復方氨基酸注射液18aa-v的藥物組合物和用途
【專利摘要】本發(fā)明提供復方氨基酸注射液(18AA-V)新的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物，可用于制備蛋白質(zhì)攝入不足、吸收障礙等氨基酸不能滿足機體代謝需要的患者、改善手術(shù)后病人的營養(yǎng)狀況、以及代謝性酸中毒等的預防或治療的藥物中的應用，使所得產(chǎn)品在臨床使用上更具有新的適應人群或更好的針對性和更好的臨床安全性。
【專利說明】復方氨基酸注射液18AA-V的藥物組合物和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地說是提供用于蛋白質(zhì)攝入不足、吸收障礙等氨基酸不能滿足機體代謝需要的患者。亦用于改善手術(shù)后病人的營養(yǎng)狀況等作用的復方氨基酸注射液(18AA-V)的藥物組合物以及其制備和用途。本發(fā)明的產(chǎn)品更適應于代謝性酸中毒或高氯型代謝性酸中毒的等諸多疾病或癥狀下需要補充18AA-V氨基酸注射液的患者，本發(fā)明產(chǎn)品在臨床使用上具有更廣泛的安全性或更多或更新的適應癥或適應人群等。
【背景技術(shù)】
[0002]蛋白質(zhì)是形成細胞結(jié)構(gòu)的主要成分，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的基本單元是氨基酸，人體每天需要攝入一定量的蛋白質(zhì)以滿足生命活動的需要，當因某種原因無法由胃腸道攝入足夠量時，就必須從靜脈輸入氨基酸溶液予以補充。蛋白質(zhì)營養(yǎng)對疾病的防治具有重要意義，特別是在外科創(chuàng)傷或術(shù)后，病人機體中蛋白質(zhì)分解或代謝急劇增加，很快出現(xiàn)氮負平衡，使病情進一步惡化。據(jù)報道稱，住院病人死亡中有10~30%死亡的直接原因或主要原因是營養(yǎng)不良。由于靜脈高營養(yǎng)劑的使用，使許多重危病人轉(zhuǎn)危為安。目前，臨床上使用的靜脈高營養(yǎng)劑主要有水解蛋白和復合氨基酸輸液。含有18種氨基酸的復方氨基酸注射液是非常重要的氨基酸補充劑，在臨床上起著重要的作用。復方氨基酸注射液(18AA-V)作為氨基酸類藥(國家藥品標準151-?-324)-20032)，用于蛋白質(zhì)攝入不足、吸收障礙等氨基酸不能滿足機體代謝需要的患者，亦用于改善手術(shù)后病人的營養(yǎng)狀況，但現(xiàn)有制劑在一些情況輸入體內(nèi)可能導致酸堿失衡或其它不良反應或適應癥受到限制等，導致一些疾病不能使用或使用后出現(xiàn)意料不到的不良問題等，或使得臨床的對該藥物或該種藥物的選擇性受到限制，使得其成為藥劑學或藥理學或及相關(guān)學科研究的關(guān)注點或研究的對象。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 現(xiàn)有的復方氨基酸注射液(18AA-V)在有的情況下并不適于高氯型代謝性酸中毒的患者。大面積燒傷患者常多發(fā)生高鈉、氯血癥，治療燒傷病人時，在急性期或危重期，為解救患者的生命，需要迅速補給營養(yǎng)時可采用氨基酸輸液，以保證病患者的胃腸功能及身體各項機能的迅速恢復。對于上述患者，或出現(xiàn)上述疾病的患者的癥狀可能在臨床上不易判斷，輸入復方氨基酸注射液(18AA-V可能加重病情或出現(xiàn)嚴重的生命危險，長期以來這種不合理的情況被熟視無睹，這也就是說復方氨基酸注射液(18AA-V)存在嚴重的缺陷。市售的復方氨基酸注射液(18AA-V)含有約38mmol/L的鈉離子(廣東利泰制藥股份有限公司產(chǎn)品說明書)，這對一些疾病的治療也帶來電解質(zhì)方面的問題或麻煩。我們發(fā)現(xiàn)，包括易出現(xiàn)代謝性酸中毒等多種不同疾病情況下給予注射現(xiàn)有的復方氨基酸注射液(18AA-V)亦存在缺陷或不足或不令人滿意或存在不同程度的隱患，在人命關(guān)天或越來越注重個性治療的情況下，這很大程度上降低了用藥的安全性和方便性或適應性，因此，我們經(jīng)過研究為臨床提供新的新型復方氨基酸注射液(18AA-V)的藥物組合物，提供新的藥物組合物的制劑，提供新的比現(xiàn)有制劑更優(yōu)的藥物組合物制劑，不僅減少不同情況的不良反應，提高臨床治療效果，為臨床提供新的選擇，并滿足臨床在不同情況下的需要。
[0004]本發(fā)明的新的復方氨基酸注射液18AA-V的藥物組合物，每1000ml溶液中含有主藥組分為:
[0005]藥物組合物1:每1000ml中含有主藥組份:
[0006]精氨酸或L-精氨酸1.91-2.87克，或醋酸精氨酸或L-醋酸精氨酸2.57-3.86克；
[0007]組氨酸或L-組氨酸1.4566-2.19克；
[0008]亮氨酸或L-亮氨酸3.03-4.55克；
[0009]異亮氨酸或L-異亮氨酸1.36-2.04克；
[0010]賴氨酸或L-賴氨酸2.13-3.20克，或醋酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸3.008-4.52克；
[0011]苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2.26-3.40克；
[0012]蘇氨酸或L-蘇氨酸1.576-2.37克；
[0013]纈氨酸或L-纈氨酸1.09-1.64克；
[0014]甲硫氨酸或L-甲硫氨酸0.848-1.272克；
[0015]色氨酸或L-色氨酸0.31-0.47克；
[0016]甘氨酸2.59-3.89 克；
[0017]丙氨酸或L-丙氨酸1.50-2.26克；
[0018]脯氨酸或L-脯氨酸0.80-1.20克；
[0019]酪氨酸或L-酪氨酸0.088-0.132克；
[0020]絲氨酸或L-絲氨酸0.536-0.804克；
[0021 ]半胱氨酸或L-半胱氨酸0.24-0.37克；
[0022]門冬氨酸或L-門冬氨酸0.92-1.38克；
[0023]谷氨酸或L-谷氨酸1.576-2.37克；
[0024]山梨醇或木糖醇或甘露醇或木糖或葡萄糖或果糖或其中一種或數(shù)種40-60克；
[0025]另可含輔料抗氧劑或穩(wěn)定劑，藥學上可接受的抗氧劑或穩(wěn)定劑0-8.0克；
[0026]或藥物組合物2:每1000ml中含有主藥組份:
[0027]精氨酸或L-精氨酸1.91-2.87克，或醋酸精氨酸或L-醋酸精氨酸2.57-3.86克；
[0028]鹽酸組氨酸或L-組氨酸鹽酸鹽1.968-2.952克，或組氨酸或L-組氨酸1.4566-2.19 克；
[0029]亮氨酸或L-亮氨酸3.03-4.55克；
[0030]異亮氨酸或L-異亮氨酸1.36-2.04克；
[0031]鹽酸賴氨酸或L-鹽酸賴氨酸2.66-4.00克，或賴氨酸或L-賴氨酸2.13-3.20克，或
[0032]醋酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸3.008-4.52克；
[0033]苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2.26-3.40克；
[0034]蘇氨酸或L-蘇氨酸1.576-2.37克；
[0035]纈氨酸或L-纈氨酸1.09-1.64克；[0036]甲硫氨酸或L-甲硫氨酸0.848-1.272克；
[0037]色氨酸或L-色氨酸0.31-0.47克；
[0038]甘氨酸2.59-3.89 克；
[0039]丙氨酸或L-丙氨酸1.50-2.26克；
[0040]脯氨酸或L-脯氨酸0.80-1.20克；
[0041]酪氨酸或L-酪氨酸0.088-0.132克；
[0042]絲氨酸或L-絲氨酸0.536-0.804克；
[0043]鹽酸半胱氨酸或L-鹽酸半胱氨酸0.35-0.53克；
[0044]門冬氨酸或L-門冬氨酸0.92-1.38克；
[0045]谷氨酸或L-谷氨酸1.576-2.37克；
[0046]山梨醇或木糖醇或甘露醇或木糖或葡萄糖或果糖或其中一種或數(shù)種40-60克；
[0047]另可含輔料抗氧劑或穩(wěn)定劑，藥學上可接受的抗氧劑或穩(wěn)定劑0-8.0克；
[0048]或藥物組合物3:每1000ml中含有主藥組份:
[0049]鹽酸精氨酸或L-鹽酸精氨酸2.31-3.47克；
