為一種非限制性實例，通過眼施用或眼周施用），用于治療、預(yù)防、抑制、延遲CNV的發(fā)生或使其消退，并因此可以用于治療、預(yù)防、抑制、延遲濕性AMD的發(fā)生或使其消退或干性AMD向濕性AMD的轉(zhuǎn)化。相信通過改變本文所述液體制劑的某些特征（包括但不僅限于液體制劑的成分、所述液體制劑被遞送進眼中的位置，包括但不僅限于結(jié)膜下或玻璃體內(nèi)置放），所述液體制劑可用于將治療有效量的雷帕霉素在多種延長的時間段內(nèi)遞送至眼，包括將治療有效量遞送多于約1周、多于約2周、多于約3周、多于約1個月、多于約3個月、多于約6個月、多于約9個月、多于約1年。[0430]當治療有效量的雷帕霉素被施用至患有濕性AMD的受試者時，雷帕霉素可治療、抑制濕性AMD或使其消退。治療、抑制或使其消退可需要不同的治療有效量。患有濕性AMD的受試者可具有CNV損傷，并相信施用治療有效量的雷帕霉素可具有多種效果，包括但不僅限于引起CNV損傷消退、穩(wěn)定CNV損傷和預(yù)防活性CNV損傷的發(fā)展。[0431]當對患有干性AMD的受試者施用治療有效量的雷帕霉素時，相信雷帕霉素可預(yù)防或延緩干性AMD至濕性AMD的發(fā)展。實施例[0432]除非上下文另有說明，圖表中的誤差線顯示一個標準差。使用乙醇時，其為來自GoldShieldDistributors,Hayward,CA的200proof乙醇。使用雷帕霉素時，其來自LClaboratories,Woburn,MA或ChunghwaChemicalSynthesis&BiotechCo.，LTD(CCSB)，TaipeiHsien,Taiwan,ROC。使用PEG400時，其來自TheDowChemicalCompany,NewMilford，CT。一些圖用"uL"或"ug"的表達分別指μL或μL。當施用10μL或更小體積時，使用HamiltonHPLC注射器。[0433]實施例1-制備和表征含雷帕霉素的溶液[0434]將1.256%雷帕霉素（總重量的百分比）溶于9.676%乙醇（總重量的百分比）中。在持續(xù)攪拌下緩慢加入15%F127(Lutrol)的無菌水水溶液。終濃度為約78.57%無菌水（總重量的百分比）和約10.50%F127(Lutr〇l)(總重量的百分比）。該溶液在表1中作為制劑#32列出。該溶液置于2°C直至使用。[0435]實施例2-結(jié)膜下注射含雷帕霉素的溶液[0436]將50μ1實施例1描述的溶液注射進新西蘭白兔鞏膜和結(jié)膜之間。[0437]圖2描繪了注射后20、40、67和90天存在于玻璃體（ng/ml)、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜（ng/mg)和鞏膜（ng/mg)中的雷帕霉素對數(shù)尺度的平均濃度。[0438]使用內(nèi)標通過液相色譜質(zhì)譜法（LCMS)進行分析。[0439]在各時間點，通過將獲得的各兔每只眼的雷帕霉素濃度相加，并用所分析的眼數(shù)目除以總量來計算雷帕霉素的平均濃度。在該實驗中，各時間點代表兩只兔各自雙眼的平均值（所述時間點四只眼）或一只兔雙眼的平均值（所述時間點兩只眼）。[0440]勻漿整個玻璃體并分析。通過用所測量的雷帕霉素質(zhì)量除以所分析的玻璃體體積計算玻璃體的平均濃度。樣品不包括施用部位；因此，該測量指出通過溶液遞送進玻璃體的雷帕霉素水平。[0441]結(jié)膜下注射后20、40、67和90天玻璃體內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約4.425、3.800、4·100和1.500ng/ml。[0442]勻漿整個視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜并對其分析。通過用所測量的雷帕霉素質(zhì)量除以所分析的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜質(zhì)量，計算視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的平均濃度。樣品不包括施用位點；因此，該測量指出通過溶液遞送進視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的雷帕霉素水平。[0443]結(jié)膜下注射后20、40、67和90天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約0·055、0·209、0·080和0·017ng/mg。[0444]以與視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜相同的方式分析鞏膜。鞏膜樣品包括注射位點；因此，該測量指出雷帕霉素從鞏I吳的清除率。[0445]結(jié)膜下注射后20、40、67和90天鞏膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約0.141、0·271、0·067和0·192ng/ml。[0446]實施例3-制備和表征含雷帕霉素的溶液[0447]將5.233%雷帕霉素（加入所有成分后占制劑總重量的百分比）溶于0·4177gEt0H中；EtOH的量通過強制蒸發(fā)（加熱）減少到0·1296g(6.344%，w/w)。在持續(xù)攪拌下加入PEG400。作為總重量百分比的終濃度為約：雷帕霉素5.233%、乙醇6.344%和PEG40088.424%。與玻璃體接觸時，制劑形成相對于周圍介質(zhì)的非分散的團塊。該溶液在表1中作為制劑#34列出。[0448]實施例4-結(jié)膜下注射含雷帕霉素的溶液[0449]將25μ1實施例3描述的溶液注射進新西蘭白兔鞏膜和結(jié)膜之間。[0450]圖3描繪了注射后14、35、62和85天存在于玻璃體（ng/ml)、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜（ng/mg)和鞏膜（ng/mg)中對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。[0451]將玻璃體如實施例2中所述勻漿并分析，只是在第2天分析三只兔中每只的單只眼；在第14天分析兩只兔中每只的雙眼；在第35天分析一只兔的雙眼；在第62天分析一只兔的雙眼；并在第85天分析來自一只兔的單眼和來自另一只兔的雙眼。[0452]玻璃體樣品不包括施用位點；因此，該測量指出通過溶液遞送進玻璃體的雷帕霉素水平。結(jié)膜下注射后2、14、35和85天玻璃體內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約3.57、53.65、9·00、4·700和0·600ng/ml。[0453]將視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜如實施例2中所述勻漿并分析，在如上關(guān)于玻璃體所述的日期取樣。不進行第2天分析。視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜樣品不包括施用位點；因此，該測量指出通過溶液遞送進視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的雷帕霉素水平。結(jié)膜下注射后14、35、62和85天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約〇.4815、1.725、0.057和0.009ng/mg。[0454]將鞏膜樣品如實施例2中所述分析，在如關(guān)于視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜所述的日期取樣。鞏膜樣品包括施用位點；因此，該測量指出雷帕霉素從鞏膜的清除率。