一種羥肟酸類化合物及其制備方法與應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于化學制藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種羥肟酸類化合物及其在腫瘤抑制方面的應用。通過合成手段獲得相應化合物，體外抗腫瘤的活性研究表明，這類羥肟酸類化合物對腫瘤細胞株有很強的抑制活性。
【專利說明】一種羥肟酸類化合物及其制備方法與應用 一：【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學制藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種羥肟酸類化合物的制備及其在腫瘤 抑制方面的應用。 二：【背景技術(shù)】
[0002] 組蛋白去乙?；福℉DAC)是一個大的酶家族，其成員目前已知有18個不同的 亞型，按種系分為 4 大類：I(HDAC1、2、3、8)、II(HDAC4、5、6、7、9、10)、III(SIRT1-SIR7)和 IV(HDACll)。其中I、II、IV是經(jīng)典家族，是Zn+-依賴性的HDAC，而III屬于Sirtuin家族， 是NAD+-依賴性的HDAC。目前臨床研究的絕大多數(shù)HDAC抑制劑能夠抑制HDAC的多個亞型， 這些亞型往往屬于Zn+-依賴性的HDAC家族。研究表明，在不同類型的腫瘤中HDAC的表達 亞型和表達量不同。這種腫瘤選擇性的HDAC表達是亞型選擇性HDAC抑制劑應用的病理學 基礎(chǔ)，也提示HDAC抑制劑的選擇性不僅能增強藥效，而且能降低毒副作用。這些發(fā)發(fā)現(xiàn)也 是促使人們開發(fā)選擇性HDAC抑制劑的原因之一。
[0003] 近年來，組蛋白去乙酰化酶（HDAC)作為藥物靶點吸引了眾多的關(guān)注，并且已有 HDAC抑制劑SAHA和TSA被美國FDA批準以皮肽T淋巴瘤為適應癥上市應用。
[0004] 1999 年，Sloan-Kettering 等取得了 HDLP 與 SAHA 及 HDLP 與 TSA 結(jié)合的晶體結(jié) 構(gòu)，并以此結(jié)構(gòu)構(gòu)建HDAC抑制劑的藥效團模型。HDAC抑制劑一般包括鋅離子結(jié)合區(qū)，連接 區(qū)和表面識別區(qū)三部分。其中金屬離子結(jié)合區(qū)能很好的與活性部位的鋅離子直接作用，與 組氨酸和酪氨酸等殘基形成氫鍵。鋅離子結(jié)合區(qū)是能與鋅離子配位的基團，通常為羥肟酸、 琉基、環(huán)氧酮或親電酮類。連接區(qū)則恰好和狹窄的通道充分接觸，通常為線性的飽和或不飽 和的碳鏈。表面識別區(qū)應適應與通道的邊緣殘基緊密接觸，一般是疏水性基團，大多數(shù)是取 代的芳環(huán)、芳雜環(huán)、環(huán)肽等。
[0005] 羥肟酸類化合物是研究最廣泛的一類HDAC抑制劑，其抑酶作用強，結(jié)構(gòu)簡單。其 中羥肟酸作為鋅離子結(jié)合基團。這類化合物具有代表性的是SAHA(1)、TSA(2)。該類HDAC 抑制劑主要作用于第I類和第II類HDAC。
[0006]
【權(quán)利要求】

【文檔編號】A61P35/00GK104140382SQ201410317266
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2014年7月2日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月2日
【發(fā)明者】王小明, 楊永華, 邱寒月, 林紅燕, 韓洪葦 申請人:南京大學