[0050]組氨酸或L-組氨酸1.4566-2.19克；
[0051]亮氨酸或L-亮氨酸3.03-4.55克；
[0052]異亮氨酸或L-異亮氨酸1.36-2.04克；
[0053]賴氨酸或L-賴氨酸2.13-3.20克，或醋酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸3.008-4.52克；
[0054]苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2.26-3.40克；
[0055]蘇氨酸或L-蘇氨酸1.576-2.37克；
[0056]纈氨酸或L-纈氨酸1.09-1.64克；
[0057]甲硫氨酸或L-甲硫氨酸0.848-1.272克；
[0058]色氨酸或L-色氨酸0.31-0.47克；
[0059]甘氨酸2.59-3.89 克；
[0060]丙氨酸或L-丙氨酸1.50-2.26克；
[0061 ] 脯氨酸或L-脯氨酸0.80-1.20克；
[0062]酪氨酸或L-酪氨酸0.088-0.132克；
[0063]絲氨酸或L-絲氨酸0.536-0.804克；
[0064]半胱氨酸或L-半胱氨酸0.24-0.37克；
[0065]門冬氨酸或L-門冬氨酸0.92-1.38克；
[0066]谷氨酸或L-谷氨酸1.576-2.37克；
[0067]山梨醇或木糖醇或甘露醇或木糖或葡萄糖或果糖或其中一種或數(shù)種40-60克；
[0068]另可含輔料抗氧劑或穩(wěn)定劑，藥學上可接受的抗氧劑或穩(wěn)定劑0-8.0克；
[0069]或 藥物組合物4:每1000ml中含有主藥組份:
[0070]鹽酸精氨酸或L-鹽酸精氨酸2.31-3.47克；
[0071]組氨酸或L-組氨酸1.4566-2.19克；
[0072]亮氨酸或L-亮氨酸3.03-4.55克；
[0073]異亮氨酸或L-異亮氨酸1.36-2.04克；[0074]賴氨酸或L-賴氨酸2.13-3.20克，或醋酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸3.008-4.52克；
[0075]苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2.26-3.40克；
[0076]苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2.26-3.40克；
[0077]蘇氨酸或L-蘇氨酸1.576-2.37克；
[0078]纈氨酸或L-纈氨酸1.09-1.64克；
[0079]甲硫氨酸或L-甲硫氨酸0.848-1.272克；
[0080]色氨酸或L-色氨酸0.31-0.47克；
[0081]甘氨酸2.59-3.89 克；
[0082]丙氨酸或L-丙氨酸1.50-2.26克；
[0083]脯氨酸或L-脯氨酸0.80-1.20克；
[0084]酪氨酸或L-酪氨酸0.088-0.132克；
[0085]絲氨酸或L-絲氨酸0.536-0.804克；
[0086]鹽酸半胱氨酸或L-鹽酸半胱氨酸0.35-0.53克；
[0087]門冬氨酸或L-門冬氨酸0.92-1.38克；
[0088]谷氨酸或L-谷氨酸1.576-2.37克；
[0089]山梨醇或木糖醇或甘露醇或木糖或葡萄糖或果糖或其中一種或數(shù)種40-60克；
[0090]另可含輔料抗氧劑或穩(wěn)定劑，藥學上可接受的抗氧劑或穩(wěn)定劑0-8.0克；
[0091]或藥物組合物5:每1000ml中含有主藥組份:
[0092]鹽酸精氨酸或L-鹽酸精氨酸2.31-3.47克；
[0093]鹽酸組氨酸或L-組氨酸鹽酸鹽1.968-2.952克；
[0094]亮氨酸或L-亮氨酸3.03-4.55克；
[0095] 異亮氨酸或L-異亮氨酸1.36-2.04克；
[0096]賴氨酸或L-賴氨酸2.13-3.20克，或醋酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸3.008-4.52克；
[0097]苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2.26-3.40克；
[0098]苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2.26-3.40克；
[0099]蘇氨酸或L-蘇氨酸1.576-2.37克；
[0100]纈氨酸或L-纈氨酸1.09-1.64克；
[0101]甲硫氨酸或L-甲硫氨酸0.848-1.272克；
[0102]色氨酸或L-色氨酸0.31-0.47克；
[0103]甘氨酸2.59-3.89 克；
[0104]丙氨酸或L-丙氨酸1.50-2.26克；
[0105]脯氨酸或L-脯氨酸0.80-1.20克；
[0106]酪氨酸或L-酪氨酸0.088-0.132克；
[0107]絲氨酸或L-絲氨酸0.536-0.804克；
[0108]半胱氨酸或L-半胱氨酸0.24-0.37克；
[0109]門冬氨酸或L-門冬氨酸0.92-1.38克；
[0110]谷氨酸或L-谷氨酸1.576-2.37克;[0111]山梨醇或木糖醇或甘露醇或木糖或葡萄糖或果糖或其中一種或數(shù)種40-60克；
[0112]另可含輔料抗氧劑或穩(wěn)定劑，藥學上可接受的抗氧劑或穩(wěn)定劑0-8.0克；
[0113]更優(yōu)選的藥物組合物為:
[0114]或藥物組合物6 --每1000ml中含有主藥組份:
[0115]精氨酸或L-精氨酸2.3898克，或醋酸精氨酸或L-醋酸精氨酸3.2136克；
[0116]組氨酸或L-組氨酸1.82克；
[0117]亮氨酸或L-亮氨酸3.79g;
[0118]異亮氨酸或L-異亮氨酸1.70g;
[0119]賴氨酸或L-賴氨酸2.6652克，或醋酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸3.77克；
[0120]苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2.83g;
[0121]蘇氨酸或L-蘇氨酸1.97g;
[0122]纈氨酸或L-纈氨酸1.36g;
[0123]甲硫氨酸或L-甲硫氨酸1.06g ；
[0124]色氨酸或L-色氨酸0.39g;
[0125]甘氨酸3.24g;
[0126]丙氨酸或L-丙氨酸1.88g;
[0127]脯氨酸或L-脯氨酸l.0Og;
[0128]酪氨酸或L-酪氨酸0.1Ig ;
[0129]絲氨酸或L-絲氨酸0.67g;
[0130]半胱氨酸或L-半胱氨酸0.3035克；
[0131]門冬氨酸或L-門冬氨酸1.15g ；
[0132]谷氨酸或L-谷氨酸1.97g;
[0133]山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一種或數(shù)種45-55克；
[0134]另可含輔料抗氧劑或穩(wěn)定劑，藥學上可接受的抗氧劑或穩(wěn)定劑0.01-3.0g克；
[0135]或藥物組合物7:每1000ml中含有主藥組份:
[0136]精氨酸或L-精氨酸2.39克，或醋酸精氨酸或L-醋酸精氨酸3.22克；
[0137]組氨酸或L-組氨酸1.82克；
[0138]亮氨酸或L-亮氨酸3.79g;
[0139]異亮氨酸或L-異亮氨酸1.70g;
[0140]賴氨酸或L-賴氨酸2.67克，或醋酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸3.77克，或鹽酸賴氨酸或L-鹽酸賴氨酸3.33g;
[0141] 苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2.83g;
[0142]蘇氨酸或L-蘇氨酸1.97g;
[0143]纈氨酸或L-纈氨酸1.36g;
[0144]甲硫氨酸或L-甲硫氨酸1.06g ；
[0145]色氨酸或L-色氨酸0.39g;
[0146]甘氨酸3.24g;
[0147]丙氨酸或L-丙氨酸1.88g;
[0148]脯氨酸或L-脯氨酸l.0Og;[0149]酪氨酸或L-酪氨酸0.1lg ;
[0150]絲氨酸或L-絲氨酸0.67g ;
[0151]鹽酸半胱氨酸或L-鹽酸半胱氨酸0.44g;
[0152]門冬氨酸或L-門冬氨酸1.15g ;
[0153]谷氨酸或L-谷氨酸1.97g;