結(jié)膜下注射后14、35、62和85天鞏膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約34.5815、0.135、0.042和0.163666667ng/mg〇[0455]實施例5-玻璃體內(nèi)注射含雷帕霉素的溶液[0456]將25μ1實施例3描述的溶液注射進新西蘭白兔眼的玻璃體內(nèi)。圖4描繪了注射后14、35、62和90天存在于玻璃體（ng/ml)、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜（ng/mg)和鞏膜（ng/mg)中的雷帕霉素對數(shù)尺度的水平。也顯示注射后2天存在于玻璃體（ng/ml)中的雷帕霉素水平。[0457]將玻璃體如實施例2中所述勻漿并分析，只是在第2天分析約1μ1三只兔中每只的單眼；在第14天分析兩只兔的每一只的雙眼；在第35天分析一只兔的雙眼；在第62天分析一只兔的雙眼；并在第90天分析來自兩只兔中每只的雙眼。[0458]除了第2天樣品外，玻璃體樣品包括施用位點?？赡軙r盡量避免施用的溶液。然而，所測量的雷帕霉素水平的準確度可能由于不小心包含了所施用的溶液而受到采樣誤差的影響。[0459]玻璃體內(nèi)注射后2、14、35、62和90天玻璃體內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約11.4、136538、2850·3、21820·35和27142.75ng/ml。[0460]將視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜如實施例2中所述勻漿并分析，在如上述用于玻璃體的日期取樣。不進行第2天分析。視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜樣品不包括施用位點；因此，該測量指出通過溶液遞送進視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的雷帕霉素水平。玻璃體內(nèi)注射后14、35、62和90天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約5.78975、244.485、0.105和1.782ng/mg。[0461]將鞏膜樣品如實施例2中所述分析，在如上述用于視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的日期取樣。鞏膜樣品不包括注射部位；因此，該測量指出雷帕霉素從鞏膜的清除率。玻璃體內(nèi)注射后14、35、62和90天鞏膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約0.5695、12.34、0.8505和0.71175ng/mg〇[0462]實施例6-制備和表征含雷帕霉素的懸浮液[0463]將6%雷帕霉素（總重量的百分比）分散于94%PEG400(總重量的百分比）中。該懸浮液在表1中列為制劑#55。[0464]實施例7-玻璃體內(nèi)注射含雷帕霉素的懸浮液[0465]將實施例6中制備的溶液玻璃體內(nèi)注射進新西蘭白兔眼內(nèi)。圖5描繪了玻璃體內(nèi)注射10μ1(圖5A)、20μ1(圖5B)和40μ1(圖5C)懸浮于PEG400的6%雷帕霉素兔眼的圖像。這引起約0.6、約1.2和約2.4mg的注射劑量。圖像聚焦于所施用的懸浮液上。這些圖像顯示懸浮液相對于周圍玻璃體介質(zhì)形成非分散的團塊。[0466]實施例8-制備和表征含雷帕霉素的原位膠凝制劑[0467]4.2%雷帕霉素（得自LClaboratoriesinWoburn,MA和ChunghwaChemicalSynthesis&BioTech.Co,LtdinTaiwan)、4.3%乙酉享（得自GoldShieldChemicalinHayward,CA)、2.2%PVPK90(得自BASF)、87.1%PEG400(得自DOWChemical)和2.2%EudragitRL100(得自RohmPharmaPolymers)的液體制劑，其中所有百分比是占總重量的百分比。[0468]將EudragitRL100溶于乙醇。該步驟可需要聲處理和加熱。乙醇-Eudragit添加至PEG400中。向Eudragit-乙醇-PEG溶液中緩慢加入PVP，得到均一混合的溶液。該步驟可需要充分混合。[0469]加入雷帕霉素并使其溶解于Eudragit-乙醇-PEG-PVP混合物中?？墒褂眉訜岷吐曁幚怼Ｖ苿氐谆旌希ㄊ褂脺u旋器或混合器）達到均一。該制劑在表1中列為#37。[0470]置于去離子水或自來水中時，液體制劑形成非分散的團塊。該非分散的團塊顯示為凝膠樣物質(zhì)。[0471]實施例9-結(jié)膜下注射含雷帕霉素的成非分散的團塊的制劑[0472]將50μ1實施例8描述的溶液注射進新西蘭白兔鞏膜和結(jié)膜之間。[0473]圖6描繪了注射原位膠凝制劑后7、32、45和90天存在于玻璃體（ng/ml)、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜（ng/mg)和鞏膜（ng/mg)中雷帕霉素的平均濃度。[0474]通過LCMS(液相層析一質(zhì)譜法）分析。[0475]當分析多于單眼時，通過將得自各兔各只眼的雷帕霉素濃度相加，并用總量除以所分析的眼數(shù)目計算雷帕霉素的平均濃度。在該實驗中，相對于平均水平，玻璃體第7天和鞏膜第7、32和45天時間點代表單眼。剩余的第7、32和45天時間點代表一只兔雙眼的平均值，而第90天時間點代表兩只兔中各只的雙眼的平均值（共四只眼）。[0476]勻漿整個玻璃體并分析。通過用所測量的雷帕霉素質(zhì)量除以所分析的玻璃體體積計算玻璃體的平均濃度。樣品不包括施用位點；因此，該測量指出通過原位膠凝制劑遞送進玻璃體的雷帕霉素水平。[0477]結(jié)膜下注射后7、32、45和90天，玻璃體內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約13.9、約7.4、約1.35和約9.9ng/ml。[0478]勻漿整個視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜并對其分析。通過用所測量的雷帕霉素質(zhì)量除以所分析的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織質(zhì)量計算視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的平均濃度。樣品不包括施用位點；因此，該測量指出通過原位膠凝制劑遞送進視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織的雷帕霉素水平。[0479]結(jié)膜下注射后7、32、45和90天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約0·376、約(λ1875、約(λ136和約(λ29ng/mg。[0480]以與視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織相同的方式分析鞏膜。鞏膜樣品可包括注射的液體制劑；因此，該測量指出雷帕霉素從鞏膜的清除率。[0481]結(jié)膜下注射后7、32、45和90天鞏膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約2033、約1653、約3626和約420.5ng/mg。[0482]實施例10-制備和表征含雷帕霉素的懸浮液[0483]通過將150.5mg雷帕霉素（以重量計3.004%)分散于4860.3mgPEG400(以重量計96.996%)中制備含雷帕霉素的懸浮液。該制劑在表1中列為#49。將150.5mg雷帕霉素（以重量計3.004%)和4860.3mgPEG400(以重量計96.996%)置于琥珀色管中。加入3mm直徑的高耐磨氧化锫碾磨培養(yǎng)基（HighWearResistantZirconiaGrindingMedia)(珠），至多為總體積的四分之三。密封管并置于Cole-Parmer碾磨裝置中48小時。雷帕霉素顆粒大小中值為2.8386mm，均值為3.1275mm。該制劑保存在4°C直至使用。置于兔眼玻璃體內(nèi)時，20μ1和40μ1的體積各形成非分散的團塊。[0484]實施例11-結(jié)膜下注射含雷帕霉素的懸浮液[0485]將40μ1實施例10描述的懸浮液注射進新西蘭白兔鞏膜和結(jié)膜之間。圖7描繪了注射后14、42、63和91天玻璃體（ng/ml)、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜（ng/mg)和鞏膜（ng/mg)中的雷帕霉素對數(shù)尺度的水平。[0486]將玻璃體如實施例2中所述勻漿并分析。除第91天外，每個時間點分析來自兩只兔各只的雙眼，在第91天分析來自一只兔的雙眼。玻璃體樣品不包括施用位點；因此，該測量指出遞送進玻璃體的雷帕霉素水平。結(jié)膜下注射后14、42、63和91天玻璃體內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約4·031、23·11、53·27和13.94ng/ml。[0487]將視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜如實施例2中所述勻漿并分析，在如上述用于玻璃體的日期取樣。視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜不包括施用位點；因此，該測量指出遞送進視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的雷帕霉素水平。結(jié)膜下注射后14、42、63和91天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約0.1577、4.965、0·385和0·05ng/mg。[0488]將鞏膜樣品如實施例2中所述勻漿并分析，如上述用于玻璃體的方式取樣。鞏膜樣品包括注射位點。結(jié)膜下注射后14、42、63和91天鞏膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約1283、476·3、854·2和168.5ng/mg。[0489]實施例12-玻璃體內(nèi)注射含雷帕霉素的懸浮液[0490]將20μ1實施例10描述的懸浮液注射進新西蘭白兔眼的玻璃體內(nèi)。被注射的懸浮液相對于周圍介質(zhì)形成非分散的團塊。圖8描繪了注射后14、42、63和91天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜（ng/mg)和鞏膜（ng/mg)中和注射后63和91天玻璃體（ng/ml)中對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。[0491]將玻璃體如實施例2中所述勻漿并分析。在各時間點分析來自兩只兔各只的雙眼。玻璃體樣品可包含施用位點。玻璃體內(nèi)注射后63和91天玻璃體內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約381，600和150,400ng/ml。[0492]將視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜如實施例2中所述勻漿并分析。在各時間點分析來自兩只兔各只的雙眼。視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜不包括施用位點，因此該測量指出遞送進視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的雷帕霉素水平。玻璃體內(nèi)注射后14、42、63和91天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約2·588、4·249、21·42和0·922ng/mg。[0493]將鞏膜樣品如實施例2中所述勻漿并分析，如上述用于視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的方式取樣。鞏膜樣品不包括注射位點；因此，該測量指出遞送到鞏膜的雷帕霉素的水平。玻璃體內(nèi)注射后14、42、63和91天鞏膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約0.7327、6.053、1.373和17.49ng/mg〇[0494]實施例13-制備和表征含雷帕霉素的溶液[0495]通過將116.6mg雷帕霉素置于乙醇中并將混合物在4°C儲存6小時形成含雷帕霉素的溶液。然后將該溶液與4647.5mgPEG400混合得到下述溶液，所述溶液具有以重量計2.29%雷帕霉素、6.05%乙醇和91.66%PEG400的終濃度。該溶液在表1中列為制劑#51。置于兔眼玻璃體內(nèi)時30μ1的體積形成非分散的團塊。[0496]實施例14-結(jié)膜下注射含雷帕霉素的溶液[0497]將40μ1實施例13描述的溶液注射進新西蘭白兔眼的鞏膜和結(jié)膜之間。圖9描繪了注射后14、42、63和91天玻璃體（ng/ml)、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜（ng/mg)和鞏膜（ng/mg)中的線性尺度的雷帕霉素水平。[0498]將玻璃體如實施例2中所述勻漿并分析。除第91天外，每個時間點分析來自兩只兔各只的雙眼，在第91天分析來自一只兔的雙眼。玻璃體樣品不包括施用位點；因此，該測量指出遞送進玻璃體的雷帕霉素水平。結(jié)膜下注射后14、42、63和91天玻璃體內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約1.804、1.854、1.785和1.255ng/ml。[0499]將視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜如實施例2中所述勻漿并分析，如上述用于玻璃體的方式取樣。視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜不包括施用位點；因此，該測量指出遞送進視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的雷帕霉素水平。結(jié)膜下注射后14、42、63和91天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約1.221、4.697、0·1075和0·02ng/mg。[0500]將鞏膜樣品如實施例2中所述勻漿并分析，如上述用于玻璃體的方式取樣。鞏膜樣品包括注射位點。結(jié)膜下注射后14、42、63和91天鞏膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約1.987、1·884、0·56和10.84ng/mg。[0501]實施例15-玻璃體內(nèi)注射含雷帕霉素的溶液[0502]將30μ1實施例13描述的溶液注射進新西蘭白兔眼的玻璃體內(nèi)。被注射的溶液相對于周圍介質(zhì)形成非分散的團塊。圖10描繪了注射后14、42、63和91天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜(ng/mg)和鞏膜（ng/mg)中線性尺度的雷帕霉素水平。[0503]將視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜如實施例2中所述勻漿并分析。在各時間點分析來自兩只兔各只的雙眼。視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜不包括施用位點，因此該測量指出遞送進視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的雷帕霉素水平。