[0154]山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一種或數(shù)種45-55克；
[0155]另可含輔料抗氧劑或穩(wěn)定劑，藥學上可接受的抗氧劑或穩(wěn)定劑0.01-3.0g克；
[0156]或藥物組合物8:每1000ml中含有主藥組份:
[0157]精氨酸或L-精氨酸2.39克，或醋酸精氨酸或L-醋酸精氨酸3.22克；
[0158]鹽酸組氨酸或L-組氨酸鹽酸鹽2.46g;
[0159]亮氨酸或L-亮氨酸3.79g;
[0160]異亮氨酸或L-異亮氨酸1.70g;
[0161]賴氨酸或L-賴氨酸2.67克，或醋酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸3.77克；
[0162]苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2.83g;
[0163] 蘇氨酸或L-蘇氨酸1.97g;
[0164]纈氨酸或L-纈氨酸1.36g;
[0165]甲硫氨酸或L-甲硫氨酸1.06g ；
[0166]色氨酸或L-色氨酸0.39g;
[0167]甘氨酸3.24g;
[0168]丙氨酸或L-丙氨酸1.88g;
[0169]脯氨酸或L-脯氨酸l.0Og;
[0170]酪氨酸或L-酪氨酸0.1Ig ;
[0171 ]絲氨酸或L-絲氨酸0.67g ；
[0172]鹽酸半胱氨酸或L-鹽酸半胱氨酸0.44g;
[0173]門冬氨酸或L-門冬氨酸1.15g ；
[0174]谷氨酸或L-谷氨酸1.97g;
[0175]山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一種或數(shù)種45-55克；
[0176]另可含輔料抗氧劑或穩(wěn)定劑，藥學上可接受的抗氧劑或穩(wěn)定劑0.01-3.0g克；
[0177]或藥物組合物9:每1000ml中含有主藥組份:
[0178]鹽酸精氨酸或L-鹽酸精氨酸2.89g;
[0179]組氨酸或L-組氨酸1.82克；
[0180]亮氨酸或L-亮氨酸3.79g;
[0181]異亮氨酸或L-異亮氨酸1.70g;
[0182]賴氨酸或L-賴氨酸2.67克，或醋酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸3.77克；
[0183]苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2.83g;
[0184]蘇氨酸或L-蘇氨酸1.97g;
[0185]纈氨酸或L-纈氨酸1.36g;
[0186]甲硫氨酸或L-甲硫氨酸1.06g ；
[0187]色氨酸或L-色氨酸0.39g;[0188]甘氨酸3.24g;
[0189]丙氨酸或L-丙氨酸1.88g;
[0190]脯氨酸或L-脯氨酸l.0Og;
[0191 ] 酪氨酸或L-酪氨酸0.1Ig ;
[0192]絲氨酸或L-絲氨酸0.67g;
[0193]半胱氨酸或L-半胱氨酸0.3035克，或鹽酸半胱氨酸或L-鹽酸半胱氨酸0.44g ;
[0194]門冬氨酸或L-門冬氨酸1.15g ;
[0195]谷氨酸或L-谷氨酸1.97g;
[0196]山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一種或數(shù)種45-55克；
[0197]另可含輔料抗氧劑或穩(wěn)定劑，藥學上可接受的抗氧劑或穩(wěn)定劑0.01-3.0g克；
[0198]本發(fā)明的藥物組合物中，不同組分的使用形式可不一樣，如:組氨酸鹽酸鹽或L-組氨酸鹽酸鹽可以是使用其結(jié)晶水合物(組氨酸鹽酸鹽I水合物)(C6H9N3O2 *HC1.Η20)、L-鹽酸半胱氨酸通常是L-鹽酸半胱氨酸I水合物、葡萄糖包括其水合物、葡萄糖I水合物，山梨醇或木糖醇或甘露醇的結(jié)晶水合物，若使用其無水物，其含量或投料量可以依據(jù)分子量進行相應的折算；這不妨礙其它組分使用或不使用，當使用時，可依據(jù)化學或藥學或生物醫(yī)學規(guī)則進行。
[0199]在本發(fā)明的藥物組合物中，各組分的量或各組分的不同藥學上可接受的形式(包括其鹽或水合物)在本發(fā)明規(guī)定的一定范圍內(nèi)可合理變動或調(diào)整，以形成不同的組合。
[0200]本發(fā)明提及的原輔料或原、輔料是指不同的藥物性質(zhì)的組分，從治療或藥理功能上劃分，以18種不同氨基酸、山梨醇或木糖醇或甘露醇或木糖或葡萄糖、果糖或其中一種或數(shù)種為原料或主藥或主藥組分；抗氧劑或穩(wěn)定劑、PH調(diào)節(jié)劑、注射用水和活性炭等為輔料。
[0201]本發(fā)明的復方氨基酸注射液18AA-V的藥物組合物，該藥物組合物的溶液中可含有藥學上可接受的抗氧劑或穩(wěn)定劑，抗氧劑或穩(wěn)定劑包括:酒石酸或L-酒石酸或其藥學上接受的鹽、蘋果酸或L-蘋果酸或其藥學上接受的鹽、葡萄糖酸或其鹽、二巰基丁二酸或其鹽、抗壞血酸及其鹽D-抗壞血酸與L-抗壞血酸及其鹽，D-抗壞血酸鈉與L-抗壞血酸鈉、檸檬酸或檸檬酸一水合物或其藥學上接受的鹽、迭迭香酸、亞硫酸氫鈉、或焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉鈣或乙二胺四乙酸鈉鈣4水合物(依地酸鈣鈉鹽)、乙二胺四乙酸二鈉、EDTA 二鈉二水合物、乙二胺四乙酸、氨基三乙酸、二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、谷胱甘肽、L-半胱氨酸、L-鹽酸半胱氨酸或L-鹽酸半胱氨酸I水合物、L-半胱氨酸、L-蘇氨酸、L-精氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸、L-組氨酸、L-纈氨酸、L-色氨酸、甲硫氨酸或L-甲硫氨酸、等藥學上可接受的消旋或旋光性的、或DL、D或L-氨基酸或其藥學上接受的鹽、或其藥學上接受的鹽或其結(jié)晶水合物中的一種或幾種，每1000ml注射液中含有抗氧劑或穩(wěn)定劑O~8.0g ;較優(yōu)選的形式為，每1000ml注射液中含有抗氧劑或穩(wěn)定劑0.01g~3.0g。
[0202]本發(fā)明的復方氨基酸注射液18AA-V的藥物組合物的溶液的pH值為5.00-7.00，較優(yōu)選為PH值為5.20-7.00，pH值的控制，在于用藥學上可接受的pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的pH值。
[0203]本發(fā)明的復方氨基酸注射液18AA-V的藥物組合物的溶液的制備過程中，其pH調(diào)節(jié)劑選自醋酸、磷酸、檸檬酸、檸檬酸一水合物、酒石酸、乳酸或其藥學上接受的鹽、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、葡甲胺、硫酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸氫二鈉7水合物或磷酸三鈉、醋酸鈉、乳酸鈉、酒石酸氫鈉、酒石酸鈉、檸檬酸三鈉或檸檬酸三鈉2水合物、葡萄糖酸或其鹽等藥學上接受的酸或堿或其結(jié)晶水合物中的一種或幾種，藥學上可接受的PH調(diào)節(jié)劑為藥學上接受的酸或堿為廣義的路易斯酸或廣義的路易斯堿。其藥學上接受的pH調(diào)節(jié)劑在本發(fā)明的每1000ml注射液可含有0-20.00克或更多，所使用的pH調(diào)節(jié)劑以其有效成分或分子式來計算其重量或根據(jù)濃度或密度等數(shù)據(jù)來計算相應的體積。所使用的PH調(diào)節(jié)劑以水溶液的形式在制備制劑的過程中加入到組合物的溶液中。當采用堿性溶液來調(diào)節(jié)pH值時(堿性溶液可用堿來制備，如氫氧化鈉，也可用檸檬酸三鈉、硫酸氫鈉等的一種或多種)，一旦加過量等，可用酸性溶液回調(diào)，以控制一個較合適的pH值(pH約為5.00-7.00左右)，反之亦然。
[0204]本發(fā)明的新的復方氨基酸注射液18AA-V的藥物組合物，其制備方法包括:
[0205]方法一、在配藥罐中加入適量的注射用水(注射用水通常為總量55-80%，不足時可補加)，在生產(chǎn)過程中采用抽真空和充氮氣置換處理，降低配藥罐中氧氣的含量，在全程充氮下，在水溫約為95°C -50°C之間依次或分段投入原輔料:山梨醇或木糖醇或甘露醇或木糖或葡萄糖或果糖或其中一種或數(shù)種、酪氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、門冬氨酸、賴氨酸或 醋酸賴氨酸、蘇氨酸、甘氨酸、精氨酸或其鹽、丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、半胱氨酸或其鹽、組氨酸或其鹽和色氨酸，攪拌至全溶，用適量的藥學上接受PH調(diào)節(jié)劑的一種或幾種溶液調(diào)節(jié)pH約為5.00-7.00左右，加注射用水定容到規(guī)定量，加Λ 0.05-3% (w/v，重量體積比:克/毫升)的藥用活性炭，均勻攪拌，并保持5-40分鐘，脫炭循環(huán)，再將粗濾液經(jīng)0.45um,0.22um微孔濾芯連續(xù)精濾；于氮氣流保護下將精濾液灌裝到非PVC多層共擠輸液袋或輸液瓶(包括玻璃輸液瓶或塑料輸液瓶)中，每袋或每瓶50ml或 100mL 或 250ml 或 500ml 或 750ml 或 1000ml 或其它任意體積規(guī)格(200ml、400ml、600ml等)，非PVC多層共擠輸液袋封口或輸液瓶中加塞、壓蓋、軋鋁蓋，于105-121°C滅菌8-40分鐘，燈檢，非PVC多層共擠輸液袋封口后可再放入阻氧劑并套上外袋，密封后即得本發(fā)明的含18種氨基酸的藥物組合物。在制備過程中若出現(xiàn)氨基酸等組分的損失，可在過程中按損失量補加相應的氨基酸或山梨醇或木糖醇或甘露醇或木糖或葡萄糖、果糖等，以維持本發(fā)明的藥物組合物的每1000ml溶液中各組分的含量符合處方規(guī)定或藥典規(guī)定或使得其含量在標示量的90-110%或85-115%或80_110%的范圍內(nèi)，這在藥學領(lǐng)域內(nèi)是可以理解的。
[0206]方法二、本發(fā)明的復方氨基酸注射液18AA-V的藥物組合物的制備方法，也可包括以下步驟或方法:(一):在濃配罐中加入適量的注射用水(注射用水通常為總量0.5-8%，不足時可補加)，充入氮氣并加熱升溫，在充氮保護下，加山梨醇或木糖醇或甘露醇或木糖或葡萄糖、果糖或其中一種或數(shù)種，攪拌使溶解，(二):在濃配罐中加入適量的注射用水，充入氮氣并加熱升溫，在充氮保護下，加入酪氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸，攪拌并煮沸至全部溶解；(三):在氮氣保護下，將(二)的溶解液降溫，在其中加入苯丙氨酸、谷氨酸、賴氨酸或其鹽、蘇氨酸、門冬氨酸、甘氨酸，攪拌溶解；(四):在氮氣保護下，將(三)的溶解液降溫，投入脯氨酸、絲氨酸、丙氨酸、精氨酸或其鹽、組氨酸或其鹽、色氨酸、半胱氨酸或其鹽以及抗氧劑或穩(wěn)定劑，攪拌溶解，攪拌溶解后，再加入(一)的溶液；測定pH,若pH不在為5.00-7.00之間，用適量的藥學上接受pH調(diào)節(jié)劑的一種或幾種溶液調(diào)節(jié)pH約為5.00-7.00之間，并在該溶解液中加入適量的針用炭進行保溫吸附，循環(huán)脫炭；在氮氣保護下，將溶液經(jīng)鈦棒過濾至稀配罐，定容至全量，在溶液中加入針用炭，攪拌均勻后經(jīng)微孔濾器逐級過濾至溶解液澄清，即得含18種氨基酸的藥物組合物藥液；藥液分裝于塑料輸液瓶或玻璃輸液瓶輸液瓶中加塞、壓蓋、軋鋁蓋或非PVC多層共擠輸液袋中，充氮保護下密封，于121°C滅菌15分鐘或115-117 °C滅菌30分鐘，燈檢、包裝，即得18種氨基酸的藥物組合物注射劑產(chǎn)品。本制備在配置過程可全程沖氮保護。
[0207]方法三、本發(fā)明的復方氨基酸注射液18AA-V的藥物組合物的制備方法，也可包括以下步驟或方法:1)、在一配料桶中加入稱量好的山梨醇或木糖醇或甘露醇或木糖或葡萄糖、果糖或其中一種或數(shù)種，加入注射用水適量(注射用水通常為總量0.5-8%，不足時可補加)，加入0.1-1%活性炭，攪拌加熱煮沸15分鐘，冷至65-80°C，通氮氣15-30分鐘，待用；2)、在濃配缸中加入相當于總量約50-70%的注射用水，邊加熱邊充氮10-30分鐘，100-90°C時加入抗氧劑，攪拌使其溶解，再加入酪氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸攪拌溶解；3)、在氮氣保護條件下，對步驟2)所得溶液降溫至65-75°C，加入苯丙氨酸、谷氨酸、門冬氨酸、賴氨酸或其鹽、蘇氨酸、甘氨酸、精氨酸或其鹽、丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸，攪拌溶解；4)、在氮氣保護條件下，對步驟3)所得溶液降溫至45-65°C，加入半胱氨酸或其鹽、組氨酸或其鹽、色氨酸，攪拌溶解；5)、在氮氣保護條件下，向步驟4)所得溶液中打入步驟I)的溶液，該溶液通過鈦棒過濾除碳打入，將溶液溫度降至36-48°C，然后再加入酸或堿調(diào)節(jié)PH值到5.00-7.00之間；6)、在氮氣保護條件下，向步驟5)所得溶液中加注射用水定容，再加入0.01-1% (w/v)藥用炭進行吸附，均勻攪拌，并保持10-30分鐘，脫炭循環(huán)，再將粗濾液經(jīng)0.45um,0.22um微孔濾芯連續(xù)精濾；至可見異物符合規(guī)定，測半成品合格后，于氮氣流保護下將精濾液灌裝到輸液瓶中，每瓶50ml或100mL或250ml或500ml或750ml或1000ml，加塞、壓蓋、軋鋁蓋，在105-121 °C滅菌8_40分鐘、燈檢、包裝，得本發(fā)明的復方氨基Ife注射液廣品。
[0208]方法四、本發(fā)明的復方氨基酸注射液18AA-V的藥物組合物的制備方法，也還可包括或按照以下步驟或方法或按照以下步驟或方法來敘述:(I)按每1000ml處方稱取符合質(zhì)量標準的各種組分；(2)在氮氣的保護下用適量的注射用水溶解(注射用水通常為總量60-80%左右，不足時可補加)，然后用藥學可接受的酸或/和堿調(diào)節(jié)pH值至5.0~7.0，并加注射用水使溶液至全量1000ml，攪拌均勻后加入活性炭；(3)上述溶液脫炭后，先后經(jīng)0.45um和0.22um微孔過濾器等過濾,通氮氣下打循環(huán)至可見異物符合規(guī)定,測半成品合格后，兩次充氮氣灌裝于輸液瓶中，后分裝，輸液瓶中加塞、壓蓋、軋招蓋或非PVC多層共擠輸液袋中，充氮保護下密封；(4)在105~121°C下滅菌8~40分鐘即可。
[0209] 在制備本發(fā)明的藥物組合物過程中，山梨醇或木糖醇或甘露醇或木糖或葡萄糖、果糖或其中一種或數(shù)種的溶解過程可單獨用注射用水溶解，首先單獨用0.05-3% (w/v)的藥用活性炭并保持5-40分鐘，脫炭后備用，并在任一個環(huán)節(jié)與氨基酸溶液混合，再一并進行相關(guān)操作，整個過程可沖氮。制備過程中，注射用水的溶解氧一般控制在lmg/L以內(nèi)，更優(yōu)在在0.5mg/L以內(nèi)。制備過程中可見異物(或不溶性微粒)的檢查[符合中國藥典2010版規(guī)定，或國家藥品標準1^-^-324)-2003?]、半成品的檢測，可以是常態(tài)化操作，可以貫穿每一個方法中。本發(fā)明藥物組合物中的鈉離子的測定方法，參照中國藥典2010版第二增補版，272頁，復方氨基酸注射液(18AA-1)中的鈉的測定方法。本發(fā)明通常參照國家藥品標準^^-^-324)-20032)]測定組合物中各氨基酸的含量及木糖醇的含量等指標；山梨醇的含量參考中國藥典2010版第二增補版271頁方法測定。
[0210]本發(fā)明的藥物組合物的制備過程中，去熱源和除菌方式可以是加入配液量
0.05-3.0%的活性炭去熱源或內(nèi)毒素，微孔濾膜除菌和熱壓滅菌，也可以采用超濾除菌、去熱源。微孔濾膜除菌，一般用0.45um和0.22um微孔過濾器等過濾。超濾方法中，超濾器可選用平板式、卷式、管式、中空纖維式和圓盒式等，優(yōu)選卷式和中空纖維式超濾器，采用截留相對分子質(zhì)量為5萬至30萬的濾膜除去大部分發(fā)熱性物質(zhì)和細菌后，再采用截留相對分子質(zhì)量3000-60000的超濾膜除去剩余熱源，優(yōu)選相對分子質(zhì)量4000-30000的超濾膜。