玻璃體內(nèi)注射后14、42、63和91天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約5·515、5·388、0·3833和11.52ng/mg。[0504]將鞏膜樣品如實施例2中所述勻漿并分析，如上述用于視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的方式取樣。鞏膜樣品不包括注射位點，因此該測量指出遞送進鞏膜的雷帕霉素水平。玻璃體內(nèi)注射后14、42、63和91天鞏膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約1.077、0.9239、0.0975和2.0825ng/mg〇[0505]圖11描繪了注射后63和91天玻璃體（ng/ml)中線性尺度的雷帕霉素水平。將玻璃體如實施例2中所述勻漿并分析。在各時間點分析來自兩只兔各只的雙眼。玻璃體樣品可包含施用位點。玻璃體內(nèi)注射后63和91天玻璃體內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約299,900和196,600ng/ml。[0506]實施例16-制備和表征含雷帕霉素的溶液[0507]約320g乙醇用N2沖洗約10分鐘，然后向乙醇內(nèi)加入約40g西羅莫司。混合物聲處理約20分鐘，結(jié)束時所有的西羅莫司已經(jīng)進入溶液，形成西羅莫司儲存液。通過將約1880gPEG400聲處理約60分鐘制備稀釋溶劑，然后用氮氣沖洗該溶劑約10分鐘。[0508]然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中將西羅莫司儲存溶液和PEG400在約室溫下旋轉(zhuǎn)約10分鐘，以將儲存溶液和稀釋溶劑混合。混合后將溶液用氮氣沖洗約10分鐘，并用氮氣覆蓋約5分鐘。當溶液用氮氣沖洗并充滿后，通過提高溶液溫度、在延長的時間段內(nèi)保持不超過40°C的溫度并繼續(xù)旋轉(zhuǎn)溶液約2.5小時，將約240g的多余乙醇從溶液中蒸發(fā)。[0509]得到的溶液包含約40g西羅莫司（以重量計約2%)、約80g乙醇（以重量計約4%)和約1880gPEG400(以重量計約94%)。將該溶液用氮氣沖洗約10分鐘并用氮氣覆蓋約5分鐘。然后將溶液通過0.2微米濾器過濾。用2ml各過濾過的溶液裝入HPLC瓶中，在各容器中留下約400μ1的頂部空間。該頂部空間用氮氣充滿并蓋上蓋。[0510]實施例17-制備和表征含雷帕霉素的溶液[0511]將雷帕霉素、乙醇和PEG400置于容器中得到以重量計約2.00%雷帕霉素、約4.00%乙醇和約94.00%PEG400的終濃度。該混合物蓋上蓋子并聲處理1-2小時。聲處理產(chǎn)生熱量，溫度高達約40或50°C。該溶液在表1中列為制劑#100。1μ1、3μ1、20μ1和40μ1體積在兔眼玻璃體內(nèi)形成非分散的團塊。[0512]實施例18-結(jié)膜下注射含雷帕霉素的溶液[0513]將20μ1實施例17描述的溶液注射進新西蘭白兔眼鞏膜和結(jié)膜之間。圖12描繪了注射后5、30、60、90和120天存在于玻璃體中對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。圖13描繪了相同時間點視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。為了比較，圖12和圖13還描繪了用40μ1和60μ1注射液進行的類似研究的結(jié)果，在下文中實施例19和實施例20中描述。[0514]在在本實施例和以下實施例中所討論的圖12-15中，一些異常值被省略。在相同時間點來自相同研究的個體數(shù)據(jù)點互相比較。當數(shù)據(jù)點的算術(shù)平均值低于它們的標準差時，高于或低于一個數(shù)量級的數(shù)據(jù)點被認為是異常值。[0515]將玻璃體如實施例2中所述勻漿并分析。每個時間點分析兩只到五只兔眼。玻璃體樣品不包括施用位點；因此，該測量指出遞送進玻璃體的雷帕霉素水平。結(jié)膜下注射后5、30、60、90和120天玻璃體內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約1.81、0.45、0.39、1.85和L49ng/ml〇[0516]將視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜如實施例2中所述勻漿并分析，如上述用于玻璃體的方式取樣。視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜不包括施用位點；因此，該測量指出遞送進視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的雷帕霉素水平。結(jié)膜下注射后5、30、60、90和120天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約0.14、0·03、0·02、0·02和0·01ng/mg。[0517]實施例19-結(jié)膜下注射含雷帕霉素的溶液[0518]將40μ1實施例17描述的溶液注射進新西蘭白兔眼鞏膜和結(jié)膜之間。圖12描繪了注射后5、30、60、90和120天存在于玻璃體中對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。圖13描繪了相同時間點視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。[0519]將玻璃體如實施例2中所述勻漿并分析。每個時間點分析兩只到五只兔眼。玻璃體樣品不包括施用位點；因此，該測量指出遞送進玻璃體的雷帕霉素水平。結(jié)膜下注射后5、30、60、90和120天玻璃體內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約2.39、0.65、0.54、2.07和1.92ng/ml〇[0520]將視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜如實施例2中所述勻漿并分析，如上述用于玻璃體的方式取樣。視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜不包括施用位點；因此，該測量指出遞送進視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的雷帕霉素水平。結(jié)膜下注射后5、30、60、90和120天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約0.47、0·04、0·01、0·05和0·Ong/mg。[0521]實施例20-結(jié)膜下注射含雷帕霉素的溶液[0522]將60μ1實施例17描述的溶液注射進新西蘭白兔眼鞏膜和結(jié)膜之間。圖12描繪了注射后5、30、60、90和120天存在于玻璃體中對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。圖13描繪了相同時間點視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。[0523]將玻璃體如實施例2中所述勻漿并分析。每個時間點分析兩只到五只兔眼。玻璃體樣品不包括施用位點；因此，該測量指出遞送進玻璃體的雷帕霉素水平。結(jié)膜下注射后5、30、60、90和120天玻璃體內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約8.65、0.29、0.18、2.00、1.41ng/ml〇[0524]將視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜如實施例2中所述勻漿并分析，如上述用于玻璃體的方式取樣。