[0211]本發(fā)明的藥物組合物的制備過程中，可預先用0.05-0.5% (g/ml)的EDTA_2Na溶液循環(huán)沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器3-15分鐘；再用注射用水沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器，至沖洗水PH值為5.5-6.5，以降低金屬離子等對本發(fā)明的藥物組合物溶液制備的影響等。
[0212]在本發(fā)明的復方氨基酸注射液18AA-V的藥物組合物的制備方法中，不同的方法中的步驟也可以交叉或交錯或交互或改變順序使用以完成本發(fā)明，這并不是限制本發(fā)明，譬如，抗氧劑或穩(wěn)定劑可在溶解原輔料的任意步驟中加入溶解。術(shù)語“或”通常包括“和/或”,譬如,在本發(fā)明中的組合物中使用賴氨酸或醋酸賴氨酸10克,包括賴氨酸或醋酸賴氨酸的之一，或兩種一共10克,或者兩者以有效成分賴氨酸計算共10克。
[0213]本發(fā)明使用的輸液瓶或袋可為留有足夠的空間的輸液瓶或袋，以便沖氮氣置換空氣保護藥液或在臨床使用過程添加其它藥液多至20、50、100、2001111、4001111、5001111或更多。對本發(fā)明中的多個實施例的樣品，按照藥典的規(guī)定進行室溫留樣3個月的考察實驗，各項制備均符合18AA-V復方氨基酸注射液的中國藥典規(guī)定，表明本發(fā)明的制備方法是可行的。
[0214]對于各組分的量的數(shù)據(jù)上的四舍五入的規(guī)則，在藥學上可理解的范圍內(nèi)或在科學計數(shù)的情況下，本發(fā)明對此進一步闡明。本發(fā)明的藥物組合物中的各組分的量，譬如，在一個組合物中，在1000ml溶液中賴氨酸或L-賴氨酸的含量可以是2.6652克,也可以是2.66克或2.67克；或另一個組合物中，在1000ml溶液中精氨酸或L-精氨酸的含量可以是精氨酸或L-精氨酸2.3898克，也可以是2.39克，也可以是2.4克，這可根據(jù)不同情況下指定或制訂或制定的四舍五入的規(guī)定或規(guī)則而定，均在誤差范圍之內(nèi)；在1000ml溶液中醋酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸的含量可以是3.2136克的含量可以是3.21g的含量可以是3.22g，也同樣根據(jù)不同情況下指定或制訂或制定的四舍五入的規(guī)定或規(guī)則或依據(jù)投料量在3.2136克左右，符合質(zhì)量標準在一定范圍或數(shù)據(jù)誤差可以在一定范圍的原則而定；醋酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸的范圍可以是3.008-4.52克，也可以是3.01-4.52克，兩者是等同的；在1000ml溶液中的含量可以是L-組氨酸或組氨酸1.4566-2.19克或1.46-2.19克，亦均在誤差范圍之內(nèi)。其它所有各組分(譬如鹽酸組氨酸、胱氨酸、賴氨酸等)的量也依此類推；也更可依據(jù)四舍五入的規(guī)則進一步類推，依據(jù)個組分本身的分子量或質(zhì)量之間的計量關(guān)系，在小數(shù)點位數(shù)上或精確到不同小數(shù)點的位數(shù)上進行延伸，譬如，在上述情況下，精確到小數(shù)點后面六位數(shù)時，在本發(fā)明一個組合物中，1000ml溶液中半胱氨酸或L-半胱氨酸0.3035克的含量可以是0.3035g或0.30或0.31g或0.304克。這在藥物上是可以理解的。
[0215]本發(fā)明不僅提供山梨醇作為人體的能源物質(zhì)，而且提供D-山梨醇或L-山梨醇、木糖醇、甘露醇、木糖、葡萄糖、果糖或其結(jié)晶水合物作為人體的能源物質(zhì)，提供更多的選擇，在不同的情況下可以起到維持熱量的作用，與氨基酸同時輸入后，可以明顯改善氨基酸的代謝作用，為蛋白質(zhì)的合成提供能源，抑制氨基酸異生糖原的浪費，使氨基酸能充分的被機體利用。氨基酸輸液在能量供給充足的情況下，可進入組織細胞，參與蛋白質(zhì)的合成代謝，獲得正氮平衡，并生成酶類、激素、抗體、結(jié)構(gòu)蛋白，促進組織愈合，恢復正常生理功能。
[0216]本發(fā)明的藥物組合物的用法用量:通常為靜脈滴注，一般一次100~500ml，滴注速度一般每分鐘20~60滴，一般情況下，一天可一到四次或視具體情況增減，兒童減量。
[0217]本發(fā)明的創(chuàng)新藥物組合物具有眾多顯著的優(yōu)點或出乎意料之點，這在過去被忽視或不被覺察或更彰顯現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。與現(xiàn)有的復方氨基酸注射液18AA-V產(chǎn)品相比之下，本發(fā)明的藥物組合物更有優(yōu)點如下:
[0218]1、提供含有新組分醋酸賴氨酸、精氨酸、組氨酸的新的比例的復方氨基酸注射液(18AA-V)的藥物組合物，減少臨床給藥時高氯血癥發(fā)生的可能性；
[0219]2、提供含有新組分醋酸賴氨酸、精氨酸的新的比例的復方氨基酸注射液(18AA-V)的藥物組合物，減少臨床給藥時高氯血癥發(fā)生發(fā)生的可能性；
[0220]3、提供含有新組分醋酸賴氨酸的新的比例的藥物組合物，減少臨床給藥時高氯血癥發(fā)生的可能性；
[0221]4、提供含有新組分精氨酸、組氨酸的新的比例的復方氨基酸注射液(18AA-V)的藥物組合物，減少臨床給藥時高氯血癥發(fā)生發(fā)生的可能性；
[0222]5、提供含有新組分醋酸賴氨酸、組氨酸的新的比例的復方氨基酸注射液(18AA-V)的藥物組合物，減少臨床給藥時高氯血癥發(fā)生發(fā)生的可能性；
[0223]6、提供含有新組分精氨酸的新的比例的復方氨基酸注射液(18AA-V)的藥物組合物，減少臨床給藥時高氯血癥發(fā)生發(fā)生的可能性；
[0224]盡管甲硫氨酸的混旋物或DL-甲硫氨酸與L-甲硫氨酸的效果相近，可以也?；煊?，但工業(yè)上的丙氨酸的混旋物或DL-丙氨酸與L-丙氨酸有顯著的差異，苯丙氨酸的混旋物或DL-苯丙氨酸與L-苯丙氨酸同樣有顯著的差異，有一半不能為機體有效利用，蘇氨酸的混旋物或DL-蘇氨酸與L-蘇氨酸同樣有顯著的差異，有一半不能為機體有效利用，相當于制劑中只有一半的有效成分；而本發(fā)明還提供能供人體全部吸收利用的L型氨基酸的藥物組合物，相比一般情況下不能有效利用的右旋體，本發(fā)明提供的新選擇或更多的選擇更有助于疾病的治療或康復。
[0225]7、提供含有新組分L-醋酸賴氨酸、L-精氨酸、L-組氨酸的新的比例的復方氨基酸注射液(18AA-V)的藥物組合物，提供新的有助于吸收利用的營養(yǎng)供給組合，更有助于疾病的治療或康復，同時也有助于減少臨床給藥時高氯血癥發(fā)生發(fā)生的可能性；
[0226]8、提供含有新組分L-醋酸賴氨酸、L-精氨酸的新的比例的復方氨基酸注射液(18AA-V)的藥物組合物，提供新的吸收利用的營養(yǎng)供給組合，更有助于疾病的治療或康復，同時也有助于減少臨床給藥時高氯血癥發(fā)生發(fā)生的可能性；
[0227]9、提供含有新組分L-醋酸賴氨酸的新的比例的藥物組合物，提供新的吸收利用的營養(yǎng)供給組合，更有助于疾病的治療或康復，同時也有助于減少高氯血癥發(fā)生發(fā)生的可倉生;
[0228]IO、提供含有新組分L-精氨酸、L-組氨酸的新的比例的復方氨基酸注射液(18AA-V)的藥物組合物，提供新的吸收利用的營養(yǎng)供給組合，更有助于疾病的治療或康復，同時也有助于減少臨床給藥時高氯血癥發(fā)生發(fā)生的可能性；[0229]11、提供含有新組分L-醋酸賴氨酸、L-組氨酸的新的比例的復方氨基酸注射液(18AA-V)的藥物組合物，提供新的吸收利用的營養(yǎng)供給組合，更有助于疾病的治療或康復，同時也有助于減少臨床給藥時高氯血癥發(fā)生發(fā)生的可能性；
[0230]12、提供含有新組分L-精氨酸的新的比例的復方氨基酸注射液(18AA-V)的藥物組合物，提供新的吸收利用的營養(yǎng)供給的藥物組合，更有助于疾病的治療或康復，同時也有助于減少高氯血癥發(fā)生發(fā)生的可能性；