視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜不包括施用位點；因此，該測量指出遞送進視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的雷帕霉素水平。結(jié)膜下注射后5、30、60、90和120天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約0.63、0·02、0·02、0·06和0·01ng/mg。[0525]實施例21-玻璃體內(nèi)注射含雷帕霉素的溶液[0526]將20μ1實施例17描述的溶液注射進新西蘭白兔眼的玻璃體內(nèi)。被注射的溶液相對于周圍介質(zhì)形成非分散的團塊。圖14描繪了注射后5、30、60、90和120天玻璃體內(nèi)對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。圖15描繪了相同時間點視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。為了比較，圖14和圖15還描繪了下文實施例22和實施例24中所述其它研究的結(jié)果。[0527]將玻璃體如實施例2中所述勻漿并分析。每個時間點分析兩只到五只兔眼。玻璃體樣品可包括施用位點。玻璃體內(nèi)注射后5、30、60、90和120天玻璃體內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約162,100;18,780;57,830;94,040和13,150ng/ml。[0528]將視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜如實施例2中所述勻漿并分析，如上述用于玻璃體的方式取樣。視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜樣品不包括施用位點；因此，該測量指出遞送進視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的雷帕霉素水平。玻璃體內(nèi)注射后5、30、60、90和120天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約2·84、2·26、0·17、0·22和0·05ng/mg。[0529]實施例22-玻璃體內(nèi)注射含雷帕霉素的溶液[0530]將40μ1實施例17描述的溶液注射進新西蘭白兔眼的玻璃體內(nèi)。被注射的溶液相對于周圍介質(zhì)形成非分散的團塊。圖14描繪了注射后5、30、60、90和120天玻璃體內(nèi)對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。圖15描繪了相同時間點視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。[0531]將玻璃體如實施例2中所述勻漿并分析。每個時間點分析兩只到五只兔眼。玻璃體樣品可包括施用位點。玻璃體內(nèi)注射后5、30、60、90和120天玻璃體內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約415,600;4,830;74,510;301，300和7,854ng/ml。[0532]將視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜如實施例2中所述勻漿并分析，如上述用于玻璃體的方式取樣。視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜樣品不包括施用位點；因此，該測量指出遞送進視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的雷帕霉素水平。玻璃體內(nèi)注射后5、30、60、90和120天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約5·36、0·23、1·27、1·08和0·08ng/mg。[0533]實施例23-制備和表征含雷帕霉素的溶液。[0534]將雷帕霉素、乙醇和PEG400置于容器中得到以重量計約0.4%雷帕霉素、約4.0%乙醇和約95.6%PEG400的終濃度。該混合物聲處理1-2小時。聲處理引起溫度升高至高約40到50°C。該溶液在表1中列為制劑#99。[0535]實施例24-玻璃體內(nèi)注射含雷帕霉素的溶液[0536]將100μ1實施例23描述的溶液注射進新西蘭白兔眼的玻璃體內(nèi)。被注射的溶液相對于周圍介質(zhì)不形成非分散的團塊。圖14描繪了注射后5、30、60、90和120天玻璃體內(nèi)對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。圖15描繪了相同時間點視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。[0537]將玻璃體如實施例2中所述勻漿并分析。每個時間點分析兩只到五只兔眼。玻璃體樣品可包括施用位點。玻璃體內(nèi)注射后5、30、60、90和120天玻璃體內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約151，000;14,890;4,743和1620ng/ml。[0538]將視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜如實施例2中所述勻漿并分析，如上述用于玻璃體的方式取樣。視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜樣品不包括施用位點；因此，該測量指出遞送進視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的雷帕霉素水平。玻璃體內(nèi)注射后5、30、60、90和120天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約1.21、1·84、0·04、0·71和0·Ong/mg。[0539]實施例25制備和表征含雷帕霉素的溶液。[0540]通過將102.4mg雷帕霉素置于乙醇，添加4719.3mgPEG400并渦旋，形成含雷帕霉素的溶液。產(chǎn)生的溶液具有以重量計2.036%雷帕霉素、4.154%乙醇和93.81%PEG400的終濃度。該溶液在表1中列為制劑#139。[0541]實施例26結(jié)膜下注射含雷帕霉素的溶液[0542]將10μ1實施例25描述的溶液作為單次劑量注射進新西蘭白兔眼鞏膜和結(jié)膜之間。圖16描繪了注射后5和14天存在于玻璃體中對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。圖17描繪了相同時間點視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。為了比較，圖16和圖17還描繪了下文實施例27-29中所述其它研究的結(jié)果。[0543]將玻璃體如實施例2中所述勻漿并分析。每個時間點分析四只兔眼。玻璃體樣品不包括施用位點，因此，該測量指出遞送進玻璃體的雷帕霉素水平。結(jié)膜下注射后5和14天玻璃體內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約2.45和20.13ng/ml。[0544]將視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜如實施例2中所述勻漿并分析，如上述用于玻璃體的方式取樣。視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜不包括施用位點，因此，該測量指出遞送進視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的雷帕霉素水平。結(jié)膜下注射后5和14天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約0.13和0.19ng/mg。[0545]實施例27-結(jié)膜下注射含雷帕霉素的溶液[0546]將60μ1實施例25描述的溶液作為單次劑量注射進新西蘭白兔眼鞏膜和結(jié)膜之間。圖16描繪了注射后5和14天存在于玻璃體中對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。圖17描繪了相同時間點視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。[0547]將玻璃體如實施例2中所述勻漿并分析。每個時間點分析四只兔眼。玻璃體樣品不包括施用位點，因此，該測量指出遞送進玻璃體的雷帕霉素水平。結(jié)膜下注射后5和14天玻璃體內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約17.98和87.03ng/ml。[0548]將視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜如實施例2中所述勻漿并分析，如上述用于玻璃體的方式取樣。視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜不包括施用位點，因此，該測量指出遞送進視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的雷帕霉素水平。結(jié)膜下注射后5和14天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約0.27和0.21ng/mg。[0549]實施例28-結(jié)膜下注射含雷帕霉素的溶液[0550]將60μ1實施例25描述的溶液作為兩個30μ1劑量注射進新西蘭白兔眼鞏膜和結(jié)膜之間兩個位點。圖16描繪了注射后5和14天存在于玻璃體中對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。圖17描繪了相同時間點視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。[0551]將玻璃體如實施例2中所述勻漿并分析。每個時間點分析四只兔眼。玻璃體樣品不包括施用位點，因此，該測量指出遞送進玻璃體的雷帕霉素水平。結(jié)膜下注射后5和14天玻璃體內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約502.2和31.80ng/ml。[0552]將視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜如實施例2中所述勻漿并分析，如上述用于玻璃體的方式取樣。視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜不包括施用位點，因此，該測量指出遞送進視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的雷帕霉素水平。結(jié)膜下注射后5和14天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約0.80和0.15ng/mg。[0553]實施例29-結(jié)膜下注射含雷帕霉素的溶液[0554]將90μ1實施例25描述的溶液作為三個30μ1劑量注射進新西蘭白兔眼鞏膜和結(jié)膜之間三個位點。圖16描繪了注射后5和14天存在于玻璃體中對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。圖17描繪了相同時間點視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。[0555]將玻璃體如實施例2中所述勻漿并分析。每個時間點分析四只兔眼。玻璃體樣品不包括施用位點，因此，該測量指出遞送進玻璃體的雷帕霉素水平。結(jié)膜下注射后5和14天玻璃體內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約39.05和13.63ng/ml。[0556]將視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜如實施例2中所述勻漿并分析，如上述用于玻璃體的方式取樣。視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜不包括施用位點，因此，該測量指出遞送進視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的雷帕霉素水平。結(jié)膜下注射后5和14天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約0.83和0.10ng/mg。[0557]實施例30-制備和表征含雷帕霉素的懸浮液[0558]通過將1201.6mg雷帕霉素（以重量計3.000%)置于6518.8mgPEG400(以重量計97.000%)中并渦旋制備含雷帕霉素的懸浮液。得到的顆粒大小未定量，但是很大，估計有約10μm。該懸浮液在表1中列為制劑#147。[0559]實施例31-結(jié)膜下注射含雷帕霉素的懸浮液[0560]將10μ1實施例30描述的懸浮液作為單次劑量注射進新西蘭白兔眼鞏膜和結(jié)膜之間。圖18描繪了注射后5、14和30天存在于玻璃體中對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。圖19描繪了相同時間點視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。為了比較，圖18和圖19還描繪了下文實施例32和實施例33中所述其它研究的結(jié)果。[0561]將玻璃體如實施例2中所述勻漿并分析。每個時間點分析四只的兔的眼。玻璃體樣品不包括施用位點，因此，該測量指出遞送進玻璃體的雷帕霉素水平。結(jié)膜下注射后5、14和30天玻璃體內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約2.68、0.90和5.43ng/ml。[0562]將視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜如實施例2中所述勻漿并分析，如上述用于玻璃體的方式取樣。視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜樣品不包括施用位點，因此，該測量指出遞送進視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的雷帕霉素水平。結(jié)膜下注射后5、14和30天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約0.20、0.06和1.23ng/mg。[0563]實施例32-結(jié)膜下注射含雷帕霉素的懸浮液[0564]將30μ1實施例30描述的溶液作為單次劑量注射進新西蘭白兔眼鞏膜和結(jié)膜之間。圖18描繪了注射后5、14和30天存在于玻璃體中對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。圖19描繪了相同時間點視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。[0565]將玻璃體如實施例2中所述勻漿并分析。每個時間點分析四只的兔的眼。玻璃體樣品不包括施用位點，因此，該測量指出遞送進玻璃體的雷帕霉素水平。結(jié)膜下注射后5、14和30天玻璃體內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約84.55、11.23和66.35ng/ml。