[0231]13、本發(fā)明不僅提供含有山梨醇的藥物組合物，而且提供含有木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖的復方氨基酸注射液(18AA-V)的藥物組合物；提供糖尿病患者使用的木糖醇的氨基酸注射液、非糖尿病患者使用的氨基酸注射液、伴有腦水腫需要利尿消腫的復方氨基酸注射液(18AA-V)的藥物組合物注射液，大大拓寬原來的復方氨基酸注射液(18AA-V)的使用范圍，這亦為過去所忽視；
[0232]14、對于未發(fā)生酸中毒的患者但機體出現(xiàn)可能造成潛在影響而難以或不易覺察的情況下，提供一種更為安全的復方氨基酸注射液(18AA-V)的藥物組合物的制劑，以便臨床醫(yī)生的權(quán)衡使用；
[0233]15、當高血壓患者或不同類型的高血壓患者需要復方氨基酸注射液(18AA-V)時，提供一種或多種給高血壓患者或嚴重高血壓患者或鹽型高血壓患者使用復方氨基酸注射液(18AA-V)的藥物組合物，這比過去的更優(yōu)，這在過去或現(xiàn)在的臨床或臨床藥學所忽視或不被重視；
[0234]16、對于某些患者或在某些情況下,適量的或少量的氯離子對疾病的預防或治療也是有益的，本發(fā)明提供一種不含氯離子的或適量少的氯離子的18AA復方氨基酸注射液的藥物組合物，提供一種更個性化或更豐富的復方氨基酸注射液(18AA-V)的藥物組合物，照顧不同情況的治療；
[0235] 17、在臨床輸液遇到較難判斷時，給予本發(fā)明的新的復方氨基酸注射液(18AA-V)的藥物組合物，將使患者的治療獲得更好的安全性，在某些情況下尤為必要，有利于臨床醫(yī)生隨時用生理鹽水或生理鹽水配制治療藥物來進一步處理后續(xù)病情；
[0236]18、對部分重型顱腦外傷患者、腦出血、創(chuàng)傷患者、肝炎或肝硬化或肝腹水患者等的治療，為降低病死率，改善其預后，為臨床處置提供一更安全有效的選擇；
[0237]19、對患有自閉癥的但又需要補充復方氨基酸注射液(18AA-V)的患者，提供一更安全有效或更多的選擇，或許這更為目前的藥學或臨床所忽視或未見提倡；
[0238]20、提供含有新的抗氧劑、不含亞硫酸氫鈉的藥物組合物，有利于減少未來潛在的不良反應發(fā)生率；
[0239]21、當用醋酸賴氨酸替代鹽酸賴氨酸、或精氨酸替代鹽酸精氨酸、或組氨酸替代鹽酸組氨酸等時，溶液體系的pH上升,一些組合物所使用的pH調(diào)節(jié)劑的量減少，也有利于節(jié)約工時或成本等；
[0240]22、組合物的注射液中鈉離子的含量通常低于現(xiàn)行上市樣品的10%或20%或以上，有顯著的差異，降低鈉離子的含量，有助于減少因為鈉離子在輸液中可能帶來的種種問題；
[0241]23、基于相關(guān)藥學或藥理或臨床，本發(fā)明藥物組合物還有其它不同程度的優(yōu)點?！揪唧w實施方式】
[0242]除了在實施例中以及另有指示時，說明書和權(quán)利要求書中所用的所有的數(shù)值應被理解為在所有的實例中以術(shù)語“約”進行修飾，因此，除非有相反的指示，本說明書和所附的權(quán)利要求書中所給出的數(shù)值參數(shù)是近似值，其可以根據(jù)通過本公開內(nèi)容所尋求的所需要性質(zhì)而改變，最起碼地，并且不是意欲限制等同原則權(quán)利要求范圍的應用，每個數(shù)值參數(shù)應考慮有效數(shù)字的數(shù)和常規(guī)四舍五入方法來解釋。
[0243]雖然設(shè)定公開內(nèi)容的寬范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)是近似值。但是在具體實施例中所給出的數(shù)值被盡可能精確地報道，任意數(shù)值本質(zhì)上包含某些由在它們各自的測試中發(fā)現(xiàn)的標準偏差所必然產(chǎn)生的誤差。
[0244]需要指出的是，除非文中明確地另外說明，在本說明書和附加的權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式“一個”、“一種”以及“該”包括指代物的復數(shù)形式，所以，例如。如果提及含有“一種化合物”的組合物時包括兩種或多種化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文明確地另外說明，術(shù)語“或”通常包括“和/或”。
[0245]如本文所用，術(shù)語“得到”是指有價值的含量或純度水平分離得到的化合物，所述的含量或純度水平包括但不限于大于90 %，95 %、96 %、97 %、98 %和99 %的含量或純度水平。所述的含量或純度水平可以通過高效液相色譜等方法測定。
[0246]本發(fā)明 提到的“溶劑合物”在此處是指還包括滲入到晶體結(jié)構(gòu)中的溶劑分子的分子、原子和/或離子的晶型，溶劑合物的溶劑分子可處于規(guī)則排列和/或無序排列，本發(fā)明提到氨基酸或氨基酸鹽包括氨基酸或氨基酸鹽的水合物，葡萄糖包括其水合物，藥學上可接受的PH調(diào)節(jié)劑包括這些pH調(diào)節(jié)劑的結(jié)晶水合物，抗氧劑也包括其結(jié)晶水合物或光學異構(gòu)體或消旋體。
[0247]藥物組合物:本文所用“藥物組合物”是指藥物的組合物,所述的藥物組合物可以含有至少一種藥學上可接受的載體。
[0248]本文所用“藥學上可接受的賦形劑”是指適用于本文所偶提供的化合物給藥的藥用載體或溶媒，其包括本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適用于特定給藥方式的任何此類載體。
[0249]作為非限定性實例，復方氨基酸注射液18AA-V的藥物組合物可以任選與一種或多種藥學上可接受的輔料混合，并且可以以下列形式以無菌溶液劑形式胃腸外給藥。各個實施例的制備輸液或注射劑過程中，都要對大輸液制備的系統(tǒng)與管路進行預先清洗，這也是輸液生產(chǎn)過程中的必要的或常態(tài)的，在各實施例中不再一一敘述。
[0250]為了進一步了解本發(fā)明，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明優(yōu)選實施方案進行描述，但是應當理解，這些描述只是為進一步說明本發(fā)明的特征或效果或優(yōu)點，而不是對本發(fā)明權(quán)利要求的限制。
[0251]實施例1、復方氨基酸注射液(18AA-V)的制備，處方:
[0252]
【權(quán)利要求】
1.復方氨基酸注射液18AA-V的藥物組合物，其特征在于:每1000ml中含有主藥組份為: 藥物組合物1，每1000ml中含有主藥組份: 精氨酸或L-精氨酸1.91-2.87克，或醋酸精氨酸或L-醋酸精氨酸2.57-3.86克； 組氨酸或L-組氨酸1.4566-2.19克； 亮氨酸或L-亮氨酸3.03-4.55克； 異亮氨酸或L-異亮氨酸1.36-2.04克； 賴氨酸或L-賴氨酸2.13-3.20克，或醋酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸3.008-4.52克； 苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2.26-3.40克； 蘇氨酸或L-蘇氨酸1.576-2.37克； 纈氨酸或L-纈氨酸1.09-1.64克； 甲硫氨酸或L-甲硫氨酸0.848-1.272克； 色氨酸或L-色氨酸0.31-0.47克； 甘氨酸2.59-3.89克； 丙氨酸或L-丙氨酸1.50-2.26克； 脯氨酸或L-脯氨酸0.80-1.20克； 酪氨酸或L-酪氨酸0.088-0.132克； 絲氨酸或L-絲氨酸0.536-0.804克； 半胱氨酸或L-半胱氨酸0.24-0.37克； 門冬氨酸或L-門冬氨酸0.92-1.38克； 谷氨酸或L-谷氨酸1.576-2.37克； 山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一種或數(shù)種40-60克； 或藥物組合物2，每1000ml中含有主藥組份: 精氨酸或L-精氨酸1.91-2.87克，或醋酸精氨酸或L-醋酸精氨酸2.57-3.86克； 鹽酸組氨酸或L-組氨酸鹽酸鹽1.968-2.952克，或組氨酸或L-組氨酸1.4566-2.19克； 亮氨酸或L-亮氨酸3.03-4.55克； 異亮氨酸或L-異亮氨酸1.36-2.04克； 鹽酸賴氨酸或L-鹽酸賴氨酸2.66-4.00克，或賴氨酸或L-賴氨酸2.13-3.20克，或 醋酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸3.008-4.52克； 苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2.26-3.40克； 蘇氨酸或L-蘇氨酸1.576-2.37克； 纈氨酸或L-纈氨酸1.09-1.64克； 甲硫氨酸或L-甲硫氨酸0.848-1.272克； 色氨酸或L-色氨酸0.31-0.47克； 甘氨酸2.59-3.89克； 丙氨酸或L-丙氨酸1.50-2.26克； 脯氨酸或L-脯氨酸0.80-1.20克； 酪氨酸或L-酪氨酸0.088-0.132克；絲氨酸或L-絲氨酸0.536-0.804克；鹽酸半胱氨酸或L-鹽酸半胱氨酸0.35-0.53克；門冬氨酸或L-門冬氨酸0.92-1.38克；谷氨酸或L-谷氨酸1.576-2.37克；山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一種或數(shù)種40-60克；或藥物組合物3，每1000ml中含有主藥組份:鹽酸精氨酸或L-鹽酸精氨酸2.31-3.47克；組氨酸或L-組氨酸1.4566-2.19克；亮氨酸或L-亮氨酸3.03-4.55克；異亮氨酸或L-異亮氨酸1.36-2.04克；賴氨酸或L-賴氨酸2.13-3.20克，或醋酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸3.008-4.52克；苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2.26-3.40克；蘇氨酸或L-蘇氨酸1.576-2.37克；纈氨酸或L-纈氨酸1.09-1.64克；甲硫氨酸或L-甲硫氨酸0.848-1.272克；色氨酸或L-色氨酸0.31-0.47克；甘氨酸2.59-3.89克；丙氨酸或L-丙氨酸1.50-2.26克；脯氨酸或L-脯氨酸0.80-1.20克；酪氨酸或L-酪氨酸0.088-0.132克；絲氨酸或L-絲氨酸0.536-0.804克；半胱氨酸或L-半胱氨酸0.24-0.37克；門冬氨酸或L-門冬氨酸0.92-1.38克；谷氨酸或L-谷氨酸1.576-2.37克；山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一種或數(shù)種40-60克；或藥物組合物4，每1000ml中含有主藥組份:鹽酸精氨酸或L-鹽酸精氨酸2.31-3.47克；組氨酸或L-組氨酸1.4566-2.19克；亮氨酸或L-亮氨酸3.03-4.55克；異亮氨酸或L-異亮氨酸1.36-2.04克；賴氨酸或L-賴氨酸2.13-3.20克，或醋酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸3.008-4.52克；苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2.26-3.40克；苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2.26-3.40克；蘇氨酸或L-蘇氨酸1.576-2.37克；纈氨酸或L-纈氨酸1.09-1.64克；甲硫氨酸或L-甲硫氨酸0.848-1.272克；色氨酸或L-色氨酸0.31-0.47克；甘氨酸2.59-3.89克； 丙氨酸或L-丙氨酸1.50-2.26克；脯氨酸或L-脯氨酸0.80-1.20克； 酪氨酸或L-酪氨酸0.088-0.132克； 絲氨酸或L-絲氨酸0.536-0.804克； 鹽酸半胱氨酸或L-鹽酸半胱氨酸0.35-0.53克； 門冬氨酸或L-門冬氨酸0.92-1.38克； 谷氨酸或L-谷氨酸1.576-2.37克； 山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一種或數(shù)種40-60克； 或藥物組合物5，每1000ml中含有主藥組份: 鹽酸精氨酸或L-鹽酸精氨酸2.31-3.47克； 鹽酸組氨酸或L-組氨酸鹽酸鹽1.968-2.952克； 亮氨酸或L-亮氨酸3.03-4.55克； 異亮氨酸或L-異亮氨酸1.36-2.04克； 賴氨酸或L-賴氨酸2.13-3.20克，或醋酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸3.008-4.52克； 苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2.26-3.40克； 苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2.26-3.40克； 蘇氨酸或L-蘇氨酸1.576-2.37克； 纈氨酸或L-纈氨酸1.09-1.64克； 甲硫氨酸或L-甲硫氨酸0.848-1.272克； 色氨酸或L-色氨酸0.31-0.47克； 甘氨酸2.59-3.89克； 丙氨酸或L-丙氨酸1.50-2.26克； 脯氨酸或L-脯氨酸0.80-1.20克； 酪氨酸或L-酪氨酸0.088-0.132克； 絲氨酸或L-絲氨酸0.536-0.804克； 半胱氨酸或L-半胱氨酸0.24-0.37克； 門冬氨酸或L-門冬氨酸0.92-1.38克； 谷氨酸或L-谷氨酸1.576-2.37克； 山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一種或數(shù)種40-60克。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復方氨基酸注射液18AA-V的藥物組合物，其特征在于，每1000ml中含有主藥組份: 精氨酸或L-精氨酸2.3898克，或醋酸精氨酸或L-醋酸精氨酸3.2136克； 鹽酸組氨酸或L-鹽酸組氨酸2.46克； 亮氨酸或L-亮氨酸3.79g; 異亮氨酸或L-異亮氨酸1.70g; 賴氨酸或L-賴氨酸2.6652克，或醋酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸3.77克； 苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2.83g ; 蘇氨酸或L-蘇氨酸1.97g; 纈氨酸或L-纈氨酸1.36g; 甲硫氨酸或L-甲硫氨酸1.06g ；色氨酸或L-色氨酸0.39g ； 甘氨酸3.24g; 丙氨酸或L-丙氨酸1.88g; 脯氨酸或L-脯氨酸l.0Og; 酪氨酸或L-酪氨酸0.1lg ; 絲氨酸或L-絲氨酸0.67g ； 半胱氨酸或L-半胱氨酸0.3035克； 門冬氨酸或L-門冬氨酸1.15g ; 谷氨酸或L-谷氨酸1.97g; 山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一種或數(shù)種40-60克。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復方氨基酸注射液18AA-V的藥物組合物，其特 征在于，每1000ml中含有主藥組份: 精氨酸或L-精氨酸2. 39克，或醋酸精氨酸或L-醋酸精氨酸3.22克； 組氨酸或L-組氨酸1.82克； 亮氨酸或L-亮氨酸3.79g; 異亮氨酸或L-異亮氨酸1.70g; 賴氨酸或L-賴氨酸2.67克，或醋酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸3.77克，鹽酸賴氨酸或L-鹽酸賴氨酸3.33g ； 苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2.83g ; 蘇氨酸或L-蘇氨酸1.97g; 纈氨酸或L-纈氨酸1.36g; 甲硫氨酸或L-甲硫氨酸1.06g ； 色氨酸或L-色氨酸0.39g ； 甘氨酸3.24g; 丙氨酸或L-丙氨酸1.88g; 脯氨酸或L-脯氨酸l.0Og; 酪氨酸或L-酪氨酸0.1lg ; 絲氨酸或L-絲氨酸0.67g ； 鹽酸半胱氨酸或L-鹽酸半胱氨酸0.44g ； 門冬氨酸或L-門冬氨酸1.15g ; 谷氨酸或L-谷氨酸1.97g; 山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一種或數(shù)種40-60克。