[0566]將視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜如實施例2中所述勻漿并分析，如上述用于玻璃體的方式取樣。視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜樣品不包括施用位點，因此，該測量指出遞送進視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的雷帕霉素水平。結(jié)膜下注射后5、14和30天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約1.09、0.19和1.02ng/mg。[0567]實施例33-結(jié)膜下注射含雷帕霉素的懸浮液[0568]將90μ1實施例30描述的溶液作為三次30μ1劑量注射進新西蘭白兔眼鞏膜和結(jié)膜之間的三個位點。圖18描繪了注射后5、14和30天存在于玻璃體中對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。圖19描繪了相同時間點視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。[0569]將玻璃體如實施例2中所述勻漿并分析。每個時間點分析四只的兔的眼。玻璃體樣品不包括施用位點，因此，該測量指出遞送進玻璃體的雷帕霉素水平。結(jié)膜下注射后5、14和30天玻璃體內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約29.95、15.30和49.20ng/ml。[0570]將視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜如實施例2中所述勻漿并分析，如上述用于玻璃體的方式取樣。視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜樣品不包括施用位點，因此，該測量指出遞送進視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的雷帕霉素水平。結(jié)膜下注射后5、14和30天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約0.55、1.31和5.74ng/mg。[0571]實施例34制備和表征含雷帕霉素的溶液.[0572]將10.3mg雷帕霉素置于乙醇中，加入4995.8mgPEG400,并將混合物渦旋得到具有以重量計0.205%雷帕霉素、0.544%乙醇和99.251%PEG400終濃度的溶液。該溶液在表1中列為制劑#140。置于兔眼玻璃體內(nèi)時10μ1體積的該溶液形成非分散的團塊。[0573]實施例35-玻璃體內(nèi)注射含雷帕霉素的溶液[0574]將10μ1實施例34描述的溶液注射進新西蘭白兔眼的玻璃體內(nèi)。被注射的溶液相對于周圍介質(zhì)形成非分散的團塊。圖20描繪了注射后5和30天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。圖21描繪了相同時間點玻璃體內(nèi)對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。為了比較，圖20和圖21還描繪了下文實施例37和實施例39中所述其它研究的結(jié)果。[0575]將玻璃體如實施例2中所述勻漿并分析。每個時間點分析五只兔眼。玻璃體樣品可包括施用位點。玻璃體內(nèi)注射后5和30天玻璃體內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約12.02和0·92ng/ml。[0576]將視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜如實施例2中所述勻漿并分析，如上述用于玻璃體的方式取樣。視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜不包括施用位點，因此，該測量指出遞送進視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的雷帕霉素水平。玻璃體內(nèi)注射后5和30天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約0.08和0.02ng/mg。[0577]實施例36制備和表征含雷帕霉素的溶液[0578]將31.5mg雷帕霉素置于乙醇中，加入4918.9mgPEG400,并將溶液渦旋。以重量計的終濃度為〇.6238%雷帕霉素、1.337%乙醇和98.035%PEG400。將該制劑在4°C保存?zhèn)溆?。該溶液在?中列為制劑#142。置于兔眼玻璃體內(nèi)時10μ1體積的該溶液形成非分散的團塊。[0579]實施例37-玻璃體內(nèi)注射含雷帕霉素的溶液[0580]將10μ1實施例36描述的溶液注射進新西蘭白兔眼的玻璃體內(nèi)。被注射的溶液相對于周圍介質(zhì)形成非分散的團塊。圖20描繪了注射后5和30天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。圖21描繪了相同時間點玻璃體內(nèi)對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。[0581]將玻璃體如實施例2中所述勻漿并分析。每個時間點分析五只兔眼。玻璃體樣品可包括施用位點。玻璃體內(nèi)注射后5和30天玻璃體內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約87.46和44.34ng/ml。[0582]將視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜如實施例2中所述勻漿并分析，如上述用于玻璃體的方式取樣。視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜不包括施用位點，因此，該測量指出遞送進視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的雷帕霉素水平。玻璃體內(nèi)注射后5和30天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約1.40和0.01ng/mg。[0583]實施例38制備和表征含雷帕霉素的溶液[0584]將103.5mg雷帕霉素置于乙醇中，加入4720.8mgPEG400,并將混合物渦旋得到具有以重量計2.057%雷帕霉素、4.116%乙醇和93.827%PEG400終濃度的溶液。該溶液在表1中列為制劑#144。10μ1體積的該溶液在兔眼玻璃體內(nèi)形成非分散的團塊。[0585]實施例39-玻璃體內(nèi)注射含雷帕霉素的溶液[0586]將10μ1實施例38描述的溶液注射進新西蘭白兔眼的玻璃體內(nèi)。被注射的溶液相對于周圍介質(zhì)形成非分散的團塊。圖20描繪了注射后5、30和90天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。圖21描繪了相同時間點玻璃體內(nèi)對數(shù)尺度的雷帕霉素水平。[0587]將玻璃體如實施例2中所述勻漿并分析。每個時間點分析四只兔眼。玻璃體樣品可包括施用位點。玻璃體內(nèi)注射后5、30和90天玻璃體內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約120,500;55,160和0·55ng/ml。[0588]將視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜如實施例2中所述勻漿并分析，如上述用于玻璃體的方式取樣，只是所述五只兔眼在5天和30天時間點分析。