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復方氨基酸注射液18AA-V的藥物組合物，其特征在于，每1000ml中含有主藥組份: 精氨酸或L-精氨酸2.39克，或醋酸精氨酸或L-醋酸精氨酸3.22克； 鹽酸組氨酸或L-組氨酸鹽酸鹽2.46g ； 亮氨酸或L-亮氨酸3.79g; 異亮氨酸或L-異亮氨酸1.70g; 賴氨酸或L-賴氨酸2.67克，或醋酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸3.77克；苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2.83g ; 蘇氨酸或L-蘇氨酸1.97g; 纈氨酸或L-纈氨酸1.36g; 甲硫氨酸或L-甲硫氨酸1.06g ； 色氨酸或L-色氨酸0.39g ； 甘氨酸3.24g; 丙氨酸或L-丙氨酸1.88g; 脯氨酸或L-脯氨酸l.0Og; 酪氨酸或L-酪氨酸0.1lg ; 絲氨酸或L-絲氨酸0.67g ； 鹽酸半胱氨酸或L-鹽酸半胱氨酸0.44g ； 門冬氨酸或L-門冬氨酸1.15g ; 谷氨酸或L-谷氨酸1.97g; 山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一種或數(shù)種40-60克。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復方氨基酸注射液18AA-V的藥物組合物，其特征在于，每1000ml中含有主藥組份: 鹽酸精氨酸或L-鹽酸精氨酸2.89g; 組氨酸或L-組氨酸1.82克； 亮氨酸或L-亮氨酸3.79g; 異亮氨酸或L-異亮氨酸1.70g; 賴氨酸或L-賴氨酸2.67克，或醋酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸3.77克； 苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2.83g ; 蘇氨酸或L-蘇氨酸1.97g; 纈氨酸或L-纈氨酸1.36g; 甲硫氨酸或L-甲硫氨酸1.06g ； 色氨酸或L-色氨酸0.39g ； 甘氨酸3.24g; 丙氨酸或L-丙氨酸1.88g; 脯氨酸或L-脯氨酸l.0Og; 酪氨酸或L-酪氨酸0.1lg ; 絲氨酸或L-絲氨酸0.67g ； 半胱氨酸或L-半胱氨酸0.3035克，或鹽酸半胱氨酸或L-鹽酸半胱氨酸0.44g ； 門冬氨酸或L-門冬氨酸1.15g ; 谷氨酸或L-谷氨酸1.97g; 山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一種或數(shù)種40-60克。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復方氨基酸注射液18AA-V的藥物組合物，其特 征在于，每1000ml中含有主藥組份: 精氨酸或L-精氨酸2.39克，或醋酸精氨酸或L-醋酸精氨酸3.22克； 組氨酸或L-組氨酸1.82克；亮氨酸或L-亮氨酸3.79g; 異亮氨酸或L-異亮氨酸1.70g; 鹽酸賴氨酸或L-鹽酸賴氨酸3.33g ； 苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2.83g ; 蘇氨酸或L-蘇氨酸1.97g; 纈氨酸或L-纈氨酸1.36g; 甲硫氨酸或L-甲硫氨酸1.06g ； 色氨酸或L-色氨酸0.39g ； 甘氨酸3.24g; 丙氨酸或L-丙氨酸1.88g; 脯氨酸或L-脯氨酸l.0Og; 酪氨酸或L-酪氨酸0.1lg ; 絲氨酸或L-絲氨酸0.67g ； 半胱氨酸或L-半胱氨酸0.304g ； 門冬氨酸或L-門冬氨酸1.15g ; 谷氨酸或L-谷氨酸1.97g; 山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一種或數(shù)種40-60克。
7.權(quán)利要求1至6中任一權(quán)要求所述的復方氨基酸注射液18AA-V的藥物組合物，其特征在于:該藥物組合物可含有藥學上可接受的抗氧劑或穩(wěn)定劑，藥學上可接受的抗氧劑或穩(wěn)定劑選自:酒石酸或其藥學上接受的鹽、蘋果酸或其藥學上接受的鹽、葡萄糖酸或其鹽、二巰基丁二酸或其鹽、檸檬酸或其藥學上接受的鹽、迭迭香、亞硫酸氫鈉、或焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉鈣、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸、氨基三乙酸、二亞乙基三胺五乙酸、DL-型或D-型或L-氨基酸或其藥學上接受的鹽或其結(jié)晶水合物中的一種或幾種中的一種或幾種，每1000ml注射液中含抗氧劑或穩(wěn)定劑O~8.0Ogo
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一權(quán)要求所述的復方氨基酸注射液18AA-V的藥物組合物，其特征在于，其制備方法為: 在配藥罐中加入適量的注射用水，加熱煮沸，在生產(chǎn)過程中采用抽真空和充氮氣置換處理，降低配藥罐中氧氣的含量，在全程充氮下，在水溫96°C -50°C之間依次或分段投入原輔料:山梨醇或木糖醇或甘露醇或木糖或葡萄糖或果糖或其中一種或數(shù)種、酪氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、門冬氨酸、賴氨酸或醋酸賴氨酸、蘇氨酸、甘氨酸、精氨酸或其鹽、丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、半胱氨酸或其鹽、組氨酸或其鹽和色氨酸、抗氧劑或穩(wěn)定劑，攪拌至全溶，用適量的藥學上接受的PH調(diào)節(jié)劑的一種或幾種溶液調(diào)節(jié)溶液的PH為5.00-7.00，加注射用水定容到規(guī)定量，加入0.05-1% (w/v)的藥用活性炭，均勻攪拌，并保持5-40分鐘，脫炭循環(huán)，再將粗濾液經(jīng)0.45um,0.22um微孔濾芯或超濾方法連續(xù)精濾；于氮氣流保護下將精濾液灌裝到非PVC多層共擠輸液袋中或輸液瓶中，每袋或每瓶50ml或100mL或250ml或500ml或750ml或1000ml，非PVC多層共擠輸液袋封口或輸液瓶、壓蓋、軋鋁蓋，于105-121°C滅菌5-40分鐘，燈檢，對于非PVC多層共擠輸液袋封口后再放入阻氧劑并套上外袋，密封，即得本發(fā)明的含18種氨基酸的藥物組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一權(quán)要求所述的復方氨基酸注射液18AA-V的藥物組合物，其特征在于，復方氨基酸注射液18AA-V的藥物組合物溶液的pH為5.00-7.00。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的復方氨基酸注射液18AA-V的藥物組合物制備方法，其特征在于，其PH調(diào)節(jié)劑選自醋酸、磷酸、檸檬酸、檸檬酸一水合物、酒石酸、乳酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、葡甲胺、硫酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸氫二鈉7水合物或磷酸三鈉、醋酸鈉、乳酸鈉、酒石酸氫鈉、酒石酸鈉、檸檬酸三鈉或檸檬酸三鈉2水合物、葡萄糖酸或其鹽、或藥學上接受的酸或堿或其結(jié)晶水合物中的一種或幾種，藥學上可接受的PH調(diào)節(jié)劑為藥學上接受的酸或堿為廣義的路易斯酸或廣義的路易斯堿。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一權(quán)要求所述的復方氨基酸注射液18AA-V的藥物組合物，其特征在于，其用途為:用 于制備蛋白質(zhì)攝入不足、吸收障礙等氨基酸不能滿足機體代謝需要的患者、改善手術(shù)后病人的營養(yǎng)狀況、以及代謝性酸中毒或高鈉、高氯血癥的預防或治療的藥物中的應用。
【文檔編號】A61P3/12GK104013619SQ201410229158
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年5月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月27日
【發(fā)明者】劉力 申請人:劉力