視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜樣品不包括施用位點，因此，該測量指出遞送進視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的雷帕霉素水平。玻璃體內(nèi)注射后5、30和90天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約4.75、0.17和0.01ng/mg。[0589]實施例40-結(jié)膜下注射含雷帕霉素的溶液[0590]將40μ1實施例17描述的溶液注射進新西蘭白兔眼鞏膜和結(jié)膜之間。圖22描繪了注射后1、4、7、11、14、21、28、35、54和56天房水中對數(shù)尺度的雷帕霉素水平（ng/ml)，和注射后4、14、21和35天角膜（ng/mg)和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜（ng/mg)中雷帕霉素的水平。視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜水平在圖22中標記為"R/脈絡(luò)膜"。[0591]將房水勻漿然后通過液相層析和質(zhì)譜法分析。各時間點分析四只兔眼。房水不包括注射位點，因此該測量指出遞送進房水的雷帕霉素水平。注射后1、4、7、11、14、21、28、35、54和56天房水中雷帕霉素平均水平分別為約0.875、1.0、7.0、0.725、0.5、0.525、0.0、0·125、0·014和0·0485ng/ml。[0592]將角膜勻漿然后通過液相層析和質(zhì)譜法分析。角膜不包括注射位點，因此該測量指出遞送進角膜的雷帕霉素水平。各時間點分析四只兔眼。注射后4、14、21和35天角膜中雷帕霉素平均水平分別為約〇.3225、0.1、0.0275和0.0125ng/mg。[0593]將視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜勻漿并如實施例2所述分析，如上述用于玻璃體的方式取樣。視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜不包括施用位點，因此，該測量指出遞送進視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的雷帕霉素水平。注射后4、14、21和35天視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜內(nèi)雷帕霉素的平均水平分別為約11.61、0.2、0.0275和2.655ng/mg〇[0594]實施例41-玻璃體內(nèi)注射含雷帕霉素的溶液[0595]將1.0μ1實施例17描述的溶液注射進新西蘭白兔眼玻璃體內(nèi)。被注射的溶液相對于周圍介質(zhì)形成非分散的團塊。表2報告了注射后一天房水中雷帕霉素的平均水平。為了比較，表2還報告了下文實施例42-45描述的研究的結(jié)果。[0596]將房水勻漿并如實施例40中所述分析。分析兩只兔眼。房水不包括注射位點，因此該測量指出遞送進房水的雷帕霉素水平。注射后一天房水中雷帕霉素平均水平為約0·438ng/ml，標準差為約0·141ng/ml。[0597]實施例42-玻璃體內(nèi)注射含雷帕霉素的溶液[0598]將3.0μ1實施例17描述的溶液注射進新西蘭白兔眼玻璃體內(nèi)。被注射的溶液相對于周圍介質(zhì)形成非分散的團塊。表2報告了注射后一天房水中雷帕霉素的平均水平。[0599]將房水勻漿并如實施例40中所述分析。分析兩只兔眼。房水不包括注射位點，因此該測量指出遞送進房水的雷帕霉素水平。注射后一天房水中雷帕霉素平均水平為約0·355ng/ml，標準差為約0·234mg/ml。[0600]實施例43-結(jié)膜下注射含雷帕霉素的溶液[0601]將3.0μ1實施例17描述的溶液注射進新西蘭白兔眼鞏膜和結(jié)膜之間。被注射的溶液相對于周圍介質(zhì)形成非分散的團塊。表2報告了注射后一天房水中雷帕霉素的平均水平。[0602]將房水勻漿并如實施例40中所述分析。分析兩只兔眼。房水不包括注射位點，因此該測量指出遞送進房水的雷帕霉素水平。注射后一天房水中雷帕霉素平均水平為約0·338ng/ml，標準差為約0·122ng/ml。[0603]實施例44-前房施用含雷帕霉素的溶液[0604]將5.0μ1實施例17描述的溶液通過注射到眼的前端注射進新西蘭白兔眼前房內(nèi)。使用注射器抽取房水。表2報告了注射后14天房水中雷帕霉素的平均水平。[0605]將房水勻漿并如實施例40中所述分析。分析兩只兔眼。房水不包括注射位點，因此該測量指出遞送進房水的雷帕霉素水平。注射后14天房水中雷帕霉素平均水平為約0·166ng/ml，標準差為約0·183ng/ml。[0606]實施例45-前房施用含雷帕霉素的溶液[0607]將10μ1實施例17描述的溶液注射進新西蘭白兔眼前房內(nèi)。表2報告了注射后14天房水中雷帕霉素的平均水平。[0608]將房水勻漿并如實施例40中所述分析。分析兩只兔眼。房水不包括注射位點，因此該測量指出遞送進房水的雷帕霉素水平。注射后14天房水中雷帕霉素平均水平為約0·004ng/ml，標準差為約0·006ng/ml。[0609]所有本文引用的參考文獻（包括專利、專利申請和出版物）在本文以其整體引用作為參考，無論之前是否明確引用。[0610]表1液體制劑[0611]【權(quán)利要求】1.液體制劑，其包含濃度為占總重量的1到10%的雷帕霉素、和濃度為占總重量的90到99%的多種分子量的聚乙二醇，其中所述液體制劑：(i)當注射到受試者眼的玻璃體中時形成非分散的團塊；以及(ii)不是這樣的液體制劑，該液體制劑包含濃度為占總重量的2%的雷帕霉素、濃度為占總重量的94%的PEG400、和濃度為占總重量的4%的乙醇。2.權(quán)利要求1所述的液體制劑，其中雷帕霉素的濃度為占總重量的1%到5%。3.權(quán)利要求1所述的液體制劑，其中所述多種分子量的聚乙二醇是PEG300。4.權(quán)利要求1所述的液體制劑，其中所述多種分子量的聚乙二醇是PEG400。5.權(quán)利要求1所述的液體制劑，其中所述液體制劑為：(a)5·148%雷帕霉素和96·852%PEG400;(b)1.96%雷帕霉素、6%乙醇和92.04%PEG400;(c)3·004%雷帕霉素和96·966%PEG400;(d)2·29%雷帕霉素、6·05%乙醇和91·66%PEG400;(e)6%雷帕霉素和94%PEG400;(f)l·009%雷帕霉素、4·038%乙醇和94·953%PEG400;(g)2.036%雷帕霉素、4.154%乙醇和93.81%PEG400;(h)2·057%雷帕霉素、4·116%乙醇和93·827%PEG400;(i)3%雷帕霉素和97%PEG400;(j)4.28%雷帕霉素、1.98%乙醇和93.74%PEG300;或(k)2.14%雷帕霉素、1.98%乙醇和95.88%PEG300。6.權(quán)利要求1所述的液體制劑，其中所述液體制劑為：(c)3·004%雷帕霉素和96·966%PEG400;(d)2·29%雷帕霉素、6·05%乙醇和91·66%PEG400;(e)6%雷帕霉素和94%PEG400;或(h)2.057%雷帕霉素、4.116%乙醇和93.827%PEG400。7.液體制劑，液體制劑，其包含濃度為占總重量的1到5%的雷帕霉素、和濃度為占總重量的90到99%的PEG400,其中所述液體制劑：(i)當注射到受試者眼的玻璃體中時形成非分散的團塊；以及(ii)不是這樣的液體制劑，該液體制劑包含濃度為占總重量的2%的雷帕霉素、濃度為占總重量的94%的PEG400、和濃度為占總重量的4%的乙醇。8.權(quán)利要求2或7所述的液體制劑，其中該液體制劑還包含乙醇。【文檔編號】A61P9/10GK104147005SQ201410320617【公開日】2014年11月19日申請日期:2006年2月9日優(yōu)先權(quán)日:2005年2月9日【發(fā)明者】S·穆德姆巴,P·Jm·多爾,T·尼瓦焦利,D·A·韋伯,S·M·法魯克申請人:參天制藥株式會社